MX2011002060A - Moduladores de la senda de hedgehog. - Google Patents

Moduladores de la senda de hedgehog.

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MX2011002060A
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Dong Han
Jiqing Jiang
Shifeng Pan
Yun Feng Xie
Dai Cheng
Guobao Zhang
Yongqing Wan
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Abstract

La invención proporciona un método, compuestos, y composiciones para modular la actividad de la senda de señalización de Hedgehog. En particular, la invención proporciona un método para la inhibición de los estados de crecimiento aberrantes resultantes de los fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganancia de función de Gli, el cual comprende poner en contacto una célula con una cantidad suficiente de un compuesto de la Fórmula (I): (ver fórmula (I)).

Description

MODULADORES DE LA SENDA DE HEDGEHOG REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de acuerdo con el Título 35 del Código de los Estados Unidos, Sección 119(e) de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 61/091,496, presentada el 25 de Agosto de 2008, la divulgación de la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para modular la actividad de la senda de señalización de hedgehog.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Durante el desarrollo embrionario, la senda de señalización de Hedgehog es esencial para numerosos procesos, tales como el control de la proliferación celular, la diferenciación, y la formación de patrones de tejido. Sin embargo, la actividad aberrante de la senda de señalización de Hedgehog, por ejemplo como un resultado de la mejor activación, puede tener consecuencias patológicas. En este aspecto, la activación de la senda de Hedgehog en los tejidos adultos puede dar como resultado enfermedades tales como soriasis, y tipos específicos de cáncer que incluyen, pero no se limitan a, linfoma maligno (LM), mieloma múltiple (MM), cánceres de cerebro, músculo y piel, de próstata, meduloblastoma, adenocarcinomas pancreáticos, y carcinomas pulmonares microcelulares. La mejor activación de la senda de señalización de Hedgehog contribuye a la patología y/o sintomatología de un número de enfermedades. De conformidad con lo anterior, las moléculas que modulen la actividad de la senda de señalización de Hedgehog son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de estas enfermedades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para modular la actividad de la senda de señalización de hedgehog. Estos métodos incluyen poner en contacto una célula con una cantidad suficiente de un compuesto de la fórmula (I), o con una composición que contenga una cantidad suficiente de un compuesto de la fórmula (I). En ciertas modalidades, estos compuestos, composiciones y métodos inhiben los estados de crecimiento aberrantes resultantes de los fenotipos de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de hedgehog, ganancia de función de smoothened, ganancia de función de Gli, o sobre-expresión de los ligandos de hedgehog.
En un aspecto, los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos, los N-óxidos, pro-fármacos, derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, proporcionados en la presente, tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I): (I) en donde: Q1 se selecciona a partir de un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y hetero-cicloalquilo de Q1 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R9, R 0, R11, R12 y R13; Y1 es N o CR3; Y2 es N o CR4; Y3 es N o CR2; Y4, Y5, Y6 se seleccionan independientemente a partir de N y CR8; Y7 es N o ?G?-; L1, L2 y L3 se seleccionan independientemente a partir de un enlace, -(CR14R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(O)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)(CR14R1 )m-, -C(0)0(CR14R14)m-, -NR16C(0)-, -0(CR1 R14)m-, -(CR14R14)mO-, -0(CR14R15)m-, -(CR14R15)mO-, -C(0)(CR,4R,5)m, y -C(0)NR16-; R1 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, L3OR13, -C(0)OR13 y L3NR16R17; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H, CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, L3OR13, C(0)OR13 y L3NR16R17; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, S(0)R13, S02R13, S02NR16R17, L3NR16R17, C(0)OR13, OR13, R13, NR16R17, C(0)NR16R17, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo; cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 64 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o dos R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo C=0; cada R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de H, CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, L3OR13, L3NR16R17, L3R13, L3R14, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y OR13, y heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13; de una manera alternativa, R10 y R11, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un arilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13 o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13; de una manera alternativa, R11 y R12, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un arilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13; cada R13 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, heteroarilo, y arilo, en donde el heteroarilo, y arilo de R13 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH; cada R14 y R 5 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxiio de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxiio de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; o R14 y R15, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada R16 y R17 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH; o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada m es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, N-óxidos, solvatos e isómeros de los mismos.
En ciertas modalidades de estos compuestos, R es H.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados: en donde: v es 0, 1 ó 3; w es O ó 1 ; cada q es independientemente 1, 2 ó 3; X1 y X2 se seleccionan independientemente a partir de N, S y NR16; X7 es N o CR10; cuando w es 1, entonces: X3 es N o CR9; X4 es N o CR9; X5 es N o CR12, y X6 es N o CR11; cuando w es 0, entonces: X3 es N, O o CR9; X4 es N, O o CR9; X5 es N, CR12 o NR16, y X6 es N, CR11 o NR16; en el entendido de que cuando X3 es O, entonces X4 es N o CR9, o cuando X4 es O, entonces X3 es N o CR9; y en el entendido de que cuando X5 es NR16, entonces X6 es N o CR11, o cuando X6 es NR16, entonces X5 es N o CR12.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados: En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados: ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados: cada R6 es , en donde: Y8 es N, NR16, -(CR13R13)-, o CR13; Y9 es S02, S=0, O, NR16, -(CR13R13)-, C(O) o COR13; Y10 es N o N+0"; cada R18 se selecciona independientemente a partir de halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cjcloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo; s es 1 , 2, 3, 4 ó 5, y t es 1 , 2, 3 ó 4.
En ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), L2 es un enlace, y cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, S(0)R13, S02R13, S02NR16R17, C(0)NRl6R17, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo.
En ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), L2 es un -(CR1 R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(0)(CR14R14)m-, o -C(0)(CR14 R15)m, y cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, S(0)R13, S02R13, NR16R17, L3NR16R17, C(0)OR13, C(0)NR16R17, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo.
En ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), L2 es un -C(O)-, o -C(0)0-, y cada R6 se selecciona independientemente a partir de H,. NR16R17, L3NR16R17, C(0)OR13, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R18 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R5 se selecciona independientemente a partir de H, CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, L3OR13, -C(O) OR13 y L3NR16R17.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R7 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o dos R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo C=0.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R8 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R10 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, L3OR13 y L3NR16R17.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R11 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3R13, L3R14, L3OR13, L3NR16R17, un arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de , 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y OR13, y un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR 6R17 y L3OR13.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R12 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, L3OR13 y L3NR16R17.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R5 se selecciona independientemente a partir de -Cl o metilo.
