EA032097B1 - Гетероарильные ингибиторы syk - Google Patents

Гетероарильные ингибиторы syk Download PDF

Info

Publication number
EA032097B1
EA032097B1 EA201691864A EA201691864A EA032097B1 EA 032097 B1 EA032097 B1 EA 032097B1 EA 201691864 A EA201691864 A EA 201691864A EA 201691864 A EA201691864 A EA 201691864A EA 032097 B1 EA032097 B1 EA 032097B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
formula
alkylene
oxo
Prior art date
Application number
EA201691864A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691864A1 (ru
Inventor
Георг Даманн
Маттиас Хоффманн
Ясна Клициц
Дейвид Джеймс Лэмб
Клайв Маккарти
Спенсер Нейпайер
Карен Парриш
Джон Скотт
Дженифер Л. Свонтек-Фицджеральд
Эдуард Уолкер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201691864A1 publication Critical patent/EA201691864A1/ru
Publication of EA032097B1 publication Critical patent/EA032097B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным гетероарилам формулы 1в которой A выбран из группы, включающей N и CH; и Rопределен согласно п.1 формулы изобретения, и к указанным выше соединениям для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, аллергический дерматит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит и ревматоидный артрит.

Description

Изобретение относится к новым замещенным гетероарилам формулы 1
в которой А выбран из группы, включающей N и СИ; и К1 определен согласно п.1 формулы изобретения, и к указанным выше соединениям для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, аллергический дерматит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит и ревматоидный артрит.
Изобретение относится к новым замещенным гетероарилам формулы 1 или формулы 1'
где А выбран из группы, включающей N и СН; и
К1 определен, как в п.1.
Кроме того, изобретение относится к указанным выше соединениям формулы 1 или формулы 1' для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, аллергический дерматит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит и ревматоидный артрит.
1. Предпосылки создания изобретения
1.1. Ингибиторы 8ΥΚ.
В настоящем изобретении описаны новые соединения, ингибирующие протеинкиназу 8ΥΚ (тирозинкиназу селезенки), их получение и их приготовление, а также их применение для изготовления лекар ственного средства.
8ΥΚ представляет собой внутриклеточную тирозинкиназу, которая выполняет важную функцию медиатора в сигнальной трансдукции различных рецепторов в В-клетках, тучных клетках, моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, Т-клетках, дендритных клетках и эпителиальных клетках. Рецепторы, в которых 8ΥΚ играет важную роль в сигнальной трансдукции, охватывают, например, рецепторы для 1дЕ (РсеК!) и 1дО (РсуК1) на тучных клетках и В-клетках, В-клеточный рецептор (ВСК) и Т-клеточный рецептор (ТСК) на В- и Т-клетках, 1САМ1 рецептор (1САМ1К) на эпителиальных клетках дыхательных путей, ИАР12-рецептор на естественных клетках-киллерах, дендритных клетках и остеокластах, рецептор дектин-1 на субпопуляции Т-хелперных клеток (Тй-17 клетки), а также интегриновые рецепторы для β1-, β2- и ββ-интегринов на нейтрофилах, моноцитах и макрофагах (^опд е! а1.; Ехрег! ϋρΐπ. 1пуез!1д. Игидз (2004), 13(7), 743-762; и1апоуа е! а1.; Ехрег! ϋρΐοη. Тйег. Тагде! (2005), 9(5), 901-921; ^апд е! а1.; I. 1ттипо1. (2006), 177, 6859-6870; Ье1Ь ипб ОиКЬапбтапп е! а1.; №!иге 1ттипо1оду (2007), 8, 630-638; 81аск е! а1, Еигореап I. 1ттипо1. (2007), 37, 1600-1612). Лучше всего молекулярные процессы описаны для сигнальной трансдукции РсеК1. В тучных клетках связывание 1дЕ с РсеК! вызывает перекрестное сшивание рецепторов 1дЕ и рекрутинг и активацию Ьуп (тирозинкиназа из семейства 8гс). Активная Ьуп фосфорилирует так называемые мотивы 1ТАМ, которые присутствуют во многих перечисленных выше рецепторах, и посредством этого генерирует участки связывания для 8Н2-домена 8ΥΚ. В результате связывания с 1ТАМ мотивом, 8ΥΚ активируется и затем фосфорилирует различные субстраты, которые необходимы для высвобождения аллергических и воспалительных медиаторов, таких как, например, гистамин и В-гексозамидаза (ВНА), а также для синтеза липидных медиаторов, таких как, например, простагландины и лейкотриены.
Ввиду своей центральной функции в различных путях сигнальной трансдукции 8ΥΚ рассматривали в качестве терапевтической мишени для различных заболеваний, таких как, например, аллергический ринит, астма, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, остеопения, остеопороз, ХОЗЛ и различные лейкемии и лимфомы (^опд е! а1.; Ехрег! Орт. 1пуез!1д. Игидз (2004), 13(7), 743-762; И1апоуа е! а1.; Ехрег! Орюп. Тйег. Тагде! (2005), 9(5); 901-921; 81дй и Мазиба. Аппиа1 Керог!з в Мебюта1 Сйет1з!гу (2007), том 42; 379-391; Ва]ра1 е! а1.; Ехрег! Орт. Тпуезбд. Игидз (2008), том 15 (5); 641-659; Мазиба и
- 1 032097 δοϊιιηίΐζ: РРТ (2008), том 21; 461-467; ЯюсаЬош е! а1, Игид ИБсоуегу Тобау (2010), том 00 (0); 517-530; ЕГгетоу и ЬиагепЦ, Ехрей Θρίη 1пуекбд Игидк. (2011), 20(5):623-36).
Аллергический ринит и астма представляют собой заболевания, связанные с аллергическими реакциями и воспалительными процессами и вовлекающие различные типы клеток, таких как, например, тучные клетки, эозинофилы, Т-клетки и дендритные клетки. После того, как произошло воздействие аллергенов, активируются высокоаффинные иммуноглобулиновые рецепторы для 1дЕ (ЕссЯ1) и 1дС (ЕсуЯ1) и вызывают высвобождение провоспалительных медиаторов и бронхоконстрикторов. Таким образом, ингибитор активности δΎΚ-киназы должен обладать способностью ингибировать эти стадии.
Ревматоидный артрит (РА) является аутоиммунным заболеванием, при котором постепенно разрушаются кости и структуры связок, окружающие суставы. В патофизиологии РА значительную роль играют В-клетки, как было доказано, например, при терапевтическом применении ритуксимаба, антитела, уничтожающего В-клетки. В дополнение к функции 8ΎΚ в сигнальной трансдукции ВСЯ (который после стимуляции также индуцирует высвобождение), 8ΎΚ также играет важную роль в созревании и пролиферации В-клеток (Сйепд е! а1. Уинге (1995), 378, 303-306, Согпа11 е! а1, ΡΝΑ8 (2000), 97(4), 1713-1718). Таким образом, ингибитор активности киназы 8ΎΚ может предложить терапевтический вариант для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как РА и заболеваний с повышенной пролиферацией В-клеток, таких как, например, В-клеточные лимфомы.
Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) характеризуется последовательным ухудшением функции легких и хроническим воспалением дыхательных путей, которое инициируется и производится всевозможными вредными веществами и способствует поддержанию течения заболевания. На клеточном уровне, в частности при ХОЗЛ происходит размножение Т-лимфоцитов, нейтрофилов, гранулоцитов и макрофагов. В особенности, происходит увеличение количества СП8-позитивных лимфоцитов, что непосредственно связано с ухудшением функции легких. Другим характерным признаком ХОЗЛ являются острые ухудшения функции легких (обострения), характеризующиеся вирусными (например, риновирус), или бактериальными (например, 81гер!ососсик рпеитошае, НаеторШик шПие^ае и Могахе11а са!аггйа11к) инфекциями.
Принимая во внимание провоспалительную функцию 8ΎΚ в макрофагах, Т-клетки и нейтрофилы, как описано выше (см.: \Уопд е! а1.; Ехрег! Орш. 1пуекбд. Эгндк (2004), 13(7), 743-762 и приведенные там ссылки), ингибитор активности киназы 8ΎΚ может представлять собой новый терапевтический подход к лечению воспалительных процессов, лежащих в основе ХОЗЛ. Кроме того, было доказано, что 8ΎΚ в эпителиальных клетках дыхательных путей участвует в 1САМ1Я-опосредованном поглощении и последующей репликации риновируса и, что миРНК в отношении 8ΎΚ блокирует эти стадии (\Уапд е! а1.; 1. 1ттипо1. (2006), 177, 6859-6870; Ьаи е! а1.; 1. 1ттипо1. (2008), 180, 870-880). Таким образом, ингибитор активности киназы 8ΎΚ может быть также использован в терапевтических целях при обострениях, вызванных риновирусами.
В различных исследованиях предполагают, что 8ΎΚ участвует в злокачественной трансформации лимфоцитов (обобщено у 8ί§1ι апб Макиба, Аппиа1 Яеройк в Меб1сша1 Сйет1к1гу (2007), том 42; 379-391). Белок слияния ТЕЬ-δΥΚ с конститутивной активностью 8ΎΚ трансформированных В-клеток пациента с миелодиспластическим синдромом, конститутивно активный слитый белок 1Т1<-8У1< был выделен у пациентов с периферическими Т-клеточными лимфомами (РТСЬ). Кроме этого, конститутивно активная 8ΎΚ была обнаружена в клетках пациентов с В-клеточной лимфомой, в особенности в В-клеточной линии острого лимфобластного лейкоза (В-АЕЬ), фолликулярной лимфомы (ЕЬ), диффузной Вкрупноклеточной лимфомы (ПЕВСЬ), мантийноклеточных лимфом и В-клеточных неходжкинских лимфом (ΝΗΕκ), а также при остром миелоидном лейкозе (АМЬ). Исходя из этих данных, представляется, что 8ΎΚ является протоонкогеном в гемопоэтических клетках и представляет собой потенциальную мишень для лечения некоторых лейкозов и лимфом.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) является аутоиммунным заболеванием, при котором аутоантитела 1дС к антигенам, присутствующим на тромбоцитах, связываются с тромбоцитами и разрушают их. Пациенты с ИТП имеют повышенный клиренс циркулирующих 1дС-покрытых тромбоцитов через макрофаги в селезенке и печени. Ввиду провоспалительной ЕсуЯ-опосредованной функции 8ΎΚ в макрофагах, ингибитор 8ΎΚ рассматривают как обладающий терапевтическим преимуществом в ЕсуЯ-опосредованных цитопениях, таких как ИТП. В самом деле, ингибитор 8ΎΚ Я788 (Я406) улучшал количества тромбоцитов в одноцентровом, открытом исследовании у пациентов с ИТП (Ρобо1аηсζик е! а1.; В1ооб (2009), 113, 3154-3169).
Буллезный пемфигоид (Пще е! а1. 1оигпа1 о£ Иегта!о1оду 2010; 37: 194-204) является хроническим, аутоиммунным, субэпидермальным заболеванием кожи с образованием пузырей, которое редко затрагивает слизистые оболочки. Буллезный пемфигоид характеризуется наличием антител иммуноглобулина С (1дС), специфических к полудесмосомальным буллезным пемфигоидным антигенам ВР230 (ВРАд1) и ВР180 (ВРАд2). Пузырчатка обыкновенная (Уепидора1 е! а1. Иегта!о1. С1т. 2011;29:373-80) представляет собой хроническое заболевание кожи с образованием пузырей, причем поражения кожи редко сопровождаются зудом, но которые часто являются болезненными. Пузырчатка обыкновенная - это аутоиммунное заболевание, вызываемое антителами 1дС, направленными как на десмоглеин 1, так и на десмоглеин 3,
- 2 032097 приводящее к потере сцепления между кератиноцитами в эпидермисе. Оно отличается появлением обширных вялых волдырей и эрозий слизистых оболочек. При обоих заболеваниях, антитела 1дС связываются с рецептором Ес гамма (ЕсЕу) и активируют ЕсЕу и передают нисходящие сигналы через киназу 8ΥΚ. Таким образом, ингибитор активности киназы 8ΥΚ, который блокирует передачу нисходящих сигналов от ЕсЕу, может быть использован с терапевтической целью для лечения пациентов с буллезным пемфигоидом и пузырчаткой обыкновенной.
Системная красная волчанка (8ЬЕ) является хроническим аутоиммунным заболеванием, которое, по существу, может затрагивать любой орган организма. Оно характеризуется многосистемным воспалением мелких сосудов и наличием аутоантител. ЕсуЕ-дефицитные мыши были защищены от некоторых аспектов 8ЬЕ в связанных с болезнью доклинических моделях, предполагая, что ингибитор 8ΥΚ может оказывать терапевтическое благоприятное воздействие при 8ЬЕ исходя из провоспалительной ЕсуЕопосредованной функции 8ΥΚ в различных клетках.
1.2. Известный уровень техники.
В качестве ингибиторов 8ΥΚ известны 1,6-нафтиридины. Например, в патентах США № 3928367, 4017500, 4115395 и 4260759 описаны 5-амино-1,6-нафтиридины с противогрибковой и антибактериальной активностью. Помимо этого, в №О 99/18077 описаны 5-пиперазинил-1,6-нафтиридины в качестве антагонистов серотонина. Кроме того, в патенте США № 7321041 описаны замещенные 1,6-нафтиридины в качестве ингибиторов 8ΥΚ, однако эти 1,6-нафтиридины имеют совершенно другой образец замещения в отличие от соединений в соответствии с настоящим изобретением. Также в \УО 2011/092128 раскрыты 1,6-нафтиридины, замещенные в 5- и в 7-положениях.
В заявках №О 2012/167733, \УО 2012/167423 и в \УО 2012/123312 в качестве ингибиторов 8ΥΚ раскрыты другие производные нафтиридина, такие как пиридо[3,4-Ь]пиразины, которые также были замещены в 5- и в 7-положениях.
Помимо всего прочего, в \УО 01/83485 раскрыты замещенные имидазопиримидины и триазолопиримидины в качестве ингибиторов 8ΥΚ, несмотря на то, что в \УО 2008/113469 раскрыты замещенные имидазо- и триазолопиримидины в качестве Ο8Κ 3в-ингибиторов.
Также в качестве ингибиторов 8ΥΚ известны хинолоны. К примеру, как в \УО 2006038041, так и в \УО 2013014060 раскрыты хинолиновые соединения, которые замещены в 5- и 7-положении, тем не менее, образец замещения - в частности в 7-положении - полностью отличается от такового соединений формулы 1 согласно настоящему изобретению.
Теперь неожиданным образом было обнаружено, что соединения формул 1 и 1', а в частности соединения формул 1а, 1а', 1с, 1с', особенно пригодны для лечения болезней дыхательных путей, аллергических заболеваний, остеопороза, желудочно-кишечных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и заболеваний периферической или центральной нервной системы, в особенности для лечения астмы, аллергического ринита, ревматоидного артрита, аллергического дерматита, эритематозной волчанки (8ЬЕ) и ХОЗЛ, в частности, потому, что все эти соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют следующие необходимые возможности:
высокое ингибирование 8ΥΚ (отражено посредством низких значений 1С50 в отношении ингибирования 8ΥΚ);
очень низкое ингибирование киназы Аврора В (отражено посредством высоких значений 1С50 в отношении ингибирования АИЕВ);
низкое ингибирование киназы ЕЬТ-3 (отражено посредством высоких значений 1С50 в отношении ингибирования ЕЬТ-3);
низкое ингибирование киназы Ο8Κ3β (отражено посредством высоких значений 1С50 в отношении ингибирования Ο8Κ3β).
Для специалиста в данной области было совершенно неожиданным то, что соединения формулы 1 и 1' согласно настоящему изобретению имеют некоторые существенные структурные различия по сравнению с соединениями из ранее известного уровня техники. К примеру, соединения формул 1 и 1' согласно настоящему изобретению отличаются от ранее известных 1,6-нафтиридинов, хинолонов, пиридо[3,4Ь]пиразинов, имидазопиримидинов и триазолопиримидинов тем, что они сочетают следующие признаки:
все они обладают разными модификациями ядра в центральной бициклической гетероароматической кольцевой системе (например, модификации ядра, приводящие к образованию бензопиразолов и т.д.);
все они имеют замещение метильной группы, присоединенной к положению Е в формуле 1 и/или 1'; все они имеют остаток формулы Т
- 3 032097
2. Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1
в которой А выбран из группы, включающей N и СН;
К1 выбирают из группы, включающей С6.10арил, Не1 и Гетарил, который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Нек Гетарил, -СО^(СН3)2, -СО-ИНСН3, -СО-ИН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Нек где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Нек Гетарил и -О-Нек этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, -ОН, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Нек Нек Гетарил, -ИН2,-ИН(СН3), -И(СН3)2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Нек Не1 и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, -ОН, галогена и С1-3алкила;
Не! выбирают из группы, включающей 5-6-членный моноциклический гетероцикл с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из Ν, 8 и О, и 9-11-членный бициклический гетероцикл с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из Ν, 8 и О;
Гетарил выбирают из группы, включающей 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из Ν, 8 и О; 9-11-членное бициклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из Ν, 8 и О, и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
Предпочтительный вариант осуществления согласно настоящему изобретению относится к указанным выше соединениям формулы 1'
и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
- 4 032097
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к приведенным выше соединениям формулы 1 или формулы 1', где
В1 выбирают из группы, включающей фенил, Не! и Г етарил; который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -ΟΟ-Ν(ΟΗ3)2, -СО-ИНСН3, -СО-ИН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, Гетарил, -Ν^, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила, и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к приведенным выше соединениям формулы 1а
или формулы 1а'
где В1 выбирают из группы, включающей фенил, Не! и Гетарил; который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -СН галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-И(СН3)2, -СО-ННСН3, -СО-НН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, Гетарил, -НН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила, и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям приведенной выше формулы 1а или формулы 1а', где
В1 или представляет собой моноциклическое 5-6-членное гетероароматическое соединение с 1, 2 или 3 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей Ν, О и 8, или 9-11-членное бициклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей Ν, О и 8, этот В1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через С-атом, или через Ν-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ,
- 5 032097 при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -СЫ, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-Ы(СН3)2, -СО-ЫНСН3, -СО-ΝΗ-, -(С1 -3алкилен)-О-(С1 -3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, Гетарил, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила, и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанным выше соединениям приведенной выше формулы 1а или формулы 1а', где
В1 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиофенил, фуранил, пиразолопиридинил, индазолил, тиазолил, имидазопиридинил и индолил, этот В1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через С-атом, или через Ν-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -СЫ, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -О-метил, -О-этил, О-пропил, О-бутил, -С1-3галогеналкил, 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-Ы(СН;), -СО-ЫНСН3, -СО-ЫН.·, -(С1-Залкилен)-О-(С1-Залкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, Гетарил, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила, и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанным выше соединениям приведенной выше формулы 1а или формулы 1а', где
В1 представляет собой фенил, который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -СЫ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-Ы(СН3)2, -СО-ЫНСН3, -СО-ЫН;, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, Гетарил, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила, и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям приведенной выше формулы 1а или формулы 1а', которые выбирают из группы, включающей
- 6 032097
- 7 032097
- 8 032097
- 9 032097
и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1с
О сн3
или формулы 1 с'
- 10 032097 в которой К1 выбирают из группы, включающей фенил, Не! и Гетарил; который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает
-ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-Ы(СН3)2, -СО-ИНСН^ -ί.Ό-ΝΗ;. -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не! и Не!, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила, и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанным выше соединениям приведенной выше формулы 1с или формулы 1с', где
К1 представляет собой или моноциклическое 5-6-членное гетероароматическое соединение с 1, 2 или 3 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей Ν, О и 8, или 9-11-членное бициклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей Ν, О и 8, этот К1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через С-атом, или через Ν-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-Ы(СН3)2, -СО-ИНСН3, -СО-ИН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!:, Не!, -ИН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не! и Не!, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила, и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанным выше соединениям приведенной выше формулы 1с или формулы 1с', где
К1 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиофенил, фуранил, пиразолопиридинил, индазолил, тиазолил, имидазопиридинил и индолил, этот К1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через С-атом, или через Ν-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -О-метил, -О-этил, О-пропил, О-бутил, -С1-3галогеналкил, 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-И(СН3)2, -СО-ХНСШ -СО-ХШ -(С1-Залкилен)-О-(С1-Залкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Не! и Гетарил, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не! и Не!, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила, и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям приведенной выше формулы 1с или формулы 1с', где
К1 представляет собой фенил, который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-Ы(СН3)2, -СО-ННСН3, -СО-ИН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителя
- 11 032097 ми X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1_4алкил, -О-С1-4алкил, -С1.4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, -ΝΗ2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не! и Не!, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила, и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям приведенной выше формулы 1с или формулы 1с', которые выбирают из группы, включающей
- 12 032097
и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений.
- 13 032097
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к промежуточному соединению, выбранному из группы, включающей формулу 6 формулу 7 формулу 8 и формулу 11
где К1 определен выше или является таким, как определен в п.1;
На1 представляет собой С1 или Вг;
ΡΘ означает защитную группу, выбранную из группы, включающей бензил, 1-фенилэтил, 1 -(4-метоксифенил)этил,
X представляет собой -В(ОН)2, -пинаколовый эфир бороновой кислоты, -трифторборат или -8пВи3. В другом аспекте настоящее изобретение относится к промежуточному соединению формулы 10.2
В другом аспекте настоящее изобретение относится к одному из указанных выше соединений фор- 14 032097 мулы 1 или 1' (или любой из подформул 1а, 1а', 1с, 1с') для лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента 8ΥΚ.
В другом предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к одному из указанных выше соединений формулы 1 или 1' (или любой из подформул 1а, 1а', 1с, 1с') для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей аллергический ринит, астму, ХОЗЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, В-клеточную лимфому, дерматит и контактный дерматит, аллергический дерматит, аллергический риноконъюнктивит, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром, болезнь Бергера, синдром Эванса, неспецифический язвенный колит, аллергический гломерулонефрит, гранулоцитопению, синдром Гудпасчера, гепатит, пурпуру Шенлейна-Геноха, гиперсенситивный васкулит, иммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Кавасаки, аллергический конъюнктивит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит, мантийноклеточную лимфому, нейтропению, ненаследственный боковой склероз, артериосклероз, болезнь Крона, рассеянный склероз, тяжелую миастению, остеопороз, остеолитические заболевания, остеопению, псориаз, синдром Шегрена, склеродермию, Т-клеточную лимфому, крапивницу/ангиоэдему, гранулематоз Вегенера и глютеновую болезнь.
В другом предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к приведенным выше соединениям формулы 1 или 1' (или любой из подформул 1а, 1а', 1с, 1с') для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, аллергический дерматит, контактный дерматит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ревматоидный артрит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит и аллергический риноконъюнктивит.
В другом особенно предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к приведенным выше соединениям формулы 1 или 1' (или любой из подформул 1а, 1а', 1с, 1с') для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, аллергический дерматит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит и ревматоидный артрит.
В другом предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько указанных выше соединений формулы 1 или 1' (или любой из подформул 1а, 1а', 1с, 1с') и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений из указанных выше соединений формулы 1 или 1' (или любой из подформул 1а, 1а', 1с, 1с') в комбинации с активным веществом, выбранным из группы, включающей антихолинергические средства, бета-миметики, кортикостероиды, РОЕ4-ингибиторы, ЕОЕК-ингибиторы, БТО4-антагонисты, ССК3-ингибиторы, ^NО8-ингибиторы, СКТН2-антагонисты, ингибиторы НМС-СоА-редуктазы и НСПВС.
3. Используемые термины и определения
Если не указано иное, то все заместители являются независимыми друг от друга. Если, например, число С1-6алкильных групп являются возможными заместителями в группе, в случае трех заместителей, например, то С3-6алкил может представлять собой, независимо друг от друга, метил, н-пропил и трет-бутил.
В объеме притязаний настоящего изобретения, в определении возможных заместителей они также могут присутствовать в виде структурной формулы. Звездочку (*) в структурной формуле заместителя следует понимать как представляющую собой точку присоединения к остальной части молекулы. Кроме того, атом заместителя, следующий за точкой присоединения, следует понимать как находящийся в положении 1. Таким образом, например, группы Ν-пиперидинил (I), 4-пиперидинил (II), 2-толил (III), 3-толил (IV) и 4-толил (V) представлены в виде нижеследующих:
Если звездочка отсутствует (*) в структурной формуле заместителя, то каждый атом водорода может быть удален в заместителе и таким образом, освобожденная валентность может служить в качестве места связывания с остальной частью молекулы.
Таким образом, например, VI может представлять собой 2-толил, 3-толил, 4-толил и бензил:
VI
Альтернативно * в контексте настоящего изобретения X! также следует понимать как точку присоединения группы К1 к структуре формулы 1 и X2 как точку присоединения группы К2 к структуре формулы 1.
Термин С1-6алкил (включая те, которые являются частью других групп) означает разветвленные или неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, и термин С1-3алкил означает разветвленные или неразветвленные алкильные группы с 1-3 атомами углерода. С1-4алкил соответственно означает разветвленные или неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. Предпочтительны
- 15 032097 алкильные группы с 1-4 атомами углерода. Их примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, нео-пентил или гексил. Сокращения Ме, Е1, п-Рг, ί-Ρτ, п-Ви, ί-Ви, ΐ-Ви и т.д., также необязательно могут быть использованы для приведенных выше групп. Если не указано иное, определения пропил, бутил, пентил и гексил включают все возможные изомерные формы соответствующих групп. Таким образом, например, пропил включает н-пропил и изопропил, бутил включает изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.
Термин С1-6алкилен (включая те, которые являются частью других групп) означает разветвленные или неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, и термин С1-4алкилен означает разветвленные или неразветвленные алкиленовые группы с 1-4 атомами углерода. Предпочтительны алкиленовые группы с 1-4 атомами углерода. Их примеры включают метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен,
1.1- диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен или гексилен. Если не указано иное, определения пропилен, бутилен, пентилен и гексилен включают все возможные изомерные формы соответствующих групп с одинаковым числом атомов углерода. Таким образом, например, пропил включает также 1-метилэтилен и бутилен включает 1-метилпропилен,
1.1- диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен.
Если углеродная цепь замещена группой, которая вместе с одним или двумя атомами углерода алкиленовой цепи образует карбоциклическое кольцо с 3, 5 или 6 атомами углерода, это включает, в числе других, нижеследующие примеры колец:
Термин С2-6алкенил (включая те, которые являются частью других групп) означает разветвленные или неразветвленные алкенильные группы с 2-6 атомами углерода, и термин С2-4алкенил означает разветвленные или неразветвленные алкенильные группы с 2-4 атомами углерода, при условии, что они имеют по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительны алкенильные группы с 2-4 атомами углерода. Примеры включают этенил или винил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил. Если не указано иное, то определения пропенил, бутенил, пентенил и гексенил включают все возможные изомерные формы соответствующих групп. Таким образом, например, пропенил включает 1-пропенил и 2-пропенил, бутенил включает 1-, 2- и 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил и т.д.
Термин С2-6алкенилен (включая те, которые являются частью других групп) означает разветвленные или неразветвленные алкениленовые группы с 2-6 атомами углерода, и термин С2-4алкенилен означает разветвленные или неразветвленные алкиленовые группы с 2-4 атомами углерода. Предпочтительны алкениленовые группы с 2-4 атомами углерода. Их примеры включают этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен, бутенилен, 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1, 2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1-диметилпропенилен, 2,2-диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен или гексенилен. Если не указано иное, определения пропенилен, бутенилен, пентенилен и гексенилен включают все возможные изомерные формы соответствующих групп с одинаковым количеством атомов углерода. Таким образом, например, пропенил также включает 1-метилэтенилен и бутенилен включает 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен.
Термин арил (включая те, которые являются частью других групп) означает ароматические кольцевые системы с 6 или 10 атомами углерода. Примеры включают фенил или нафтил, предпочтительной арильной группой является фенил. Если не указано иное, то ароматические группы могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из числа метила, этила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, фтора, хлора, брома и йода.
Термин арил-С1-6алкилен (включая те, которые являются частью других групп) означает разветвленные или неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, которые замещены ароматической кольцевой системой с 6 или 10 атомами углерода. Примеры включают бензил, 1- или 2-фенилэтил или 1- или 2-нафтилэтил. Если не указано иное, то ароматические группы могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из числа метила, этила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, фтора, хлора, брома и йода.
Термин гетероарил-С1-6алкилен (включая те, которые являются частью других групп) означает, даже если они уже включены в арил-С1-6алкилен, разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, которые замещены гетероарилом.
Если конкретно не определено иное, гетероарил такого рода включает 5- или 6-членные гетероциклические ароматические группы или 5-10-членные, бициклические гетероарильные кольца, которые могут содержать один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из числа кислорода, серы и азота, и содержать столько конъюгированных двойных связей, что образуется ароматическая система. Далее приведены примеры 5- или 6-членных гетероциклических ароматических групп или бициклических гетероарильных колец:
- 16 032097
Если не указано иное, эти гетероарилы могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из числа метила, этила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, фтора, хлора, брома и йода.
Примерами гетероарил-С1-6алкиленов являются следующие:
Термин Србгалогеналкил (включая те, которые являются частью других групп) означает разветвленные или неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, которые замещены одним или несколькими атомами галогена. Термин С1-4алкил означает разветвленные или неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, которые замещены одним или несколькими атомами галогена. Предпочтительны алкильные группы с 1-4 атомами углерода. Примеры включают СТ3, СНТ2, СН2Т, СН2СЕ3.
Термин С3-7циклоалкил (включая те, которые являются частью других групп) означает циклические алкильные группы с 3-7 атомами углерода, если конкретно не определено иное. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Если не указано иное, то циклические алкильные группы могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из числа метила, этила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, фтора, хлора, брома и йода.
Если конкретно не определено иное, то термин С3-1оциклоалкил также означает моноциклические алкильные группы с 3-7 атомами углерода, а также бициклические алкильные группы с 7-10 атомами углерода или моноциклические алкильные группы, которые соединены по меньшей мере одним С1-3углеродным мостиком.
Термин гетероциклические кольца или гетероцикл означает, если не указано иное, 5-, 6- или 7членные, насыщенные, частично насыщенные или ненасыщенные гетероциклические кольца, которые могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из числа кислорода, серы и азота, тогда как кольцо может быть соединено с молекулой через атом углерода или через атом азота, при его наличии. Несмотря на то что включен термин гетероциклические кольца или гетероциклы, термин насыщенное гетероциклическое кольцо относится к 5-, 6- или 7-членным насыщенным кольцам. Примеры включают:
Несмотря на то что включен термин гетероциклические кольца или гетероциклическая группа, термин частично насыщенная гетероциклическая группа относится к 5-, 6- или 7-членным частично насыщенным кольцам, которые содержат одну или две двойные связи, без создания стольких двойных связей, что образуется ароматическая система, если конкретно не указано иное. Примеры включают:
- 17 032097
Несмотря на то что включен термин гетероциклические кольца или гетероциклы, термин гетероциклические ароматические кольца, ненасыщенная гетероциклическая группа или гетероарил относится к 5- или 6-членным гетероциклическим ароматическим группам или 5-10-членным, бициклическим гетероарильным кольцам, которые могут содержать один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из числа кислорода, серы и азота, и содержат столько конъюгированных двойных связей, что образуется ароматическая система, если конкретно не определено иное. Примеры 5- или 6-членных гете роциклических ароматических группы включают:
О -о. О О Ω О О ,,,,,,
кольцо (или гетероцикл) может быть снабжено кетоЕсли не указано иное, гетероциклическое группой. Примеры включают:
Несмотря на то что включен термин циклоалкил, термин бициклические циклоалкилы, как правило, означает 8-, 8- или 10-членные бициклические углеродные кольца. Примеры включают:
? 7 ? ? 7 ?