En ciertas modalidades, estos compuestos se seleccionan a partir de: 4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}- I , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-1 -l{4}-tian-1 -o na; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propan-1 -ona; 4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1 ,1 -diona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2- metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-am¡na; N-[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-( 1 -etil-piperidin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-metan-sulfonil-etan-1 -ona; (2R)-1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-hidroxi-propan-1 -ona; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2,3-dihidroxi-propan-1 -ona; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-hidroxi-propan-1 -ona; 1 -[4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-2-¡l)-p¡peridin-1 -il]-etan-1 -ona; 4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenili-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tian-1 -ona; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-sulfonamida; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-3-hidroxi-2,2-dimetil-propan-1 - ona; 2-metan-sulfonil-N-[3-(5-metoxi-1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-1 , 2,3, 4-tetrahidro- isoqui noli n-5-amina; N-{4-cloro-3-[6-(dimetil-amino)-1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il]-fenil}-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-[(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-sulfonil)-amino]-etan-1 -ol; (2R)-3-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propano-1 ,2-diol; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]- amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-metan-sulfinil-etan-1 -ona; (2S)-1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-hidroxi-propan-1-ona; N-[4-cloro- 3- (5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenM]-2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-ciclohexil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(ciclohexM-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-hidroxi-etan-1 -ona; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-N-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-sulfonamida; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-M)-fenil]-amino}-2-oxido-2-(1 -oxo-tian- 4- il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-io; (2S)-1 -(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2,3-di idroxi-propan-1 -ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-{[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]-metil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(oxan-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-cicloheptil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(pentan-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-2-(1-etil-piperidin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -ona; 4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinoMn-2-M-ciclohexan-1 -ona; 2-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propano-1 ,3-diol; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-2-[(2S)-2,3-dihidroxi-propil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-[1 -(propan-2-il)-piperidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-ciclohexan-1 -ol; (2R)-1 -(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2,3-dihidroxi-propan-1 -ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(oxan-4-il-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propano-1 ,2-diol; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(1-metil-piperidin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-N-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-carboxamida; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-carboxamida; ácido 3-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil- 1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propanoico; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-carboxilato de terbutilo; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(propan-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(3-metan-sulfinil-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; (2S,3S)-4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-butano-1 ,2,3-triol; 4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-2-il)-1-oxidopiridin-1 -io; ácido 3-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propanoico; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(piridin-3-il-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-[5-({4-metil-3-[5-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il]-tiano-1 ,1 -diona; ácido 2-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-acético; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-{2-[(dimetil-amino)-metil]-2-metil-propil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 1-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-metil-propan-1 -ona; 1 - (5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-etan-1 -ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; ácido 2-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propanoico; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(pirimidin-5-il)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(piridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-fluoro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(7H-purin-8-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; ácido 3-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2,2-difluoro-propanoico; ácido 2-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H- imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-metil- ropanoico; ácido 2-[(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-carbonil]-2-etil-butanoico; ácido 3-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2,2-dimetil-3-oxo-propanoico; ácido 1-[(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-carbonil]-ciclopropan-1 -carboxílico; ácido 1 - [(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-carbonil]-ciclobutan-1 - carboxílico; 1 -(5-{[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propan-1 -ona; 3-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2,2-difluoro-propan-1 -ol; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-hidroxi-etan-1 -ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-[(1 -metil-ciclopropil) -carbón i l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 1 -[(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-carbonil]-ciclopropan-1 -ol; 4-[5-({4-metil-3-[5-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il]-tiano-1 ,1-diona; 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-1 -[5-({4-metil-3-[5-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il]-propan-1-ona; ácido 2-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propanoico; ácido (2R)-2-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)- propanoico; ácido (2S)-2-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propanoico; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(1 -metil-ciclopropil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-{[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-2-[(2S)-2,3-dihidroxi-propil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-ciclopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; ácido 2-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-¡l)-2-oxo-acético; [1 - (5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-ciclopropil]-metanol; 3-(5-{[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2,2-difluoro-propan-1 -ol; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-2-[1 -(hidroxi-metil)-ciclopropil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -ona; [1 -(5-{[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-amino}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-ciclopropil]-metanol; 4-{3-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzonitriio; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(6-metil-piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; [1-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-ciclopropil]-metanol; (2S)-3-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 2-il)-propano-1 ,2-diol; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(metil-amino)-pirimido-[5,4-d][1 ,3]-tiazol-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-[(1 - metil-ciclopropil)-metil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(4-fenil-1 ,3-oxazol-2-il)-fenil]-2-nnetan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-2-[( 1 -metil-ciclopropil)-metil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-{3-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-4-metil-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-(2-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-1 H-imidazol-5-il)-benzonitrilo; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 , 2,3, 4-tetrah¡d ro-isoqui noli n-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzonitrilo; N-{3-[6-(dimetil-amino)-1 H-im¡dazo-[4,5-c]-p¡r¡din-2-il]-4-met¡l-fenil}-2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soqu¡nolin-5-am¡na; 2-metan-sulfon¡l-N-{3-[5-(6-metox¡-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-4-metil-fenil}-1 , 2,3, 4-tetrahid ro-isoqui noli ?-5-am ¡na; N-[3-(1 ,3-benzoxazol-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-(3-{5-[2-(dimetil-amino)-pirimidin-5-il]-1 H-imidazol-2-il}-4-metil-fenil)-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-(3-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-4-metil-fenil)-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(4-fen¡l-fen¡l)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinol¡n-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-(3-{6-metoxi-1 H-¡midazo-[4,5-c]-p¡ridin-2-il}-4-metil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[5-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-6-metil-p¡r¡d¡n-3-il]-2-metan-sulfonil-1 , 2,3, 4-tetrah¡dro-isoqui noli n-5-amina; 4-(5-{[2-(2,2-difluoro-3-hidrox¡-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-¡l]-amino}-2-metil-fen¡l)-benzon¡tr¡lo; N-[3-(4-terbutil-fenil)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-isoqu¡ noli n-5-amina; 1 - (4-{5-[(2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-fenil)-etan-1 -ona; 2-metan-sulfon¡l-N-(4-metil-3-fenil-fenil)-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-5-amina; 3-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-¡l)-amino]-2-metil-fen¡l}-1 ,7-dimetil-1 ,2-d¡hidro-1 ,6-naft¡r¡d¡n-2-ona; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[4-(propan-2-¡l)-fenil]-fen¡l}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-am¡na; 2-metan-sulfon¡l-N-{4-metil-3-[4-(1 H-pirazol-1-il-met¡l)-fen¡l]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fen¡l}-benzonitrilo; 2-metan-sulfon¡l-N-{4-metil-3-[4-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-¡l)-fenil]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-{3-[4-(furan-2-il)-fenil]-4-metil-fenil}-2-metan -sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(4-fluoro-fenil)-4-metil-fen¡l]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-(4-metil-3-fenoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-{3-[2-(dimetil-amino)-p i ri m idi n-5- i l]-4-met i l-fenil}-2-metan -sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-{5-[(6-metan-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-2,6- naftiridin-1 - ¡l)-amino]-2-met¡l-fen¡l}-benzonitr¡lo; N-[4-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-5-cloro-piridin-2-il]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-{[3-(1H-1,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-2-[(1 -metil-ciclopropil)-metil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -ona; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-{5-[(2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolih-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-piridin-2-carbonitrilo; N-[3-(benciloxi)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-{2-fluoro-5-[(2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-fenil}-benzonitrilo; 4-{3-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-fenil}-benzonitrilo; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-6-metan-sulf oni 1-5,6, 7, 8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina; 4-{2-cloro-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-fenil}-benzonitrilo; 3-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-N-metil-benzamida; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[4-(trifluoro-metil)-fenM]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3, 4-tetrah'idro-¡ soqui noli n-5-¡l)-am¡n o]-2-metil-feni l}-N,N-d¡m etil-benzamida; 2-(4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-fenil)-acetonitrilo; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[3-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-fenil]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzoato de metilo; 4-{5-[(2- metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzamida; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[4-(1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nolin-5-am¡na; ácido 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}- benzoico; N-(2-hidroxi-etil)-4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzamida; N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzamida; N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzamida; N-(2-hidroxi-propil)-4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzamida; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metoxi-fenil}-benzonitrilo; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-(trifluoro-metoxi)-fenil}-benzonitrilo; N-[3-(1 H-indol-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(1 - metil-1 H-indol-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 6-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-piridin-3-carbonitrilo; 2-(4-ciano-fenil)-4-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-benzonitrilo; (4-{5-[(2- meta n-sulfoni 1-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-fenil)-metanol; 3-{[(4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-fenil)-metil]-amino}-propano-1 ,2-diol; 2-{[(4-{5-[(2-metan- sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-M)-amino]-2-metil-fenil}-fenil)-met¡l]-amino}-etan-1-ol; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-¡l)-amino]-2-metil-N-fenil-benzamida; N-(4-ciano-fen¡l)-5-[(2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-benzamida; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-¡l)-amino]-N-(4-metox¡-fenil)-2-met¡l-benzam¡da; 5-[(2-metan-sulfon¡l-1,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nolin-5-¡l)-am¡no]-2-met¡l-N-(p¡ridin-2-il)-benzamida; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-3-metil-benzonitr¡lo; N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(6-metoxi-piridin-2-¡l)-4-metil-fen¡l]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-5-am¡na; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 , 2,3,4- tetrahidro-isoqu ¡noli n-5-il)-am¡ no]-2-metil-f enoxi-metilj-benzonitrilo; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil- 1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4-(1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1 -carboxamida; 4-{3-[(2-métan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-fenil}-3-metil-benzonitrilo; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-{5-cloro-2-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-piridin-4-il}-benzonitrilo; ácido 2-(4-ciano-fenil)-4-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-benzoico; N-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2- metan-sulfonil-N-[3-(5-metoxi-piridin-2-il)-4-metil-fen¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-{2-cloro-5-[(2-metan-sulfon¡l-1,2,3,4-tetrahidro-¡soquinol¡n-5-il)-amino]-pir¡din-3-il}-benzonitrilo; 2-metan-sulfon¡l-N-[3-(5-metoxi-p¡rimidin-2-il)-4-met¡l-fen¡l]-l ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 6-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-il)-am¡no]-2-metil-fenil}-piridin-3-carbonitr¡lo; 4- [2-(h¡droxi-metil)-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 5- il)-amino]-fenil]-benzon¡trilo; 4-{2-[(dimetil-amino)-metil]-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinol¡n-5-il)-amino]-fenil}-benzonitrilo; 2-(4-c¡ano-fenil)-4-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-¡l)-amino]-N-met¡l-benzamida; 1 - (5-{[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-met¡l-fenil]-am¡no}-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nolin-2-¡l)-2-metil-propan-2-ol; 2-(2-fluoro-2-met¡l-propil)-N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fen¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfon¡l-N-[3-(6-metoxi-piridaz¡n-3-il)-4-metil-fen¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-il)-amino]-2-metil-N-[4-(trifluoro-met¡l)-fenil]-benzamida; N-(4-fluoro-fenil)-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-5-¡l)-amino]-2-metil-benzamida; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-N-(4-metil-fenil)-benzamida; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-N-[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-benzamida; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-il)-amino]-2-metil-N-fenil-benzamida; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(piridin-2-¡l)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinól¡n-5-amina; 2-metan-sulfon¡l-N-[3-(5-metoxi- pirazin-2-M)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-met¡l-3-(6-metil-p¡r¡din-2-¡l)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soqu¡nolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-met¡l-3-(4-metil-p¡r¡din-2-¡l)-fen¡l]-1,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-am¡na; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-¡l)-amino]-N,2-dimetil-N-fen¡l-benzamida; N-(2-hidroxi-etil)-5-[(2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-¡l)-am¡no]-2-met¡l-N-fen¡l-benzamida; (2S)-3-(5-{[3-(5-fluoro-p¡ridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-¡l)-propano-1 ,2-diol; 6-(2-metil-5-{[2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-fenil)-piridin-3-carbonitr¡lo; N-{3-[(dimetil-amino)-met¡l]-5-(5-fluoro-piridin-2-¡l)-4-met¡l-fen¡l}-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 6-(5-{[2-(2-fluoro-2-metil-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-il]-amino}-2-metil-fen¡l)-piridin-3-carbonitrilo; 6-(5-{[2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoqu¡nol¡n-5-il]-amino}-2-metil-fenil)-piridin-3-carbonitrilo; 2-(2-fluoro-2-metil-prop¡l)-N-[4-met¡l-3-(5-metil-pir¡d¡n-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-amina; 2-metil-1 -(5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-2-il)-propan-2-ol; N-[5-(5-fluoro-p¡ridin-2-il)-6-metil-pir¡d¡n-3-¡l]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-cloro-2-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-il)-am¡no]-N-fenil-p¡ridin-4-carboxamida; 2-metan-sulfonil-N-[3-(5-metoxi-piridin-2-¡l)-4-metil-f e n i I]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-amina; 4-{2-cloro-5-[(2-metan-sulfonil- 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinol¡n-5-il)-amino]-piridin-3-il}-benzonitrilo; N-[3-(5-cloro-pirid¡n-2-il)-4-metil-fen¡l]-2-metan-sulfonil- 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-ámina; 6-{5-[(2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-piridazin-3-carbonitrilo; 5-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-il)-am¡no]-2-met¡l-fenil}-pirazin-2-carbonitrilo; (2S)-3-(5-{[4-metil-3-(6-metil-p¡ridaz¡n-3-il)-fenil]-amino}-1 , 2,3, 4-tetrah¡d ro-isoqu¡ noli n-2-il)-propano-1 ,2-diol; (2S)-3-(5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-am¡no}-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-2-¡l)-propano-1 ,2-diol; 6-(5-{[2-(2,2-difluoro-3-hidroxi-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-2-metil-fenil)-piridin-3-carbonitrilo; 2,2-difluoro-3-(5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propan-1 -ol; 2-(2,2-dimetil-propil)-N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-ii)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(piridin-2-iloxi)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(piridin-2-il-metoxi)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(4-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(6-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(4-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-fluoro-pirimidin-2-¡l)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-amina; 5-{[2-(2-fluoro-2-metil-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nolin-5-il]-amino}-2-metil-N-fenil-benzamida; 5-{[2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-2-metil-N-fenil-benzamida; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[4- metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-1 , 2,3, 4-tetrah¡d ro-¡soqui noli n-5-amina; 2-(2,2-difluoro-prop¡l)-N-[4-metil-3-(5-metil-p¡ridin-2-il)-fen¡l]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-amina; 5-[(2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinol¡n-5-il)-amino]-2-met¡l-N-fen¡l-pirid¡n-3-carboxamida; 3-cloró-6-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro- ¡soqu¡nolin-5-il)-am¡no]-N-fenil-pir¡din-2-carboxam¡da; N-[3-(3-fluoro-pirid¡n-2-il)-4-metil-fen¡l]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-amina; N-[3-(3-fluoro-5-metil-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-5-amina; N-[3-(¡soquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(4-metoxi-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-am¡na; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(quinolin-2-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-fluoro-piridin-2-¡l)-4-metil-fenil]-2-(2-metan-sulfon¡l-etíl)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-am¡na; N ,N-d¡metil-2-(5-{[4-metil-3-(5-met¡l-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-2-il)-acetamida; 4-(5-{[3-(5-fluoro-p¡ridin-2-il)-4-met¡l-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-2-il)-tiano-1,1-diona; 4-(5-{[4-met¡l-3-(5-metil-pir¡din-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1 ,1 -diona; 6-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(5-met¡l-pir¡din-2-il)-fenil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-2,6-naftiridin-1-amina; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[(piridin-2-iloxi)-metil]-fen¡l}-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-5-amina; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-¡l)-amino]-2-metil-N-[4-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-benzamida; 