Несмотря на то что уже включен термин гетероцикл, термин бициклические гетероциклы, как правило, означает 8-, 9- или 10-членные бициклические кольца, которые могут содержать один или несколько гетероатомов, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2, в частности один гетероатом, выбранный из числа кислорода, серы и азота, если конкретно не определено иное. Кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода кольца или через атом азота кольца, при его наличии. Примеры включают:
Несмотря на то что уже включен термин арил, термин бициклический арил означает 5-10членное, бициклическое арильное кольцо, которое содержит достаточно конъюгированных двойных связей, чтобы образовать ароматическую систему. Одним примером бициклического арила является нафтил.
Несмотря на то что уже включен термин гетероарил, термин бициклический гетероарил означает 5-10-членное, бициклическое гетероарильное кольцо, которое может содержать один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и содержит достаточно конъюгированных двойных связей для образования ароматической системы, если конкретно не указано иное.
Несмотря на то что включен термин бициклические циклоалкилы или бициклический арил, термин конденсированный циклоалкил или конденсированный арил означает бициклические кольца, в которых мостик, разделяющий кольца, означает прямую одинарную связь. Примерами конденсированного, бициклического циклоалкила являются следующие:
со со со со СО СО
Несмотря на то что включен термин бициклические гетероциклы или бициклические гетероарилы, термин конденсированные бициклические гетероциклы конденсированных бициклических гетероарилов означает бициклические 5-10-членные гетерокольца, которые содержат один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из числа кислорода, серы и азота и где мостик, разделяющий кольца, означает прямую одинарную связь. Конденсированные бициклические гетероарилы, кроме того, содержат достаточно конъюгированных двойных связей для образования ароматической системы. Примеры включают пирролизин, индол, индолизин, изоиндол, индазол, пурин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензофуран, бензопиран, бензотиазол, бензотиазол, бензоизотиазол, пиридопиримидин, птеридин, пиримидопиримидин,
- 18 032097
Галоген в пределах объема настоящего изобретения означает фтор, хлор, бром или йод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром рассматривают в качестве предпочтительных галогенов.
Соединения общих формул 1 или 1' могут иметь кислотные группы, главным образом карбоксильные группы, и/или основные группы, такие как, например, аминофункции. Поэтому соединения общих формул 1 или 1' могут присутствовать в виде внутренних солей, как соли с фармацевтически пригодными неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота или органическими кислотами (такими как, например, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота или уксусная кислота), или как соли с фармацевтически пригодными основаниями, такими как гидроксиды или карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, гидроксиды цинка или аммония или органические амины, такие как, например, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин, в числе других.
Как указано выше, соединения формул 1 или 1' могут быть преобразованы в их соли, в частности, для фармацевтического применения в их физиологически и фармакологически приемлемые соли. С одной стороны, эти соли могут находиться в виде физиологически и фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты соединений формулы 1 с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, соединения формул 1 или 1', если В означает водород, могут быть преобразованы реакцией с неорганическими основаниями в физиологически и фармакологически приемлемые соли с катионами щелочных или щелочноземельных металлов в качестве противоионов. Соли присоединения кислоты могут быть получены, например, с применением хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, виннокаменной кислоты или малеиновой кислоты. Также можно использовать смеси указанных выше кислот. Для приготовления солей щелочных и щелочноземельных металлов соединений формул 1 или 1', в которой В означает водород, предпочтительно применять гидроксиды и гидриды щелочных и щелочноземельных металлов, из которых предпочтительны гидроксиды и гидриды щелочных металлов, в частности натрия и калия, при этом в особенности предпочтительны гидроксиды натрия и калия.
Соединения общих формул 1 или 1' необязательно могут быть преобразованы в их соли, в частности, для фармацевтического применения в фармакологически приемлемые соли присоединения кислоты с неорганической или органической кислотой. Примеры пригодных кислот для этой цели включают янтарную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, виннокаменную кислоту или лимонную кислоту. Также можно применять смеси указанных выше кислот.
Изобретение относится к соответствующим соединениям формулы 1, необязательно в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в форме таутомеров, а также в форме свободных оснований или соответствующих солей присоединения кислоты с фармакологически приемлемыми кислотами, такими как, например, соли присоединения с галогенводородными кислотами, например хлористоводородной или бромистоводородной кислотой, или органическими кислотами, такими как, например, щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота.
Соединения формулы 1, 1а и 1с в соответствии с изобретением необязательно могут присутствовать в виде рацематов, но также могут быть получены в виде чистых энантиомеров, т.е. в (В) или (8) форме. Предпочтительными являются соединения со специфической стереохимией формулы 1', в частности соединения со специфической стереохимией одной из формул 1а' и 1с'.
Изобретение относится к соответствующим соединениям, необязательно в форме отдельных оптических изомеров, диастереомеров, смесей диастереомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в форме таутомеров, а также в форме свободных оснований или соответствующих солей присоединения кислоты с фармакологически приемлемыми кислотами, такими как, например, соли присоединения с галогенводородными кислотами, например хлористоводородной или бромистоводородной кислотой, или органическими кислотами, такими как, например, щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота.
Изобретение относится к соответствующим соединениям формул 1 или 1' в виде их фармакологически приемлемых солей. Эти фармакологически приемлемые соли соединений формул 1 или 1' могут также присутствовать в форме их соответствующих гидратов (например, моногидратов, дигидратов и т.д.), а также в виде их соответствующих сольватов.
- 19 032097
Под гидратом соединения согласно формулам 1 или 1' имеется в виду, в целях изобретения, кристаллическая соль соединения согласно формулам 1 или 1', содержащая воду кристаллизации.
Под сольватом соединения согласно формулам 1 или 1' имеется в виду, в целях изобретения, кристаллическая соль соединения согласно формулам 1 или 1', которая содержит молекулы растворителя (например, этанол, метанол и т.д.) в кристаллической решетке.
Специалисту в данной области хорошо известны стандартные способы получения гидратов и сольватов (например, рекристаллизация из соответствующего растворителя или из воды).
4. Способы получения
Примеры в соответствии с изобретением получали, как показано на схемах 1-3.
Схема 1
О означает СН,
С означает С или Ν,
Т означает С,
Е означает С или Ν, предпочтительно Ν,
На1 означает Вг или С1 с X, представляющим собой -В(ОН)2, -пинаколовый эфир бороновой кислоты, -трифторборат или -8пВи3,
РП представляет собой защитную группу (например, бензил, 1-фенилэтил, 1-(4-метоксифенил)этил),
К1 является таким, как определено выше.
- 20 032097
Схема 2
И
О означает СН,
П означает С или Ν,
Т означает С,
Е означает С или Ν, предпочтительно Ν,
А означает СН или Ν,
На1 означает Вг или С1 с X, представляющим собой -В(ОН)2, -пинаколовый эфир бороновой кислоты, -трифторборат или -8пВи3,
РП представляет собой защитную группу (например, бензил, 1-фенилэтил, 1-(4-метоксифенил)этил),
К1 является таким, как определено выше.
4.1. Исходные вещества формул 2-5 и 10.
4.1.1. Синтез лактамов 2 из схем 1 и 2.
Синтез (К)-4-[(К)-1-гидроксиэтил]-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 2.1, для примеров 1-3, 7-13, 17, 50-84 и (К)-4-[(8)-1-гидроксиэтил]-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 2.2 для примеров 4-6, 14-16, 18-49.
Стадия 1. Синтез (1'К,3К/8)-1-(1'-(4-метоксифенил)этил)-5-оксо-3-пирролидин карбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров)
ОН
Суспензию из 100 г (К)-1-(4-метоксифенил)этиламина и 95 г итаконовой кислоты в 0.5 л 1-метил-2пирролидинона нагревали до 80°С в течение 1 ч. Раствор перемешивали в течение еще 4 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и выливали в 1.5 л деминерализованной воды. Осадок фильтровали, промывали деминерализованной водой и сушили при 50°С.
Выход: 195 г (количественный выход) твердого вещества в виде смеси диастереоизомеров
Анализ (метод П): Ву: 2.6 и 2.7 мин, (М+Н)+: 264.
- 21 032097
Стадия 2. Синтез (К/8)-Х-метокси-5-оксо-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-3карбоксамида в виде смеси диастереоизомеров
260 г 1,1'-карбонилдиимидазола (СБ1) добавляли к раствору из 285 г (1'К,3К/8)-1-(1'-(4метоксифенил)этил)-5-оксо-3-пирролидин карбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров) в 1.4 л 2-метилтетрагидрофурана при 20°С. Суспензию перемешивали при 20°С в течение 80 мин. Добавляли 235 мл этилдиизопропиламина (ΌΙΡΕΑ) и 130 г гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина. Суспензию перемешивали в течение 3 ч при 20°С. При охлаждении добавляли 850 мл 4 М хлористоводородной кислоты. Органическую фазу отделяли и промывали два раза посредством 500 мл 1н. хлористоводородной кислоты. Водную фазу реэкстрагировали два раза посредством 500 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали под сниженным давлением.
Выход: 271 г (82% от теоретического) (К/8)-Хметокси-5-оксо-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-3-карбоксамида (смесь диастереоизомеров) в виде масла.
Анализ (метод Р): Ву: 11.1 мин (41 площ.%) и 13.8 мин (59 площ.%), (М+Н)+: 307.
Стадия 3. Синтез (К/8)-4-ацетил-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она в виде смеси диастереоизомеров
530 мл 3 М раствора бромида метилмагния в диэтиловом эфире добавляли медленно к охлажденному раствору 271 г (К/8)-Хметокси-5-оксо-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-3-карбоксамида (смесь диастереоизомеров) в 1.4 л 2-метилтетрагидрофурана, так что температура оставалась ниже 0°С. После полного добавления температуру удерживали в течение 75 мин при 0°С и затем нагревали до 20°С. Суспензию перемешивали 16 ч при 20°С. При охлаждении добавляли 650 мл 4 М хлористоводородной кислоты. Органическую фазу отделяли и промывали посредством 500 мл насыщенного раствора карбоната натрия и посредством 500 мл насыщенного рассола. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривали под сниженным давлением.
Выход: 188 г (81% от теоретического) (К/8)-4-ацетил-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2она (смесь диастереоизомеров) в виде масла.
Анализ (метод Н): Ву: 7.4 мин и 9.6 мин, (М+Н)+: 262.
Стадия 4. Кристаллизация (К)-4-ацетил-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она при индуцированных основанием условиях эпимеризации
103 г смеси диастереоизомеров (К/8)-4-ацетил-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она растворяли в 155 мл 1-бутанола при 25°С. Добавляли 18 мл гидроксида бензилтриметиламмония (40% раствор в метаноле). Раствор перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Раствор охлаждали до 0°С. Наблюдали образование осадка. Суспензию перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Медленно добавляли 100 мл н-гептана и суспензию перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Добавление 100 мл порций нгептана повторяли 4 раза с последующим перемешиванием суспензии при 0°С в течение 30 мин. Осадок выделяли, промывали н-гептаном и сушили при 50°С.
Выход: 77.1 г твердого вещества бежевого цвета (75% от теоретического) с диастереоизомерной чистотой в ~95:5 (метод Н).
Для дополнительной очистки сырой продукт растворяли в 310 мл 2-метил-2-бутанола при 40°С (температура <50°С). Раствор медленно охлаждали до 0°С. Наблюдали образование осадка. При 0°С добавляли 385 мл н-гептана и суспензию перемешивали в течение 1 ч. Осадок фильтровали, промывали н-гептаном и сушили при 50°С.
- 22 032097
Выход: 68.7 г (67% от теоретического) бесцветного твердого вещества с диастереоизомерной чистотой в >99:1.
Анализ (метод Н): Ву: 6.8 мин, (М+Н)+: 262.
Стадия 4. Кристаллизация (К)-4-ацетил-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она при индуцированных основанием условиях эпимеризации
13.2 г смеси диастереоизомеров (К/8)-4-ацетил-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она растворяли в 18 мл 1-бутанола при 25°С. Раствор охлаждали до 3°С и обрабатывали с 100 мг (Е)-4ацетил-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она. Полученную смесь взбалтывали в течение 15 мин при 3°С; в это время добавляли 2.3 мл гидроксида бензилтриметиламмония (40% раствор в метаноле). Раствор перемешивали в течение 30 мин при 3°С. Медленно добавляли 64 мл н-гептана в течение 1 ч при 0-3°С и суспензию перемешивали в течение 60 мин при 0°С. Осадок выделяли, промывали н-гептаном и сушили при 30°С.
Выход: 10.6 г твердого вещества бежевого цвета (80% от теоретического) с диастереоизомерной чистотой в ~98:2 (метод Н).
Анализ (метод Н): Ву: 6.8 мин, (М+Н)+: 262.
Стадия 5. Синтез (К)-4-[(К)-1-гидроксиэтил]-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 2.1
ОН
2Ί
94.6 мг димера дихлор(пентаметилциклопентадиенил)иридия(111) и 105 мг (8,8)-Ν-(πтолуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина [(К,К)-Т8ОРЕ^ растворяли в 20 мл ацетонитрила и впоследствии загружали в суспензию из 50 г (К)-4-ацетил-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она и 65 г формиата натрия в 500 мл воды при 25°С. Суспензию нагревали до 60°С и взбалтывали при этой температуре, при этом барботируя с азотом в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли при 60°С с 500 мл изопропилацетата и впоследствии охлаждали до температуры окружающей среды. Слои разделяли, и органическую часть промывали два раза с 300 мл воды. Органическую часть концентрировали до получения маслянистого твердого вещества. Оставшееся вещество кристаллизовали три раза из этилацетата и гексанов с последующей сушкой в вакуумной печи с потоком азота при 30°С.
25.4 г твердого вещества бежевого цвета с диастереомерной чистотой в >99:1.
Стадия 6. Синтез (К)-4-[(8)-1-гидроксиэтил]-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 2.2
9.46 мг димера дихлор(пентаметилциклопентадиенил)иридия(111) и 10.52 мг (Κ,Κ)-Ν-(ηтолуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина [(К,К)-Т8ОРЕ^ растворяли в 1 мл ацетонитрила и впоследствии загружали в суспензию из 5 г (К)-4-ацетил-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она и 6.5 г формиата натрия в 50 мл воды при 25°С. Суспензию нагревали до 60°С и взбалтывали при этой температуре, при этом барботируя с азотом в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли при 60°С с 50 мл изопропилацетата и впоследствии охлаждали до температуры окружающей среды. Слои разделяли и органическую часть промывали посредством 20 мл воды. Органическую часть концентрировали до получения масла. Масло растворяли в 8 мл изопропилацетата при кипячении с обратным холодильником. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, в котором происходила кристаллизация. Смесь разбавляли по каплям с 10 мл гептана при температуре окружающей среды. Смесь взбалтывали в течение 30 мин. Твердые вещества собирали фильтрацией, промывали раствором из 20 об.%
- 23 032097 изопропилацетата в гептане и сушили в вакуумной печи с потоком азота при 55°С. Получали 3.82 г твердого вещества бежевого цвета с диастереомерной чистотой в 99:1.
Анализ (метод I): Ву: 12.9 мин, (М+Н)+: 264.
Синтез [(18)-1- [(3В)-1-[(18)-1 -(4-метоксифенил)этил]-5-оксопирролидин-3-ил]этил]-4метилбензолсульфоната 2.3
К смеси из 20.0 г (В)-4-[(8)-1-гидроксиэтил]-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 2.2, 21.67 г н-толуолсульфонилхлорида и 0.92 г Ы,Ы-диметилпиридин-4-амина добавляли 42 мл пиридина и 42 мл дихлорметана (ДХМ). Полученную смесь перемешивали при 34°С в течение 18 ч под атмосферой аргона. Реакционную смесь разбавляли с изопропилацетатом и промывали водой и 2 М хлористоводородной кислотой. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в изопропилацетате и н-гептане. Осадок отфильтровывали, промывали с н-гептан/изопропилацетатом и сушили с получением 19.83 г [(18)-1-[(3В)-1-[(18)-1(4-метоксифенил)этил]-5-оксопирролидин-3-ил]этил]-4-метилбензолсульфоната 2.3 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.680 мин (метод 1), М+Н=418.
4.1.2. Синтез бороновых кислот, бороновых сложных эфиров, ВР3 боратов и станнанов с формулой 4.
4.1.2.1. Синтез Вх-На1 3.
Синтез 4-бром-1-трет-бутилпиразола 3.1 для примеров 2, 18.
Стадия 1. Синтез 1-трет-бутилпиразола
К перемешанной смеси из 34.48 г 1,1,3,3-тетраметокси-пропана и 26.20 г трет-бутилгидразина гидрохлорида в 230 мл этанола добавляли по каплям 40.0 мл конц. хлористоводородной кислоты ниже 50°С, затем смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой. Растворитель почти удаляли дистилляцией и водный остаток экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные водные фазы подщелачивали при помощи 10н. раствора гидроксид натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 21.90 г 1-трет-бутилпиразола в виде масла.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.412 мин (метод А), М+Н=125.
Стадия 2. Синтез 4-бром-1-трет-бутилпиразола
Вг
ЗЛ
К смеси из 21.9 г 1-трет-бутилпиразола в 150 мл ДХМ добавляли 31.5 г Ν-бромсукцинимида порциями между 0 и 10°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционной смеси давали достичь температуры окружающей среды. Осадок отфильтровывали и промывали при помощи ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали с водой и насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 34.0 г 4-бром-1-третбутилпиразола в виде масла.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.35 мин (метод В), М+Н=203/205.
- 24 032097
Синтез транс-4-[4-(4-бромпиразол-1-ил)циклогексил]-1-метилпиперазин-2-она 3.2 для примера 12.
Исходное вещество 1-спиро[7-азониабицикло[2,2,1]гептан-7,4'-[1'-метил-2'-оксо-4'-пиперазиний]метансульфонат] получали, как описано в ШО 2011/092128.
К раствору из 506 мг 4-бромпиразола в 7.5 мл диметилацетамида (ЭМА) добавляли 91 мг гидрида натрия (УН). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, до того как добавляли 1.0 г 1-спиро[7-азониабицикло[2,2,1]гептан-7,4'-[1'-метил-2'-оксо-4'-пиперазиний]метансульфонат], и смесь перемешивали при 100°С в течение 40 мин. Добавляли еще 70 мг ΝιΙΙ и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 40 мин. Растворитель удаляли дистилляцией и остаток ресуспендировали в МеОН и очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ (ХЬпбде С18, ацетонитрил/вода, аммиак) с получением после лиофилизации 850 мг ил)циклогексил]-1-метилпиперазин-2-она в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.45 мин (метод С), М+Н=341/343.
Синтез 5-бром-2-(дифторметил)пиридина 3.3 для примера 51 транс-4- [4-(4-бромпиразол-1 -
Раствор из 1 г 5-бромпиридин-2-карбальдегида в 50 мл ДХМ охлаждали до -70°С, затем добавляли по каплям 1.55 мл трифторида диэтиламиносеры в течение 20 мин. Суспензию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляли 10 мл воды при 0°С с последующим медленным добавлением 20 мл насыщенного ΝιΙ 1СО3 (газообразование). Фазы разделяли и 2 мл 4 М НС1 в диоксане добавляли к органической фазе, которую концентрировали в вакууме с получением 1.06 г продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.72 мин (метод Ό), М+Н=208/210.
Синтез 7-бром-3-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепина 3.4 для примера 55.
7-Бром-3-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин может быть получен, как описано в 8йай, Иптезк; Ьапкт, С1айе М; Воу1е, Сга1§ Ό; Сйаска1атапт1, 8атие1; Сгееп1ее, ШППат I; №из!аб!, Вегпагб К; Сойеп-ШПИатз, Магу Е; Н1§§тз, Сиу А; Ν§, Юиокец Уаг!у, СеоПгеу В; ХНапд, Нопд!ао; ГасНоичс/. 1еап Е. Вюогдатс апб МеФста1 СНетхз!^ Ье!!егз, 2008, 18, 4204-4209.
Синтез 6-бром-НН1-триметил-индол-2-карбоксамида 3.5 для примера 56
1.1 г гексафторфосфата 2-(1Н-7кислоты,
0.55 мл триэтиламина в 2 мл №метил-2Смесь из 0.68 г 6-бром-1-метил-индол-2-карбоновой азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (НАТИ) и пирролидинона ^МР) и 3 мл тетрагидрофурана (ТГФ) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли 4.0 мл 2 М раствора диметиламина в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ и промывали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией (ДХМ ДХМ:метанол 90:10) с получением 0.66 г 6-бром-^^1-триметил-индол-2-карбоксамида 3.5 в виде масла.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.85 мин (метод Е), М+Н=281/283.
- 25 032097
Синтез 4-бром-1-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]пиразола 3.6 для примера 70. Стадия 1. Синтез [(3В)-тетрагидрофуран-3-ил]-4-метилбензолсульфоната
К раствору из 25.43 г (К)-тетрагидрофуран-3-ола в 60 мл пиридина и 250 мл ДХМ добавляли 73.0 г 4-метил-бензолсульфонилхлорид, после чего 1.0 г Н^диметилпиридин-4-амина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ и промывали посредством 2 М хлористоводородной кислоты и воды. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией (ДХМ ДХМ:метанол 95:5) с получением 59.46 г [(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]4-метилбензолсульфоната в виде масла.
Анализ: МС: М+Н=243.
Стадия 2. Синтез 4-бром-1-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]пиразола 3.6
Х6
Смесь из 650 мг [(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]-4-метилбензолсульфоната, 400 мг 4-бром-1Нпиразола и 1.40 г карбоната цезия в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) перемешивали при 65°С в течение 6 ч. Добавляли еще 20 мг 4-бром-1Н-пиразола и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с этилацетатом и промывали рассолом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией (циклогексан/этилацетат 9:1 1:1) с получением 476 мг
4-бром-1-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]пиразола 3.6 в виде твердого вещества.
Анализ: МС: М+Н=217/219.
Синтез 4-бром-1-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]пиразола 3.7 для примера 74
Это промежуточное соединение получали из (8)-тетрагидрофуран-3-ола в две стадии согласно получению 4-бром-1-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]пиразола 3.6.
Анализ: МС: М+Н=217/219.
Синтез 4-бром-5-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразола 3.8 для примера 79. Стадия 1. Синтез 5-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразола
К перемешанной смеси 2.26 г 1-тетрагидропиран-4-илпиразола в 20 мл ТГФ добавляли по каплям 11.14 мл 1.6 М раствора Ν-бутиллития в гексане при -50°С под атмосферой аргона. Смесь перемешивали между -20 и -15°С в течение 1.5 ч, прежде чем добавляли по каплям 1.11 мл метилйодида. Полученную смесь перемешивали между -20 и -15°С в течение 1.5 ч. Добавляли 10 мл воды по каплям и смеси давали достичь температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли с водой, после чего следовала экстракция этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством обращено-фазовой ВЭЖХ (основная) с получением после лиофилизации 1.51 г 5-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразола в виде твердого веще ства.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.61 мин (метод Г), М+Н=167.
Стадия 2. Синтез 4-бром-5-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразола 3.8
- 26 032097
К смеси из 1.0 г 5-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразола в 20 мл ТГФ и 20 мл этилацетат добавляли 1.09 г бромсукцинимида порциями между 10 и 20°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем гасили насыщенным водным раствором карбоната калия. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством обращено-фазовой ВЭЖХ (основная) с получением после лиофилизации 1.20 г 4-бром-5-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразола 3.8 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.65 мин (метод Г), М+Н=245/247.
Синтез 4-(4-бромфенил)-1-метилпиперидина 3.9 для примера 80
К смеси из 100 мг гидрохлорида 4-(4-бромфенил)пиперидина и 100 мг ацетата натрия в 3 мл ДХМ и 0.5 мл метанол добавляли 50 мкл формальдегида (водный 37%). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, прежде чем добавляли 155 мг триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, с последующей экстракцией при помощи ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме с получением 88 мг 4-(4-бромфенил)-1-метилпиперидина 3.9 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.38 мин (метод I), М+Н=254/256
Синтез 4-(4-бром-3-трифторметилфенил)-1-метилпиперидина 3.10 для примера 32
К раствору из 640 мг 4-(4-бром-3-трифторметилфенил)пиперидина в 16.3 мл ДХМ и 2.9 мл метанола добавляли 6.40 мл формальдегида (водный 37%). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, прежде чем охлаждали до 0°С и порциями добавляли 1.02 г триацетоксиборгидрида натрия. Затем реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором карбоната калия с последующей экстракцией при помощи ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали флэшхроматографией (гептан/этилацетат/метанол) с получением 650 мг 4-(4-бром-3-трифторметилфенил)-1метилпиперидина 3.10 в виде масла.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.37 мин (метод К), М+Н=323/325.
Синтез 4-(4-бром-2-трифторметилфенил)морфолина 3.11 для примера 38
Смесь из 1.0 г 4-бром-2-(трифторметил)анилина, 786 мкл бис-(2-бромэтил)ового эфира и 1.45 мл диизопропиламина в 3 мл ЭМА перемешивали в запечатанной пробирке при 140°С в течение 2 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат/метанол) с получением 833 мг (84% с помощью ВЭЖХ) 4-(4-бром-2трифторметилфенил)морфолина 3.11 в виде масла.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 2.37 мин (метод К), М+Н=310/312.
- 27 032097
Синтез 4-бром-1-(4,4-дифторциклогексил)пиразола 3.12 для примера 10.
Стадия 1. Синтез трет-бутилового эфира N'-(4,4-дифторциклогексилиден)гидразинкарбоновой кислоты
Раствор из 0.99 г трет-бутилового эфира гидразинкарбоновой кислоты в 5 мл метанола добавляли по каплям к раствору из 1.0 г 4,4-дифторциклогексанона в 5 мл метанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли дистилляцией с получением 1.76 г трет-бутилового эфира N'-(4,4-дифторциклогексилиден)гидразинкарбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Анализ: МС: М+Н=249.
Стадия 2. Синтез трет-бутилового эфира N'-(4,4-дифторциклогексил)гидразинкарбоновой кислоты
Смесь из 8.0 г трет-бутилового эфира N'-(4,4-дифторциклогексилиден)гидразинкарбоновой кислоты и 800 мг палладия на угле в 48 мл метанола гидрировали при 40°С в течение 16 ч при 10 бар. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель выпаривали в вакууме с получением 7.82 г трет-бутилового эфира N'-(4,4-дифторциклогексил)гидразинкарбоновой кислоты.
Анализ: МС: М-Н=249.
Стадия 3. Синтез гидрохлорида (4,4-дифторциклогексил)гидразина
К смеси из 5.0 г трет-бутилового эфира N'-(4,4-дифторциклогексил)гидразинкарбоновой кислоты в 20 мл ДХМ добавляли 40 мл 6 М хлористоводородной кислоты в изопропаноле и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с толуолом. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 3.72 г гидрохлорида (4,4-дифторциклогексил)гидразина в виде твердого вещества.
Анализ: Е81-МС: М+Н=151.
Стадия 4. Синтез 1-(4,4-дифторциклогексил)пиразола
К смеси из 2.04 г гидрохлорида (4,4-дифторциклогексил)гидразина в 15 мл этанола добавляли 3.50 мл конц. хлористоводородной кислоты после чего 1.80 г 1,1,3,3-тетраметоксипропана, затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой, этанол удаляли дистилляцией. Остаток подщелачивали водным раствором гидроксида натрия (30%) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2.02 г 1-(4,4-дифторциклогексил)пиразола в виде масла.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.46 мин (метод С), М+Н=187.
Стадия 5. Синтез 4-бром-1-(4,4-дифторциклогексил)пиразола
3.12
К раствору из 2.0 г 1-(4,4-дифторциклогексил)пиразола в 5 мл ДХМ добавляли 0.55 мл бром при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель удаляли дистилляцией и остаток ресуспендировали в ДХМ и промывали полунасыщенным рассолом. Объединенные
- 28 032097 органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2.81 г 4-бром-1-(4,4-дифторциклогексил)пиразола 3.12 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.60 мин (метод С), М+Н=265/267.
Синтез 4-бром-1-(дифторметил) имидазола 3.13 для примера 83
В смесь из 10.0 г 4-бром-1Н-имидазола в 60 мл ДМФА пропускали 30 г хлордифторметана при сухом охлаждении льдом, затем добавляли 15.0 г карбонат калия и реакционную смесь нагревали до 110°С в течение ночи в запечатанной пробирке (19 бар). Добавляли еще 30 г хлордифторметана и 5 г карбоната калия и реакционную смесь нагревали до 110°С в течение ночи (9 бар). Реакционной смеси давали достичь температуры окружающей среды, затем разбавляли с водой и экстрагировали при помощи этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенофазовой ВЭЖХ (8ипПгеС18, ацетонитрил/вода трифторуксусная кислота) с получением 3.07 г 4-бром-1-(дифторметил)имидазола.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.371 мин (метод I), М+Н=197/199. Нижеследующие бромиды были коммерчески доступны:
3- бромимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил 3.14 для примера 43,
4- бром-1-(3,3,3-трифторпропил)пиразол 3.15 для примера 15, 76,
3- бром-1Н-индазол-5-карбонитрил 3.16 для примера 16, 2-бром-5-фторпиридин 3.17 для примера 41,
4- (4-бромфенил)-1-метилпиперидин 3.18 для примера 42, 2-(4-бром-2-метилфенил)-1,2-тиазолидин 1,1-диоксид 3.19 для примера 71, 7-бром-2-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин 3.20 для примера 75,
4- бром-1-изопропокси-2-метоксибензол 3.22 для примера 81,
5- бром-1-метилиндазол-3-амин 3.23 для примера 36, 2-(4-бромфенил)-1,2-тиазолидин 1,1-диоксид 3.24 для примера 33, 4-бром-1-(дифторметил)пиразол 3.25 для примера 40, 4-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол 3.26 для примера 3, 1-[(4-бромфенил)метил]-2-метил-1Н-имидазол 3.27 для примера 17.
4.1.3. Синтез соединений формулы 4 (Κ1^) (схемы 1 и 2).
Синтез трибутил[2-(дифторметил)тиазол-4-ил]станнана 4.1 для примера 35
К смеси из 500 мг 4-трибутилстаннилтиазол-2-карбальдегида в 5 мл ДХМ медленно добавляли 1.01 мл 2.7 М раствора трифторида [бис-(2-метоксиэтил)амино]серы (в толуоле) при 0°С, затем смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ и промывали с водой. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат/метанол) с получением 440 мг (82% с помощью ВЭЖХ) трибутил[2-(дифторметил)тиазол-4-ил]станнана 4.1 в виде масла.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 2.72 мин (метод М), М+Н=425.
Нижеследующий станнан был коммерчески доступен: трибутил(тиазол-4-ил)станнан 4.2 для примера 29.
Синтез 3-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепина 4.3 для примера 55
100 мг 7-бром-3-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепина, 127 мг бис-(пинаколато)диборона, 20 мг
- 29 032097
1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(11) и 123 мг ацетата калия суспендировали в 2 мл диоксана и смесь перемешивали при 100°С в течение 1.25 ч. Смесь после охлаждения разбавляли с диоксаном, фильтровали через целит, промывали диоксаном и растворитель выпаривали в вакууме с получением 220 мг (92%, содержание 50%) 3-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,4,5тетрагидро-3-бензазепина 4.3 в виде твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.45 мин (метод Ν), М+Н=288.
Нижеследующие бороновые сложные эфиры синтезировали аналогичным образом и использовали без дальнейшей очистки.
1- Метил-4-{4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]циклогексил}пиперазин-2-он 4.4 исходя из 3.2 (для примера 12). Условия реакции: 4 ч, 100°С. Выход: 81% (содержание 36%). Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.41 мин (метод О), М+Н=389.
2- Дифторметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин 4.5 исходя из 3.3 (для примера 51). Условия реакции: 45 мин, 100°С. Выход: 82% (содержание 40%). Анализ: ВЭЖХ: Ву: 0.25 мин (метод Ν); МС: М+Н=256.