2-metan-sulfon¡l-N-[3-(4-metox¡-p¡rim¡din-2-il)-4-nnetil- fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(5-metoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(4,5-dimetil-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonM-N-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-cloro-6-[(2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-N-fenil-piridin-2-carboxamida; N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-6-metan-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1-amina; 6-(5-{[2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-2-metil-fenil)-piridin-3-carbonitrilo; 5-{[2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-2-metil-N-fenil-benzamida; 5-[(6-metan-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -il)-amino]-2-metil-N-fenil-benzamida; 7-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; 3- (5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 , 1 -diona; 3-(5-{[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinoMn-2-il)-tiolano-1,1-diona; N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-t3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-{3-[5-(dimetil-amino)-pirazin-2-il]-4-metil-fenil}-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-{3-[6-(dimetil-amino)-piridazin-3-il]- 4- metil-fenil}-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(6-metoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1-diona; N-[3-(5-cloro-plridin-2-il)-4-metM-fenil]-2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-{4-metil-3-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-(2-metan-sulfonil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-[2-(etan-sulfonil)-etil]-N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[4-metil-3-(piridin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[4-metil-3-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-1 , 2,3, 4-tetrah¡dro-¡soqu¡ noli n-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[3-(5-metoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[4-metil-3-(piridin-2-il)-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1-diona; 3-(5-{[3-(5-metoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 , 1 -diona; 3-(5-{[4-metil-3-(5-metM-pirimidin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1-diona; 3-(5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 4-(5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 , 2,3, 4-tetrahidro-isoqu¡ noli ?-2-il)-tiano-1 ,1 -diona; 2-metan-sulfonil-N-[3-(5-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(6-etoxi- piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[5-cloro-6-(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-il]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[5-metil-6-(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1-diona; 4-(4-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il)-tiano-1 ,1 -diona; . N-[5-cloro-6-(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-il]-2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; (3R)-3-(5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; (3S)-3-(5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 2-[2-(etan-sulfonil)-etil]-N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-[2-(etan-sulfonil)-etil]-N-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-f e n i I] - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-[2-(etan-sulfonil)-etil]-N-[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-{4-metil-3-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[5-metil-6-(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-il]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 , 1 -diona; (3S)-3-(5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1- diona; (3R)-3-(5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 3-(4-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il)-tietano-1 ,1 -diona; 2-{[2-(dimetil-amino)-etano]sulfonil}-N-[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-cloro-3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-{3-[5-(dimetil-amino)-piridin-2-¡l]-4-metil-fenil}-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 5- amina; N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-7-(propan-2-sulfonil)-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; 7-(etan-sulfonil)-N-t4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; N-[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1-diona; 3-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiplano-1 ,1 -diona; 2-[2-(etan-sulfonil)-etil]-N-[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-7-metan-sulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; 7-(etan-sulfonil)-N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-arnina; N-[3-(5-f|uoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-7-(propan-2-sulfonil)-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; 5-({7-metan-sulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-il}-amino)-2-metil-N-fenil-benzamida; N-[5-cloro-6-(5-fluoro-piridin-2-il)-piridin-2-il]-2-(2-metan-sulfonil-etil)- 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoqu¡nolin-5-amina; N-[5-cloro-6-(5-fluoro-p¡rid¡n-2-il)-piridin-2-il]-2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(4-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il)-tietano-1 , 1 -diona; N-[3-(isoquinolin-3-M)-4-metil-fenil]-7-(2-metan-sulfonil-etil)-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; N-[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-5-amina; 4-(5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1 ,1-diona; N-[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-7-metan-sulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-amina; 3-(5-{[3-(5-etoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1-diona; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[5-metil-6-(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-etoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[5-metil-6-(piridin-2-il)-piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[5-metil-6-(piridin-2-il)-piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[3-(5-etoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 , 1 -diona; N-[3-(5-etoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1-diona; 3-(5-{[5-cloro-6-(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-M]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 , 1 - diona; 2-(etan-sulfonil)-N-[6-(6-metoxi-piridazin-3-il)-5-metil-piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[6-(6-metox¡-pir¡dazin-3-il)-5-metil-piridin-2-il]-2-(propan-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1-diona; (3R)-3-(5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1-diona; (3S)-3-(5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1-diona; 3-(5-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 2- il)-tiolano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1-diona; 4-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1 ,1 -diona; N-[6-(6-etoxi-piridazin-3-il)-5-metil-piridin-2-il]-2-(propan-2-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[6-(6-etoxi-piridazin-3-il)-5-metil-piridin-2-il]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1-diona; 2-(etan-sulfonil)-N-[6-(5-etoxi-pirazin-2-il)-5-metil-piridin-2-il]- 1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(isoquinolin- 3- il)-4-metil-fenil]-6-metan-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina; 3-(5-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-il)-tietano-1 ,1 -diona; N-[6-(5-etoxi-pirazin-2-il)-5-metil-piridin-2-il]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[6-(6-etoxi-piridazin-3-il)-5-metil-piridin-2-il]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 4-(5-{[3-(5-etoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1 ,1 -diona; N-[6-(5-etoxi-pirazin-2-il)-5-metil-piridin-2-il]-2-(propan-2-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-il)-tietano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[3-(3,5-dif luoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1-diona; (3R)-3-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-aminoJ-I^.S^-tetrahidro-isoquinolin^-i -tiolano-l.l-diona; (3S)-3-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; (3R)-3-(5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 4-(4-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il)-tiano-1 ,1 -diona; 4-(5-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-il)-tiano-1 ,1 -diona; (3S)-3-(5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1-diona; N-(4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-(1 -etil-piperidin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-amina; N-(3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-4-metil-fenil)-2-(metil-sulfonil)-l ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina, y N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-2-(metil-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), y los derivados de N-óxido, solvatos, hidratos, derivados de profármaco, derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I) o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una enfermedad asociada con la senda de hedgehog, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades de estas composiciones farmacéuticas, la enfermedad o el trastorno es una enfermedad proliferativa celular, una enfermedad dermatológica, o una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad o el trastorno es cáncer, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, soriasis, linfoma, mieloma, cáncer de mama, meduloblastoma, carcinoma de células escamosas, carcinosarcoma, carcinoma adenoquístico, carcinoma epidermoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células renales, papiloma, o un epidermoidoma.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los medicamentos para el tratamiento de una enfermedad asociada con la senda de hedgehog, los cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades de estas composiciones farmacéuticas, la enfermedad o el trastorno es una enfermedad proliferativa celular, una enfermedad dermatológica, o una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad o el trastorno es cáncer, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, soriasis, linfoma, mieloma, cáncer de mama, meduloblastoma, carcinoma de células escamosas, carcinosarcoma, carcinoma adenoquístico, carcinoma epidermoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células renales, papiloma, o un epidermoidoma.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en un paciente, en donde está implicada la actividad de la senda de hedgehog en esta enfermedad o en este trastorno. En ciertas modalidades de estos usos, la enfermedad o el trastorno es una enfermedad proliferativa celular, una enfermedad dermatológica, o una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad o el trastorno es cáncer, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, soriasis, linfoma, mieloma, cáncer de mama, meduloblastoma, carcinoma de células escamosas, carcinosarcoma, carcinoma adenoquístico, carcinoma epidermoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células renales, papiloma, o un epidermoidoma.
Ciertas modalidades proporcionadas en la presente incluyen el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de soriasis, linfoma o mieloma en un animal en donde la actividad de la senda de hedgehog contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los métodos para modular la actividad de la senda de hedgehog, en donde estos métodos incluyen administrar a un sistema o a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o de composiciones farmacéuticas que contengan uno o más compuestos de la fórmula (I). En ciertas modalidades, esta modulación es la inhibición de la actividad de la senda de hedgehog, y los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas de la actividad de la senda de hedgehog.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los métodos para inhibir la senda de hedgehog en una célula, los cuales comprenden poner en contacto la célula con un compuesto de la fórmula (I), o con las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, N-óxidos, solvatos e isómeros de los mismos. En ciertas modalidades de estos métodos, la célula tiene un fenotipo de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de hedgehog, ganancia de función de smoothened, ganancia de función de Gli, o sobre-expresión de los ligandos de hedgehog. En ciertas modalidades de estos métodos, la célula se pone en contacto con el antagonista de hedgehog in vivo o in vitro. En ciertas modalidades de estos métodos, el compuesto se administra a un animal como parte de una aplicación terapéutica En ciertas modalidades de estos métodos, la aplicación terapéutica se selecciona a partir de cáncer de piel que no es melanoma, mieloma, linfoma, y soriasis. En ciertas modalidades de estos métodos, la aplicación terapéutica se selecciona a partir de síndrome de nevo de células básales, carcinoma de células básales, y trastornos de sobre-crecimiento óseo. En ciertas modalidades de estos métodos, los trastornos de sobre-crecimiento óseo se seleccionan a partir de acromegalia, macrocefalia, síndrome de Sotos, displasia diafiseal progresiva, displasia craneodiafisaria, trastornos de hiperostosis endosteal, incluyendo enfermedad de Van Buchem (tipos I y y esclerosteosis. En ciertas modalidades de estos métodos, los trastornos de hiperostosis endosteal se seleccionan a partir de enfermedad de Van Buchem tipos I y II. En ciertas modalidades de estos métodos, la aplicación terapéutica es el tratamiento de crecimiento de pelo indeseado seleccionado a partir de lunares peludos y prevención cosmética de re-crecimiento de pelo después de depilación.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los métodos para inhibir la proliferación indeseada de una célula, los cuales comprenden poner en contacto la célula con un compuesto de la fórmula (I) de reivindicación 1. En ciertas modalidades de estos métodos, el compuesto se administra a un animal como parte de una aplicación terapéutica. En ciertas modalidades de estos métodos, la aplicación terapéutica se selecciona a partir de cáncer de piel que no es melanoma, mieloma, linfoma, y soriasis.
En otro aspecto proporcionado en la presente están los métodos para inducir apoptosis de células de linfoma o mieloma. Estos métodos involucran poner en contacto las células con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o de composiciones farmacéuticas que contengan uno o más compuestos de la fórmula (I), que inhiba la senda de señalización de hedgehog. En ciertas modalidades, los métodos tienen como objetivo inducir la apoptosis de las células tumorales que estén presentes en un sujeto. En otras modalidades, los métodos tienen como objetivo inducir la apoptosis de las células de linfoma o mieloma que no expresen Gli3.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los métodos para el tratamiento o la mitigación de una enfermedad o de un trastorno en un paciente, en donde esté implicada la actividad de la senda de hedgehog en esta enfermedad o en este trastorno, y la modulación de la actividad de la senda de hedgehog pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de estas enfermedades o de estos trastornos. Estos métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un N-óxido, solvato, hidrato, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad o el trastorno es una enfermedad proliferativa celular, una enfermedad dermatológica, o una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad o el trastorno es cáncer, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, soriasis, linfoma, mieloma, cáncer de mama, meduloblastoma, carcinoma de células escamosas, carcinosarcoma, carcinoma adenoquístico, carcinoma epidermoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células renales, papiloma, o un epidermoidoma. En ciertas modalidades están los métodos para el tratamiento o la mitigación de soriasis, linfoma o mieloma en un sujeto en donde la modulación del la actividad de la senda de hedgehog pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de la soriasis, el linfoma, o del mieloma, Estos métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un N-óxido, solvato, hidrato, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los compuestos para utilizarse en un método de tratamiento médico, en donde el método de tratamiento médico es para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en donde esté implicada la senda de hedgehog, en donde la enfermedad o el trastorno se selecciona a partir de síndrome de nevo de células básales, carcinoma de células básales, trastornos de sobre-crecimiento óseo, cáncer de piel que no es melanoma, mieloma, linfoma, y soriasis, y en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que es comúnmente entendido por los expertos ordinarios en la técnica a la que pertenece esta invención. Las siguientes referencias proporcionan a un experto una definición general de muchos de los términos empleados en esta invención: Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Smith y colaboradores (Editores), Oxford University Press (Edición Revisada, 2000); Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, Singleton y colaboradores, (Editores), John Wiley & Sons (Tercera Edición, 2002); y A Dictionary of Biology (Oxford Paperback Reference), Martin y Hiñe (Editores), Oxford University Press (Cuarta Edición, 2000). En adición, se proporcionan las siguientes definiciones para ayudar al lector en la práctica de la invención.
El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena ramificada o recta. En ciertas modalidades, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido. Como se utilizan en la presente, los términos "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" y "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", se refieren a un grupo alquilo que contiene cuando menos 1, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo, como se utilizan en la presente, incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, terbutilo, pentilo normal, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.
El término "alquileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo divalente saturado de cadena ramificada o recta derivado a partir de un grupo alquilo. En ciertas modalidades, un grupo alquileno está opcionalmente sustituido. Como se utiliza en la presente, los términos "alquileno de 1 a 3 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 4 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 5 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 6 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 7 átomos de carbono", y "alquileno de 1 a 8 átomos de carbono", se refieren a un grupo alquileno que contiene cuando menos 1, y cuándo mucho 3, 4, 5, 6, 7, u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquileno, como se utilizan en la presente, incluyen metileno, etileno, propileno normal, isopropileno, butileno normal, isobutileno, butileno secundario, butileno terciario, pentileno normal, isopentileno, hexileno, y similares.
El término "alcoxilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -ORa, en donde Ra es un grupo alquilo como se define en la presente. Un grupo alcoxilo puede estar opcionalmente sustituido.
Como se utilizan en la presente, los términos "alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", se refieren a un grupo alcoxilo en donde la fracción de alquilo contiene cuando menos 1, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxilo, como se utilizan en la presente, incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butiloxilo normal, butiloxilo terciario, pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo, deciloxilo, y similares.
El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a los sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos fusionados, y tricícl icos fusionados que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde cuando menos un anillo en el sistema es aromático, y en dónde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. En ciertas modalidades, un grupo arilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo, como se utilizan en la presente, incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, antracenilo, y similares.
El término "arileno,", como se utiliza significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. En ciertas modalidades, un grupo arileno está opcionalmente sustituido.
El término "ciano", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CN.
El término "sulfinilo cíclico", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo que tiene la estructura en donde j es un entero de 0 a 4; Y es N, NR, CR' o -(CR R )-; R y cada R' se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno. En ciertas modalidades estas fracciones de sulfinilo cíclico están opcionalmente sustituidas. Como se utilizan en la presente, los términos "sulfinilo cíclico de 2 a 3 átomos de carbono", "sulfinilo cíclico de 2 a 4 átomos de carbono", "sulfinilo cíclico de 2 a 5 átomos de carbono", y "sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono" se refieren a un grupo sulfinilo cíclico que contiene cuando menos 2, y cuando mucho 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
El término "sulfonilo cíclico", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo que tiene la estructura en donde j es un entero de 0 a 4, Y es N, NR, CR' o -(CR R )-; R y cada R' se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno. En ciertas modalidades estas fracciones de sulfonilo cíclico están opcionalmente sustituidas. Como se utilizan en la presente, los términos "sulfonilo cíclico de 2 a 3 átomos de carbono", "sulfonilo cíclico de 2 a 4 átomos de carbono", "sulfonilo cíclico de 2 a 5 átomos de carbono", y "sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono" se refieren a un grupo sulfonilo cíclico que contiene cuando menos 2, y cuando mucho 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un ensamble de anillos monocíclico, bicíclico fusionado, tricícl ico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado. Como se utilizan en la presente, los términos "cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono", y "cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono" se refieren a un grupo cicloalquilo en donde el ensamble de anillos monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado contiene cuando menos 3, y cuando mucho 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de los grupos cicloalquilo, como se utilizan en la presente, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, decahidro-naftalenilo, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 H-indenilo, y similares.
El término "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I).