ЩЩ1-Триметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индол-2-карбоксамид 4.6 исходя из 3.5 (для примера 56). Условия реакции: 3 ч, 100°С. Выход: 84% (содержание 50%). Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.69 мин (метод Ν), М+Н=329.
1- [(38)-Тетрагидрофуран-3-ил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 4.7 исходя из 3.6 (для примера 70). Условия реакции: 3 ч, 100°С. Выход: 59% (содержание 50%). Анализ: ВЭЖХМС: Ву: 0.49 мин (метод Ν), М+Н=265.
2- [2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-тиазолидин-1,1-диоксид 4.8 исходя из 3.19 (для примера 71). Условия реакции: 3 ч, 100°С. Выход: 86% (содержание 50%). Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.64 мин (метод Ν), М+Н=338.
1- [(3В)-Тетрагидрофуран-3-ил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 4.9 исходя из 3.7 (для примера 74). Условия реакции: 5 ч, 100°С. Выход: 43% (содержание 38%). Анализ: ВЭЖХМС: Ву: 0.54 мин (метод 1), М+Н=265.
2- Метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин 4.10 исходя из 3.20 (для примера 75). Условия реакции: 2 ч, 100°С. Выход: 99% (содержание 43%). Анализ: ВЭЖХМС: Ву: 0.41 мин (метод 1), М+Н=274.
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)пиразол 4.11 исходя из
3.15 (для примера 76). Условия реакции: 4 ч, 100°С. Выход: 29% (содержание 25%). Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.61 мин (метод 1), М+Н=291.
1- Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин 4.12 исходя из 3.9 (для примера 80). Условия реакции: 4 ч, 100°С. Выход: 84% (содержание 50%). Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.47 мин (метод 1), М+Н=302.
2- (4-Изопропокси-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолане 4.13 исходя из 3.22 (для примера 81). Условия реакции: 3 ч, 100°С. Выход: 87% (содержание 40%). Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.75 мин (метод 1), М+Н=293.
2-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-тиазолидин 1,1-диоксид 4.14 исходя из 3.24 (для примера 33). Условия реакции: 2.5 ч, 80°С, в ДМФА. Выход: 68% (содержание 95%). Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 2.04 мин (метод К), М+Н=324.
Нижеследующие примеры синтезировали аналогично описанному примеру, но применяя хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (0.05 экв.) вместо 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П) в качестве катализатора (см. описание выше).
1-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индазол-3-амин 4.15 исходя из 3.23 (для примера 36 ). Условия реакции: 1 ч, 95°С. Выход: 89% (содержание 85%). Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.76 мин (метод К), М+Н=274.
1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]пиперазин
4.16 исходя из 3.10 (для примера 32). Условия реакции: 1.5 ч, 95°С. Выход: 61% (содержание 95%). Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.66 мин (метод К), М+Н=371.
1-(Дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 4.17 исходя из 3.25 (для примера 40). Условия реакции: 2.5 ч, 95°С. Выход: 70% (содержание 95%). Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.97 мин (метод К), М+Н=245.
4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]морфолин 4.18 исходя из 3.11 (для примера 38). Условия реакции: 1 ч, 95°С. Выход: 99% (содержание 78%). Анализ: ВЭЖХМС: Ву: 2.67 мин (метод К), М+Н=358.
- 30 032097
Синтез 1-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола 4.19 для примеров 2,
18:
К перемешанной смеси из 50 г 4-бром-1-трет-бутилпиразол 3.1 в 230 мл ТГФ добавляли по каплям 100 мл 2.5 М раствор Ν-бутиллития в гексане под атмосферой аргона ниже -60°С, затем смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин, прежде чем добавляли по каплям 52 мл 2-изопропокси4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана ниже -60°С. Реакционной смеси давали достичь температуры окружающей среды. Смесь охлаждали ледяной баней и разбавляли с водным фосфатным буферным раствором и водой и нейтрализовали посредством 2 М водной хлористоводородной кислоты. Органический растворитель удаляли дистилляцией и остаток экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 44.26 г 1-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиразола в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.904 мин (метод Р), М+Н=251.
Синтез 5-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола 4.20 для примера 79
Это промежуточное соединение получали из 4-бром-5-метил-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразола 3.8 в соответствии с получением 1-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола 4.19.
Выход: 94% от 4.20.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.58 мин (метод 1), М+Н=293.
Синтез 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пиперидина
4.21 для примера 49
Смесь из 250 мг трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 4.51 и 0.5 мл трифторуксусной кислоты в 2 мл ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли дистилляцией и остаток ресуспендировали в 10 мл ДХМ с последующим добавлением 494 мкл формальдегида (водный 37%). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, прежде чем добавляли 421 мг триацетоксиборгидрида натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 99 мг 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1ил]пиперидина 4.21 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.25 мин (метод К), М+Н=292.
- 31 032097
Нижеследующие бороновые кислоты, бороновые сложные эфиры и ВГ3 бораты были коммерчески доступными.
(3,4-Диметоксифенил)бороновая кислота 4,22 для Примера 1 2-Циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
4,23 для Примера 50
2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол 4,24 для Примеров 8, 73 (3,4,5-Триметоксифенил)бороновая кислота 4,25 для Примера 52 т/?ет-Бутил-5-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)индол-1-карбоксилат 4,26 для Примера 53
1-(2-Метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиразол 4,27 для Примера 57
1-Этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 4,28 для
Примера 58 [6-(Трифторметил)-3-пиридил]бороновая кислота 4,29 для Примеров 4, 61 (1-Метилиндазол-5-ил)бороновая кислота 4,30 для Примера 62
1-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 4,31 для
Примера 63
1-Тетрагидропиран-4-ил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиразол 4,32 для Примеров 47, 64
1-Изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 4,33 для Примера 65
4- [5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил] морфолин
4,34 для Примера 66
1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]пиперазин 4,35 для Примеров 26, 67
1,3-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 4,36 для Примера 68
1,5-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 4,37 для Примера 69 (1-Метилиндазол-6-ил)бороновая кислота 4,38 для Примера 72 7-Хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол 4,39 для Примеров 48, 77
1-Циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол
4,40 для Примера 78 /7?/7с/7?-Бутил 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1 ил]пиперидин-1-карбоксилат 4,41 для Примеров 9, 45, 82
Калия 5-метил-2-тиофентрифторборат 4,42 для Примера 54
Калия 6-метокси-З-пиридилтрифторборат 4,43 для Примера 59
Калия 4-(трифторметил)фенилтрифторборат 4,44 для Примера 60
5- Фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин 4,45 (4-Морфолинофенил)бороновая кислота 4,46 для Примера 22 (1-Метилиндазол-5-ил)бороновая кислота 4,47 для Примеров 28
- 32 032097
2-Изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
4,48 для Примера 27
-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол 4,49 для Примера 14
1-Циклогексил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол 4,50 для Примера 7 /и/?е/и-Бутиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 4,51 для Примера 49
4.1.4. Синтез гетероциклических 5 и 10 из схем 1 и 2.
Синтез 4,6-дихлор-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридина (5.1) для примеров 1-3, 7-13, 17, 50-83:
К смеси из 9.5 г тетрафторбората триметилоксония в 300 мл ДХМ добавляли 10.0 г 4,6-дихлор-3аНпиразоло[4,3-с]пиридина (коммерчески доступный от 8рЫпх 8с1епййс ЬаЬога1огу Согрогайоп) под атмосферой аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще 2.7 г тетрафторборат триметилоксония и 2.0 мл этилдиизопропиламина (ΌΙΡΕΑ) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с водой, фильтровали и органическую фазу концентрировали в вакууме. Сырое вещество ресуспендировали в полунасыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 8.2 г 4,6-дихлор-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридина 5.1 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.45 мин (метод С), М+Н=202/204.
Синтез 6-бром-2-метилиндазол-4-ола 10.2 для примеров 14-16, 18, 22, 26-29, 32, 33, 35, 36, 38, 40-43, 45, 47-49.
Стадия 1. Синтез 6-бром-4-метокси-2-метилиндазола
К раствору из 5.0 г 6-бром-4-метокси-1Н-индазола в 50 мл 1,4-диоксана добавляли 4.23 г тетрафторбората триметилоксония при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч и оставляли отстаиваться в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали с водой и сушили с получением 4.26 г 6-бром-4-метокси-2-метилиндазола в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.78 мин (метод К), М+Н=241/243.
Стадия 2. Синтез 6-бром-2-метилиндазол-4-ол 10.2
К суспензии из 4.26 г 6-бром-4-метокси-2-метилиндазола в 42.6 мл ДХМ добавляли 53.06 мл раствора трибромида бора (1 М в ДХМ) при 0°С. Реакционной смеси давали достичь температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 дней. Добавляли еще 10 мл раствора трибромида бора (1 М в ДХМ) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь выливали в воду. Осадок отфильтровывали и растирали с ацетонитрилом с получением 2.8 г 6-бром-2-метилиндазол4-ола 10.2 в виде твердого вещества. Фильтрат ацетонитрила объединяли со слоем ДХМ и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ацетонитрилом с получением 1.08 г 6-бром-2-метилиндазол-4-ола 10.2 в виде твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением 3.88 г 6-бром-2метилиндазол-4-ола 10.2 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.49 мин (метод К), М+Н=227/229.
- 33 032097
4.2. Синтез промежуточных соединений 6-8 и 11 из схем 1 и 2.
Синтез (4В)-4-[(1В)-1-(6-хлор-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)оксиэтил]пирролидин-2-она (7.1) для примеров 1-3, 7-13, 17, 50-83.
Стадия 1. Синтез (4В)-4- [(1 В)-1 -(6-хлор-2-метилпиразоло [4,3-с]пиридин-4-ил)оксиэтил]-1-[(18)-1(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она
К смеси из 20.0 г 4,6-дихлор-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридина 5.1 и 30.1 г (В)-4-[(В)-1гидроксиэтил]-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 2.1 в 1 л диоксана добавляли 4.51 г ЫаН в минеральном масле (60%). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Растворитель удаляли дистилляцией до 1/3. Остаток ресуспендировали в ДХМ и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и водой. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 44.8 г (88% с помощью ВЭЖХ) (В)-4-[(В)-1-(6-хлор-2метил-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-илокси)этил]-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.65 мин (метод 1), М+Н=429.
Альтернативно, 6.1 можно синтезировать следующим образом.
Раствор из 20.0 г 4,6-дихлор-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридина 5.1 и 25.4 г (В)-4-[(В)-1гидроксиэтил]-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-он 2.1 в 250 мл диоксана добавляли к суспензии из 9.6 г ЫаН в минеральном масле (60%) в 50 мл диоксана при 20°С. Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 5.5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили медленным добавлением 36 мл 4 М НС1 в диоксан. Реакционную смесь разбавляли с 200 мл изопропилацетата и воды (100 мл). Слои разделяли, и водную часть экстрагировали два раза при помощи 100 мл изопропилацетата.
Органические части были проанализированы, чтобы показать 40.78 г (4В)-4-[(1В)-1-(6-хлор-2метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)оксиэтил]-1-[(18)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она в массе раствора 796.3 г для 99% выхода. Очистка 6.1 может быть проведена путем концентрации сырого раствора изопропилацетата из 50 г 6.1 в вакууме до 200 мл, при этом твердые вещества кристаллизовались. 500 мл гептана медленно загружали к суспензии при 20°С и смесь взбалтывали в течение 2 ч. Твердые вещества собирали фильтрацией, промывали гептаном и сушили при 30°С, выделяли 46.9 г 6.1 в виде твердого вещества бежевого цвета с 92% получением.
Смесь из 1.0 г (В)-4-[(В)-1-(6-хлор-2-метил-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-илокси)этил]-1-[(8)-1-(4метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 6.1 и 1 мл анизола в 5 мл трифторуксусной кислоты (ТРА) перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Растворитель удаляли дистилляцией. Остаток ресуспендировали в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0.37 г (В)-4-[(В)-1-(6-хлор-2-метил-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4илокси)этил]пирролидин-2-она 7.1 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.47 мин (метод 1), М+Н=295.
- 34 032097
Синтез (4К)-4-[(1К)-1-(6-бром-2-метилиндазол-4-ил)оксиэтил]пирролидин-2-она (7.5) для примеров 14-16, 18, 22, 26-29, 32, 33, 35, 36, 38, 40-43, 45, 47-49.
Стадия 1. Синтез (4К)-4-[(1К)-1-(6-бром-2-метилиндазол-4-ил)оксиэтил]-1-[(18)-1-(4метоксифенил)этил]пирролидин-2-она
К смеси из 1.46 г 6-бром-2-метилиндазол-4-ола 10.2, 1.86 г (К)-4-[(8)-1-гидроксиэтил]-1-[(8)-1-(4метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 2.2 и 5.06 г трифенилфосфина в 36.5 мл ТГФ добавляли 4.44г дитрет-бутил азодикарбоксилата (ΌΒΑΌ) в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с ТВМЕ. Осадок отфильтровывали и промывали с ТВМЕ. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный осадок очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат/метанол) с получением 2.36 г (54% с помощью ВЭЖХ) (4К)-4-[(1К)-1-(6-бром-2-метилиндазол-4-ил)оксиэтил]-1-[(18)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2она 6.5 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 2.00 мин (метод К), М+Н=472/474.
Стадия 2. Синтез (4К)-4-[(1К)-1-(6-бром-2-метилиндазол-4-ил)оксиэтил]пирролидин-2-она 7.5
Смесь из 583 мг (63% с помощью ВЭЖХ) (4К)-4-[(1К)-1-(6-бром-2-метилиндазол-4-ил)оксиэтил]-1[(18)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 6.5 в 10 мл ТГА перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли дистилляцией. Остаток ресуспендировали в ДХМ, выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали флэшхроматографией (гептан/этилацетат/метанол) с получением 321 мг (84% с помощью ВЭЖХ) (4К)-4-[(1К)1-(6-бром-2-метилиндазол-4-ил)оксиэтил]пирролидин-2-она 7.5.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.63 мин (метод К), М+Н=338/340.
4.1.6. Синтез бороновых кислот и бороновых сложных эфиров 11 из схем 1 и 2.
Синтез [2-метил-4-[(1К)-1-[(3К)-5-оксопирролидин-3-ил]этокси]пиразоло[4,3-с]пиридин-6ил]бороновой кислоты 11.1 для примеров 3, 10, 13, 17, 83 =
ι
11.1
400 мг (К)-4-[(К)-1-(6-хлор-2-метил-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-илокси)этил]пирролидин-2-она 7.1, 620 мг бис-(пинаколато)диборона, 122 мг 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(11) и 360 мг ацетата калия суспендировали в 4 мл диоксана, и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли с диоксаном, фильтровали через целит, промывали диоксаном и растворитель выпаривали в вакууме с получением 1.09 г (сырой) [2-метил-4-[(1К)-1-[(3К)-5-оксопирролидин-3ил]этокси]пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]бороновой кислоты 11.1 в виде масла, которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.26 мин (метод 8), М+Н=305.
- 35 032097
Синтез (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индазол-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-она 11.3 для примеров 15, 16, 41-43:
500 мг (4К)-4-[(1К)-1-(6-бром-2-метилиндазол-4-ил)оксиэтил]пирролидин-2-она 7.5, 563 мг бис(пинаколато)диборона, 52 мг хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) и 435 мг ацетата калия суспендировали в 5 мл диоксана, и полученную смесь перемешивали при 95°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали достичь температуры окружающей среды, разбавляли с водой и экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат/метанол) с получением 505 мг (78% с помощью ВЭЖХ) (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)индазол-4-ил]оксиэтил]пирролидин-2-она 11.3.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.76 мин (метод К), М+Н=387.
4.3. Синтез патентных примеров формулы 1.
Синтез (4К)-4-[(1К)-1-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 1).
Смесь из 150 мг (4К)-4-[(1К)-1-(6-хлор-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)оксиэтил]пирролидин2-она 7.1, 139 мг (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты 4.22, 17.9 мг хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) и 764 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия в 1.7 мл ДМФА перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционной смеси давали достичь температуры окружающей среды и очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ с получением после лиофилизации 42 мг примера 1.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 3.72 мин (метод Т), М+Н=397.
Синтез (4К)-4-[( 1 К)-1-[6-(1 -трет-бутилпиразол-4-ил)-2-метилпиразоло [4,3-с] пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 2).
Стадия 1. Синтез (4К)-4-[(1К)-1-[6-(1-трет-бутилпиразол-4-ил)-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]-1-[( 18)-1 -(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она
К смеси из 1.0 г (4К)-4-[(1К)-1-(6-хлор-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)оксиэтил]-1-[(18)-1-(4метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 6.1, 790 мг 1-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ила) 4.19 и 170 мг 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(11) (комплекс с ДХМ (1:1)) в 6 мл диоксана добавляли 5.0 мл 2 М водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали в запечатанной пробирке при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ДХМ. Осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный осадок очищали флэшхроматографией (ДХМ/метанол = 1/0 9/1) с получением 1.0 г (50% с помощью ЯМР) (4К)-4-[(1К)-1-[6(1-трет-бутилпиразол-4-ил)-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил]оксиэтил]-1-[(18)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 8.1 в виде масла.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.63 мин (метод С), М+Н=517.
- 36 032097
Стадия 2. Синтез (4К)-4-[(1К)-1-[6-(1-трет-бутилпиразол-4-ил)-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-она
с помощью
ВЭЖХ) (4К)-4-[(1К)-1-[6-(1-трет-бутилпиразол-4-ил)-2Смесь из 3.90 г (36 % метилпиразоло [4,3-с]пиридин-4-ил] оксиэтил] -1-[(18)-1 -(4-метоксифенил)этил] пирролидин-2-она 8.1 в 25 мл ТЕА перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали посредством обращенофазовой ВЭЖХ (8ипйге С18, ацетонитрил/вода, ТЕА и ХЬпбде С18, ацетонитрил/вода, аммиак) и целевые фракции лиофилизировали. Остаток растирали с ТВМЕ и небольшим количеством ацетона. Растворитель удаляли дистилляцией и остаток сушили с получением 410 мг примера 2 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.52 мин (метод С), М+Н=383.
Альтернативно, 8.1 можно синтезировать следующим образом. Синтез этил-3 -амино-1 -метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилата
Раствор из этил-2-циано-3-этоксиакрилата (5.0 г, 30 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) загружали по каплям к смеси из этилата натрия (4.02 г, 59 ммоль) и метилгидразина (1.36 г, 30 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл) при 0°С под азотом. После созревания взболтанную смесь в течение 90 мин, раствор из безводной хлористоводородной кислоты (3.22 М в СРМЕ, 28 мл, 90 ммоль) загружали по каплям к реакционной смеси. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме до получения твердого вещества, разбавляли с изопропилацетатом (20 мл) и концентрировали до получения твердого вещества. Сырую пасту суспендировали в горячем изопропилацетате (75 мл) и фильтровали горячей. Фильтрат концентрировали в вакууме до приблизительно 15 мл, причем твердое вещество кристаллизовалось при охлаждении до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли путем добавления по каплям гептана (30 мл). Смесь взбалтывали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Этил-3-амино-1-метил-1Нпиразол-4-карбоксилат выделяли фильтрацией, промывали гептаном и сушили под вакуумом с получением 3.7 г в виде желто-оранжевого твердого вещества в 74% выход.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-1,.) δ = 7.87 (8, 1Н), 5.3 (Ьз, 2Н), 4.15 (я, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.60 (з, 3Н), 1.23 (I, .1=7.2 Гц, 3Н).
Синтез этил-3 -бром-1 -метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилата
Изоамилнитрит (420 мг, 3.6 ммоль) загружали по каплям к взболтанной смеси этил-3-амино-1метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (400 мг, 2.4 ммоль) и бромида меди(11) (660 мг, 3.0 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь взбалтывали в течение 1 ч; в это время реакционную смесь разбавляли с изопропилацетатом (100 мл). Смесь промывали посредством воды (100 мл) и концентрировали до получения масляного остатка. Очищение посредством хроматографии на силикагеле с метил-т-бутиловым эфиром и гексанами обеспечил этил-3-бром-1-метил1Н-пиразол-4-карбоксилат (350 мг) в виде белого твердого вещества с 64% выходом.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13) δ = 7.83 (з, 1Н), 4.30 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.90 (з, 3Н), 1.35 (I, 1=7.2 Гц, 3Н).
Синтез 3-бром-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Водный раствор гидроксида натрия (2 М, 10 мл, 20 ммоль) загружали к смеси из этил-3-бром-1метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2.0 г, 8.6 ммоль) в этаноле (20 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь взбалтывали при 50°С в течение 1 ч; в это время реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Водный раствор хлористоводородной кислоты (3 М, 6.7 мл, 20 ммоль) загружали по каплям к реакционной смеси, чтобы вызвать кристаллизацию. Твердые вещества
3-бром-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты собирали фильтрацией, промывали водой, после чего гептаном и сушили до получения 1.4 г в виде белого твердого вещества с 79% выходом.
- 37 032097 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 12.59 (к, 1Н), 8.27 (к, 1Н), 3.85 (к, 3Н).
Синтез 1-(1 -(трет-бутил)-1 Н-пиразол-4-ил)этан-1 -она
затем Ас2О |РгМдС1-1ДС1, диоксан
ТНЕ, 45 °С
Комплекс хлорид изопропилмагния-хлорид лития (1.3 М в ТГФ, 28.4 мл, 37 ммоль) загружали к раствору из 4-бром-1-(трет-бутил)-1Н-пиразола (5.0 г, 25 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) под аргоном при температуре окружающей среды. Безводный диоксан (3.3 г, 37 ммоль) загружали к реакционной смеси и реакционную смесь взбалтывали при 45°С в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и загружали к безводному раствору уксусного ангидрида (7.5 г, 73 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -20°С. Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали до получения осадка. Смесь растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (50 мл) и промывали водой (25 мл). Органическую часть концентрировали с получением сырого 1-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-
4-ил)этан-1-она в виде масла (7.6 г, 36 мас.%) и 67% выходом. Кристаллизация в смеси из метил-тбутилового эфира и гептана обеспечила аналитически чистое вещество.
1Н ЯМР (500 МГц, СВС13) δ = 7.96 (к, 1Н), 7.86 (к, 1Н), 2.37 (к, 3Н), 1.55 (к, 9Н).
Синтез 6-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метилпирано[4,3-с]пиразол-4(2Н)-она
Смесь из трет-бутилата лития (0.970 г, 12 ммоль), ацетата палладия(11) (27 мг, 0.12 ммоль) и дитрет-бутил(2,4,6-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (77 мг, 18 ммоль) в безводном и дегазированном 1,4-диоксане (4 мл) под аргоном взбалтывали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Смесь нагревали до 90°С и взбалтывали при этой температуре в течение 5 мин. Раствор из 3-бром-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2.4 ммоль) и 1-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)этан1-она (490 мг, 2.9 ммоль) в безводном и дегазированном 1,4-диоксане (7 мл) под аргоном по каплям загружали к основной суспензии катализаторов при 90°С в течение 50 мин. Реакционную смесь взбалтывали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили путем добавления трифторуксусной кислоты (5 мл). Реакционную смесь концентрировали до получения маслянистого твердого вещества. Смесь суспендировали в смеси из ацетонитрила (20 мл) и трифторуксусной кислоты (20 мл). Смесь взбалтывали при 75°С в течение 14 ч, затем концентрировали до получения маслянистого твердого вещества. Смесь суспендировали в изопропилацетате (70 мл) и промывали два раза водой (40 мл). Органическую часть концентрировали до получения твердого вещества. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле этилацетатом и гексанами обеспечила 6-(1-(третбутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метилпирано[4,3-с]пиразол-4(2Н)-он в виде твердого вещества оранжевого цвета (650 мг) в 98% выход.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ = 8.06 (к, 1Н), 7.94 (к, 1Н), 7.84 (к, 1Н), 6.68 (к, 1Н), 4.04 (к, 3Н), 1.60 (к, 9Н).
Синтез 6-('-(трет-бутил)-'Н-пиразол-4-ил)-2-метил-2,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она
Смесь из 6-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метилпирано[4,3-с]пиразол-4(2Н)-она (980 мг, 3.6 ммоль) и ацетата аммония (1.11 г, 14 ммоль) в безводном ДМСО (4 мл) взбалтывали при 110°С в течение 4 ч; в это время к реакционной смеси загружали еще ацетат аммония (1.11 г, 3.6 ммоль). После взбалтывания в течение еще 4 ч при 110°С, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли с водой (20 мл). Твердые вещества 6-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-2,5дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она выделяли фильтрацией, промывали водой, и сушили с получением 880 мг для 90% выхода.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ = 10.59 (к, 1Н), 8.54 (к, 1Н), 8.39 (к, 1Н), 8.06 (к, 1Н), 6.73 (к, 1Н), 3.99 (к, 3Н), 1.53 (к, 9Н).
- 38 032097
Синтез 6-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-хлор-2-метил-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридина
Фосфористый(У) оксихлорид (848 мг, 5.53 ммоль) загружали к смеси из 6-(1-(трет-бутил)-1Нпиразол-4-ил)-2-метил-2,5-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она (500 мг, 1.84 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) под аргоном. Реакционную смесь взбалтывали при 75-80°С в течение 3 ч; в это время реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь медленно выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (45 мл). Смесь взбалтывали в течение 20 мин и концентрировали в вакууме для удаления растворителя ацетонитрил. Полученную водную суспензию разбавляли с изопропилацетатом (50 мл) и промывали с водой (2x20 мл). Органическую часть концентрировали до получения масла, которое затвердевало при отстаивании с получением 6-(1-(третбутил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-хлор-2-метил-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридина в виде желтого твердого вещества (690 мг, 73 мас.%) с 92% выходом. Аналитически чистое вещество получали путем кристаллизации в н пропаноле и гептане.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)СЫ δ = 8.08 (з, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 7.95 (з, 1Н), 7.52 (з, 1Н), 4.20 (з, 3Н), 1.62 (з, 9Н).
Синтез (К)-4-((К)-1-((6-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4ил)окси)этил)-1 -((8)-1 -(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (8.1)
Смесь из (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-1-((8)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она (173 мг, 0.66 ммоль), 6-1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-хлор-2-метил-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (190 мг, 66 ммоль) и гидрида натрия (60 мас.%, 66 мг, 1.6 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) взбалтывали под аргоном при 50-70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили посредством медленного добавления раствора хлорида водорода (4 М в 1,4-диоксане, 0.245 мл, 0.98 ммоль). Реакционную смесь разбавляли с изопропилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и водную часть экстрагировали два раза с изопропилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои концентрировали до получения масла. Очищение посредством хроматографии на силикагеле с метанолом и метил-трет-бутиловым эфиром обеспечило (К)-4-((К)-1-((6-(1-(трет-бутил)-1Нпиразол-4-ил)-2-метил-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)окси)этил)-1-((8)-1-(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-он (185 мг) в виде белой пены с 55% выходом.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13) δ = 7.94 (з, 1Н), 7.89 (з, 1Н), 7.76 (з, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 7.10 (б, 1=8.8 Гц, 2Н), 6.57 (б, 1=8.7 Гц, 2Н), 5.48 (бббб, 1=4.8, 6.1, 6.1, 6.1 Гц, 1Н), 5.43 (ц, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.13 (з, 3Н), 3.66 (з, 3Н), 3.47 (!, 1=9.0 Гц, 1Н), 2.96 (бб, 1=5.1, 9.8 Гц, 1Н), 2.74-2.66 (т, 1Н), 2.66-2.57 (т, 2Н), 1.64 (з, 9Н), 1.48 (б, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.33 (б, 1=6.2 Гц, 3Н).
Синтез (4К)-4-[(1К)-1-[6-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метилпиразоло[4,3с]пиридин-4-ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 3)
К смеси из 50 мг [2-метил-4-[(1К)-1-[(3К)-5-оксопирролидин-3-ил]этокси]пиразоло[4,3-с]пиридин6-ил]бороновой кислоты 11.1, 46.2 мг 4-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола 3.26 и 20 мг палладий-Х-рНоз добавляли к 3 мл диоксана и 65 мкл 5 М водный раствор карбоната натрия. Полученную смесь нагревали при 110°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ. Объединенные органические фазы лиофилизировали с получением примера 3 в 21 мг.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.86 мин (метод Ζ1), М+Н=411.
- 39 032097
Пример 17 синтезировали аналогично примеру 3 с применением 1-[(4-бромфенил)метил]-2-метил1Н-имидазола 3.27.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.73 мин (метод Ζ1), М+Н=431.
Синтез (4К)-4-[(1К)-1-[6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 8)
(4К)-4-[(1К)-1-(6-хлор-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4мг 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2мг
110
К смеси из 100 ил)оксиэтил] пирролидин-2-она 7.1, ил)фенола 4.24 и 37 мг 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(И) (комплекс с ДХМ (1:1)) в 1 мл диоксана и 0.5 мл метанола добавляли 400 мкл 2 М водного раствора натрия карбонат. Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 15 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через гр81О2, промывали метанолом и очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ с получением после лиофилизации 80 мг (выход: 68%) примера 8 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.47 мин (метод 8), М+Н=383.
- 40 032097
Нижеследующие примеры синтезировали по аналогии с примером 8.
Пример Бороновая кислота/эфир или ВР3 бораты (соответствующие формуле 4) Выход Анализ
Пример 7 (К)-4-((К)-1-(6-(1-циклогексил-1Нпиразол-4-ил)-2-метил-2Нпиразоло[4,3-с]пиридин-4илокси)этил)пирролидин-2-он 1-Циклогексил-4- (4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксоборолан-2ил)-1Н-пиразол 4,50 50 мг (47%) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.72 мин (метод и), М+Н = 409
Пример 53 (4К)-4-[(1К)-1-[6-(5-метокси-1Н- индол-3-ил)-2-метил-пиразоло[4,3- трет -бутил 5-мет- окси-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2- 51 мг (51 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.64 мин (метод и),
с]пиридин-4- ил]оксиэтил]пирролидин-2-он диоксаборолан-2ил)индол-1карбоксилат 4,26 М+Н = 406 'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ = 1.42 (ЗН, б), 2.20 - 2.36 (2Н, ш), 2.75 - 2.89 (1Н, ш), 3.12 (бб, 1Н), 3.40(1Н, 1), 3.82 (ЗН,8), 4.12 (ЗН,8), 5.58-5.68 (1Н,ш), 6.79 (1Н,б), 7.32 (1Н, б), 7.41 (1Н,8), 7.53 (1Н, 8), 7.80 (1Н,8), 7.96 (1Н, 8), 8.42 (δ, 1Н), 11.2 (1Н,8).
Пример 54 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-(5-метил2-тиенил)пиразоло-[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]-пирролидин-2-он 5-метил-2-тиофен-трифторборат калия 4,42 36 мг (67 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.68 мин (метод V), М+Н = 357
Пример 55 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-(3-метил1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-7ил)пиразоло-[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]-пирролидин-2-он 3 -метил-7-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)1,2,4,5-тетрагидро-Збензазепин 4.3. 29 мг (46 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.62 мин (метод V), М+Н = 420
Пример 56 КГ,К,1-триметил-6-[2-метил-4-[(1К)1-[(ЗК.)-5-оксопиррол-индин-3ил] этокси] пиразо ло [4,3 -с] пиридин-6ил]индол-2-карбоксамид Ν,Ν,Ι-триметил-б(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)индол-2карбоксамид 4.6 34 мг (49 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.59 мин (метод V), М+Н = 461
Пример 59 (4К)-4-[(1К)-1-[6-(6-метокси-3пиридил)-2-метил-пиразоло-[4,3- с] пиридин-4-ил] оксиэтил] пирролидин-2-он калия 6-мето кси-3пиридил-трифторборат 4,44 37 мг (66 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.57 мин (метод V), М+Н = 368
Пример 60 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-[4- (трифторметил)фенил] -пиразоло [4,3 с] пиридин-4 -ил] - оксиэтил] пирролидин-2-он калия 4- (трифторметил)фенилтрифторборат 4,44 19 мг (31 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.75 мин (метод V), М+Н = 405
Пример 64 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-(1тетрагидропиран-4-ил-пиразол-4ил)пиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]-пирролидин-2-он 1-тетрагидропиран-4ил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиразол 4.32 48 мг (76 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.57 мин (метод \¥), М+Н = 411
Пример 65 (4К)-4-[(1К)-1-[6-(1-изопропилпиразол-4-ил)-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 1 -изопропил-4-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиразол 4,33 31 мг (55 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.61 мин (метод \¥), М+Н = 369 'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ = 1.35 (ЗН, б), 1.46 (6Н,б), 2.20 - 2.32 (2Н, ш), 2.72 - 2.83 (1Н, ш), 3.12 (ш, 1Н), 3.38(1Н, 1), 4.10 (ЗН,8), 4.48-4.59 (1Н,ш), 5.505.60 (1Н,ш), 7.30 (1Н,
- 41 032097
5), 7.51 (1Н, 5), 7.99 (1Н, в), 8.21 (1Н, 8), 8.41 (δ, 1Н).