El término "halo", como se utiliza en la presente, se refiere a los radicales de halógeno: fluoro (-F), cloro (-CI), bromo (-Br), y yodo Los términos "halo-alquilo" o "alquilo sustituido por halógeno", como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes. En ciertas modalidades, un grupo halo-alquilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de los grupos halo-alquilo de cadena ramificada o recta, como se utilizan en la presente, incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, y butilo normal, sustituidos con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes, incluyendo, pero no limitándose a, trifluoro-metilo, pentaf luoro-etilo, y similares.
El término "halo-alcoxilo" o "alcoxiio sustituido por halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxiio como se define en la presente, sustituido con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes. En ciertas modalidades, un grupo halo-alcoxilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de estos grupos halo-alquinilo de cadena ramificada o recta, como se utilizan en la presente, incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butiloxilo normal, butiloxilo terciario, pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo, deciloxilo, y similares, sustituidos con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes.
El término "heteroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente, en donde uno o más átomos de carbono son independientemente reemplazados por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, o combinaciones de los mismos.
El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a los sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos fusionados, y tricíclicos fusionados que tienen un total de cinco a catorce miembros del anillo, en donde cuando menos un anillo en el sistema es aromático, y cuando menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. Un grupo heteroarilo puede contener uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades un grupo heteroarilo está opcionálmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de los grupos heteroarilo, como se utilizan en la presente, incluyen benzo-furanilo, benzo-furazanilo, benzoxazolilo, benzo-piranilo, benzotiazolilo, benzo-tienilo, benzazepinilo, bencimidazolilo, benzo-tiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, benzo-[b]f urilo, benzo-[b]tienilo, cinolinilo, furazanilo, furilo, furopiridinilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, indolin-2-ona, indazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolMo, 1 ,8-naftiridinilo, oxazolilo, oxaindolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo, 4H-quinolizinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo y tetrazolilo.
El término "hetero-cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un cicloalquilo, como se define en la presente, en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo son reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - o -S(0)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno, con la condición de que el anillo de este grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. En ciertas modalidades, un grupo hetero-cicloalquilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de los grupos hetero-cicloalquilo, como se utilizan en la presente, incluyen morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinil-2-ona, piperidinil-3-ona, piperidinil-4-ona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pi rrolini lo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, azepanilo, hexahidro-1 ,4-diazepinilo, tetrahidro-furanilo, dihidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-piranilo, dihidro-piranilo, tetrahidro-tiopiranilo, tioxanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, oxepanilo, tiepanilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidro-piranilo, dihidro-tienilo, dihidro-furanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexanilo, y 3-azabiciclo-[4.1.0]-heptani1o.
El término "heteroátomo", como se utiliza en la presente, se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio.
El término "hidroxilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxi-alquilo" o "alquilo sustituido por hidroxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, como se utilizan en la presente, incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y butilo normal sustituidos con uno o más grupos hidroxilo.
El término "opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa que el grupo referenciado puede o no estar sustituido con uno ó más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, mercaptilo, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhalo-alquilo, perfluoro-alquilo, y amino, incluyendo los grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes opcionales incluyen halógeno, -CN, =0, -OR, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -OC(0)OR, -C(0)NHR, -C(0)NR2, -OC (O)NHR, -OC(0)NR2, -SR-, -S(0)R, -S(0)2R, -NHR, -N(R)2, -NHC (O)R, -NRC(0)R, -NHC(0)OR, -NRC(0)OR, S(0)2NHR, -S(0)2N(R)2, -NHS(0)2, -NRS(0)2, -NHS(0)2R, -NRS(0)2R, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, en donde cada R se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno. La colocación y el número de estos grupos sustituyentes se hacen de acuerdo con las limitaciones de valencia bien entendidas de cada grupo, por ejemplo =0 es un sustituyente adecuado para un grupo alquilo pero no para un grupo arilo.
El término "solvato", como se utiliza en la presente, se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (a manera de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, como se describe en la presente), y un solvente. Los ejemplos no limitantes de un solvente son agua, acetona, metanol, etanol, y ácido acético.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se esté tratando.
El término "administración" o "administrar" al sujeto el compuesto, significa proporcionar un compuesto de la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo a un sujeto que necesite tratamiento.
El término "agente" o "agente de prueba", como se utiliza en la presente, incluye cualquier sustancia, molécula, compuesto, entidad, o una combinación de los mismos. Incluye, pero no se limita a, una proteína, un polipéptido, una molécula orgánica pequeña, un polisacárido, un polinucleótido, y similares. Puede ser un producto natural, un compuesto sintético, o un compuesto químico, o una combinación de dos o más sustancias. A menos que se especifique de otra manera, los términos "agente", "sustancia", y "compuesto" se pueden utilizar de una manera intercambiable.
El término "cáncer", como se utiliza en la presente, se refiere a un crecimiento anormal de las células que tienden a proliferar de una manera incontrolada y, en algunos casos, a metastatizarse (extenderse). El tipo de cáncer incluye, pero no se limita a, tumores malignos sólidos, así como malignidades hematológicas. "Tumores malignos sólidos" incluyen cánceres de cabeza y cuello, de pulmón, corazón, mesotelioma, mediastino, esófago, endometrio, estómago, páncreas u otro órgano endocrino, tiroides, sistema hepatobiliar, intestino delgado, colon, colo-rectal, recto, ano, riñon, uretra, vejiga, intestino, próstata, uretra, pene, testículos, órganos ginecológicos, ovarios, mama, sistema endocrino, piel (melanoma), sistema nervioso central, incluyendo cerebro; sarcomas del tejido blando y de huesos; y melanoma de origen cutáneo e intraocular. "Malignidades hematológicas" incluyen leucemia y linfomas de la niñez, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocítico y cutáneos, leucemia aguda y crónica, neoplasma de células e plasma, y cánceres asociados con SIDA. En adición, se puede tratar un cáncer en cualquier etapa de progreso, tal como los cánceres primarios, metastásicos, y recurrentes. La información con respecto a numerosos tipos de cáncer se puede encontrar, por ejemplo, en la American Cáncer Society, o, por ejemplo, en Wilson y colaboradores (1991) Harrison's Principies of Internal Medicine, 12a Edición, McGraw-Hill, Inc. Se contemplan los usos tanto humanos como veterinarios. Los cánceres que son en particular susceptibles al tratamiento mediante los compuestos y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, gliomas, meduloblastomas, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNETS), carcinoma de células básales (BCC), cáncer pulmonar de microcelular, cánceres pulmonares macrocelulares, tumores del tracto gastrointestinal, rabdomiosarcomas, sarcomas de tejido blando, tumores pancreáticos, tumores de vejiga, y tumores de próstata. Como se utiliza en la presente, el término "trastornos híper-proliferativos malignos" incluye, pero no se limita a, cánceres, trastornos proliferativos neuronales, enfermedades proliferativas de médula ósea, y leucemias. Como se utiliza en la presente, el término "trastornos híper-proliferativos no malignos" incluye, pero no se limita a, trastornos proliferativos no malignos y no neoplásicos, tales como hiperplasia de músculo liso en los vasos sanguíneos, escaración cutánea, y fibrosis pulmonar.
El término "vehículo", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en la presente en las células o tejidos.
Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término "poner en contacto", como se utiliza en la presente, tiene su significado normal, y se refiere a combinar dos o más moléculas (a manera de ejemplo solamente, un compuesto orgánico de molécula pequeña y un polipéptido) o combinar moléculas y células (a manera de ejemplo solamente, un compuesto y una célula). La puesta en contacto puede ocurrir in vitro, a manera de ejemplo solamente, combinar dos o más agentes, o combinar un compuesto y una célula, o un lisado celular en un tubo de ensayo o en otro recipiente. La puesta en contacto también puede ocurrir en una célula o in situ, a manera de ejemplo solamente, poner en contacto dos polipéptidos en una célula mediante la co-expresión en la célula de polinucleótidos recombinantes que codifiquen los dos polipéptidos, o en un lisado celular. La puesta en contacto puede ocurrir in vivo.