Пример 66 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-(6мор фо лино - 3 -пириди л) -пиразо ло [4,3 с]пиридин-4- ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 4-[5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2пиридил] -морфолин 4.34 49 мг (76 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.46 мин (метод \У), М+Н = 423
Пример 67 (48.)-4 - [(1 К.) -1 - [2 -метил-6 - [4-(4метилпиперазин-1 - ил)фенил]пиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]-пирролидин-2-он 1-метил-4-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил]-пиперазин 4.35 20 мг (24 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.46 мин (метод \У), М+Н = 435
Пример 68 (4К)-4-[(1К.)-1-[6-(1,3диметилпиразол-4-ил)-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 1,3 - диметил-4 - (4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиразол 4,36 36 мг (67 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.52 мин (метод \У), М+Н = 355
Пример 69 (4К)-4-[(1К)-1-[6-(1,5диметилпиразол-4-ил)-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 1,5 - диметил-4 - (4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиразол 4,37 39 мг (72 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.52 мин (метод \У), М+Н = 355
Пример 70 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-[1-[(38)тетрагидрофуран-3-ил] пиразо л-4ил]пиразоло[4,3 -с]пиридин-4ил]оксиэтил]-пирролидин-2-он 1-[(38)тетрагидрофуран-3 -ил] 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиразол 4.7 14 мг (23 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.55 мин (метод \У), М+Н = 397
Пример 71 (4К.)-4-[(1К.)-1-[6-[4-(1,1-диоксо-1,2тиазолидин-2-ил)-3 -метил-фенил] -2метил-пиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 2-[2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил]-1,2тиазо лидин 1,1-диоксид 4.8 42 мг (58 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.66 мин (метод \У), М+Н = 470
Пример 72 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-(1метилиндазо л-6-ил)пиразо ло [4,3с]пиридин-4- ил]оксиэтил]пирролидин-2-он (1-метилиндазол-6ил)бороновая кислота 4,38 34 мг (57 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.67 мин (метод \У), М+Н = 391
Пример 74 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-[1-[(ЗК)тетрагидрофуран-3-ил] пиразо л-4ил]пиразоло[4,3 -с]пиридин-4ил]оксиэтил]-пирролидин-2-он 1 - [(3 К.) -тетрагидро фуран-3-ил]-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиразол 4.9 13 мг (25 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.47 мин (метод V), М+Н = 397
Пример 75 (48)-4-[(1К.)-1-[2-метил-6-(2-метил3,4 -дигидро- Ш-изохино лин-7 ил)пиразоло[4,3 -с]пиридин-4ил]оксиэтил]-пирролидин-2-он 2-метил-7-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)3,4-дигидро-1Низохинолин 4.10 18 мг (23 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.61 мин (метод V), М+Н = 406
Пример 76 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-[1-(3,3,3трифторпропил)-пиразол-4ил]пиразоло[4,3 -с]пиридин-4ил]оксиэтил]-пирролидин-2-он 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборо лан-2ил) -1-(3,3,3 -трифтор пропил)пиразол 4,11 17 мг (25 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.44 мин (метод X), М+Н = 423
Пример 77 7-хлор-2-(4,4,5,5- 27 мг ВЭЖХ-МС:
- 42 032097
(4К.)-4-[(1К.)-1-[6-(7-хлор-1Н-индол- 2-ил)-2-метил-пиразоло[4,3 с]пиридин-4- ил]оксиэтил]пирролидин-2-он тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)Ш-индол 4,39 (32 %) Ву = 0.59 мин (метод X), М+Н = 410
Пример 78 (4К)-4-[(1К)-1-[6-(1- цикло пропилпиразол-4-ил)-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 1-циклопропил-4(4,4,5,5 -тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиразол 4,40 40 мг (51 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.40 мин (метод X), М+Н = 367
Пример 79 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-(3-метил1-тетрагидропиран-4-ил-пиразол-4ил)пиразоло-[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]-пирролидин-2-он 5-метил-1тетрагидропиран-4-ил4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиразол 4.20 26 мг (28 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.39 мин (метод Υ), М+Н = 425
Пример 80 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-[4-(1метил-4-пиперидил)- фенил] пиразо ло [4,3 -с] пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 1 -метил-4-[4-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил]-пиперидин 4.12 24 мг (32 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.50 мин (метод Υ), М+Н = 434
Пример 81 (4К)-4-[(1К)-1-[6-(4-изопропокси-3метокси-фенил)-2-метил-пиразоло[4,3 -с] пир идин-4 -ил] оксиэтил] пирролидин-2-он 2-(4-изопропокси-3метокси-фенил)-4,4,5,5 тетраметил-1,3,2диоксаборолан 4,13 35 мг (35 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.51 мин (метод Υ), М+Н = 425
Нижеследующие примеры синтезировали аналогично примеру 8, но используя разные реакционные растворители:
Пример Бороновая кислота/эфир (соответствующие формуле 4) Выход Анализ
Растворитель
Пример 11 (48)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-[2-метил4-[(1В)-1-[(ЗВ)-5-оксопирролидин- 3 -ил] этокси] -пиразо ло [4,3 - с] пир идин-6-ил] пиразо ло [4,3с]пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 11 мг (9 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.463 мин (метод С) М+Н = 519
диоксан
Пример 12 1-метил-4-[4-[4-[2-метил-4-[(1К)-1- [(ЗВ)-5-оксопирролидин-3- ил] этокси] пиразо ло [4,3 -с] пиридин- 6 -ил] пиразол-1 -ил] - циклогексил] пиперазин-2-он транс 1-метил-4-{4-[4(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборо Даниил) -пиразо л- 1 -ил] циклогексил}пиперазин-2-он 4,4 13 мг (10 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.423 мин (метод С) М+Н = 521
Пример 62 (4К)-4-[(1В.)-1-[2-метил-6-(1метилиндазо л-5 -ил)пиразо ло [4,3с]пиридин-4- ил]оксиэтил]пирролидин-2-он (1 -метилиндазо л-5 ил)бороновая кислота 4,30 33 мг (50 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.55 мин (метод V), М+Н = 391 'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ = 1.42 (ЗН, б), 2.20 - 2.38 (2Н, ш), 2.75 - 2.88 (1Н, ш), 3.18 (бб, 1Н), 3.40(1Н, 1), 4.08 (ЗН,8), 4.13 (ЗН,8), 5.59-5.68 (1Н,ш), 7.53 (1Н, 8), 7.65 (1Н,8), 7.70 (1Н, б), 7.80 (1Н,8), 8.12 (1Н, 8), 8.16 (1Н, б).
ΌΜΑ
- 43 032097
Синтез (4К)-4- [(1 К)-1 - [2-Метил-6- [ 1 -(4-пиперидил)пиразол-4-ил] пиразоло [4,3-с] пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 9)
Стадия 1. Синтез трет-бутил 4-[4-[2-метил-4-[(1К)-1-[(3К)-5-оксопирролидин-3ил]этокси]пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата
о
К смеси из 100 мг (4К)-4-[(1К)-1-(6-хлор-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)оксиэтил]пирролидин-2-он 7.1, 170 мг трет-бутил 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1ил]пиперидин-1-карбоксилат 4.41 и 37 мг 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(11) (комплекс с ДХМ (1:1)) в 1 мл диоксан и 0.5 мл метанол добавляли 400 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 15 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через гр81О2, промывали метанолом и очищали при помощи обращенофазовой ВЭЖХ (ХЬг1б§е С18, ацетонитрил/вода, аммиак) с получением после лиофилизации 90 мг (80% с помощью ЯМР) трет-бутил 4-[4-[2-метил-4-[(1К)-1-[(3К)-5-оксопирролидин-3-ил]этокси]пиразоло-[4,3с]пиридин-6-ил]пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.45 мин (метод б), М+Н=510.
Стадия 2. Синтез (4К)-4- [(1 К)-1 - [2-метил-6- [ 1 -(4-пиперидил)пиразол-4-ил] пиразоло [4,3-с] пиридин4-ил] оксиэтил] пирролидин-2-она
Раствор из 90 мг (80% с помощью ЯМР) трет-бутил 4-[4-[2-метил-4-[(1К)-1-[(3К)-5оксопирролидин-3-ил]этокси]пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата в 2 мл ТРЛ перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь очищали посредством обращено-фазовой ВЭЖХ (8ипйге С18, ацетонитрил/вода, ТРА) с получением после лиофилизации 83 мг примера 9 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.32 мин (метод б), М+Н=410.
Синтез (4К)-4-[( 1 К)-1-[6-[1 -(4,4-дифторциклогексил)пиразол-4-ил] -2-метилпиразоло [4,3-с] пиридин4-ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 10)
Смесь из 100 мг [2-метил-4-[(1К)-1-[(3К)-5-оксопирролидин-3-ил]этокси]пиразоло[4,3-с]пиридин-6ил]бороновой кислоты 11.1, 87 мг 4-бром-1-(4,4-дифторциклогексил)пиразола 3.12, 27 мг 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П) (комплекс с ДХМ (1:1)) и 493 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия в 2 мл диоксана перемешивали при 120°С в течение 15 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ с получением после лиофилизации 23 мг примера 10 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.535 мин (метод С), М+Н=445.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ = 1.38 (3Н, б), 1.58 (9Н, §), 2.00 - 2.20 (10Н, т), 2.73 - 2.86 (1Н, т), 3.11-
3.16 (т, 1Н), 3.38 (1Н, 1), 4.09 (3Н,§), 4.39-4.49 (1Н, т), 5.50-5.61 (1Н, т), 7.31 (1Н, §), 7.50 (1Н, §), 8.00
- 44 032097 (1Н, 8), 8.26 (1Н, δ), 8.40 (δ, 1Н).
Синтез (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-[1-(3,3,3-трифторпропил)пиразол-4-ил]индазол-4-ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 15)
К смеси из 100 мг (4К)-4-[(1К-)-1-[2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индазол4-ил]оксиэтил]пирролидин-2-она 11.3, 95 мг 4-бром-1-(3,3,3-трифтор-пропил)пиразола 3.15 и 9.1 мг хлорида 1,1'-бис-(трифенилфосфин)палладия(11) в 1.5 мл этанол (80% с толуолом) добавляли 389 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч при микроволновом облучении. Реакционную смесь разбавляли с водой и экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали флэшхроматографией (гептан/этилацетат/метанол) и обращено-фазовой ВЭЖХ с получением 27 мг (выход: 25%) примера 15 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 2.33 мин (метод К), М+Н=422.
Нижеследующие примеры синтезировали аналогично примеру 15.
Пример Бромид (соответствует формуле 3) Выход Анализ
Пример 16 3-[2-метил-4-[(1К)-1-[(ЗК)-5оксопирро лидин-3 -ил] - это кси] индазол-6-ил]-1Н-индазол- 5-карбонитрил 3-бром-1Н-индазол-5- карбонитрил 3,16 12 мг (12 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 2.20 мин (метод К), М+Н = 401
Пример 41 (4К)-4-[(1К)-1-[6-(5-фтор-2пиридил)-2-метил-индазол-4ил] оксиэтил] пирролидин-2-он 2-бром-5-фтор- пиридин 3,17 19 мг (27 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 2.23 мин (Метод Я), М+Н = 355
Пример 42 (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-[4-(1- метил-4 -пиперидил) - фенил] индазол-4 -ил] оксиэтил] пирролидин-2-он 4-(4-бром-фенил)-1метил-пиперидин 3,18 34 мг (40 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 1.53 мин (метод К), М+Н = 433
Пример 43 3-[2-метил-4-[(1К)-1-[(ЗЯ)-5оксопирро лидин-3ил]этокси]индазол-6- и л] имидазо [ 1,2 -а] пиридин-6 карбонитрил 3 -бро мимидазо -[1,2а] пиридин-6карбо нитрил 3,14 21 мг (26 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 1.65 мин (метод К), М+Н = 401
Синтез (4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-(4-морфолинофенил)индазол-4-ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 22)
К смеси из 105 мг (4К)-4-[(1К)-1-(6-бром-2-метилиндазол-4-ил)оксиэтил]пирролидин-2-она 7.4, 96 мг (4-морфолинофенил)бороновой кислоты 4.46 и 10.9 мг хлорида 1,1'-бис-(трифенилфосфин)палладия(11) в 1.58 мл этанол (80% с толуолом) добавляли 466 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при 95°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой и экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат/метанол) и обращено-фазовой ВЭЖХ с получением 74 мг (выход: 56%) примера 22 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 2.35 мин (метод К), М+Н=421.
- 45 032097
Нижеследующие примеры синтезировали аналогично примеру 22, но без измененного времени реакции.
Пример Бороновая кислота/эфир (соответствует формуле 4) Выход Анализ
Время реакции
Пример 14 (4К)-4-[(1В.)-1-[2-метил-6-(1метилпиразол-3-ил)индазол-4ил] оксиэтил] -пирро ЛИДИН-2-ОН 1-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиразол 4.49 49 мг (66 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 1.86 мин (метод К), М+Н = 340
2 ч
Пример 18 (4К.)-4-[(1К.)-1-[6-(1-/ире/ибутилпиразол-4-ил)-2-метилиндазол-4- ил] оксиэтил] пирро ЛИДИН-2-ОН 1-/ире/и-бутил-4 (4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиразол 4,19 95 мг (80 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 2.35 мин (метод К), М+Н = 382 'Н ЯМР (ДМСО, 500 МГц) Г = 1.28 (ЗН, б, 1=6.1 Гц), 1.56 (9Н, к), 2.19 - 2.35 (2Н, ш), 2.74 (1Н, ч, 1=8.2 Гц), 3.12 (1Н, бб, 1=9.6, 6.8 Гц), 3.37 (ΙΗ, ί, 1=9.0 Гц), 4.08 (ЗН, к), 4.76 (1Н, б, 1=6.0 Гц), 6.71 (1Н, к), 7.34 (1Н, к), 7.57 (1Н, к), 7.91 (1Н, к), 8.22
1 ч
- 46 032097
Пример 26 (4К.)-4-[(1К.)-1-[2-метил-6-[4-(4- метилпиперазин-1 - ил)фенил]индазол-4- ил] оксиэтил] пирро ЛИДИН-2-ОН 1-метил-4-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил] -пиперазин 4.35 97 мг (72 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 1.43 мин К), М+Н = 434 (метод
1.5 ч
Пример 27 2-изопропокси-5- 78 мг ВЭЖХ-МС:
(4К)-4-[(1К)-1-[6-(6- (4,4,5,5-тетраметил- (90 %) Ву = 2.75 мин (метод
изопропокси-3-пиридил)-2метил-индазол-4- ил] оксиэтил] пирро ЛИДИН-2-ОН 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин 4,48 1.5 ч К), М+Н = 395
Пример 28 (1 -метилиндазо л-5 - 67 мг ВЭЖХ-МС:
(4К.)-4-[(1К.)-1-[2-метил-6-(1- ил)бороновая кислота (78 %) Ву = 2.30 мин (метод
метилиндазол-5-ил)индазол-4- ил] оксиэтил] пирро лидин-2-он 4,47 1.5 ч К), М+Н = 390
Пример 32 1-метил-4-[4-(4,4,5,5- 75 мг ВЭЖХ-МС:
(4К.)-4-[(1К.)-1-[2-метил-6-[4-(4- метилпиперазин-1 -ил)-3 - тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-2- (67 %) Ву =1.75 мин К), (метод
(трифторметил)фенил] -индазол- 4-ил] оксиэтил] пирро лидин-2-он (трифторметил)фенил] пиперазин 4.16 1 ч М+Н = 502
Пример 33 2-[4-(4,4,5,5- 45 мг ВЭЖХ-МС:
2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2- тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2- (45 %) Ву = 2.25 мин К), (метод
тиазолидин 1,1-диоксид ил)фенил]-1,2- тиазолидин 1,1-диоксид 4.14 1 ч М+Н = 455
Пример 36 1-метил-5-(4,4,5,5- 66 мг ВЭЖХ-МС:
(4К.)-4-[(1К.)-1-[6-(3-амино-1- тетраметил-1,3,2- (73 %) Ву = 1.97 мин (метод
метил-индазол-5-ил)-2-метилиндазол-4- ил] оксиэтил] пирро лидин-2-он диоксаборолан-2ил)индазо л-3 -амин 4.15 1 ч К), М+Н = 405
Пример 38 4-[4-(4,4,5,5- 43 мг ВЭЖХ-МС:
(4К.)-4-[(1К.)-1-[2-метил-6-[4- морфолино-3- тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-2- (40 %) Ву = 3.11 мин К), (метод
(трифторметил)фенил]индазол-4- ил] оксиэтил] пирро лидин-2-он (трифторметил)фенил]морфолин 4.18 1 ч М+Н = 489
Пример 40 1-(дифторметил)-4- 53 мг ВЭЖХ-МС:
(4К)-4-[(1К)-1-[6-[1- (4,4,5,5-тетраметил- (63 %) Ву = 2.16 мин (метод
(дифторметил)пиразол-4-ил]-2метил-индазол-4- ил] оксиэтил] пирро лидин-2-он 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиразол 4,17 1 ч К), М+Н = 376
Пример 47 1-тетрагидропиран-4- 68 мг ВЭЖХ-МС:
(4К.)-4-[(1К.)-1-[2-метил-6-(1- тетрагидропиран-4-илпиразол-4- ил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2- (75 %) Ву = 1.95 мин К), (метод
ил)индазол-4- диоксаборолан-2- 1.5 ч М+Н = 410
ил] оксиэтил] пирро лидин-2-он ил)пиразол 4,32 Н ЯМР (ДМСО, 500 МГц) 1_ = 1.29 (ЗН, б, 1=6.1 Гц), 1.92 - 2.08 (4Н, ш), 2.18 - 2.35 (2Н, ш), 2.75 (1Н, 61, 1=14.9, 7.6 Гц), 3.12 (1Н, бб, 1=9.5, 6.8 Гц), 3.38 (1Н, 1, 1=9.1 Гц), 3.48 (2Н, 16, 1=11.4, 3.1 Гц), 3.98 (2Н, 6, 1=11.2 Гц), 4.08 (ЗН, 8), 4.40 (1Н, 11, 1=10.1, 5.1 Гц), 4.74 (1Н, р, 1=6.0 Гц), 6.69
Пример 48 7-хлор-2-(4,4,5,5- 65 мг ВЭЖХ-МС:
(4К)-4-[(1К)-1-[6-(7-хлор-1Н- тетраметил-1,3,2- (71 %) Ву = 3.05 мин (метод
индо л-2-ил)-2-метил-индазо л-4- диоксаборо лан-2-ил)- 1 ч при К),
ил] оксиэтил] -пирро лидин-2-он 1Н-индол 4,39 микроволн овом облучении М+Н = 409 / 411
Пример 49 1-метил-4-[4-(4,4,5,5- 64 мг ВЭЖХ-МС:
(4К)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-[1-(1- тетраметил-1,3,2- (68 %) Ву = 1.25 мин (метод
метил-4-пиперидил)-пиразол-4- ил] индазол-4 -ил] - оксиэтил] пирро лидин-2-он диоксаборолан-2ил)пиразол-1ил]пиперидин 4,21 1 ч К), М+Н = 423
- 47 032097
Синтез (4Я)-4-[( 1 Я)-1 -(2-метил-6-тиазол-4-ил-индазол-4-ил)оксиэтил] пирролидин-2-она (пример
29)
Смесь из 75 мг (4Я)-4-[(1Я)-1-(6-бром-2-метилиндазол-4-ил)оксиэтил]пирролидин-2-она (9.2), 102 мкл трибутил(тиазол-4-ил)станнана и 7.8 мг хлорида 1,1'-бис-(трифенилфосфин)палладия(11) в 1.5 мл диоксана перемешивали при 95°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат/метанол) и обращено-фазовой ВЭЖХ с получением 13 мг (выход: 19%) примера 29 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.98 мин (метод Я), М+Н=343.
Нижеследующий пример синтезировали аналогично примеру 29, но с измененным временем реакции.
Пример Станнан (соответствует формуле 4) Выход Анализ
Время реакции
Пример 35 (4К)-4-[(1К)-1-[6-[2- (дифторметил)тиазо л-4-ил] -2метил-индазо л-4-ил] оксиэтил] пирролидин-2-он 2-дифторметил-4трибутилстаннанилтиазол 4,1 49 мг (42 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 2.50 мин (метод К), М+Н = 393
1 ч
Синтез (4Я)-4-[(1Я)-1-[2-метил-6-[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]индазол-4-ил]оксиэтил]- пирролидин-2-она (пример 45)
К смеси из 125 мг (4Я)-4-[(1Я)-1-(6-бром-2-метилиндазол-4-ил)оксиэтил]пирролидин-2-она 7.5, 167 мг трет-бутил 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пиперидин-1карбоксилата 4.41 и 13 мг хлорида 1,1'-бис-(трифенилфосфин)палладия(11) в 1.88 мл этанола (80% с толуолом) добавляли 554 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при 95°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой и экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали флэшхроматографией (гептан/этилацетат/метанол). Остаток растворяли в 2 мл ДХМ, 500 мкл добавляли ТЕА, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией (ДХМ/метанол/аммиак) и элюированием через колонку 8СХ (Вю!аде 8СХ-3) и затем обращено-фазовой ВЭЖХ с получением 92 мг (выход: 61%) примера 45 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 1.25 мин (метод Я), М+Н=409.
Синтез (4Я)-4-[( 1 Я)-1 - [6-(6-циклопропил-3 -пиридил)-2-метилпиразоло [4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 50)
К смеси из 50 мг (4Я)-4-[(1Я)-1-(6-хлор-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил)оксиэтил]пирролидин-2-она 7.1, 94 мг 2-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина 4.23 и 20 мг хлорида 1,1'-бис-(трифенилфосфин)палладия(11) в 1 мл ЭМА добавляли
- 48 032097
400 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 25 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через гр81О2, промывали метанолом и очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ с получением после лиофилизации 22 мг (выход: 37%) примера 50 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.69 мин (метод И), М+Н=378. Нижеследующие примеры синтезировали аналогично примеру 50.
Пример Бороновая кислота/эфир (соответствует формуле 4) Выход Анализ
Пример 2 (4К)-4-[(1В)-1-[6-(1-щ^тбутилпиразол-4-ил)-2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 1-трет-бути л-4 - (4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборо лай-2ил)пиразол 4,19 1Л1 г (54 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.50 мин (метод С), М+Н = 383 Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ = 1.38 (ЗН, ά), 1.58 (9Н, 8), 2.20-2.34 (2Η, т), 2.73-2.85 (1Н, т), 3.11-3.19 (т, 1Н), 3.38(1Н, 1), 4.10 (ЗН,8), 5.50-5.60 (1Н, т), 7.33 (1Н, з), 7.52 (1Н, 8), 7.98 (1Н, б), 8.26 (1Н, 8), 8.41 (δ, 1Н).
Пример 51 (4К.)-4-[(1К)-1-[6-[6-(дифторметил)- 3 -пиридил] -2-метил-пиразо ло [4,3 с]пиридин-4- ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 2-дифторметил-5- (4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборо лан-2ил)-пиридин 4,5 24 мг (40 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.65 мин (метод и), М+Н = 388
Пример 52 (3,4,5 -триметокси- 35 мг ВЭЖХ-МС:
(4В)-4-[(1В)-1-[2-метил-6-(3,4,5- триметоксифенил)-пиразоло[4,3с]пиридин-4- ил]оксиэтил]пирролидин-2-он фенил)бороновая кислота 4,25 (54 %) Ву = 0.67 мин (метод №), М+Н = 427
Пример 57 (4В)-4-[(1В)-1-[6-[1-(2- метоксиэтил)пиразол-4-ил] -2-метилпиразоло[4,3-с]пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 1 -(2-метокси-этил)-4(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборо лан-2ил)пиразол 4,27 36 мг (62 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.53 мин (метод №), М+Н = 385
Пример 58 (4&)-4-[(1К)-1-[6-(1-этилшфазол-4ил)-2-метил-пиразоло [4,3- с] пиридин-4 - ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 1-этил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиразол 4,28 31 мг (45 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.48 мин (метод V), М+Н = 355
Пример 61 (4К)-4-[(1В)-1-[2-метил-6-[6- (трифторметил)-З- пириди л] пиразо ло [4,3 -с] пиридин-4 ил]оксиэтил]пирролидин-2-он [6-(трифтор-метил)-3 пиридил] бороновая кислота 4,29 15 мг (23 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.65 мин (метод V), М+Н = 406
Пример 63 (4В)-4-[(1К)-1-[2-метил-6-(1метилпиразол-4-ил)пиразоло[4,3с] пиридин-4 ил]оксиэтил]пирролидин-2-он 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиразол 4,31 26 мг (50 %) ВЭЖХ-МС: Ву = 0.44 мин (метод V), М+Н = 341
Синтез (4К)-4-[(1К)-1-[6-(3-метокси-4-тетрагидропиран-4-илокси-фенил)-2-метилпиразоло[4,3с]пиридин-4-ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 73)
Смесь из 68 мг примера 8, 59 мг тетрагидропиран-4-ила 4-метилбензолсульфоната и 39 мг карбоната калия в 2 мл ДМФА перемешивали при 80°С в течение 3 ч и при 100°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой и экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали посредством обращено-фазовой ВЭЖХ с полу
- 49 032097 чением после лиофилизации 37 мг примера 73 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.70 мин (метод ^), М+Н=467.
Синтез (4Е)-4- [(1Е)-1 - [2-метил-6-[ 1-(1 -метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил] пиразоло [4,3 -с] пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 82)
К смеси из 68 мг примера 9 и 31 мг ацетата натрия в 3 мл ДХМ и 0.5 мл метанола добавляли 17 мкл формальдегида (водный 37%). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, прежде чем добавляли 46 мг триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 1.75 ч, прежде чем гасили водой. Органический растворитель удаляли дистилляцией. Полученный остаток очищали посредством обращено-фазовой ВЭЖХ с получением после лиофилизации 64 мг примера 82 в виде твердого вещества.
Анализ: ВЭЖХ-МС: Ву: 0.28 мин (метод X), М+Н=424.
Синтез (4Е)-4- [(1Е)-1-[6-[1 -(дифторметил)имидазол-4-ил] -2-метилпиразоло [4,3 -с] пиридин-4ил]оксиэтил]пирролидин-2-она (пример 83) и 2-метил-6-[2-метил-4-[(1Е)-1-[(3Е)-5-оксопирролидин-3ил]этокси]пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-она (пример 13)
ЗДЗ пример 83 Пример 13
К смеси из 300 мг (сырой) [2-метил-4-[(1Е)-1-[(3Е)-5-оксопирролидин-3-ил]этокси]пиразоло[4,3с]пиридин-6-ил]бороновой кислоты 11.1, 60 мг 4-бром-1-(дифторметил)имидазола и 41 мг 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлор палладий(11) (комплекс с ДХМ (1:1)) в 2 мл диоксана и 0.5 мл метанола добавляли 670 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 15 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через АдИеп! РЬ-Тю1 МР-8РЕ, промывали метанолом и очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ с получением после лиофилизации 9 мг примера 83 и 4 мг примера 13 в виде твердых веществ.
Анализ (пример 83): ВЭЖХ-МС: Ву: 0.43 мин (метод С), М+Н=377 Анализ (пример 13): ВЭЖХМС: Ву: 0.38 мин (метод С), М+Н=408.
4.5. Аналитические методы.
Примерные соединения, полученные согласно приведенным выше схемам синтеза, были охарактеризованы при помощи нижеследующих хроматографических методов и/или спектроскопии ЯМР.
4.5.1. Хроматографические методы (методы ВЭЖХ-МС).
Метод А.
Колонка: ХЬпбде ВЕН С18, 2.1 х 30 мм, 1.7 мкм
Поставщик колонки: \Уа1ег8
Градиент/Растворитель Время [мин] % Раств. [Η2Ο,0.1%ΝΗ3] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0,00 99 1 1,3 60
0,02 99 1 1,3 60
1,00 0 100 1,3 60
1,10 0 100 1,3 60
- 50 032097
Метод В.
Колонка: 8ипГ1ге С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: \Уа1ег8
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О,0.1%ТРА] % Раств. [Метанол] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.0 95 5 1.8 60
0.25 95 5 1.8 60
1.70 0 100 1.8 60
1.75 0 100 2.5 60
1.90 0 100 2.5 60
Метод С.
Колонка: ХЬпсЦе ВЕН С18, 2.1 х 30 мм, 1.7 мкм
Поставщик колонки: \Уа1ег8
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Раств. [Η2Ο,0.1%ΝΗ3] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0,00 95 5 1,3 60
0,02 95 5 1,3 60
1,00 0 100 1,3 60
1,10 0 100 1,3 60
Метод Ό.
Колонка: ХВпйде С18, 2.1 х 20 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: \Уа1ег8
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О,0.10%ТЕА] % Раств. [Метанол] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.0 95 5 1.4 60
0.05 95 5 1.4 60
1.00 0 100 1.4 60
1.1 0 100 1.4 60
Метод Е.
Колонка: Зипйге С18, 2.1 х 20 мм, 2,5 мкм
Поставщик колонки: \Уа1ег8
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О,0.Ю%ТЕА] % Раств. [Метанол] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.00 99 1 1.3 60
0.15 99 1 1.3 60
1.10 0 100 1.3 60
|1.25
Доо
.3
Метод Р.
Колонка: ХВпйде С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: \Уа1ег8
Г радиент/Раств оритель Время [мин] % Раств. [Η2Ο,0.1%ΝΗ3] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.00 97 3 2.2 60
0.20 97 3 2.2 60
1.20 0 100 2.2 60
1.25 0 100 3 60
1.40 0 100 3 60
Метод О.
Элюент А: Вода/0.2% КН2РО4 рН 3.
Элюент В: Ацетонитрил.
Время [мин] %А %В Скорость потока [мл/мин]
0.00 80 20 1.50
5.00 20 80 1.50
8.00 20 80 1.50
Используемая неподвижная фаза представляла собой 1пег1811 С8-3 (ОТ 8с1епсез), 5 мкм; размер: 100+4.0 мм (температура колонки: постоянно при 30°С). УФ-детектирование 220 нм.
- 51 032097
Метод Н. Элюент А: Гексан.
Элюент В: 2-Пропанол.
Время [мин] %А %В Скорость потока [мл/мин]
00.00 90 10 1.0
20.00 90 10 1.0
Используемая неподвижная фаза представляла собой СЫга1рак АО-Н (Оа1ее1), 5 мкм; размер: 150^4.6 мм, (температура колонки: постоянно при 10°С). Детектирование ОАО 225 нм.
Метод I.
Элюент А: Гексан.
Элюент В: 2-Пропанол.
Время [мин] %А %В Скорость потока [мл/мин]
00.00 90 10 1.0
25.00 90 10 1.0
Используемая неподвижная фаза представляла собой СЫга1рак АО-Н (ОащеР), 5 мкм; размер: 150x4.6 мм, (температура колонки: постоянно при 10°С). Детектирование ОАО 225 нм.
Метод I.
Колонка: Зипйге С18, 2.1 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: \Уа1ег8
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О,0.1%ТРА] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.0 99 1 1.5 60
0.02 99 1 1.5 60
1.00 0 100 1.5 60
1.10 0 100 1.5 60
Метод К.
Колонка: \а!егз Айапйз 6С18 (2.1x50 мм, 3 мкм колонка).
Скорость потока: 1 мл/мин.
Растворитель А: 0.1% муравьиная кислота/вода.
Растворитель В: 0.1% муравьиная кислота/ацетонитрил.
Объем вводимой пробы: 3 мкл.
Температура колонки: 40°С.
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм.
Элюент: 0-2.5 мин, постоянный градиент от 95% растворитель А + 5% растворитель В до 100% растворитель В; 2.5-2.7 мин, 100% растворитель В; 2.71-3.0 мин, 95% растворитель А + 5% растворитель В.
МС Детектирование с использованием \а!егз РСТ Ргетег, рТо£ того, Ζ0) или 81птас1/и ЬСМ82010ЕУ.
УФ-детектирование с использованием \\'а1ег8 2996 фотодиодной матрицы, \\'а1ег8 2998 фотодиодной матрицы, \а!егз 2487 υν или 81птас1/и 8РЭ-М20А РОА
Метод Ь.
Колонка: ХВпбде С18, 4.6 х 30 мм, 3.5 мкм
Поставщик колонки: \Уа1ег8
Г радиент/Раств оритель Время [мин] % Раств. [Н2О, 0.1% ΝΗ3] % Раств. [Α0Ν] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.0 97 3 5 60
0.2 97 3 5 60
1.6 0 100 5 60
1.7 0 100 5 60
Метод М.
Колонка: \а!егз 8утте1гу8Ые1б КР8 (2.1x50 мм, 3.5 мкм колонка).
Скорость потока: 1 мл/мин.
Растворитель А: 0.1% муравьиная кислота/вода.
Растворитель В: 0.1% муравьиная кислота/ацетонитрил.
Объем вводимой пробы: 3 мкл.
Температура колонки: 40°С.
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм.
Элюент: 0-2.2 мин, постоянный градиент от 95% растворитель А + 5% растворитель В до 100% растворитель В; 2.2-2.7 мин, 100% растворитель В; 2.71-3.0 мин, 95% растворитель А + 5% растворитель В.
МС Детектирование с использованием \а!егз РСТ Ргетег, РТоГ того, Ζ0) или 81птас1/и
- 52 032097
ИСМ82010ЕУ.
УФ-детектирование с использованием ^а!егз 2996 фотодиодной матрицы, ^а!егз 2998 фотодиодной матрицы, ^а!егз 2487 ИУ или 8Ыша07и 8РО-М20А ΡΌΑ.
Метод Ν.
Колонка: ХЬпс1§е ВЕН С18, 2.1 х 30 мм, 1.7 мкм
Поставщик колонки: \Уа1ег8
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О,0.1% ТЕА] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.0 99 1 1.6 60
0.02 99 1 1.6 60
1.00 0 100 1.6 60
1.10 0 100 1.6 60
Метод О.
Колонка: ХЬпб§е ВЕН Фенил, 2.1 х 30 мм, 1.7 мкм
Поставщик колонки: \Уа1ег8
Г радиент/Растворитель Время[мин] % Раств. [Н2О,0.1%ΝΗ3] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0,00 95 5 1,3 60
0,02 95 5 1,3 60
1,00 0 100 1,3 60
1Д0 0 100 1,3 60
Метод Р.
Колонка: 8ире1со АзсепЕз Ехргезз (2.1*30 мм, 2.7 мкм колонка).
Скорость потока: 1 мл/мин.
Растворитель А: 0.1% муравьиная кислота/вода.
Растворитель В: 0.1% муравьиная кислота/ацетонитрил.
Объем вводимой пробы: 3 мкл.
Температура колонки: 40°С.
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм.
Элюент: 0-1.5 мин, постоянный градиент от 95% растворитель А + 5% растворитель В до 100% растворитель В; 1.5-1.6 мин, 100% растворитель В; 1.60-1.61 мин, постоянный градиент от 100% растворитель В до 95% растворитель А + 5% растворитель В; 1.61-2.00 мин, 95% растворитель А + 5% растворитель В.
МС Детектирование с использованием ^а!егз ЕСТ Ргет1ег, рТо£ Ш1сго, Ζ() или 8Ыша07и ИСМ82010ЕУ
УФ-детектирование с использованием ^а!егз 2996 фотодиодной матрицы, ^а!егз 2998 фотодиодной матрицы, ^а!егз 2487 ИУ или 8Ыта07и 8РЭ-М20А РЭА.
Метод О.
Колонка: АЕапЕз ά С18; 50*3 мм; 3 мкм.
Скорость потока: 0.6мл/мин.
Растворитель А: 0.1% муравьиная кислота/вода.
Растворитель В: 0.1% муравьиная кислота/ацетонитрил.
Объем вводимой пробы: 5 мкл.
Температура колонки: 35°С.
Длина волны УФ-детектирования: 8рес!га λ тах (со сканированием в области 200-400 нм)
Элюент: 0-3.5 мин, постоянный градиент от 95% растворитель А + 5% растворитель В до 100% растворитель В; 3.5-3.8 мин, 100% растворитель В; 3.8-3.9 мин, постоянный градиент от 100% растворитель В до 95% растворитель А + 5% растворитель В; 3.9-4.5 мин, 95% растворитель А + 5% растворитель В.
МС Детектирование с использованием \Уа1егз 3100, 80 0е!ес!ог, Е8 + уе и -уе режимы (Сопе уойаде: 30У, капиллярное напряжение 3.0 КУ).
УФ-детектирование с использованием ^а!егз 2996 фотодиодной матрицы
Метод В.
Колонка: РЬепотепех КтеЩх-КВ С18 (2.1*100 мм, 1.7 мкм колонка).
Скорость потока: 0.6 мл/мин.
Растворитель А: 0.1% муравьиная кислота/вода.
Растворитель В: 0.1% муравьиная кислота/ацетонитрил.
Объем вводимой пробы: 3 мкл.
- 53 032097
Температура колонки: 40°С.
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм.
Элюент: 0-5.3 мин, постоянный градиент от 95% растворитель А + 5% растворитель В до 100% растворитель В; 5.3-5.8 мин, 100% растворитель В; 5.80-5.82 мин, постоянный градиент от 100% растворитель В до 95% растворитель А + 5% растворитель В; 5.82-7 мин, 95% растворитель А + 5% растворитель В.
МС Детектирование с использованием \Уа1егк 8ΡΌ.
УФ-детектирование с использованием \Уа1егк Асцш!у фотодиодной матрицы.
Метод 8.
Колонка: Зияйте С18, 2.1 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: \Уа1егк
Градиент/Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О,0.1%ТРА] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.0 99 1 1.3 60
0.02 99 1 1.3 60
1.00 0 100 1.3 60
1.10 0 100 1.3 60
Метод Т.
Колонка: РЬепошепех Оеш1ш С18 (2.0*100 мм, 3 мкм колонка).
Скорость потока: 0.5 мл/мин.
Растворитель А: 2 мМ бикарбоната аммония, измененный до рН 10 с гидроксидом аммония/вода.
Растворитель В: ацетонитрил.
Объем вводимой пробы: 3 мкл.
Температура колонки: 40°С.
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм.
Элюент: 0-5.5 мин, постоянный градиент от 95% растворитель А + 5% растворитель В до 100% растворитель В; 5.5-5.9 мин, 100% растворитель В; 5.90-5.92 мин, постоянный градиент от 100% растворитель В до 95% растворитель А + 5% растворитель В; 5.92-9.00 мин, 95% растворитель А + 5% растворитель В.
Метод и.
Колонка: ХВпбде С18 3.0x30 мм, 2.5 мкм
Производитель колонки: \¥а!ег8
Описание:
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О 0,1%ΝΗ4ΟΗ] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.0 98.0 2.0 2.0 60.0
1.2 0.0 100.0 2.0 60.0
1.4 0.0 100.0 2.0 60.0
Метод V.
Колонка: ХВпбде С18 3.0x30 мм, 2.5 мкм
Производитель колонки: \Уа!ег§
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О 0.1%ΝΗ4ΟΗ] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.0 98.0 2.0 2.0 60.0
1.2 0.0 100.0 2.0 60.0
1.4 0.0 100.0 2.0 60.0
Метод ^.
Колонка: Зияйте С18 3.0х30 мм, 2.5 мкм
Производитель колонки: \¥а!ег§
Описание:
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О 0.1% ТРА] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.0 98.0 2.0 2.0 60.0
1.2 0.0 100.0 2.0 60.0
1.4 0.0 100.0 2.0 60.0
- 54 032097
Метод X.
Колонка: 8ипйге С18 2.1x50 мм, 2.5 мкм
Производитель колонки: №а!ег8
Описание:
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О 0.1% ТГА] % Раств. [Ацетонитрил 0.08% ТГА] Поток [мл/мин] Геми [°С]
0.0 95.0 5.0 1.5 60.0
0.75 0.0 100.0 1.5 60.0
0.85 0.0 100.0 1.5 60.0
Метод Υ.
Описание устройства: №а1егк Асцийу с 3100 МС
Колонка: ХВпйде ВЕН С18 3.0 х 30 мм, 1.7 мкм
Производитель колонки: №а1ег§
Описание:
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Раств. [Н2О Ο.Γ/οΝΗ4ΟΗ] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.0 95.0 5.0 1.5 60.0
0.7 0.1 99.9 1.5 60.0
0.8 0.1 99.9 1.5 60.0
0.81 95.0 5.0 1.5 60.0
1.1 95.0 5.0 1.5 60.0
Метод Ζ.
Колонка: \\а1егз А11апйз ЙС18 (2.1*100 мм, 3 мкм колонка).
Скорость потока: 0.6 мл/мин.
Растворитель А: 0.1% муравьиная кислота/вода.
Растворитель В: 0.1% муравьиная кислота/ацетонитрил.
Объем вводимой пробы: 3 мкл.
Температура колонки: 40°С.
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм.
Элюент: 0-5 мин, постоянный градиент от 95% растворитель А + 5% растворитель В до 100% растворитель В; 5-5.4 мин, 100% растворитель В; 5.4-5.42 мин, постоянный градиент от 100% растворитель В до 95% растворитель А + 5% растворитель В; 5.42-7.00 мин, 95% растворитель А + 5% растворитель В.
МС Детектирование с использованием \\а1егз 1.СТ Ргеш1ег, РТоГ шюго, ΖΤ) или 8ЫшаЙ7и ЬСМ82010ЕУ.
УФ-детектирование с использованием \\а1егз 2996 фотодиодной матрицы, \\а1егз 2998 фотодиодной матрицы, \\а1егз 2487 ЦУ или 8ЫшаЙ7и 8РЭ-М20А РЭА.
Метод Ζ1.
Название метода:
Колонка: ЗипПгс. 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: №а1ет§
Градиент/ Растворитель Время[мин] % Раств. [Н2О,0.1%ТГА] % Раств. [Ацетонитрил] Поток [мл/мин] Темп [°С]
0.00 97 3 2.2 60
0.20 97 3 2.2 60
1.20 0 100 2.2 60
1.25 0 100 3 60
1.40 0 100 3 60
4.5.2. ЯМР-спектроскопия.
Конфигурация Вгикег ΌΚΧ 500 МГц ЯМР.
Высокоэффективный цифровой спектрометр ЯМР, двухканальная микролучевая консоль и \Упс1о\\8 ХР главная рабочая станция под управлением Торзрт версия 1.3.
Оснащено посредством:
ОхГогй тз1гишеп1з магнит 11.74 Тез1а (500 МГц резонансная частота протона),
В-УТ 3000 температурный регулятор,
ОКА8Р II вспомогательное устройство градиентной спектроскопии для быстрого сбора импульсных последовательностей 2Ό, дейтериевый блокировочный переключатель для регулировки градиента, мм Вгоай Вапй 1пуегзе геометрический двойной резонансный зонд с автоматизированной настройкой и подгонкой (ВВ1 АТМА). Позволяет 1Н наблюдение с пульсирующими/развязывающими ядрами в диапазоне частот 15Ν и 31Р с 2Н затвором и экранированными ζ-градиентными спиралями.
Конфигурация Вгикег ОР.Х 400 МГц ЯМР.
- 55 032097
Высокоэффективная на штативе Вгикег 400 МГц цифровая двухканальная ЯМР спектрометрическая консоль и Атбо\\ъ X? главная рабочая станция под управлением Xν^ηNМК версия 3.5.
Оснащенная:
ОхРотб 1П8!гитеп!8 магнит 9.39 Те§1а (400 МГц резонансная частота протона),
В-УТ 3300 изменяемый блок температурного регулятора, четыре ядра (ΟΝΡ) переключаемый зонд для наблюдения Н, С, Р и Р с Н затвором. Конфигурация Вгикег 500 МГц ЯМР.
Высокоэффективный цифровой ЯМР спектрометр, двухканальная консоль на штативе и Ьтих главная рабочая станция под управлением Торкрш версия 2.1 РЬ6.
Оснащен:
Втцкет-Вюкрт АУАЫСЕ III 500А магнит 11.75 Те§1а (500 МГц резонансная частота протона),
В-УТ 3000 температурный регулятор, мм Ми11шис1еаг Вгоаб Вапб Пиоппе оЬкетуе (ВВРО) зонд с цифровой настройкой, покрывающей диапазон от 15Ν и 31Р, а также 19Р с 1Н развязкой.
Конфигурация Вгикег ЭРУ 400 МГц ЯМР.
Высокоэффективный цифровой ЯМР спектрометр, двухканальная консоль тютоЬау и Ьтих главная рабочая станция под управлением Торкрш версия 2.1 РЬ6
Оснащен:
Вгикег-Вюкрт АУАЫСЕ III ^РX400С магнит 9.40 Те§1а (400 МГц резонансная частота протона),
В-УТ 3200 изменяемый блок температурного регулятора 5 мм Ми11шис1еат Вгоаб Вапб Пиоппе оЬкегуе (ВВРО) зонд с цифровой настройкой, покрывающей диапазон от 15Ν и 31Р, а также 19Р с 1Н развязкой.
5. Примеры
Нижеследующие примеры были получены аналогично способам синтеза, описанным выше. Эти соединения пригодны в качестве ингибиторов 8ΥΚ и имеют Κ.\0 значения в отношении ингибирования 8ΥΚ менее или равные 1 мкмоль. Кроме того, эти соединения проявляют очень хорошую селективность 8ΥΚ, которая означает, что, поскольку 8ΥΚ поддается эффективному ингибированию, другие киназы, такие как Аигога В (АИКВ), РЬТ-3 и С8К 3β не поддаются ингибированию или почти вообще не ингибируются. Следовательно, минимизированы нежелательные побочные действия от этих эффективных ингибиторов 8ΥΚ, предлагаемых в изобретении.
АИКВ фосфорилирует 8ег10 и 8ег28 на гистоне Н3, ключевое событие в митозе и клеточной пролиферации. Поэтому ингибирование АИКВ обладает потенциалом для блокирования клеточной пролиферации и может повредить ткани, которые проявляют высокое обновление клеток, такие как кишечник или костный мозг. Вследствие этого желательно избежать параллельного ингибирования АИКВ эффективным ингибитором 8ΥΚ для улучшения общего клинического профиля безопасности соединения. В результате все примерные соединения показывают значения Κ.'50 в отношении ингибирования Аигога В более чем 1 мкм, предпочтительно более чем 6 мкм, более предпочтительно более чем 10 мкм, более предпочтительно более чем 30 мкм, более предпочтительно более чем 45 мкм, в особенности предпочтительно более чем 50 мкм. Соотношения ΑυКΒ-IС50/8ΥК-IС50 всех примерных соединений предпочтительно составляют более чем 30, более предпочтительно более чем 100.
РЬТ-3 представляет собой рецептор тирозинкиназы. Когда лиганд РЬТ-3 связывается с рецептором, то активируется внутренняя активность тирозинкиназы рецептора, который, в свою очередь, фосфорилирует и активирует молекулы сигнальной трансдукции (как например, 8НС), которая, в свою очередь распространяет сигнал в клетку. Передача сигналов через РЬТ-3 имеет особое значение для выживания клеток, пролиферации и дифференциации, и является важной для развития лимфоцитов (В-клеток и Тклеток). Поэтому желательно избежать параллельного ингибирования РЬТ-3 эффективным ингибитором 8ΥΚ для улучшения общего клинического профиля безопасности соединения. Следовательно, все примерные соединения согласно настоящему изобретению показывают КХ-значения в отношении ингибирования РЬТ-3 более чем 0,30 мкм, предпочтительно более чем 1 мкм, более предпочтительно более чем 10 мкм, в особенности предпочтительно более чем 30 мкм. Соотношения Рк-Т-Л-КУДУК-КХ, всех примерных соединений предпочтительно составляют более чем 10, более предпочтительно более чем 30.
Киназа гликогенсинтазы 3-бета (С8К 3β) представляет собой пролин-направленную серин-треонин киназу, которая является важной во внутриклеточных сигнальных путях ТСР-β и Ап!. С8К 3β облегчает ряд внутриклеточных сигнальных путей, в том числе активацию комплекса β-катенина. У взрослых, С8К 3β участвует в клеточной пролиферации и энергетическом обмене веществ, в то время как в новорожденных она участвует в развитии нервных клеток и формировании структуры тела. Поэтому желательно избежать параллельного ингибирования 681<3β эффективного ингибитора 8УК, чтобы улучшить общий клинический профиль безопасности соединения. Следовательно, все примерные соединения согласно изобретению показывают Κ.'50 значения в отношении ингибирования С8К 3β более чем 1 мкм, предпочтительно более чем 10 мкм.
Помимо этого, желательно чтобы ингибитор 8УК обладал определенной микросомальной стабильностью в печени человека (что соответствует С1<60% От % Он = процент кровотока в печени). В против
- 56 032097 ном случае будет трудно достичь достаточного уровня в плазме ингибитора 8УК у пациента, подлежащего лечению.
Значения 1С50 в отношении ингибирования 8УК, в отношении ингибирования Аигога В, в отношении ингибирования ЕЬТ3 и в отношении ингибирования С8КЬе1а. а также микросомальной стабильности в печени человека (С1 [% 04) для каждого из отдельных примерных веществ приведены в нижеследующей табл. 1 и были экспериментально определены следующим образом.
5.1. Исследование с киназой 8УК.
Рекомбинантную 8УК человека (аминокислоты 342-635) экспрессировали в виде слитого белка с Ν-концевым маркером С8Т, аффинно очищали и глубоко замораживали в концентрации приблизительно 50-100 мкм в буфере для хранения (25 мм НЕРЕ8 рН 7.5; 25 мм МдС12; 5 мм МпС12; 50 мм КС1; 0.2% БСА; 0.01% СНАР8; 100 мкм Νπ3νθ4; 0.5 мм ОТТ, 10% глицерин) при -80°С до использования.
Каталитическая активность слитого белка О8Т-8УК киназа была определена с помощью теста К1пазе 61о® Ьитшезсепсе Ктазе (Рготеда; ν6712). В этом гомогенном тесте количество АТФ, оставшегося после киназной реакции, подсчитывают с помощью реакции люциферин-люцифераза с использованием люминесценции. Полученный сигнал люминесценции коррелирует с количеством АТФ все еще присутствующим и таким образом обратно коррелирует с активностью киназы.
Метод.
Исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО в концентрации 10 мм и разбавляли в ДМСО до концентрации 1 мм. Серийное разведение осуществляют в 100% ДМСО. Все последующие разведения веществ осуществляли с испытательным буфером (25 мм НЕРЕ8 рН7.5; 25 мм МдС12; 5 мм МпС12; 50 мм КС1; 0.2% Н8А; 0.01% СНАР8; 100 мкм №3νθ4; 0.5 мм ОТТ). Стадии разведений и диапазон концентрации были адаптированы в соответствии с потребностями. 7 мкл аликвот этих разведений переносили в 384-луночный планшет ОрИр1а1е (Регкш Е1тег, # 6007290). С8Т-8УК разбавляли до 12 нм в испытательном буфере и 5 мкл этого раствора использовали в тесте с киназой (конечная концентрация 8УК=4 нм в общем объеме 15 мкл). После 15 мин инкубации при комнатной температуре 3 мкл смеси из 750 нм АТР и 100 мкг/мл поли (Ь-глутаминовая кислота, Ь-тирозин 4:1), Б1ика # 81357) в испытательном буфере добавляли в каждую лунку и инкубацию продолжали в течение еще 60 мин при комнатной температуре.
Положительные контроли представляют собой реакционные смеси, которые не содержат исследуемого вещества; отрицательные контроли (холостые пробы) представляют собой реакционные смеси, которые не содержат киназу.
Через 60 мин 10 мкл раствора К1пазе-61о® (Рготеда, Са1. # ν6712) (нагретого до комнатной температуры) добавляли в каждую лунку и инкубацию продолжали в течение еще 15 мин. Планшеты считывали в Еггизюп Ьиттезсепсе Кеабег (Регкш-Е1тег).
Оценивание данных и подсчет.
Файл выходных данных считывающего устройства представляет собой файл С8V, содержащий номер лунки и измеренные относительные световые единицы (КЬи). Для оценивания данных и подсчета, измерение отрицательного контроля принимали за 100% контроль, и измерение положительного контроля принимали за 0% контроль. На основе этих значений% величину для измерения каждой концентрации вещества подсчитывали с использованием программного обеспечения Аззау Ехр1огег (Ассе1гуз). Как правило, величину в % контроля подсчитывали между 0 и 100% значениями, но в отдельных случаях также может выходить за эти пределы, исходя из изменяемости или характеристик соединений. Значения 1С50 рассчитывали из % значений контроля с использованием программного обеспечения Аззау Ехр1огег. Подсчет: [у=(а-б)/(1+(х/с)хЬ)+б], где а = низкое значение; б = высокое значение; х = конц. М; с = 1С50 М; Ь = высота; у = % контроля.
5.2. Исследование с киназой Аигога В.
Рекомбинантную Аигога В человека (аминокислоты 1-344, номер клона Όυ1773, молекулярный вес 40,2 кДа, Университет Данди) экспрессировали в виде слитого белка с Ν-концевым маркером Н1з, аффинно очищали и глубоко замораживали в концентрации приблизительно 0.25-0.5 мг/мл в буфере для хранения (50 мм Тпз-НС1 рН 8; 25 мм №1-в-глицерофосфат; 0.1 мм ЕСТА; 150 мм №С1; 0.03% Вгц-35; 1 мМ ОТТ и 10% глицерин) при -80°С до использования.
Активность белка киназы Аигога В была определена с помощью теста ЛОР 61о® Ьитшезсепсе Ктазе (Рготеда; ν9103Χ). В этом гомогенном тесте количество АДФ, оставшегося после киназной реакции подсчитывают с помощью реакции люциферин-люцифераза с использованием люминесценции.
Полученный сигнал люминесценции коррелирует с количеством АДФ, все еще присутствующим и таким образом обратно коррелирует с активностью протеинкиназы.
Метод.
Исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО в концентрации 10 мм и разбавляли в ДМСО до концентрации 5 мм. Серийное разведение осуществляют в 1:10 стадии в 100% ДМСО. Все последующие разведения веществ осуществляли с испытательным буфером (50 мм Нерез, рН7.5, 10 мМ МдС12, 1 мМ Е6ТА, 60 мкМ иИга Риге АТР, 0.01% Вгу35, 0.1% БСА, 5 мМ β-глицерофосфат) до достижения концентрации, которая была в 2.5 раза выше конечной тестовой концентрации (конечная концентрация соединений: 50 мкм - 0.005 нм). 4 мкл аликвот этих разведений переносили в 384-луночный планшет Ор
- 57 032097
11р1а(е (Регкт Е1тег, # 6007290). Н1к-Аигога В разбавляли до 125 нм в испытательном буфере и 4 мкл этого раствора использовали в исследовании с киназой (конечная концентрация Аигога В = 50 нм в общем объеме 10 мкл). После 15 мин инкубации при комнатной температуре 2 мкл из 250 мкм субстрата ([ЬККЕ8ЬСЬККЬ8ЬСЬККЬ8ЬСЬККЬ8ЬС]; Университет Данди) в испытательном буфере добавляли в каждую лунку и инкубацию продолжали в течение еще 60 мин при комнатной температуре.
Положительные контроли представляют собой реакционные смеси, которые не содержат исследуемого вещества; отрицательные контроли (холостые пробы) представляют собой реакционные смеси, которые не содержат киназу.
Через 60 мин 10 мкл АЭР-С1о® раствор (АЭР-С1о Кеадеп1 # У912В Рготеда) (нагретого до комнатной температуры) добавляли в каждую лунку и инкубацию продолжали в течение еще 40 мин. Затем добавляли 20 мкл К1паке Ое1ес1юп т1х (Ое1ес1юп ВиГГег #У913В Рготеда; Капаке Ое1ес1юп 8иЬк1га1е # У914В Рготеда) и инкубировали в течение 40 мин при комнатной температуре. Планшеты считывали в Епущюп Битшексепсе Кеабег (Регкш-Е1тег).
Оценивание данных и подсчет.
Файл выходных данных считывающего устройства представляет собой файл С8У, содержащий номер лунки и измеренные относительные световые единицы КЕИ. Для оценивания данных и подсчета измерение отрицательного контроля принимали за 0% контроль и измерение положительного контроля принимали за 100% контроль. На основе этих значений величину для измерения каждой концентрации вещества подсчитывали с использованием программного обеспечения Аккау Ехр1огег (Ассе1гук). Как правило, величину в % контроля подсчитывали между 0 и 100% значениями, но в отдельных случаях также может выходить за эти пределы, исходя из изменяемости или характеристик соединений. Значения 1С50 рассчитывали из % значений контроля с использованием программного обеспечения Аккау Ехр1огег. Подсчет: [у=(а-б)/(1+(х/с)+Ь)+б], где а = низкое значение; б = высокое значение; х = конц М; с =1 С50 М; Ь = высота; у = % контроля.
5.3. Исследование с киназой РБТ3.
РБТ3 получают от 1пу11годеп в 50 мм Тпк (рН7.5); 100 мМ №С1; 0.05 мм БЭТА, 0.05% №-40, 2 мМ ΌΤΤ; 50% глицерин # РУ3182; Бо1 286671; последовательность см. ниже). Фермент разбавляют до 720 нм (35 мкг/мл) в буфере для разведения ферментов и 10 мкл аликвот хранят при -80°С.
Активность РБТ3 измеряют с использованием технологии анализа Ζ'-ЕУТЕТМ от 1пу11годеп (# РУ3191)
Метод.
Анализ осуществляют в 384-луночном планшете черного цвета от Согтапд (# 3676) в конечном объеме 10 мкл путем добавления 5 мкл смеси киназных пептидов и 2.5 мкл раствора соединения. Реакцию инициируют добавлением 2.5 мкл раствора 4 + АТФ.
Конечная концентрация в анализе: РБТ 32 нм, пептид Туг 24 мкМ, АТР 470 мкМ (АТФ Км для РБТ3).
Положительные контроли представляют собой реакционные смеси, которые не содержат исследуемое соединение; отрицательные контроли (холостые пробы) представляют собой реакционные смеси, которые не содержат киназу. В качестве дополнительного контроля, в лунки добавляют фосфопептидный раствор без киназы (= 100% контроль фосфорилирования). Неингибированная киназная реакция приведет к фосфорилированию, соответствующему 20-30% контроля фосфорилирования.
Реакцию осуществляют в течение 1 ч при комнатной температуре, прежде чем добавляют 5 мкл проявляющего раствора. После дополнительной инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют 5 мкл стоп-реагента. Планшеты считывают на Р1ех 81а1юп II 384 (Мо1еси1аг Эеу1сек).
Для контроля любого потенциального ингибирования протеазы, присутствующей в проявляющем растворе, фосфопептид инкубируют в проявляющем растворе в присутствии наивысшей концентрации исследуемого соединения (как правило, 100 или 10 мкМ).
Оценивание данных и подсчет:
Выходной текстовый файл оценивают в МС-Ехсе1 - УВ -Макго и СгарНРабРпкт(Версия 5) (СгарЕРаб 8оП\гаге 1пс.) применяют для подсчета результатов. Данные ингибирования РБТ3 вносят в М. Данные для ингибирования протеазы вносят в% СТБ.
5.4. Исследование С8К 3β киназы.
С8К 3β человека (экспрессированную и очищенную от клеток 8Р21) получают из Университета Данди/Шотландия (Др. 1атек Накке - Депт. Биохимии) в 50 мм Тпк (рН7.5); 150 мМ №С1; 0.1 мм ЕСТА. 270 мм 8иссгоке, 0,1% В-меркаптоэтанол, 1 мМ бензамидин, 0,2 мм РМ8Р; последовательность (см. ниже). Фермент разбавляют до 3,56 мкМ (168 мкг/мл) в буфере для разведения ферментов и 6 мкл аликвот хранят при -80°С.
Активность белка киназа Ο8Ι<3β измеряют с использованием технологии анализа Ζ'-ЕУТЕТМ от 1пу11годеп (# РУ3324).
Метод.
Анализ осуществляют в 384-луночном планшете черного цвета от Согшпд (# 3676) в конечном объеме 10 мкл путем добавления 5 мкл смеси киназных пептидов и 2.5 мкл раствора соединения. Реакцию
- 58 032097 инициируют добавлением 2.5 мкл раствора 4* АТР.
Конечная концентрация в анализе: 68Κ3β 5 нм, 8ег/ТЬг9 пептид 2 мкМ, АТР 7 мкМ (АТР Км для 68К 3β).
Положительные контроли представляют собой реакционные смеси, которые не содержат исследуемое соединение; отрицательные контроли (холостые пробы) представляют собой реакционные смеси, которые не содержат АТФ. В качестве дополнительного контроля, в лунки добавляют фосфопептидный раствор без киназы и без АТФ (= 100% контроль фосфорилирования). Неингибированная киназная реакция приведет к фосфорилированию, соответствующему 20-30% контроля фосфорилирования.
Реакцию осуществляют в течение 1 ч при комнатной температуре. Через 1 ч добавляют 5 мкл проявляющего раствора. После дополнительной инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют 5 мкл стоп-реагента. В заключение планшеты считывают на Р1ех 8!а!юп II 384 (Мо1еси1аг Эеуюек).
Для контроля любого потенциального ингибирования протеазы, присутствующей в проявляющем растворе, фосфопептид инкубируют в проявляющем растворе в присутствии наивысшей концентрации исследуемого соединения (как правило, 100 мкМ).
Оценивание данных и подсчет.
Выходной текстовый файл оценивают в МС-Ехсе1-УВ-Макго и 6гарЬРабРп8т(Уег8юп 5) (СгарНРаб 8ойтаге 1пс.) и применяют для подсчета результатов. Данные ингибирования С8К 3β вносят в М. Данные для ингибирования протеазы вносят в % СТЬ.
5.5. Исследование микросомальной стабильности в печени человека.
Кроме того, для ингибитора 8ΥΚ, который является достаточно 8УК-специфическим, как описано выше, желательно обладать определенной микросомальной стабильностью в печени человека (соответствующей С1<60% Οι % = процент кровотока в печени). В противном случае будет трудно достичь достаточного уровня ингибитора 8ΥΚ в плазме у пациента, подлежащего лечению.
Метод.
Метаболический распад для специфического ингибитора 8ΥΚ осуществляют при 37°С с объединенными микросомами печени человека (микросомы печени человека являются коммерчески доступными в виде ВЭ иИгаРооГ™ от Согшпд Ы1е 8с1еисе5, Родойгаа! 12, 1060 Ы Амстердам, Нидерланды). Конечный объем инкубации 100 на момент времени содержит ТВ18 буфер рН 7.6 при КТ (0.1 М), хлорид магния (5 мм), микросомальный белок (1 мг/мл) и исследуемое соединение в конечной концентрации 1 мкм.