El término "trastorno dermatológico", como se utiliza en la presente, se refiere a un trastorno de la piel. Estos trastornos dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel, tales como dermatitis atópica, trastornos bullosos, colagenosis, dermatitis por contacto, eczema, Enfermedad de Kawasaki, rosácea, Síndrome de Sjogren-Larsso, quertosis actínica, carcinoma de células básales, y urticaria.
El término "diluyente", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en la presente antes de su suministro. También se pueden utilizar diluyentes para estabilizar los compuestos descritos en la presente.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente que, al administrarse, aliviarán hasta algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que se esté tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se da a conocer en la presente, requerida para proporcionar disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual se puede determinar empleando técnicas tales como un estudio de escala de dosis.
Los términos "mejorar" o "mejora", como se utilizan en la presente, significan aumentar o prolongar ya sea la potencia o bien la duración de un efecto deseado. Por consiguiente, con respecto a mejorar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "mejorar" se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar ya sea la potencia o bien la duración del efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una "cantidad mejoradora efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
Los términos "fibrosis" o " trastorno fibrosante", como se utiliza en la presente, se refiere a las condiciones que siguen a una inflamación aguda o crónica, y están asociadas con la acumulación anormal de células y/o colágeno, e incluyen, pero no se limitan a, fibrosis de los órganos o tejidos individuales, tales como el corazón, hígado, riñon, articulaciones, pulmón, o piel, e incluyen los trastornos tales como fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis fibrosante criptogénicá.
El término "iatrogénico", como se utiliza en la presente, significa una condición, trastorno, o enfermedad creada o empeorada por la terapia médica o quirúrgica.
El término "hedgehog", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier miembro de la familia hedgehog, incluyendo Sonic, Indian, Desert y Tiggy Winkle. El término se puede utilizar para indicar proteína o gen. El término también se utiliza para describi r secuencias homólogas/ortólogas en diferentes especies de animales.
Los térmi nos "senda de señalización de hedgehog ( Hh) " y "señalización de hedgehog ( Hh)" , como se utilizan en la presente, se emplean indistintamente, y se refieren a la cadena de eventos normalmente mediados por distintos miembros de la cascada de señalización , tales como hedgehog, patched (Ptch) , smoothened (Smo) , y Gli . La senda de hedgehog se puede activar incl uso en ausencia de una proteína de hedgehog mediante la activación de un componente corriente abajo. A manera de ejemplo solamente, la sobre-expresión de Smo activará la senda en ausencia de hedgehog. Los com ponentes o miembros de señal ización de H h de la senda de señalización de Hh se refieren a los productos genéticos que participan en la senda de señalización de Hh . U n componente de señalización de H h con frecuencia afecta materialmente o sustancialmente la transmisión de la señal de Hh en las cél ulas/tejidos , dando típicamente como resultado cambios en el grado de nivel de expresión genética corriente abajo y/o cambios fenotípicos . Los com ponentes de señalización de H h , dependiendo de su función biológica y de sus efectos sobre el resultado final de la activación/expresión genética corriente abajo, se pueden dividir e n reguladores positivos y negativos. Un regulador positivo es u n componente de señalización de Hh que afecta positivamente la transmisión de la señal de H h , es deci r, estimula los eventos biológicos corriente abajo cuando está presente Hh . Los ejemplos incluyen hedgehog, Smo, y Gli. Un regulador negativo es un componente de señalización de Hh que afecta negativamente la transmisión de la señal de Hh, es decir, inhibe los eventos biológicos corriente abajo cuando está presente Hh. Los ejemplos incluyen (pero no se limitan a) Ptch y SuFu.
Los términos "antagonistas de señalización de hedgehog", "antagonistas de señalización de Hh" e "inhibidores de la senda de señalización de Hh", como se utilizan en la presente, se emplean indistintamente, y se refieren a los agentes que inhiben la bioactividad de un componente de señalización de Hh positivo (tal como hedgehog, Ptch, o Gli) o que sub-regulan la expresión del componente de señalización de Hh. También incluyen los agentes que sobre-regulan un regulador negativo del componente de señalización de Hh. Un antagonista de la señalización de hedgehog se puede dirigir hacia una proteína codificada por cualquiera de los genes en la senda de hedgehog, incluyendo (pero no limitándose a) sotiic, indian o desert hedgehog, smoothened, ptch-1, ptch-2, gli-1, gli-2, gli-3, etc.
El término "ganancia de función de hedgehog", como se utiliza en la presente, se refiere a una modificación aberrante o mutación de un gen Ptc, un gen hedgehog, o un gen smoothened, o una disminución (o pérdida) en el nivel de expresión de este gen, lo cual da como resultado un fenotipo que se parece al contacto de una célula con una proteína de hedgehog, por ejemplo, la activación aberrante de una senda de hedgehog. La ganancia de función puede inclui r u na pérdida de la capacidad del producto genético Ptc para regular el nivel de expresión de los genes G li , por ejemplo, G I i 1 , GM2, y GM3. El térmi no "ganancia de función de hedgehog" tam bién se utiliza en la presente para referirse a cualqu ier fenotipo celu lar simi lar (por ejemplo, q ue exhiba un exceso de proliferación) que se presente debido a una alteración en cualquier parte de la senda de transducción de señal de hedgehog, i ncluyendo, pero no limitándose a, una modificación o mutación del hedgehog m ismo. Por ejemplo, una célula tumoral con u na velocidad de proliferación anormalmente alta debido a la activación de la senda de señalización de hedgehog tendría un fenotipo de "ganancia de función de hedgehog" , incluso si no se muta el hedgehog en esa cél ula.
Los términos "trastornos relacionados con Hedgehog" o "enfermedades relacionadas con Hedgehog" , como se utilizan en la presente, incl uyen las enfermedades y los trastornos asociados con la alteración o abe rración de la senda de hedgehog, así como los trastornos asociados con estados de crecim iento normales pero i ndeseados en relación con la activación de la senda de hedgehog. Los "trastornos relacionados con Hedgehog" i ncluye n , pero no se limitan a, la formación de tumor, cáncer, neoplasia, trastornos h íper-proliferativos mali gnos, y trastornos híper-prol iferativos no mali gnos. Los "trastornos relacionados con Hedgehog" también incl uyen hiperplasia de próstata benigna, soriasis, degeneració n macu lar húmeda, osteopetrosis, y creci m iento de pelo indeseado.
El térmi no "pérdida de función de patched" , como se utiliza en la presente, se refiere a una modificación aberrante o mutación de un gen Ptc, o a una disminución en el nivel de expresión del gen, lo cual da como resultado un fenotipo que se parece al contacto de una célula con una proteína de hedge og, por ejemplo, la activación aberrante de una senda de hedgehog. La pérdida de función puede incluir una pérdida de la capacidad del producto genético Ptc para regular el nivel de expresión de los genes Gli, por ejemplo, Gl¡1, Gli2 y GM3.
El término "ganancia de función de Gli", como se utiliza en la presente, se refiere a una modificación aberrante o mutación de un gen Gli, o a un aumento en el nivel de expresión del gen, lo cual da como resultado un fenotipo que se parece al contacto de una célula con una proteína de hedgehog, por ejemplo, la activación aberrante de una senda de hedgehog.