После короткого периода предварительной инкубации при 37°С реакцию инициируют посредством добавления бета-никотинамидадениндинуклеотид-фосфата в его восстановленной форме (ЫАЭРН, 1 мм) и останавливают путем переноса аликвоты в растворитель в различные периоды времени. Кроме того, зависимый от ЫАЭРН распад контролируют при инкубациях без ЫАЭРН, заканчивают в последний момент времени.
Погашенные (оконченные) инкубированные растворы затем гранулировали центрифугированием (10000 г, 5 мин).
Аликвоту супернатанта оценивают посредством ЖХ-МС/МС для оставшегося количества исходного соединения. Период полураспада (!1/2 1ЫУ1ТВО) определяют посредством наклона полулогарифмического графика профиля концентрация-время.
Оценивание данных и подсчет.
Внутренний клиренс (СЬ 1ЫТВ1Ы81С) подсчитывают, учитывая количество белка в инкубации:
СЬ 1ЫТВ1Ы81С [мкл/мин/мг белка]=(Ьп 2/(41/2 1ЫУ1ТВО [мин]* содержание белка [мг/мл] ))*1000.
Содержание белка [мг/мл] определяли при помощи Вюшсйогапю АсИ Κι! от 8щта А1бпс11 (коммерчески доступный).
Увеличенный внутренний клиренс (СЬ ИР ΙΝΤ) подсчитывают, учитывая вес печени [г печени/кг массы тела] и микросомальное восстановление [мг белка/г печени]:
СЬ ИР ΙΝΤ [мл/мин/кг]=0.001*СЬ 1ЫТВ1Ы81С*вес печени*микросомальное восстановление, микросомальное восстановление = 45 мг белка/г печени, вес печени = 25.7 г печени/кг массы тела.
В заключение подсчитывают процент печеночного кровотока (% Он), принимая во внимание печеночный кровоток человека О [мл/мин/кг]:
% о-г+1 ((О ср иР !ыт)/(О-ср иР ют)го)*100 с печеночным кровотоком ГО) = 20.7 мл/мин/кг.
- 59 032097
Таблица 1
Пример № Структура Ингибирова ние 8ΥΚ Назначение [мкм] Ингибирова ние АиКВ Назначение [мкм] Ингибирование БЪТЗ 1С5о-значение [мкм]
1 1 —о 0.0160 >50 3.99
2 н Л'0 Ν—% 0.0144 >50 14.84
3 I I О п л Хиральное ъ 0.0466 >50 17.45
4 не определено не определено не определено не определено
5 не определено не определено не определено не определено
6 не определено не определено не определено не определено
- 60 032097
7 н / Хиральное ч / -Ν ъ 0.0147 37.30 5.77
— Ν Τ '№^ 1
8 Ν—' ί Хиральное 0.0274 >50 13.50
X
— Ν ''Ч Ιχ^χ п Ч' 1 /°
|1 ^он
9 Ν—< г Хиральное 0.0424 >50 3.67
X
—Ν £ %
-Ν £ -Ν Н
10 е Хиральное 0.0218 36.00 8.03
л ч
—Ν X %
ΝΖ £ к
Е
11 м° Хиральное 0.9352 >50 37.38
? О
А
---Ν ] Ν''4' Ζ ^Ν т
7 .о
Д\ Ν- -Ν \
- 61 032097
12 Ν— ο ν Хиральное 0.0123 34.09 8.33
4
Ν'·'''4 ъ Ν А
τ α I
13 Ν— ο Λ Хиральное 0.8310 >50 >50
ч
—\~1
Π 1
Η 1 V)
Ν —Ν \
14 Ι_Ι /Р Хиральное X 0.0421 >50 40.80
--Ν \ Ν' Τ Ν-
15 Ν- < — 0.0187 33.40 10.08
к
— Ν | \ -οί Ν /¼
к Ν-ν_4
Ε
16 Ν χ ........ 0.0065 >50 10.60
Л
— Ν \ύ
Ν·Ν Η
- 62 032097
17 н ,9 Μ Хиральное 0.0316 >50 1.61
— N ] Ч^Ч- ][ г=\ А/р
18 Хиральное 0.0046 >50 13.40
— Ν 1 Ν^ 0^^ Αζ / Ν—V--
19 не определено не не не определено
определено определено
20 не определено не не не определено
определено определено
21 не определено не не не определено
определено определено
22 Хиральное 0.0128 46.90 1.17
— N | Ν-^4·
Аэ
23 не определено не не не определено
определено определено
24 не определено не не не определено
определено определено
25 не определено не не не определено
определено определено
26 Хиральное 0.0258 >50 0.95
---N | \ --гл. Ν·^ А ч^А'ч/' п
|1 Ар
- 63 032097
27 Η Хиральное 0.1382 >50 26.64
— Ν \
ΧΑη
А
28 χ Хиральное 0.0335 >50 3.69
X
--Ν Ν'—' ΑΑ Му
II / ' Ν \
29 X ) Хиральное 0.0492 >50 20.56
X
--Ν \ Ν'- Ύί ίΧΧ\Υ. Ν δ
30 не определено не не не определено
определено определено
31 не определено не не не определено
определено определено
32 X Хиральное 0.0272 >50 2.35
X
---Ν ] х А- Ε Χ-ε
α / ο /
33 X Хиральное 0.0245 >50 3.88
X
---Ν | χ А, Α °\\<ο
Ο
34 не определено не не не определено
определено определено
- 64 032097
35 й- хиральное 0.0345 >50 19.66
--N Ν=^ 5 /
Е У-р
36 Ν — ί хиральное 0.0172 35.22 2.39
— N νη2 зЗ ^Ν \
37 не определено не определено не определено не определено
38 N— С ί Хиральное 0.0609 47.10 11.35
ч,
--N Е К-т <^е
Ό
39 не определено не определено не определено не определено
40 й- 5’ Хиральное 0.0343 31.43 8.95
0х к
— N X Е \-( N Р
41 й- 5° Хиральное 0.1638 >50 42.82
.5
--N \ Ν, ||
II ^Е
42 К 0 Хиральное 0.0167 >50 0.55
А
Аг-/Ч>
- 65 032097
43 — Ν \ -с Ν н /Я Хиральное X ,Ν ι I1 ’Ν 0.0649 >50 15.05
44 не определено не не не определено
определено определено
45 0 ы—А Хиральное 9 0.0147 45.21 2.04
46 не определено не не не определено
определено определено
47 .о п__// Хиральное 9 0.0067 25.97 4.77
--Ν \ кг
--N '
48 О _& Хиральное V 0.0556 >50 16.86
Ν\ ΟΙ
X/
49 н λ° Хиральное б 0.0148 >50 2.78
А
—Ν X кГ
''АаО —N
50 о ψ Хиральное О 0.0554 47.95 9.52
А
Ν/====τ
кг
Ц. ν \7
- 66 032097
- 67 032097
- 68 032097
63 н /Р ц // Хиральное о N \ 0.0473 >50 13.24
64 Н /Я ν—γ Хиральное Ο'Ν МСХХ^, '—Ν ъ 0.0258 >50 21.62
65 о и // Хиральное 1 ’~~Ν Г 0.0211 >50 14.85
66 0 N_(/ Хиральное у 0.0385 >50 4.44
67 μ /° N_(/ Хиральное X 0.0152 >50 1.68
68 о Н // Хиральное 0.0652 >50 22.43
- 69 032097
69 0 Η__Ζ' Хиральное А 0.1973 >50 45.15
70 Н /? Хиральное А ь 0.0345 >50 16.99
71 о _ά Хиральное ί ΑΝ\ 0 то 0.0150 >50 7.65
72 о Н__// Хиральное т 0.0526 >50 19.59
73 н /,° N_(/ Хиральное X 0.0224 49.10 4.17
74 N—Ψ Хиральное оА ^~~Ν 0 0.0322 >50 11.15
- 70 032097
- 71 032097
81 о Д_& Хиральное X А 0.0240 48.40 5.24
82 о N_и Хиральное 5 ъ \ 0.0483 >50 7.78
83 о ψ Хиральное — Ν Ι I 1= Ν==/ р 0.7324 >50 25.60
84 не определено не определено не определено не определено
6. Сравнение ингибирующей 8ΥΚ способности и селективности 8ΥΚ соединений согласно изобретению по сравнению с избранными соединениями из МО 2013/014060 и из МО 2011/092128
Чтобы обладать эффективной ингибирующей 8ΥΚ способностью, следует доказать, что не единственным важным аспектом является применение ингибитора 8ΥΚ в качестве лекарственного средства для лечения связанных с 8ΥΚ заболеваний. Точно так же важным, как и низкое 1С50-значение в отношении ингибирования 8ΥΚ (1С50 (8ΥΚ)<1 мкм), является то, что рассматриваемое соединение не оказывает нежелательных ингибирующих действий на другие киназы, что может привести к нежелательным или даже опасным побочным эффектам. Примерами таких других киназ, которые не следует ингибировать посредством предлагаемого ингибитора 8ΥΚ, являются АИВВ, РЬТ3 и Ст81<ЬеЦ1.
Следовательно, 1С50-значения в отношении 8ΥΚ, АИКВ, РЬТ3 и Ο8Κ^!β для близких по структуре соединений, раскрытых в МО 2013/014060 и в МО 2011/092128, были определены экспериментально в соответствии с теми же самыми анализами, которые описаны в разделе 5. Измеренные 1С50-значения в отношении 8ΥΚ, АИВВ, РЬТ3 и Ο8Κ^!β этих ближайших по структуре соединений из уровня техники представлены в табл. 2а-6с в сравнении с соответствующими определенными 1С50-значениями репрезентативной выборки из соединений согласно изобретению (одинаковые условия анализа).
Кроме того, желательно для ингибитора 8ΥΚ, который является достаточно 8ΥΚ-специфическим, как описано выше, обладать определенной микросомальной стабильностью в печени человека (соответствующей С1<60% 01ъ 0н = печеночный кровоток). В противном случае будет трудно достичь достаточного уровня в плазме ингибитора 8ΥΚ у подлежащего лечению пациента. Следовательно, также С1значения для структурно схожих соединений, раскрытых в МО 2013/014060 и в МО 2011/092128, были экспериментально определены в соответствии с тем же самым микросомальным тестом с печенью человека, как описано в разделе 5. Определенное экспериментальным путем С1-значение менее чем 60% 0н рассматривают как неприемлемое в целях достижения надлежащего уровня в плазме соответствующего ингибитора 8ΥΚ у подлежащего лечению пациента.
6.1. Сравнение соединений с алкил-замещенными пиразольными структурами.
Тогда как все соединения согласно изобретению (см. табл. 2а) и из МО 2013/014060 (см. табл. 2Ь) с алкил-замещенными пиразольными структурами имеют приемлемые 1С50 (8ΥΚ)-значения менее чем 1 мкм, только соединения согласно изобретению (см. табл. 2а) имеют 1С50-значения в отношении АИВВ менее чем 50 мкм (по сравнению с 1С50-значения (АИВВ) существенно ниже 5 мкм для соединений из МО 2013/014060 в табл. 2Ь). Также 1С50-значения в отношении РЬТ3 являются выше для соединений согласно изобретению (табл. 2а) по сравнению с соединениями из МО 2013/014060 (см. табл. 2Ь). Следовательно, соединения согласно изобретению с алкил-замещенными пиразольными структурами не только эффективны в качестве ингибиторов 8ΥΚ (как и соединения из МО 2013/014060 (см. табл. 2Ь)), но также не оказывают нежелательные ингибирующие действия на другие киназы, такие как АИВВ, РЬТ3 и ОБ^Ьеи (в отличие от соединений из МО 2013/014060 (см. табл. 2Ь)). Поэтому соединения согласно изобретению с алкил-замещенными пиразольными структурами проявляют значительно улучшенную селективность 8ΥΚ по сравнению с ближайшими по структуре соединениями, раскрытыми в МО 2013/014060.
- 72 032097
Таблица 2а
Соединения согласно изобретению с алкил-замещенными пиразольными структурами
Пр. № Структура 1С5о в мкМ (ингибирование 8ΥΚ) 1С50 в мкМ (ингибирование АИКВ) 1С50 в мкМ (ингибирование РЬТЗ) 1С50 в мкМ (ингибирование С8КЗЬе!а) Микросомальная стабильность С1[%0ь]
2 Н -X Ν—Г -Υ 0.0144 >50 14.8 >10 <23
18 н /9 хиральное 5 Ε/Ν V 0.0046 >50 13.4 >10 <23
н.о. = не определено.
Таблица 2Ь
Соединения из АО 2013/014060 с алкил-замещенными пиразольными структурами
Пр. № Структура IС50 в мкм (ингибирование 8ΥΚ) 1С50 в мкм (ингибирование ликв) 1С50 в мкм (ингибирование РЬТЗ) 1С50 в мкм (ингибирование С8КЗЬе!а) Микросомальная стабильность С1 [%Ωη]
112 СН3 хиральное ι лхд НС^’ СН3 0.006 2.96 1.25 >10 <23
114 СН3 хиральное гХ+ 0.0002 2.54 0.049 >10 26
115 СН3 хиральное >-сн3 н3с 3 0.0002 0.021 0.041 >10 <23
- 73 032097
6.2. Сравнение соединений с необязательно замещенными бициклическими гетероарильными структурами.
Тогда как все соединения согласно изобретению (см. табл. 3а) и из ^О 2013/014060 (см. табл. 3Ь) с необязательно замещенными бициклическими гетероарильными структурами имеют приемлемые 1С50 (ЗУК)-значения менее чем 1 мкм, только соединения согласно изобретению (см. табл. 3 а) имеют 1С50значения в отношении АИКВ менее чем 30 мкм, большинство из которых еще менее чем 50 мкм (по сравнению с 1С50-значениями (АИКВ) главным образом ниже 1 мкМ для соединений их ^О 2013/014060 в табл. 3Ь). Следовательно, соединения согласно изобретению с необязательно замещенными бициклическими гетероарильными структурами являются не только эффективными ингибиторами 8ΥΚ (как и соединения из ^О 2013/014060 (см. табл. 3Ь)), но также и не оказывают нежелательных ингибирующих действий на другие киназы, такие как АИКВ (в отличие от соединений из ^О 2013/014060 (см. табл. 3Ь)).
Поэтому соединения согласно изобретению с необязательно замещенными бициклическими гетероарильными структурами проявляют значительно улучшенную селективность 8ΥΚ по сравнению с ближайшими по структуре соединениями, раскрытыми в ^О 2013/014060.
Таблица 3а
Соединения согласно изобретению с необязательно замещенными бициклическими гетероарильными структурами
Пр. № Структура 1С5о в мкм (ингибирование 8ΥΚ) 1С5о в мкм (ингибирование А и КВ) 1С5о в мкм (ингибирование РЬТЗ) 1С5о в мкм (ингибирование С8КЗЬе1а) Микросомальная стабильность С1 [%0ь]
62 й- г хиральное 0.0193 >50 4.78 >10 <23
X
/=^
ΧΐΑ Γ^Ν
_ / \
72 к хиральное 0.0526 >50 19.6 1.45 <23
А ч
—N /
36 Ν—‘ / хиральное 0.0172 35.22 2.39 >10 <23
— Ν 'ΐ Ν·^ νη2
О гЛ \
28 Ν — ί хиральное 0.0335 >50 3.69 >10 <23
---Ν | Ν О \
н.о. = не определено.
- 74 032097
Таблица 3Ь
Соединения 2013/014060 с необязательно замещенными бициклическими гетероарильными структурами
Пр. № Структура 1С50 в мкм (ингибирование 8ΥΚ) 1С50 в мкм (ингибирование ликв) 1С50 в мкм (ингибирование ЕЬТЗ) 1С50 в мкм (ингибирование С8КЗЬе!а) Микросомальная стабильность С1[%рь]
29 СН3 хиральное 0.002 0.293 0.315 >10 44
41 СН3 хиральное рдЧ \ N Ν=/ 0.001 0.308 0.505 >10 37
42 СН3 хиральное ιΛΑ * сн О ,3 ЦДЦ 0.002 0.630 0.618 >10 <23
61 СН хиральное рр? 4>°Ν 0.002 0.250 0.411 >10 <23
81 0.003 0.949 0.514 >10 <23
- 75 032097
СН3 хиральное [ΓΥχ О 9нз
85 ?Н3 хиральное 0.002 0.460 0.321 6.82 49
94 СН3 хиральное А сн3 0.001 0.298 0.267 н.о. н. О.
105 хиральное рхч ЧАА/М ΪΪά сн3 0.001 0.479 0.309 >10 64
107 ?Н3 хиральное ГТ1 о±з сн. 0.009 1.82 1.76 >10 38
109 ?Н3 хиральное 11 о ТА \αν 0.001 0.260 0.330 >10 41
6.3. Сравнение соединений с алкокси-замещенными фенильными структурами.
Все соединения согласно изобретению (см. табл. 4а), из АО 2011/092128 (см. табл. 4Ь) и из АО 2013/014060 (см. табл. 4с) с алкокси-замещенными фенильными структурами имеют приемлемые 1С50 (8УК)-значения менее чем 1 мкм. Тем не менее, поскольку соединения согласно изобретению (см. табл. 4а) имеют 1С50-значения в отношении АИКВ менее чем 45 мкм, часто еще менее чем 50 мкм, 1С50значения (АИКВ) из АО 2011/092128 (см. табл. 4Ь) и из АО 2013/014060 (см. табл. 4с) главным образом составляют <5 мкМ, часто еще ниже 1 мкМ, и в результате соединения согласно изобретению с алкоксизамещенными фенильными структурами имеют меньше нежелательных ингибирующих эффектов на другие киназы, такие как АИКВ, по сравнению с большей частью соединений из АО 2011/092128 (табл. 4Ь) и из АО 2013/014060 (см. табл. 4с).
Только пример 8 из АО 2011/092128 (см. табл. 4Ь) также проявляет 1С5о-значение (в отношении АИКВ) менее чем 50 мкм, которое кажется сопоставимым с соединениями согласно настоящему изобретению, тем не менее пример 8 из АО 2011/092128 (см. табл. 4Ь) проявляет с С1=77% микросомальную стабильность в печени человека значительно ниже чем 60% Ць, что привело бы к неадекватно низкому уровню в плазме ингибитора 8УК у подлежащего лечению пациента. Также пример 2 из
- 76 032097
МО 2013/014060 (см. табл. 4с) проявляет с ϊίΧ0 (АиКВ)=16.9 мкм незначительно большее КХо-значение в отношении АиКВ, чем другие соединения из уровня техники, тем не менее, в данном случае также недостаточной является микросомальная стабильность в печени человека с С1=81% рь. В отличие от этого соединения согласно изобретению с алкокси-замещенными фенильными структурами (см. табл. 4а) проявляют приемлемые С1-значения менее чем 60% рь (все С1<23% рр.
Поэтому соединения согласно изобретению с алкокси-замещенными фенильными структурами проявляют значительно улучшенную селективность 8ΥΚ и дополнительно приемлемую микросомальную стабильность в печени человека по сравнению со всеми ближайшими по структуре соединениями, раскрытыми в МО 2013/014060 и в МО 2011/092128.
Таблица 4а Соединения согласно изобретению с алкокси-замещенными фенильными структурами
Пр. № Структура 1С50 в мкм (ингибирование 8ΥΚ) 1С50 в мкм (ингибирование Аикв) 1С50 в мкм (ингибирование ЕЬТЗ-) 1С50 в мкм (ингибирование С8КЗЬе1а-) Микросомальная стабильность С1 [%рь]
1 1 ,ζ о-у_? —о 0.0160 >50 3.99 >10 <23
8 1_1 /Р хиральное X 0.0274 >50 13.50 >10 <23
52 о Н // хиральное X /° 1 0.0413 >50 >50 >10 <23
81 1_1 О хиральное X А 0.0240 48.40 5.24 >10 <23
н.о. = не определено.
- 77 032097
Таблица 4Ь
Соединения из \О 2011/092128 с алкокси-замещенными фенильными структурами
Пр. № Структура 1С50 в мкм (ингибирование 8ΥΚ) 1С50 в мкм (ингибирование ликв) 1С50 в мкм (ингибирование РЬТЗ) 1С50 в мкм (ингибирование 68КЗЬе1а) Микросомальная стабильность С1 [%(Х1
35 нзс, ζ—ν хиральное Ао 0.001 5.21 1.18 >10 62
АА аА сн,
N ΑΥ ААсн=
.о н3А
7 Ν— ς. /Р хиральное 0.002 2.33 0.452 >10 79
*сн3
А Ά-Ν
N аА ίΑγ°οΗ:
Мх 1 сн3 С1
8 Ν—' С /Я хиральное 0.012 >50 >50 >10 77
*СНз
АА I
N аА А о о - / о с?
4 Ν—< /Р хиральное 0.003 1.85 0.633 >10 33
'СНз
АА 1
N II ίΓ СН-
£ о А П
1 Р хиральное 0.009 5.09 1.53 >10 н.о.
А он3
А ΑΝ
N ϊΑ
А
н.о. = не определено.
- 78 032097
Таблица 4с
Соединения из \О 2013/014060 с алкокси-замещенными фенильными структурами
Пр. № Структура 1С5о в мкМ (ингибирование 8ΥΚ) 1С5о в мкМ (ингибирование АиКВ) 1С5о в мкМ (ингибирование ЕЬТЗ) 1С5о в мкМ (ингибирование 68КЗЬе1а-) Микросомальная стабильность α[%(Μ
2 СН3 хиральное (Ύι офНз <МНз 0.007 16.9 7.39 >10 81
8 СН3 хиральное ί ЛХчо3 сн3 0.001 0.643 0.369 >10 58
10 О хиральное ч >СН3 о н3сАсн3 0.001 0.271 0.312 >10 57
11 θ хиральное ч >СН3 о 0.002 0.752 0.738 >10 24
102 СН3 хиральное ЧАрАн, 0.013 2.63 2.27 >10 54
6.4. Сравнение соединений с гетероцикл-замещенными или гетероцикл-аннелированными фенильными структурами.
Тогда как все соединения согласно изобретению (см. табл. 5а), из \О 2013/014060 (см. табл. 5Ь) с гетероцикл-замещенными или гетероцикл-аннелированными фенильными структурами имеют приемлемые 1С50 (8УК)-значения менее чем 1 мкм, только соединения согласно изобретению (см. табл. 5а) имеют 1С50-значения в отношении АИКВ в основном более чем 45 мкм, главным образом менее чем 50 мкм (по сравнению с 1С50-значения (АиКВ) менее 1 мкм для соединений из \О 2013/014060 в табл. 5Ь). Следовательно, соединения согласно изобретению с гетероцикл-замещенными или гетероцикланнелированными структурами являются не только эффективными ингибиторами 8УК (как соединения
- 79 032097 из ^О 2013/014060 (см. табл. 5Ь)), а также не оказывают нежелательных ингибирующих эффектов на другие киназы, такие как ЛИВВ (в отличие от соединений из ^О 2013/014060 (см. табл. 5Ь)).
Поэтому соединения согласно изобретению с гетероцикл-замещенными или гетероцикланнелированными структурами показывают значительно улучшенную селективность 8ΥΚ по сравнению со структурно близкими соединениями, раскрытыми в ^О 2013/014060.
Таблица 5 а
Соединения согласно изобретению с гетероцикл-замещенными или гетероцикл-аннелированными структурами
Пр. № Структура Ю50 Β ΜΚΜ (ингибирование 8ΥΚ) Ю50 Β ΜΚΜ (ингибирование ликв) Ю50 Β ΜΚΜ (ингибирование РЬТЗ) Ю50 Β мкм (ингибирование С8КЗЬе1а-) Микросомальная стабильность С1 [%(Μ
22 Ν—* ί хиральное 0.0128 46.90 1.17 >10 25
— N ] сД' 4 Υ Ό
26 Й- ί хиральное 0.0258 >50 0.95 >10 <23
— N X χρ </Χ
42 ΰ '° хиральное 0.0167 >50 0.55 >10 <23
—Ν | РГ х^Дх
67 Ν- ί хиральное 0.0152 >50 1.68 >10 34
— Ν |\Γ χ^Α Υ Ό к—χ
- 80 032097
Таблица 5Ь
Соединения из ШО 2013/014060 с гетероцикл-замещенными или гетероцикл-аннелированными структурами
Пр. № Структура 1С50 в мкм (ингибирование 8ΥΚ) 1С50 в мкм (ингибирование ликв) 1С50 в мкм (ингибирование ЕЬТЗ) 1С50 в мкм (ингибирование С8КЗЬе1а) Микросомальная стабильность С1 [%ЦЬ]
43 сн3 хиральное 0.001 0.144 0.157 н.о. <23
Гх
О N || Ч О
|1 О'
0
76 сн3 хиральное 0.002 0.075 0.169 >10 <23
ГХ N
О N || ч О 'Ч,
О4 с I
1 э сн3
101 ,о б хиральное 0.002 1.05 0.140 >10 <23
сХсн 3
Л
Ч А N χΑχ_ζ || 4;<
[1 О'
6.5. Сравнение соединений с необязательно замещенными пиридиновыми структурами.
Тогда как все соединения согласно изобретению (см. табл. 6а), из ШО 2011/092128 (см. табл. 6Ь) и из ШО 2013/014060 (см. табл. 6с) с необязательно замещенными пиридиновыми структурами имеют приемлемые 1С50 (8ΥΚ)-значения менее чем 1 мкм, только соединения согласно изобретению (см. табл. 6а) имеют 1С50-значения в отношении АИКВ менее чем 49 мкм, главным образом еще менее чем 50 мкм (по сравнению с 1С50-значениями (АИКВ) приблизительно в 1 мкм для соединений из ШО 2011/092128 в табл. 6Ь и из ШО 2013/014060 в табл. 6с). Следовательно, соединения согласно изобретению с необязательно замещенными пиридиновыми структурами являются не только эффективными ингибиторами 8ΥΚ (как соединения из ШО 2011/092128 (табл. 6Ь) и из ШО 2013/014060 (см. табл. 6с)), а также не имеют нежелательных ингибирующих воздействий на другие киназы, такие как АИКВ (в отличие от соединений из ШО 2011/092128 (табл. 6Ь) и из ШО 2013/014060 (см. табл. 6с)).
Поэтому соединения согласно изобретению с необязательно замещенными пиридиновыми структурами проявляют значительно улучшенную селективность 8ΥΚ по сравнению с ближайшими по структуре соединениями, раскрытыми в ШО 2011/092128 или в ШО 2013/014060.
- 81 032097
Таблица 6а
Соединения согласно изобретению с необязательно замещенными пиридиновыми структурами
Пр. № Структура 1С50 в мкм (ингибирование 8ΥΚ) 1С50 в мкм (ингибирование А и КВ) 1С50 в мкм (ингибирование РЬТЗ) 1С50 в мкм (ингибирование С8КЗЬе1а) Микросомальная стабильность С1 [%Ωη]
59 О хиральное ί 0.1437 >50 46.20 >10 <23
— N ХГ д ΧΝ я —о
61 Ν—' .0 // хиральное 0.4749 >50 48.10 >10 <23
— N ч Ό \Αζρ 4
51 ΰ / хиральное 0.3660 49.83 20.87 >10 <23
— N 'Д А * Ос N Е
41 й- 0.1638 >50 42.82 >10 <23
--N „5 \ ✓Ν. 4λ
27 й- — 0.1382 >50 26.64 >10 <23
--Ν Γί и А
н.о. = не определено.
- 82 032097
Таблица 6Ь
Соединение из \\Ό 2011/092128 с необязательно замещенной пиридиновой структурой
Пр. № Структура 1С50 в мкм (ингибирование 8ΥΚ) 1С50 в мкм (ингибирование ликв) 1С50 в мкм (ингибирование ЕЬТЗ) 1С50 в мкм (ингибирование О8КЗЬе!а) Микросомальная стабильность С1 [%0ь]
3 N—< г хиральное 0.0122 1.04 1.82 >10 24
*сн3
N
М4 1т Г
45 НзЧ хиральное а 0.0002 0.086 0.100 >10 53
0^-4 Э
ιΓ^ι
N
Ό
Таблица 6 с
Соединение из 2013/014060 с необязательно замещенной пиридиновой структурой
Пр. № Структура 1С50 в мкм (ингибирование 8ΥΚ) 1С50 в мкм (ингибирование АИКВ) 1С50 в мкм (ингибирование ЕЬТЗ) 1С50 в мкм (Ингибирование С8КЗЬе!а) Микросомальная стабильность С1 [%рь]
6 СН3 хиральное 1 0004 К|О С кк 1.03 0.640 >1 24
7. Показания
Как было обнаружено, соединения формулы 1 отличаются диапазоном их применений в терапевтической области. В частности, следует упомянуть те применения, для которых соединения формулы 1 в соответствии с изобретением используют предпочтительно исходя из их фармацевтической активности в качестве ингибиторов 8ΥΚ. Примеры включают респираторные болезни, аллергические заболевания, остеопороз, желудочно-кишечные заболевания или нарушения, иммунные или аутоиммунные заболевания, аллергические заболевания, воспалительные заболевания, например, воспалительные заболевания суставов, кожи и глаз, и заболевания периферической или центральной нервной системы.
Особенно следует упомянуть о профилактике и лечении заболеваний дыхательных путей или легких, связанных с повышенным слизеобразованием, воспалениями и/или обструктивными заболеваниями дыхательных путей. Примеры таковых включают астму, детскую астму, РДСВ (респираторный дистресссиндром взрослых), острый, аллергический или хронический бронхит, аутоиммунную гемолитическую анемию, хронический обструктивный бронхит (ХОЗЛ) (включая лечение обострений, вызванных риновирусом), кашель, аллергический ринит или синусит, аллергический риноконъюнктивит, хронический ринит или синусит, альвеолит, легкие фермера, повышенную реактивность дыхательных путей, инфекционный бронхит или пневмонит, расширение бронхов, легочную артериальную гипертензию, фиброз легких, отек бронхов, отек легких, пневмонию или интерстициальную пневмонию, обусловленные различными причинами, такими как аспирация и вдыхание токсических газов или бронхит, пневмонию или интерстициальную пневмонию, обусловленные сердечной недостаточностью, облучением, химиотерапией, кистозным фиброзом или муковисцидозом, дефицитом альфа 1-антитрипсина.
Также соединения в соответствии с изобретением предпочтительно пригодны для лечения аллергических заболеваний, таких как, например, аллергический ринит, аллергический риноконъюнктивит, аллергический конъюнктивит, и контактный дерматит, крапивница/ангиоэдема и аллергический дерматит.
- 83 032097
Также предпочтительно следует упомянуть о лечении воспалительных заболеваний желудочнокишечного тракта. Примеры таковых включают болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.
Соединения в соответствии с изобретением также предпочтительно пригодны для лечения воспалительных заболеваний суставов, кровеносных сосудов и почек, или воспалительных заболеваний кожи и глаз. Примерами таких болезней являются ревматоидный артрит, аллергический гломерулонефрит, псориаз, синдром Кавасаки, глютеновая болезнь (спру), артериосклероз и гранулематоз Вегенера, остеоартрит, системная склеродермия, анкилозирующий спондилит.
Соединения в соответствии с изобретением также предпочтительно пригодны для лечения аутоиммунных заболеваний. Примеры таковых включают гепатит (на аутоиммунной основе), эритематозную волчанку, волчаночный нефрит, системную красную волчанку, системную эритематозную волчанку, дискоидную волчанку, кожную красную волчанку (острую, подострую, хроническую), антифосфолипидный синдром, болезнь Бергера, синдром Эванса, иммунную гемолитическую анемию, ИТП (идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру; взрослых, новорожденных и педиатрическую), тяжелую миастению, синдром Шегрена, склеродермию, буллезный пемфигоид и обыкновенную пузырчатку.
Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно также пригодны для лечения В-клеточных лимфом, таких как хронические лимфолейкозы и неходжкинские лимфомы, или Т-клеточные лимфомы.
Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно также пригодны для лечения заболевания трансплантат против хозяина.