Los términos "inhibir" o "inhibición", como se utilizan en la presente en el contexto del crecimiento tumoral o del crecimiento de células tumorales, se refiere una aparición retardada de los tumores primarios o secundarios, un desarrollo más lento de los tumores primarios o secundarios, una disminución en la presentación de los tumores primarios o secundarios, un alentamiento o disminución en la gravedad de los efectos secundarios de la enfermedad, o una interrupción del crecimiento tumoral y la regresión de los tumores. En el contexto de la modulación de las actividades enzimáticas, la inhibición se refiere a la supresión o reducción reversible de una actividad enzimática, incluyendo la inhibición competitiva, incompetitiva, y no competitiva. Esto se puede distinguir experimentalmente por los efectos del inhibidor sobre la cinética de la reacción de la enzima que se puede analizar en términos de la ecuación básica de índice de Michaelis- enten. La inhibición competitiva ocurre cuando el inhibidor puede combinarse con la enzima libre de tal manera que compite con el sustrato normal por el enlace en el sitio activo. Un inhibidor competitivo reacciona reversiblemente con la enzima para formar un complejo de enzima-inhibidor [El], análogo al complejo de enzima-sustrato.
El término "modular", como se utiliza en la presente, significa ¡nteractuar con un objetivo ya sea directa o indirectamente como para alterar la actividad del objetivo, incluyendo, a manera de ejemplo solamente, para mejorar la actividad del objetivo, para inhibir la actividad del objetivo, para limitar la actividad del objetivo, o para extender la actividad del objetivo.
El término "modulador", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista y un antagonista.
El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no abroga la actividad biológica o las propiedades de los compuestos descritos en la presente. Estos materiales se administran a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables, o sin ¡nteractuar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en donde están contenidos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación de un compuesto que no provoca una irritación significativa a un organismo al que se administra, y que no abroga la actividad biológica y las propiedades de los compuestos descritos en la presente.
El término "prevenir" o "prevención", como se utiliza en la presente, se refiere a la inhibición completa del desarrollo de tumores primarios o secundarios o de cualesquiera efectos secundarios de la enfermedad.
Los términos "combinación" o "combinación farmacéutica", como se utilizan en la presente, significan un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluyen tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, a manera de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, a manera de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingrediente activos.
Los términos "composición" o "composición farmacéutica", como se utilizan en la presente, se refieren a una mezcla de cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes.
El término "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a un agente que se convierte en el fármaco progenitor in vivo. Un ejemplo no limitante de un pro-fármaco de los compuestos descritos en la presente, es un compuesto descrito en la presente administrado como un éster, el cual entonces se hidroliza metabólicamente hasta un ácido carboxílico, la entidad activa, una vez que está dentro de la célula. Un ejemplo adicional de un profármaco es un péptido corto enlazado a un grupo ácido, en donde el péptido se metaboliza para revelar la fracción activa.
El término "ganancia de función de smoothened ", como se utiliza en la presente, se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Smo, o a un mayor nivel de expresión del gen, que da como resultado un fenotipo que parece hacer contacto con una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrante de una senda de Hedgehog.
El término "sujeto" incluye mamíferos, en especial seres humanos. También abarca otros animales no humanos, tales como vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, conejillos de indias, monos.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier cantidad de un compuesto que, comparándose con un sujeto correspondiente que no haya recibido dicha cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, el sanado, la prevención, o la mejoría de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en el índice de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye, dentro de su alcance, las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal.
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se utilizan en la presente, se refieren a los métodos para aliviar, abatir, o mejorar los síntomas de una enfermedad o condición, para prevenir síntomas adicionales, para mejorar o prevenir o retardar las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, para inhibir la enfermedad o condición, para detener el desarrollo de la enfermedad o condición, para aliviar la enfermedad o condición, para provocar la regresión de la enfermedad o condición, para aliviar una condición causada por la enfermedad o condición, o para detener los síntomas de la enfermedad o condición, ya sea profilácticamente (prevenir o retardar el establecimiento de la enfermedad, o para prevenir la manifestación de los síntomas clínicos o sub-clínicos de la misma) y/o terapéuticamente. En el contexto del crecimiento tumoral, los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren a detener el crecimiento tumoral, y a la regresión parcial o completa de los tumores.
Los nombres de los compuestos proporcionados en la presente se obtuvieron utilizando ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft®) o JChem versión 5.0.3 (ChemAxon).
Otros objetos, características y ventajas de los métodos, composiciones y combinaciones descritas en la presente llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargó, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades específicas, se dan a manera de ilustración solamente.
Descripción de las Modalidades Preferidas En la presente se proporcionan los compuestos de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, que son moduladores de la senda de señalización de hedgehog. También en la presente se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) que modulan las sendas de transducción de señales reguladas por hedgehog, patched (Ptc), gli y/o smoothened.
En ciertas modalidades, algunos compuestos descritos en la presente, y las composiciones farmacéuticas de los mismos, son antagonistas de la senda de señalización de hedgehog. En otras modalidades, ciertos compuestos descritos en la presente, y las composiciones farmacéuticas de los mismos, son agonistas de la senda de señalización de hedgehog.
Además, en la presente se proporcionan compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y composiciones farmacéuticas que contienen estas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades o los trastornos relacionados con Hedgehog. Estas enfermedades y/o trastornos incluyen, pero no se limitan a, la formación de tumor, cáncer, neoplasia, trastornos híper-proliferativos malignos, y trastornos híper-proliferativos no malignos, hiperplasia de próstata benigna, soriasis, degeneración macular húmeda, osteopetrosis, y crecimiento de pelo indeseado.
Compuestos y Composiciones Los compuestos anteriormente mencionados, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, son compuestos que tienen estructuras de acuerdo con la fórmula (I), en donde la fórmula (I) es: (I) en donde: Q1 se selecciona a partir de un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y hetero-cicloalquilo de Q1 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R9, R10, R11 R12 y R13.
Y1 es N o CR3; Y2 es N o CR4; Y3 es N o CR2; Y4, Y5, Y6 se seleccionan independientemente a partir de N y CR8; Y7 es N o N+0"; L1, L2 y L3 se seleccionan independientemente a partir de un enlace, -(CR14R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(O)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)(CR14R14)m-, -C(0)0(CR14R1 )m-, -NR16C(0)-, -0(CR1 R14)m-, -(CR1 R14)mO-, -0(CR14R 5)m-, -(CR14R15)mO-, -C(0)(CR14R15)m, y -C(0)NR16-; R1 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, L3OR13, -C(0)OR13 y L3NR16R17; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H, CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo. de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, L3OR13, C(0)OR13 y L3NR16R17; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, S(0)R13, S02R13, S02NR16R17, L3NR16R17, C(0)OR'3, OR13, R13, NR16R17, C(0)NR16R17, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo; cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 64 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o dos R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo C=0; cada R9, R10, R11 y R12 se selecciona independientemente a partir de H, CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, L3OR13, L3NR16R17, L3R13, L3R14, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR 6R17 y OR13, y heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13; de una manera alternativa, R10 y R11, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un arilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13; de una manera alternativa, R1 y R12, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un arilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13 o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13; cada R13 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, heteroarilo, y arilo, en donde el heteroarilo, y arilo de R13 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH; cada R14 y R15 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; o R14 y R15, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada R16 y R17 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH; o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada m es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, N-óxidos, solvatos e isómeros de los mismos.
En ciertas modalidades de estos compuestos, R1 es H.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados: en donde, v es 0, 1 ó 3; w es 0 ó 1 ; cada q es independientemente 1, 2 ó 3; X1 y X2 se seleccionan independientemente a partir de N, S y X7 es N o CR10; cuando w es 1 , entonces: X3 es N o CR9; X4 es N o CR9; X5 es N o CR12, y X6 es N o CR11; cuando w es