Предпочтительно также следует упомянуть о профилактике и лечении заболеваний периферической или центральной нервной системы. Примеры таковых включают острый и хронический рассеянный склероз или ненаследственный боковой склероз.
Предпочтительно также следует упомянуть о профилактике и лечении остеопорозных заболеваний, таких как, например, заболевание, связанное с остеопенией, остеопороз и остеолитические заболевания.
Настоящее изобретение в частности предпочтительно относится к применению соединений формулы 1 для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний, которые выбраны из включающих астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, аллергический дерматит, контактный дерматит, ИТП, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, и аллергический риноконъюнктивит.
Наиболее предпочтительно, соединения формулы 1 можно применять для лечения заболевания, выбранного из числа астмы, аллергического ринита, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, аллергического дерматита и ХОЗЛ.
8. Комбинации
Соединения формулы 1 можно применять сами по себе или в сочетании с другими активными веществами формулы 1 в соответствии с изобретением. Соединения формулы 1 необязательно можно также применять в сочетании с другими фармакологически активными веществами. Предпочтительно активные вещества, используемые в настоящей заявке могут быть выбраны, например из включающих бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, РЭЕ4-ингибиторы, ЬТП4-антагонисты, ЕСРВ-ингибиторы, МВР4-ингибиторы, агонисты дофамина, Н1-ангистамины, РАР-антагонисты, 1Ыо8ингибиторы, ингибиторы НМС-СоА редуктазы (статины), ингибиторы Р13-киназы, ССВ3-антагонисты, ССВ-2-антагонисты, ССВ1-антагонисты, КК^-ингибиторы, агонисты А2а, ингибиторы альфа-4интегрина, СВТН2-антагонисты, гистамина 1, объединенные Н1/Н3-антагонисты, ингибиторы р38 киназы, метилксантины, ЕЫаС-ингибиторы, СХСВ1-антагонисты, СХСВ-2-антагонисты, 1СЕ-ингибиторы, ЬТВ4-антагонисты, 5-ЬО антагонисты, БЬАР-антагонисты. ^ТВ4-антагонисты: кромоглицин, диссоциированные глюкокортикоидные миметики, иммуносупрессивные средства, цитостатические средства, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС), хлорохин, гидроксихлорохин, анти-ТХР-антитела, анти-СМ-С8Р антитела, анти-СЭ46-антитела, анти-1Ь-1-антитела, анти-1Ь-2антитела, анти-1Ь-4-ангитела, анти-1Ь-5-антитела, анти-1Ь6 антитела, антитела анти-1Ь6-рецептор, анти1Ь-13-антитела, анти-ГЬ 18 антитела, анти-СЭ30 Ь антитела, анти-Ох40Ь-антитела, анти-1Ь-4/1Ь-13антитела, анти-1Ь-23 (р19) антитела, анти-1Ь-12/1Ь-23 (р40) антитела, анти-СЭ3 антитела, анти-СЭ4 антитела, анти-СЭ154 антитела, СЭ89 антитела, анти-1Ь-2 рецептор/СЭ25 антитела, анти-СЭ22 антитела, антитела анти-интерферон, анти-1СО8 антитела, анти-1СО8 антитела, анти-СЭ20 антитела, анти-СЭ40 антитела, анти-ВАРБ/ВЬу8 антитела, анти-СЭ18 антитела, анти-СЭ62Ь антитела, анти-СЭ147 антитела, антитела анти-интегрина, средства, интерферирующие с ЬБА-1, модуляторы 1Ь-36 пути, М-С8Р/с-Гш5 антагонисты, белки слияния СТЬА-4, модуляторы тТог, ингибиторы То11-подобных рецепторов 7 (ингибитор ТЬВ7), ингибиторы То11-подобных рецепторов 9 (ингибиторы ТЬВ9), модуляторы, костимулирующие Т-клетки, такие как белки слияния СТЬА-4, ингибиторы 1А14, модуляторы 1ВР, антагонисты СХ3 хемокинового рецептора (антагонисты СХ3СВ1), ингибиторы IВΑΚ (в частности, ингибиторы ГВАИ- и IВΑΚ4-), модуляторы сфингозин-1-фосфата (модуляторы пути 81Р), или их двойные или тройные комбинации, такие как, например, комбинации одного, двух или трех соединений, выбранных из включающих
8ΥΚ-ингибиторы формулы 1, бета-миметики, кортикостероиды, ингибиторы ЕСБВ и РЭЕ4- 84 032097 антагонисты,
8ΥК-ингибиторы формулы 1, антихолинергические средства, бета-миметики, кортикостероиды, ингибиторы ЕОЕК и РЭЕ4-антагонисты,
8ΥК-ингибиторы формулы 1, ингибиторы ΡΌΕ4, кортикостероиды и ингибиторы ЕОЕК, 8ΥК-ингибиторы формулы 1, ингибиторы ЕОЕК и ингибиторы ΡΌΕ4, 8ΥК-ингибиторы формулы 1 и ингибиторы ЕОЕК, 8ΥК-ингибиторы формулы 1, бета-миметики и антихолинергические средства, 8ΥК-ингибиторы формулы 1, антихолинергические средства, бета-миметики, кортикостероиды и ингибиторы ΡΌΕ4,
8ΥК-ингибиторы формулы 1, антихолинергические средства, бета-миметики, кортикостероиды, ингибиторы ^NΟ8, ингибиторы НМС-СоА редуктазы.
Комбинации из трех активных веществ, каждый раз взятые из одной из приведенных выше категорий соединений, также являются объектов изобретения.
Пригодными используемыми бета-миметиками предпочтительно являются соединения, выбранные из таких как арформотерол, кармотерол, формотерол, индакатерол, сальметерол, альбутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, мильветерол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римотерол, ритодрин, сальмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-метокси-фенил)-1,1 диметил-этил амино]-этил }-4Н-бензо[ 1,4] оксазин-3-он; 8-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -диметил-этиламино] -1 -гидрокси-этил } -6-гидрокси-4Нбензо[ 1,4]оксазин-3-он; 8-{2-[2-(3,5-дифтор-фенил)-1,1-диметил-этиламино]-1гидрокси-этил}-6-гидрокси-4Н-бензо[ 1,4] оксазин-3-он; 8-{2-[2-(4-Этоксифенил)-1,1 -диметил-этиламино] -1 -гидрокси-этил } -6-гидрокси-4Нбензо[ 1,4] оксазин-3 -он; 8- {2-[2-(4-фтор-фенил)-1,1 -диметил-этиламино] -1 гидрокси-этил}-6-гидрокси-4Н-бензо[ 1,4] оксазин-3-он; Е1-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-2оксо-4Н-бензо[й] [ 1,3] оксазин-1 -ил)-1,1 -диметил-пропиламино]-1 -гидроксиэтил }-2-гидрокси-фенил)-метансульфонамид; Т\[-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-фтор-2оксо-4Н-бензо[й] [ 1,3] оксазин-1 -ил)-1,1 -диметил-пропиламино] -1 -гидроксиэтил }-2-гидрокси-фенил)-метансульфонамид; Т\[-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-метокси-
2-оксо-4Н-бензо[й] [ 1,3] оксазин-1 -ил)-1,1 -диметил-пропиламино] -1 -гидроксиэтил }-2-гидрокси-фенил)-метансульфонамид; Т\[-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо4,4-дипропил-4Н-бензо[й] [1,3] оксазин-1-ил)-пропиламино]-1-гидрокси-этил}-2гидрокси-фенил)-метансульфонамид; 8-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)-пропиламино]-1-гидрокси-этил }-6-гидрокси-4Нбензо[ 1,4]оксазин-3-он; 8-{2-[ 1,1-диметил-3-(6-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)-пропил амино]-1-гидрокси-этил }-6-гидрокси-4Н
- 85 032097 бензо[ 1,4] оксазин-3-он; 8-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-5-трифторметил-2,3дигидро-бензоимидазол-1-ил)-пропиламино]-1-гидрокси-этил}-6-гидрокси-4Нбензо[ 1,4]оксазин-3-он; 8-{2-[1,1-диметил-3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)-пропил амино]-1-гидрокси-этил }-6-гидрокси-4Нбензо[ 1,4]оксазин-3-он; М-[2-гидрокси-5-((1К)-1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-
2-фенил-этиламино)-фенил]-этиламино}-этил)-фенил]-формамид; 8-гидрокси-5((1К)-1-гидрокси-2-{2-[4-(6-метокси-бифенил-3-иламино)-фенил]-этиламино}этил)-1Н-хинолин-2-он; 8-гидрокси-5-[(1К)-1-гидрокси-2-(6-фенэтиламиногексиламино)-этил]-1Н-хинолин-2-он; 5-[(1К)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)-фенил амино]-фенил}-этиламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1Нхинолин-2-он; [3-(4-{6-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил) этиламино]-гексилокси}-бутил)-5-метил-фенил]-мочевина; 4-((1К)-2-{6-[2-(2,6дихлор-бензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидрокси-этил)-2-гидроксиметилфенол; 3-(4-{6-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамид; 3-(3-{7-[(2К)-2-гидрокси-2(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]-гептилокси}-пропил)бензолсульфонамид; 4-((1К)-2-{6-[4-(3-циклопентапесульфонил-фенил)бутокси]-гексиламино}-1-гидрокси-этил)-2-гидроксиметил-фенол, 4-(2-{6-[2(2,6-дихлор-бензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидрокси-этил)-2гидроксиметил-фенол; вилантерол; У-1-адамантанил-2-{3-[(2К)-2-({(2К)-2гидрокси-2-[4-гидрокси-3(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пропил]фенил}ацетамид; 2-(3-{2-[2гидрокси-3-метансульфонил амино-фенил)-этиламино]-пропил }-фенил)-Т4-[4-(4гидрокси-фенил)-2-винил-пента-2,4-диенил]-ацетамид; (1К)-5-{2-[6-(2,2-дифтор2-фенил-этокси)-гексиламино]-1-гидрокси-этил}-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он; (К, 8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)гексил] амино}-1-гидрокси-этил)-2(гидроксиметил)фенол; (К,8)-4-(2-} [6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-2-(гидроксиметил)фенол; (К,8)-4(2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-2(гидроксиметил)фенол; (К,8)-4-(2-} [6-(4,4-дифтор-4фенилбутокси)гексил]амино } -1 -гидрокси-этил)-2-(гидроксиметил)фенол; (К, 8)5-(2-{[б-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-он; (К,8)-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3метилфенил)этокси]гексил}амино)-1- гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол; 4
- 86 032097 (1К)-2-{ [6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол; (К,8)-2-(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2-{[4,4,515тетрафтор-6-(3-фенилпропокси)гексил]амино}этил)фенол; (К,8)-[5-(2-{[6-(2,2дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-2гидроксифенил]формамид; (К,8)-4-[2-({6-[2-(3-бромфенил)-2,2дифторэтокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]- 2-(гидроксиметил)фенол; (К, 8)Т4-[3-(1,1-дифтор-2-[[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]-мочевина; 3-[3(1,1 -дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил) фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]имидазолидин-2,4-дион; (К,8)-4-[2({ 6-[2,2-д ифтор-2-(3-метоксифенил)этокси]гексил} амино)-1-гидроксиэтил]-2(гидроксиметил)фенол; 5-((1К)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}1-гидроксиэтил)-8- гидроксихинолин-2(1Н)-он; 4-((1К)-2-[[4,4-дифтор-6-(4фенилбутокси)гексил]амино } -1 -гидрокси-этил)-2-(гидроксиметил)фенол; (К, 8)-
4-(2-( [6-(3,3-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-2(гидроксиметил)фенол; (К,8)-(2-[[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-4,4дифторгексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол; (К,8)-4-(2-{[6(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидрокси этил)-2(гидроксиметил)фенол; 3-[2-(3-хлор-фенил)-этокси]-И-(2-диэтиламино-этил)-Т4{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-7-ил)-этиламино]-этил}пропионамид; И-(2-диэтиламино-этил)-Т4-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)-этиламино]-этил}-3-(2-нафталин-1-ил-этокси)-пропионамид; 7-[2-(2-{3-[2-(2-хлор-фенил)-этиламино]-пропилсульфанил}-этиламино)-1гидрокси-этил]-4-гидрокси-ЗН-бензотиазол-2-он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в форме фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты, сольватов или гидратов.
В соответствии с изобретением соли присоединения кислоты бета-миметиков предпочтительно выбирают из числа включающих гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-н-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Из указанных выше солей присоединения кислоты, в частности, предпочтительными в соответствии с изобретением являются соли присоединения кислоты хлористоводородной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты и уксусной кислоты.
Применяемые антихолинергические средства предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из включающих соли тиотропия, в частности бромидная соль, соли окситропия, в частности бромидная соль, соли флутропия, в частности бромидная соль, соли ипритропия, в частности бромидная соль, соли аклидиния, в частности бромидная соль, соли гликопиррония, в частности бромидная соль, соли троспия, в частности
- 87 032097 хлоридная соль, тольтеродин, метобромид тропенолового эфира (ЗК)-1-фенэтил-
3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан-соли; метобромид скопинового эфира 2,2-дифенил-пропионовой кислоты; метобромид скопинового эфира 2,2-дифенил-пропионовой кислоты; метобромид тропенолового эфира 2фтор-2,2-дифенил-уксусной кислоты; метобромид тропенолового эфира 2-фтор2,2-дифенил-уксусной кислоты; 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты; метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты; метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты; метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты; метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты; метобромид скопинового эфира 3,3'дифторбензиловой кислоты; метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты; метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты; метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты; метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты; метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты; метобромид скопинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты; метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты; метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2дифенилпропионовой кислоты; метобромид циклопропилтропинового эфира 9гидрокси-ксантен-9-карбоновой кислоты; метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метил-флуорен-9-карбоновой кислоты; метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метил-ксантен-9-карбоновой кислоты; метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидрокси-флуорен-9-карбоновой кислоты; метобромид циклопропилтропинового эфира 4,4'-дифтор бензиловой кислоты метиловый эфир; метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты; метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты; метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты; метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты; метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты; метобромид тропенолового эфира 9дифторметил-ксантен-9-карбоновой кислоты; метобромид скопинового эфира 9гидроксиметил-ксантен-9-карбоновой кислоты;
3-[2-(3-Хлор-фенил)-этокси]-Т4-(2-диэтиламино-этил)-Т4-{2-[2-(4-гидрокси2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-7-ил)-этиламино]-этил]-пропионамид;
Х-(2-Диэтиламино-этил)-Х-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)-этиламино]-этил}-3-(2-нафталин-1-ил-этокси)-пропионамид;
7-[2-(2-{3-[2-(2-Хлор-фенил)-этиламино]-пропилсульфанил}-этиламино)-1гидрокси-этил]-4-гидрокси-ЗН-бензотиазол-2-он и даротропий;
необязательно в форме их сольватов или гидратов.
В приведенных выше солях катионы тиотропия, окситропия, флутропия, ипратропия, гликопиррония, аклидиния и троспия представляют собой фармакологически активные вещества. В качестве анионов приведенные выше соли предпочтительно могут содержать хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или н-толуолсульфонат, тогда как хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат или н-толуолсульфонат предпочтительны в качестве противоионов. Из всех солей в особенности предпочтительны хлориды,
- 88 032097 бромиды, йодиды и метансульфонаты.
Особое значение имеет бромид тиотропия. В случае бромида тиотропия фармацевтические комбинации в соответствии с изобретением предпочтительно содержат его в форме кристаллического моногидрата бромида тиотропия, который известен из ШО 02/30928. Если же бромид тиотропия применяют в безводной форме в фармацевтических комбинациях в соответствии с изобретением, то предпочтительно использовать безводный кристаллический бромид тиотропия, который известен из ШО 03/000265.
Используемые кортикостероиды в данном контексте предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из включающих беклометазон, бетаметазон, будесонид, бутиксокорт, циклесонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунисолид, флутиказон, лотепреднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, типредан; прегна-1,4-диен-3,20-дион, 6-фтор-11-гидрокси-16,17[(1 -метилэтилиден) бис-(окси)]-21 - [[4-[(нитроокси)метил] бензоил] окси] -, (6-альфа, 11 -бета, 16-альфа)(9С1); 16,17-бутилидендиокси-6,9-дифтор-11-гидрокси-17-(метилтио)андрост-4-ен-3-он; 6,9-дифтор-17[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты (8)-фторометиловый эфир; (8)-фторометил 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16метил-3 -оксо-андроста-1,4-диен-17-карботионат; 6-альфа,9-альфа-дифтор-11 -бета-гидрокси-16альфаметил-3-оксо-17альфа-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17бетакарбоновой кислоты цианометиловый эфир, каждый необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в форме их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
В частности, предпочтительно стероид выбирают из числа будесонида, флутиказона, мометазона, циклесонида и (8)-фторометил-6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионата, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в форме их соли и производных, сольватов и/или гидратов.
Любая ссылка на стероид включает в себя также ссылку на их любые соли или производные, гидраты или сольваты, которые могут существовать. В качестве примеров возможных солей и производных стероидов можно назвать: соли щелочных металлов, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
Ингибиторы РЭЕ4, которые можно применять, представляют собой предпочтительно соединения, выбранные из числа включающих энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, апремиласт, арофиллин, атизорам, оглемиласт, тетомиласт; 5-[(Ν(2,5-дихлор-3-пиридинил)-карбоксамид]-8-метокси-хинолин (ϋ-4418); 5-[Ν-(3,5дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)-карбоксамид]-8-метокси-2-(трифторметил)хинолин (Ό-4396 (8с11-351591)); амид Т4-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4фторобензил)-5-гидрокси-индол-3-ил]глиоксиловой кислоты (АШЕ)-12-281 (ОШ842470)); 9-[(2-фторофенил)метил]-Т4-метил-2-(трифторметил)-9Н-пурин-6-амин
- 89 032097 (N08-613); 4-[(2К)-2-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-фенилэтил]пиридин (СОР-840); ^[(ЗК)-3,4,6,7-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1фенилпирроло[3,2,1 дк][1,4]бензодиазепин-3-ил]-4-пиридинкарбоксамид (ΡΌ168787); 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)-1-нафталинил]-1-(2метоксиэтил)-2(1Н)-пиридинон (Т-440); 2-[4-[6,7-диэтокси-2,3бис(гидроксиметил)-1-нафталинил]-2-пиридинил]-4-(3-пиридинил)-1(2Н)фталазинон (Т-2585); (3-(3-циклопенилокси-4-метоксибензил)-6-этиламино-8изопропил-ЗН-пурин (У-11294А); бета-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид (СОС-801); имид азо [1,5а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он, 9-этил-2-метокси-7-метил-5-пропил- (Ό-22888);
5-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3-[(3-метилфенил)метил]-, (38,58)-2пиперидинон (НТ-0712); 4-[1-[3,4-бис(дифторметокси)фенил]-2-(3-метил-1оксидо-4-пиридинил)этил]-альфа, альфа-бис(трифторметил)-бензолметанол (Ь826141); N-(3,5-дихлор-1-оксо-пиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3циклопропил метоксибензамид; (-)и-[(4аК*,10/>8*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидро-8-метокси-2-метилбензо[з][1,6]нафтиридин-6-ил]-М,]Чдиизопропил бензамид; (К)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4метоксифенил]-2-пирролидон; 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1 -(4-Ν'-[Ν2-циано-8-метил-изотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон; цис[4-циано-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоновая кислота]; 2карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропил метокси-4дифторметоксифенил)циклогексан-1-он; цис[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-
4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол]; (К)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат; (8)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-
4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7этил-3-(2-тиенил)-9/7-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин ; 9циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(т/?еот-бутил)-9//-пиразоло[3,4-с]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в форме фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты, сольватов и/или гидратов.
Под солями присоединения кислоты с фармакологически приемлемыми кислотами, с которыми можно образовывать указанные выше ингибиторы РЭЕ4 имеют в виду, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-н-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.
Антагонисты ЕТП4, которые можно применять, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из включающих монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст; (Е)-8-[2-[4-[4-(4фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-он (МЕК-91507);
4-[6-ацетил-3 -[3 -(4-ацетил-3 -гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси] -2-пропилфенокси]масляная кислота (МЫ-001); 1-(((К)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропан уксусная кислота; 1-(((1К)-3(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил)(Е)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропан уксусная кислота; [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусная кислота, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в форме фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты и необязательно в форме их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
- 90 032097
Под солями присоединения кислоты с фармакологически приемлемыми кислотами, которые способны образовывать антагонисты ΕΤΌ4, подразумевают, например, соли, выбранные из включающих гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-н-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Под солями или производными, которые способны образовывать антагонисты ΕΤΌ4, подразумевают, например, соли щелочных металлов, такие как, например, соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты.
Применяемые ингибиторы ЕОРК предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из включающих
4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7-циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-6-{[4-(Т4,Р>Г-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-
6-{[4-(Ν,Ν-λ иметил амино)- 1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенил-этил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6{[4-((К)-6-метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино} -7циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{[4-((К)-6метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{[4((К)-2-метоксиметил-6-оксо-морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-[2-((§)-6метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-этокси]-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторофенил)амино]-6-({4-|Ъ[-(2-метокси-этил)-Р>Г-метил-амино]-1-оксо-2-бутен-
1- ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторофенил)амино]-6-{[4-(Т4,Р>Г-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопентилокси-хиназолин, 4-[(К)-(1-фенил-этил)амино]-6-{[4-(Т4,Т4-бис-(2метокси-этил)-амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенил-этил)амино]-6-({4-|Ъ[-(2-метокси-этил)-Р>[-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(К)(1-фенил-этил)амино]-6-({4-[Т4-(2-метокси-этил)-Р>Г-метил-амино]-1-оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-|ЪГ-(тетрагидропиран-4-ил)-Р>Г-метил-амино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(К)-(1-Фенил-этил)амино]-6({4-[1Ч-(2-метокси-этил)-М-метил-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(К)-(1-Фенил-этил)амино]-6-({4-[?>[(тетрагидропиран-4-ил)-Т4-метил-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-6-{[4-(Т4,Т4диметил амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-6-{[4-(Т4,Р>Г-диметиламино)-1-оксо-
2- бутен-1-ил]амино }-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторофенил)амино]-6-({4-[М-(2-метокси-этил)-М-метил-амино]-1-оксо-2-бутен
- 91 032097
1-ил]амино)-7-циклопентилокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-6{[4-(Т4-циклопропил-Т4-метил-амино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино]-7циклопентилокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-6-{[4-(Т4,Т4диметил амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино]-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2ил)метокси]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-6-{[4-(Т4,Т4диметил амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2ил)метокси]-хиназолин, 4-[(3-этинил-фенил)амино]-6.7-бис-(2-метокси-этокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)-пропилокси]6-[(винилкарбонил)амино]-хиназолин, 4-[(К)-(1-фенил-этил)амино]-6-(4гидрокси-фенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин, 3-циано-4-[(3-хлор-4фторофенил)амино]-6-{[4-(Т4,Т4-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино]-7этокси-хинолин, 4-{[3-хлор-4-(3-фтор-бензилокси)-фенил]амино]-6-(5-{[(2метансульфонил-этил)амино]метил]-фуран-2-ил)хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{ [4-((К)-6-метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1ил]амино ]-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино]-7-[(тетрагидрофуран-2ил)метокси]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторофенил)амино]-6-({4-[Т4,Т4-бис-(2метокси-этил)-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино)-7-[(тетрагидрофуран-2ил)метокси]-хиназолин, 4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-{[4-(5.5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2.2-диметил-6-оксо-морфолин-4-ил)-этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-[2-(2.2-диметил-6-оксо-морфолин 4-ил)-этокси]-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4фтор-фенил)амино]-7-[2-(2.2-диметил-6-оксо-морфолин-4-ил)-этокси]-6-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6{2-[4-(2-оксо-морфолин-4-ил)-пиперидин-1-ил]-этокси]-7-метокси-хиназолин, 4[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-[1-(от/?еот.-бутилоксикарбонил)-пиперидин-4илокси]-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(транс-4амино-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламино-циклогексан-1-илокси)-7метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси]-7-метокси-хиназолин, 4
- 92 032097 [(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]-пиперидин-4илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(пиперидин-3илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-[1-(2ацетиламино-этил)-пиперидин-4-илокси]-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4фтор-фенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этокси-хиназолин, 4-[(3хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2метокси-этокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{транс-4[(диметил амино)сульфониламино]-циклогексан-1-илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]-циклогексан-1-илокси}-7метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4илокси)-7-(2-ацетиламино-этокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламино-этокси)-хиназолин, 4[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-пиперидин-4илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(1аминокарбонилметил-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4фтор-фенил)амино]-6-(цис-4-{М-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-Т4-метиламино}-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{М-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Т4-метил-амино}циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолин; 4-{2-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-хиназолин-6-илокси]-этил}-6-метил-морфолин-2-он, 4{4-[4-(3-хлор-2-фтор-фениламино)-7-метокси-хиназолин-6-илокси]циклогексил}-1-метил-пиперазин-2-он, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(цис4-{Т4-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Ν-метил-амино}-циклогексан-1-илокси)-7метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(транс-4этансульфониламино-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4фтор-фенил)амино]-6-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(1-метансульфонил-пиперидин-4илокси)-7-(2-метокси-этокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-[1(2-метокси-ацетил)-пиперидин-4-илокси]-7-(2-метокси-этокси)-хиназолин, 4-[(3хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламино-циклогексан-1-илокси)-7метокси-хиназолин, 4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-[1 -(трет
- 93 032097 бутилоксикарбонил)-пиперидин-4-илокси]-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4фтор-фенил)амино]-6-(цис-4-[ Ν-Цпиперид ин-1 -ил)карбонил]-М-метил-амино} циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6 (цис-4-{Т\[-[(4-метил-пиперазин-1-ил)карбонил]-Г>1-метил-амино}-циклогексан-1илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{цис-4[(морфолин-4-ил)карбониламино]-циклогексан-1-илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{ 1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-(2-метокси-этокси)хиназолин, 4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-(1-ацетил-пиперидин-4-илокси)-7метокси-хиназолин, 4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-(1-метил-пиперидин-4илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6(1-метил-пиперидин-4-илокси)-7(2-метокси-этокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4фтор-фенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонил-пиперидин-4-илокси)-7метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6 {цис-4-[Г>[-(2-метокси-ацетил)-Г>1-метил-амино]-циклогексан- 1-илокси}-7метокси-хиназолин, 4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7метокси-хиназолин, 4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-[ 1 -(2-метокси-ацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-{1[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{ 1-[(цис-2,6-диметил-морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6{1-[(2-метил-морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{1-[(8,8)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{ 1-[(Т\[-метил-Г>1-2-метоксиэтиламино)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор фенил)амино]-6-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор4-фтор-фенил)амино]-6-{ 1-[(2-метоксиэтил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропиламино)-карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4- 94 032097 φτορ-φεΗΗπ)ΗΜΗΗθ]-6-[ιΐΗθ-4-(Ν-Μ6ΤΗΗογπΒφθΗΗπ-Ν-Μ6ΤΗπ-ΗΜΗΗθ)-ιΐΗκπθΓ6κοΗΗ-
1-илокси]-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-[цис-4-(Т4ацетил-М-метил-амино)-циклогексан-1-илокси]-7-метокси-хиназолин, 4-[(3хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(транс-4-метиламино-циклогексан-1-илокси)-7метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-[транс-4-(Т4метансульфонил-Т4-метил-амино)-циклогексан-1-илокси]-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(транс-4-диметиламино-циклогексан-1илокси)-7-метокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(транс-4-{Т4[(морфолин-4-ил)карбон ил]-Ν-метил-ам ино}-цикло гексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-[2-(2.2-диметил-6-оксо-морфолин4-ил)-этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4фтор-фенил)амино]-6-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-(1-циано-пиперидин-4-илокси)-7метокси-хиназолин, 3-Циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М,Ыдиметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-этокси-хинолин, [4-[(3-хлор-4фтор-фенил)амино]-6-{[4-(гомоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-7(2-{4-[(8)-(2-оксо-тетрагидрофуран-5-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}-этокси)-6[(винилкарбонил)амино]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-7-[2-((8)-6метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-этокси]-6-[(винилкарбонил)амино]-хиназолин, 4[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-7-[4-((К)-6-метил-2-оксо-морфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((8)-6-метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-7-(2-{4[(8)-(2-оксо-тетрагидрофуран-5-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}-этокси)-6[(винилкарбонил)амино]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-7-[2-((8)-6метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-этокси]-6-[(винилкарбонил)амино]-хиназолин, 4[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-7-[4-((К)-6-метил-2-оксо-морфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((8)-6-метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]-хиназолин, цетуксимаб, трастузумаб, панитумумаб (=АВХ-Е(лЕ), МаЬ 1СК-62, гефитиниб, пелитиниб, канертиниб и эрлотиниб, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в форме их фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты, их сольватов и/или гидратов.
Под солями присоединения кислоты с фармакологически приемлемыми кислотами, которые способны образовывать ингибиторы Е(РВ, подразумевают, например, соли, выбранные из включающих гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-н-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.
Примеры агонистов дофамина, которые могут быть использованы, предпочтительно включают соединения, выбранные из включающих бромкриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лизурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. Любая ссылка на упомянутые выше агонисты дофамина в пределах объема настоящего изобретения включает в себя ссылку на любые фармакологически приемлемые соли присоединения кислоты и необязательно их гидраты, кото
- 95 032097 рые могут существовать. Под физиологически приемлемыми солями присоединения кислоты, которые могут образовывать вышеупомянутые агонисты дофамина, подразумевают, например, фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты.
Примеры Н1-антигистаминных средств предпочтительно включают соединения, выбранные из числа включающих эпинастии, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметиидеи, клемастин, бамипин, дексхлорфеиирамии, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, олопатадин, дезлоратидин и меклозин. Любая ссылка на указанные выше Н1-антигистаминные средства в пределах объема настоящего изобретения включает в себя ссылку на любые их фармакологически приемлемые соли присоединения кислоты, которые могут существовать.
Примеры антагонистов ΡΑΕ предпочтительно включают соединения, выбранные из числа включающих лексипафант, 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3 (4-морфолинил)-3 -пропанон-1 -ил] -6Н-тиено-[3,2-ί] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепины, 6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Н-цикло-пента-[4,5]тиено-[3,2-£|[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепины. Любая ссылка на указанные выше антагонисты ΡΑΕ в пределах объема настоящего изобретения включает в себя ссылку на любые их фармакологически приемлемые соли присоединения кислоты, которые могут существовать.
Примеры нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВС) предпочтительно включают соединения, выбранные из числа включающих ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсалициловую кислоту, альклофенак, альминопрофен, амфенак, ампироксикам, антолметин гуацил, аниролак, антрафенин, азапропазон, бенорилат, бермопрофен, биндарит, бромфенак, буклоксовую кислоту, буколом, буфексамак, бумадизон, бутибуфен, бутиксират, карбасалат кальция, карпрофен, трисалицилат холина магния, целекоксиб, цинметацин, цинноксикам, клиданак, клобузарит, дебоксамет, дексибупрофен, декскетопрофен, диклофенак, дифлунизал, дроксикам, элтенак, энфенаминовую кислоту, этерсалат, этодолак, этофенамат, эторикоксиб, феклобузон, фелбинак, фенбуфен, фенклофенак, фенопрофен, фентиазак, фепрадинол, фепразон, флобуфен, флоктафенин, флуфенаминовую кислоту, флуфенизал, флуноксапрофен, флурбипрофен, флурбипрофенаксетил, фурофенак, фурпрофен, глукаметацин, ибуфенак, ибупрофен, индобуфен, индометацин, индометацинфарнезил, индопрофен, изоксепак, изоксикам, кетопрофен, кеторолак, лобензарит, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, лумиракоксиб, меклофенаминовую кислоту, меклофен, менфенаминовую кислоту, мелоксикам, мезалазин, миропрофен, мофезопак, набуметон, напроксен, нифлуминовую кислоту, олзалазин, оксапрозин, оксипинак, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, пелубипрофен, пимепрофен, пиразолак, прироксикам, пирпрофен, пранопрофен, прифелон, приномод, проглуметацин, проквазон, протицининовую кислоту, рофекоксиб, ромазарит, салициламид, салициловую кислоту, салмистеин, салнацедин, салсалат, сулиндак, судоксикам, супрофен, талнифлумат, тенидап, тенозал, теноксикам, тепоксалин, тиапрофеновую кислоту, тарамид, тилнопрофенарбамел, тимегадин, тиноридин, тиопинак, толфенаминовую кислоту, толметин, уфенамат, валдекоксиб, ксимопрофен, залтопрофен и золипрофен.
Используемые ингибиторы МКΡ4 предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из включающих Ν-ацетилдинитрофенилцистеин, сСМΡ, холат, диклофенак, дегидроэпиандростерон 3-глюкуронид, дегидроэпиандростерон 3-сульфат, диазеп, динитрофенил-5-глутатион, эстрадиол 17-бета-глюкуронид, эстрадиол 3,17-дисульфат, эстрадиол 3-глюкуронид, эстрадиол 3-сульфат, эстрон-3сульфат, флурбипрофен, фолат, №-формил-тетрагидрофолат. гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, сульфат литохолевой кислоты, метотрексат, МК571 ((Е)-3-[[[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил]-[[3-диметиламино)-3-оксопропил]тио]метил]тио]пропаиовая кислота), альфа-нафтил-бета-Э-глюкуронид, нитробензилмеркаптопуринрибозид, пробенецид, Ρ8С833, силденафил, сульфинпиразон, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауродезоксихолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислоты, топотекан, треквинзин и запринаст, дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты и их гидратов.
Примеры ингибиторов 1АК предпочтительно включают соединения, выбранные из тофацитиниба и руксолитиниба.
Примеры иммуносупрессивных средств предпочтительно включают соединения, выбранные из включающих мофетил микофенолата, микофенольную кислоту, азатиоприн, циклоспорин, такролимус, пимекролимус, абетимус, гусперимус и лефлуномид.
Примером цитостатика является циклофосфамид.
Более предпочтительно изобретение относится к применению ингибиторов МКΡ4 для приготовления фармацевтической композиции для лечения респираторных заболеваний, содержащей ингибиторы 8ΥΚ формулы 1 и ингибиторы МКΡ4 в соответствии с изобретением, ингибиторы МКΡ4 предпочтительно выбирают из включающих дегидроэпиандростерон 3-сульфат, эстрадиол 3,17-дисульфат, флурбипрофен, индометацин, индопрофен, таурохолат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты и их гидратов. Разделение
- 96 032097 энантиомеров от рацематов можно осуществить, применяя способы, известные из уровня техники (например, хроматографией на хиральных фазах и т.д.).
Соли присоединения кислоты с фармакологически приемлемыми кислотами представляют собой, например, соли, выбранные из числа включающих гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрометансульфонаты, гидронитраты, гидромалеаты, гидроацетаты, гидробензоаты, гидроцитраты, гидрофумараты, гидротартаты, гидрооксалаты, гидросукцинаты, гидробензоаты и гидро-н-толуолсульфонаты, предпочтительно гидрохлориды, гидробромиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрофумараты и гидрометансульфонаты.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим тройную комбинацию ингибиторов 8ΥΚ формулы 1, ингибиторов МКР4 и другого активного вещества в соответствии с изобретением, такого как, например, антихолинергическое средство, ингибитор РЭЕ4, стероид, антагонист ЬТО4 или бета-миметик и к их приготовлению, и к их применению для лечения респираторных заболеваний.
Соединения, которые можно использовать в качестве ингибиторов 1ΝΘ8 представляют собой соединения, выбранные из таких как: 8-(2-аминоэтил)изотиомочевина, аминогуанидин,
2-аминометилпиридин, 5,6-дигидро-6-метил-4Н-1,3-тиазин-2-амин (=АМТ), Ь-канаванин,
2- иминопиперидин, 8-изопропилизотиомочевина, 8-метилизотиомочевина, 8-этилизотиомочевина,
8-метилтиоцитруллин, 8-этилтиоцитруллин, Ε-ΝΛ (Ж-нитро-Ь-аргинин), Ь-МАМЕ (Ж-нитро-Ьаргининметиловый эфир), Е-МММА (№-монометил-Е-аргинин), Ь-МО (Ж-иминоэтил-Е-орнитин), Ь-МЕ (Ж-иминоэтил-лизин), (1Н-тетразол-5-ил)-амид (8)-6-ацетимидоиламино-2-аминогексановой кислоты (8С-51) (I. Меб. СНет. 2002, 45, 1686-1689), Ж[[3-(аминометил)фенил]метил]-этанимидамид (=1400Ш), (8)-4-(2-ацетимидоиламино-этилсульфанил)-2-аминомасляную кислоту (СШ274150) (Вюогд. Меб. СНет. Ьеб. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-метоксипиридин-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (ВΥΚ191023) (Мо1. РНагтасо1. 2006, 69, 328-337), 2-((К)-3-амино-1-фенилпропокси)-4-хлор-5фторобензонитрил (ШО 01/62704), 2-((1К,38)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-ил-бутилсульфанил)-6трифторметил-никотинонитрил (ШО 2004/041794), 2-((1К,38)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-4-хлорбензонитрил (ШО 2004/041794), 2-((1К,38)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-5-хлор-бензонитрил (ШО 2004/041794), (28,4К)-2-амино-4-(2-хлор-5трифторметилфенилсульфанил)-4-тиазол-5-ил-бутан-1-ол (ШО 2004/041794), 2-((1К,38)-3-амино-4гидрокси-1-тиазол-5-ил-бутилсульфанил)-5-хлор-никотинонитрил (ШО 2004/041794), 4-((8)-3-амино-4гидрокси-1-фенил-бутилсульфанил)-6-метокси-никотинонитрил (ШО 02/090332), замещенный 3-фенил3,4-дигидро-1-изохинолинамин, такой как, например, (18,58,6К)-7-хлор-5-метил-2-азабицикло[4.1.0]гепт-2-ен-3-иламин (ОМО-1714) (Вюсйет. Вюрйуз. Кез. Сошшип. 2000, 270, 663-667), (4К,5К)-5-этил-4метил-тиазолидин-2-илиденамин (Вюогд. Меб. СНет. 2004, 12, 4101), (4К,5К)-5-этил-4-метилселеназолидин-2-илиденамин (Вюогд. Меб. СНет. Ьеб. 2005, 15, 1361), 4-аминотетрагидробиоптерин (Сигг. Эгид Ме1аЬо1. 2002, 3, 119-121), (Е)-3-(4-хлорфенил)-Ж(1-{2-оксо-2-[4-(6трифторметилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-ил]-этилкарбамоил}-2-пиридин-2-ил-этил)акриламид (ЕК260330) (Еиг. I. РйагтасоР 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-дифтор-фенил)-6-[2-(4-имидазол-1илметилфенокси)этокси]-2-фенилпиридин (РРА250) (1. РНагтасо Ехр. ТНег. 2002, 303, 52-57),
3- {[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил]метил}-4-(2-имидазол-1-ил-пиримидин-4-ил)пиперазин-1карбоксилат (ВВ8-1) (Эгидз Еи1иге 2004, 29, 45-52), (К)-1-(2-имидазол-1-ил-6-метилпиримидин-4ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-этил)амид (ВВ8-2) (Эгидз Еи1иге 2004, 29, 45-52) и их фармацевтические соли, пролекарства или сольваты.
Примеры ингибиторов 1МО8 в пределах объема настоящего изобретения могут также включать антисмысловые олигонуклеотиды, в частности такие антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают нуклеиновые кислоты, кодирующие 1МО8. Например, в ШО 01/52902 описаны антисмысловые олигонуклеотиды, в частности антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают нуклеиновые кислоты, кодирующие 1МО8, для модулирования эксперессии 1МО8. Поэтому антисмысловые олигонуклеотиды 1МО8, как описано, в частности, в ШО 01/52902, можно также соединять с ингибиторами РЭЕ4 в соответствии с настоящим изобретением на основании их аналогичного действия с ингибиторами 1МО8.
Пригодные ингибиторы НМС-СоА редуктазы (также называемые статины), которые предпочтительно можно применять в двойных или тройных комбинациях с соединениями формулы 1, выбирают из таких, как аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, пролекарств, их сольватов или гидратов.
- 97 032097
9. Композиции
Формами, пригодными для введения, являются, например, таблетки, капсулы, растворы, сиропы, эмульсии или порошки для ингаляции или аэрозоли. Содержание фармацевтически эффективного соединения (соединений) в каждом случае должно находиться в диапазоне от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно 0,5 до 50 мас.% в пересчете на композицию в целом, т.е. в количествах, которых достаточно для обеспечения диапазона доз, указанного ниже в настоящем изобретении.
Препараты можно вводить перорально в виде таблетки, в виде порошка, в виде порошка в капсуле (например, в капсуле из твердого желатина), в виде раствора или суспензии. При введении путем ингаляции комбинацию активного вещества можно вводить в виде порошка, в виде водного или водноэтанольного раствора или с использованием препарата вместе с пропеллентом.
Поэтому предпочтительно фармацевтические композиции отличаются содержанием одного или нескольких соединений формулы 1 согласно предпочтительным вариантам осуществления, приведенным выше.
В частности предпочтительно, если соединения формулы 1 вводят перорально, а также в особенности предпочтительно, если их вводят один или два раза в сутки. Пригодные таблетки можно изготовить, например, путем смешивания активного вещества (веществ) с известными наполнителями, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими веществами, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или агентами для замедления высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев.
Таблетки с покрытием можно изготовить путем нанесения на ядра, полученные аналогично таблеткам, покрытия из вещества, обычно использующегося для нанесения на таблетки, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения и предупреждения несовместимости ядро также может состоять из нескольких слоев. Аналогичным образом, покрытие таблетки может состоять из ряда слоев, обеспечивающих замедленное высвобождение, возможно, с включением инертных наполнителей, указанных выше для таблеток.
Сиропы, содержащие активные вещества или их комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Они также могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как н-гидроксибензоаты.
Капсулы, содержащие одно или большее количество активных веществ или комбинации активных веществ, например, можно изготовить путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и их помещения в капсулы из желатина.
Пригодные суппозитории, например, можно изготовить путем смешивания с носителями, предназначенными для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или его производные.
Наполнители, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, фракции нефти), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), одно- или многоатомные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, порошкообразные природные минералы (например, каолины, глины, тальк, мел), порошкообразные синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелочи, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Таблетки для перорального введения в дополнение к указанным носителям могут содержать добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат дикальция, вместе с различными дополнительными веществами, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, для изготовления таблеток можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий в дополнение к указанным выше инертным наполнителям активные вещества можно объединить с различными средствами, усиливающими вкус, или красителями.
Также предпочтительно, если соединения формулы 1 вводят путем ингаляции, особенно предпочтительно, если их вводят один или два раза в сутки. Для этого соединения формулы 1 должны быть приготовлены в формах, пригодных для ингаляции. Препараты для ингаляции включают порошки для ингаляции, дозированные аэрозоли, содержащие пропеллент, или растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент, которые необязательно содержатся в смеси с обычными физиологически приемлемыми инертными наполнителями.
В пределах объема настоящего изобретения термин растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент, также включает концентраты или стерильные, готовые к применению растворы для ингаляции.
- 98 032097
Препараты, которые можно использовать в соответствии с изобретением, более подробно описаны в последующей части описания.
Порошки для ингаляции
Если активные соединения формулы 1 содержатся в смеси с физиологически приемлемыми инертными наполнителями, то в соответствии с изобретением для приготовления порошков для ингаляции можно использовать следующие физиологически приемлемые инертные наполнители: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например, декстран), многоатомные спирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих инертных наполнителей друг с другом. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, но особенно предпочтительно использовать лактозу или глюкозу, предпочтительно, но не исключительно, в виде их гидратов. Для задач изобретения особенно предпочтительным инертным наполнителем является лактоза, тогда как моногидрат лактозы является наиболее предпочтительным. Методики приготовления порошков для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении, путем измельчения и микронизации и заключительного смешивания компонентов известны из предшествующего уровня техники.
Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент.
Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент, который можно использовать в соответствии с изобретением, могут содержать соединения формулы 1, растворенные в пропелленте или в диспергированной форме. Пропелленты, которые можно использовать для приготовления аэрозолей для ингаляции, в контексте настоящего изобретения известны из предшествующего уровня техники. Пригодные пропелленты выбраны из числа углеводородов, таких как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогенированных углеводородов, предпочтительно таких, как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты можно использовать по отдельности или в виде их смесей. Особенно предпочтительными пропеллентами являются фторированные производные алканов, выбранные из группы, включающей Т6134а (1,1,1,2-тетрафторэтан), Т6227 (1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан) и их смеси. Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент, применяющиеся в объеме применения в соответствии с изобретением, также могут содержать другие вещества, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, смазывающие вещества и средства для регулирования значения рН. Все эти вещества известны из уровня техники.
Растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент.
Соединения формулы 1 в соответствии с изобретением предпочтительно используют для приготовления растворов для ингаляции и суспензий для ингаляции, не содержащих пропеллент. Растворы, используемые для этой цели, включают водные или спиртовые, предпочтительно этанольные, растворы. Растворителем может быть чистая вода или смесь воды с этанолом. Значения рН растворов или суспензий устанавливают равными от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 с помощью пригодных кислот. Значение рН можно регулировать с помощью кислот, выбранных из числа неорганических или органических кислот. Примеры особенно пригодных неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. Примеры особенно пригодных органических кислот включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту и т.п. Предпочтительными неорганическими кислотами являются хлористоводородная кислота и серная кислота. Также можно использовать кислоты, которые уже образовали соль присоединения кислоты с одним из активных веществ. Из органических кислот предпочтительными являются аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При желании, также можно использовать смеси указанных кислот, в особенности в случае кислот, которые в дополнение к подкисляющей способности обладают другими характеристиками, например могут выступать в качестве ароматизаторов, антиоксидантов или комплексообразователей, таких как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН в соответствии с изобретением особенно предпочтительно использовать хлористоводородную кислоту.
В растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент, используемые для задач настоящего изобретения, можно добавить сорастворители и/или другие инертные наполнители. Предпочтительными сорастворителями являются такие, которые содержат гидроксигруппы или другие полярные группы, например спирты, в частности изопропиловый спирт, гликоли, предпочтительно пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простой эфир гликоля, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот.
Термины инертные наполнители и добавки в данном контексте означают любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является активным соединением, но которое можно объединить с активным соединением или соединениями в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик препарата активного соединения. Предпочтительно, если эти вещества не оказывают фармакологического воздействия или в связи с предполагаемым лечением не оказывают заметного или, по меньшей мере, нежелательного фармакологического воздействия. Инертные наполнители и добавки включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеи
- 99 032097 новая кислота, сложные эфиры сорбита, такие как полисорбаты, поливинилпирролидон, другие стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, которые гарантируют или продлевают срок годности готового фармацевтического препарата, ароматизаторы, витамины и/или другие добавки, известные из уровня техники. Добавки также включают фармакологически приемлемые соли, такие как хлорид натрия, используемые в качестве изотонических средств. Предпочтительные инертные наполнители включают антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, при условии, что ее уже не использовали для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные витамины или провитамины, находящиеся в организме человека. Консерванты можно использовать для защиты препарата от загрязнения патогенами. Пригодными консервантами являются такие, которые известны в данной области техники, предпочтительно цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, или бензоаты, такие как бензоат натрия, использующиеся при концентрациях, известных из предшествующего уровня техники.
Из лекарственных форм, описанных выше, делают готовые к применению упаковки лекарственного средства, предназначенного для лечения болезней дыхательных путей, внутри которых содержится описание, содержащее, например, слова респираторное заболевание, ХОЗЛ или астма, вместе с имидазолилпиримидином согласно формуле 1 и одним или большим количеством компонентов комбинации, выбранных из числа описанных выше.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1 в которой А выбран из группы, включающей N и СН;
    К1 выбирают из группы, включающей С6-10арил, Не! и Гетарил; который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -СИ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Ней Гетарил, -СО-И(СН3)2, -СО-ИНСН3, -СО-ИН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не1, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Ней Гетарил и -О-НеЕ этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, -ОН, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не1, Ней Гетарил, -ИН2, -ИН(СН3), -И(СН3)2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не1, НеЧ и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, -ОН, галогена и С1-3алкила;
    НеЧ выбирают из группы, включающей 5-6-членный моноциклический гетероцикл с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из Ν, 8 и О, и 9-11-членный бициклический гетероцикл с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из Ν, 8 и О;
    Гетарил выбирают из группы, включающей 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из Ν, 8 и О, 9-11 -членное бициклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из Ν, 8 и О, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы 1'
    - 100 032097 или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение формулы 1 по п.1 или формулы 1' по п.2, где
    К1 выбирают из группы, включающей фенил, Не! и Гетарил; который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -СМ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-М(СН3)2, -СО-МНСН3, -СО-МН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, Гетарил, -ΝΗ2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение формулы 1а по п.1 при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -СМ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-М(СН3)2, -СО-МНСН3, -СО-МН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителя
    - 101 032097 ми X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не1, Гетарил, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение формулы 1а или формулы 1а' по п.4, где
    К1 означает или моноциклическое 5-6-членное гетероароматическое соединение с 1, 2 или 3 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей Ν, О и 8, или 9-11-членное бициклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей Ν, О и 8;
    этот К1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через С-атом, или через Ν-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-Ы(СН3)2, -СО-№НСН3, -СО-№Н2, -(С1 -3алкилен)-О-(С1 -3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, Гетарил, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение формулы 1а или формулы 1а' по п.4, где
    К1 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиофенил, фуранил, пиразолопиридинил, индазолил, тиазолил, имидазопиридинил и индолил;
    этот К1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через С-атом, или через Ν-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -О-метил, -О-этил, О-пропил, О-бутил, -С1-3галогеналкил, 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-И(СН3)2, -СО-ХНСН3, -СО-ИЩ, -(С1-Залкилен)-О-(С1-Залкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, Гетарил, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение формулы 1а или формулы 1а' по п.4, где
    К1 означает фенил, который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-Ы(СН3)2, -СО-№НСН3, -СО-№Н2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, Гетарил, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение формулы 1а или формулы 1а' по п.4, которое выбирают из группы, включающей
    - 102 032097
    103 032097
    104 032097 или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение формулы 1а или формулы 1а' по п.4, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение формулы 1а или формулы 1а' по п.4, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение формулы 1а или формулы 1а' по п.4, которое представляет собой
    - 105 032097 или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение формулы 1а или формулы 1а' по п.4, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение формулы 1а или формулы 1а' по п.4, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение формулы 1с по п.1 или формулы 1с' по п.2 в которой К1 выбирают из группы, включающей фенил, Не! и Гетарил; который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -СИ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-И(СН3)2, -СО-ИНСН3, -СО-ИН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, -ИН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, вы
    - 106 032097 бранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение формулы 1с или формулы 1с' по п.14, где
    Я1 означает или моноциклическое 5-6-членное гетероароматическое соединение с 1, 2 или 3 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей Ν, О и 8, или 9-11-членное бициклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей Ν, О и 8;
    этот Я1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через С-атом, или через Ν-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-семичленный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-Ы(СН3)2, -ί.Ό-ΝΗί.Ή3,. -ί.Ό-ΝΗ;. -(С1 -Залкилен)-О-(С1 -3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение формулы 1с или формулы 1с' по п.14, где
    Я1 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиофенил, фуранил, пиразолопиридинил, индазолил, тиазолил, имидазопиридинил и индолил;
    этот Я1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через С-атом, или через Ν-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -О-метил, -О-этил, О-пропил, О-бутил, -С1-3галогеналкил, 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, -СО-И(СН3)2, -СО-ЖСЩ -СО-1ХН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С14галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, -ΝΉ2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение формулы 1с или формулы 1с' по п.14, где
    Я1 означает фенил, который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ, при этом каждый Ζ представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -ОН, оксо, -ΟΝ, галоген, -С1-6алкил, -О-С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил, СО-Ы(СН3)2, -СО-ЖСЩ -СО-1ХН2, -(С1-3алкилен)-О-(С1-3алкил), -О-Не!, где, в случае если Ζ выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Не!, Гетарил и -О-Не!, этот Ζ может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X, при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не!, -ЫН2, где, в случае если X выбран из группы, включающей -О-(С1-4алкилен)-Не!, Не! и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила, или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение формулы 1с или формулы 1с' по п.14, которое выбирают из группы, включающей
    - 107 032097
    - 108 032097 по п.14, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение формулы 1с или формулы 1с' или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение формулы 1с или формулы 1с' по п.14, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение формулы 1с или формулы 1с' по п.14, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение формулы 1с или формулы 1с' по п.14, которое представляет собой
    109 032097 или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Промежуточное соединение, выбранное из группы, включающей формулы 6-8, 11:
    где К1 определен, как в п.1;
    На1 означает С1 или Вг;
    РС означает защитную группу, выбранную из группы, включающей бензил, 1-фенилэтил, 1 -(4-метоксифенил)этил;
    X представляет собой -В(ОН)2, -пинаколовый эфир бороновой кислоты, -трифторборат или -8пВи3.
  24. 24. Промежуточное соединение формулы 10.2
  25. 25. Применение соединения по любому из пп.1-22 для лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента 8ΥΚ.
  26. 26. Применение по п.25, где заболевание выбрано из группы, включающей аллергический ринит, астму, ХОЗЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, В-клеточную лимфому, дерматит и контактный дерматит, аллергический дерматит, аллергический риноконъюнктивит, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром, болезнь Бергера, синдром Эванса, неспецифический язвенный колит, аллергический гломерулонефрит, гранулоцитопению, синдром Гудпасчера, гепатит, пурпуру ШенлейнаГеноха, гиперсенситивный васкулит, иммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Кавасаки, аллергический конъюнктивит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит, мантийноклеточную лимфому, нейтропению, ненаследственный боковой склероз, артериосклероз, болезнь Крона, рассеянный склероз, тяжелую миастению, остеопороз, остеолитические заболевания, остеопению, псориаз, синдром Шегрена, склеродермию, Т-клеточную лимфому, крапивницу/ангиоэдему, гранулематоз Вегенера и глютеновую болезнь.
  27. 27. Применение по п.26, где заболевание выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, аллергический дерматит, контактный дерматит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ревматоидный артрит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит и аллергический риноконъюнктивит.
  28. 28. Применение по п.27, где заболевание выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, аллергический дерматит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит и ревматоидный артрит.
  29. 29. Применение по п.28, где заболевание представляет собой астму.
  30. 30. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредованного активностью 8ΥΚфермента, отличающаяся тем, что она содержит одно или несколько соединений по любому из пп.1-22 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
EA201691864A 2014-03-19 2015-03-12 Гетероарильные ингибиторы syk EA032097B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461955487P 2014-03-19 2014-03-19
PCT/EP2015/055228 WO2015140051A1 (en) 2014-03-19 2015-03-12 Heteroaryl sik inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691864A1 EA201691864A1 (ru) 2017-06-30
EA032097B1 true EA032097B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=52706148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691864A EA032097B1 (ru) 2014-03-19 2015-03-12 Гетероарильные ингибиторы syk

Country Status (32)

Country Link
US (4) US9914735B2 (ru)
EP (3) EP3119765B1 (ru)
JP (3) JP6535022B2 (ru)
KR (1) KR102431017B1 (ru)
CN (3) CN110183440B (ru)
AP (1) AP2016009373A0 (ru)
AR (1) AR099785A1 (ru)
AU (1) AU2015233654B2 (ru)
CA (1) CA2942997C (ru)
CL (1) CL2016001963A1 (ru)
CY (1) CY1121937T1 (ru)
DK (1) DK3119772T3 (ru)
EA (1) EA032097B1 (ru)
ES (1) ES2738416T3 (ru)
HR (1) HRP20191364T1 (ru)
HU (1) HUE046061T2 (ru)
IL (1) IL247057B (ru)
LT (1) LT3119772T (ru)
ME (1) ME03472B (ru)
MX (1) MX2016011784A (ru)
MY (1) MY185837A (ru)
PE (1) PE20161427A1 (ru)
PH (1) PH12016501796A1 (ru)
PL (1) PL3119772T3 (ru)
PT (1) PT3119772T (ru)
RS (1) RS59110B1 (ru)
SG (1) SG11201607794QA (ru)
SI (1) SI3119772T1 (ru)
TW (1) TWI680967B (ru)
UA (1) UA119667C2 (ru)
UY (1) UY36037A (ru)
WO (3) WO2015140054A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9914735B2 (en) 2014-03-19 2018-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl Syk inhibitors
CA2998250A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
MX2018005342A (es) 2015-11-02 2018-08-15 Janseen Pharmaceutica Nv Compuesto de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo.
CN105503730B (zh) * 2015-12-25 2018-06-22 山东大学 吡唑类衍生物及其制备方法与应用
KR20190070972A (ko) * 2016-11-02 2019-06-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. Pde2 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 유도체
EP3535269B1 (en) 2016-11-02 2020-12-09 Janssen Pharmaceutica NV [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors
MX2019005123A (es) 2016-11-02 2019-06-20 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de pde2.
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
CA3080677A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
BR112020012997A2 (pt) 2017-12-26 2020-12-01 Kymera Therapeutics, Inc. degradadores de irak e usos dos mesmos
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2020264490A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
MX2022007576A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20220213086A1 (en) * 2020-12-25 2022-07-07 Eternity Bioscience Inc. Azole compounds as irak inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
KR20220138654A (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 당뇨병의 예방 또는 치료용 화합물
KR20220138655A (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 신장 질환의 예방 또는 치료용 화합물
CN115215803B (zh) * 2022-09-19 2022-12-30 苏州美诺医药科技有限公司 一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1h-咪唑的制备方法
WO2024081889A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Genesis Therapeutics, Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives for treating cancer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083485A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Bayer Aktiengesellschaft Imidazopyrimidine derivatives and triazolopyrimidine derivatives
WO2010015520A1 (de) * 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel
WO2011092128A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
WO2013014060A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinolines and their use as medicaments
WO2015017610A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260759A (en) 1969-04-14 1981-04-07 Schering-Corporation Process for preparing 1-aminonaphthyridines
US4017500A (en) 1973-07-16 1977-04-12 Schering Corporation Certain 8-amino-1,7-naphthyridines
US3928367A (en) 1969-04-14 1975-12-23 Schering Corp 1-Amino naphthyridines
FR2260330A1 (en) 1974-02-07 1975-09-05 Innothera Lab Sa Pyridoxine N-oxy nicotinate - hypolipaemiant and hypocholesterolemiant of good therapeutic index
US4115395A (en) 1975-11-12 1978-09-19 Schering Corporation 1-Aminonaphthyridines
ATE404539T1 (de) 1997-10-02 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Kondensierte pyridinderivate
WO2001052902A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
IL155335A0 (en) 2000-10-12 2003-11-23 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament
AR035700A1 (es) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
PL208137B1 (pl) 2001-06-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
SE0203304D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
CN1784229A (zh) * 2003-03-10 2006-06-07 先灵公司 杂环激酶抑制剂:使用方法与合成
US20080119515A1 (en) 2003-03-10 2008-05-22 M Arshad Siddiqui Heterocyclic Kinase Inhibitors: Methods of Use and Synthesis
WO2006038041A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Merck Sharp & Dohme Limited Besylate salts of six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain
WO2007144785A2 (en) * 2006-03-26 2007-12-21 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
WO2010015518A2 (de) 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Interntional Gmbh 4-dimethylamino-phenyl-substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
ES2588680T3 (es) 2011-03-28 2016-11-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de tiazolopirimidina
WO2012167423A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
WO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
BR112014030410A2 (pt) * 2012-06-07 2017-06-27 Hoffmann La Roche inibidores de pirazolopirimidona e pirazolopiridona de tanquirase
WO2014100113A2 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Hulow, Llc Syk kinase inhibitors as treatment for malaria
US9914735B2 (en) * 2014-03-19 2018-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl Syk inhibitors
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
CA2998250A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083485A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Bayer Aktiengesellschaft Imidazopyrimidine derivatives and triazolopyrimidine derivatives
WO2010015520A1 (de) * 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel
WO2011092128A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
WO2013014060A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinolines and their use as medicaments
WO2015017610A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016011784A (es) 2016-12-02
KR20160132999A (ko) 2016-11-21
EP3119765A1 (en) 2017-01-25
EP3119772A1 (en) 2017-01-25
TWI680967B (zh) 2020-01-01
CL2016001963A1 (es) 2016-12-23
EP3119766A1 (en) 2017-01-25
AU2015233654B2 (en) 2018-12-06
EP3119765B1 (en) 2019-07-17
SI3119772T1 (sl) 2019-08-30
JP2017511805A (ja) 2017-04-27
EP3119766B1 (en) 2019-05-22
WO2015140051A1 (en) 2015-09-24
US20170008896A1 (en) 2017-01-12
EP3119772B8 (en) 2019-08-21
JP6599884B2 (ja) 2019-10-30
PH12016501796A1 (en) 2016-11-21
PT3119772T (pt) 2019-09-05
TW201623285A (zh) 2016-07-01
CA2942997A1 (en) 2015-09-24
RS59110B1 (sr) 2019-09-30
CN110713489B (zh) 2022-05-31
CN106255689A (zh) 2016-12-21
HRP20191364T1 (hr) 2019-11-01
UA119667C2 (uk) 2019-07-25
WO2015140054A1 (en) 2015-09-24
JP2017512778A (ja) 2017-05-25
PE20161427A1 (es) 2017-01-06
CA2942997C (en) 2022-09-13
ES2738416T3 (es) 2020-01-22
WO2015140055A1 (en) 2015-09-24
KR102431017B1 (ko) 2022-08-11
CN110183440B (zh) 2022-04-22
SG11201607794QA (en) 2016-10-28
US20190359620A1 (en) 2019-11-28
JP6416275B2 (ja) 2018-10-31
AP2016009373A0 (en) 2016-08-31
US10947243B2 (en) 2021-03-16
US20180072744A1 (en) 2018-03-15
US9914735B2 (en) 2018-03-13
JP6535022B2 (ja) 2019-06-26
CN110713489A (zh) 2020-01-21
JP2017512779A (ja) 2017-05-25
MY185837A (en) 2021-06-12
CN110183440A (zh) 2019-08-30
IL247057B (en) 2019-10-31
CN106255689B (zh) 2019-09-17
EP3119772B1 (en) 2019-05-22
DK3119772T3 (da) 2019-08-26
ME03472B (me) 2020-01-20
AU2015233654A1 (en) 2016-08-11
LT3119772T (lt) 2019-08-26
US20160244446A1 (en) 2016-08-25
IL247057A0 (en) 2016-09-29
EA201691864A1 (ru) 2017-06-30
HUE046061T2 (hu) 2020-02-28
WO2015140051A8 (en) 2015-12-30
AR099785A1 (es) 2016-08-17
CY1121937T1 (el) 2020-10-14
PL3119772T3 (pl) 2019-11-29
UY36037A (es) 2015-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10947243B2 (en) Heteroaryl SYK inhibitors
JP6182592B2 (ja) アミノ−インドリル−置換イミダゾリル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
JP5860960B2 (ja) 置換キノリン類及び医薬としてのそれらの使用
ES2745284T3 (es) Heteroarilos sustituidos con pirazolilo y su uso como medicamentos
BR102016020905A2 (pt) Heteroaris pirazolil-substituídos e seu uso como medicamentos
BR112016019473B1 (pt) Heteroarilas inibidoras de syk e formulações farmacêuticas que as compreende e compostos intermediários
TW201319045A (zh) 經取代之喹啉及其作為藥劑之用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM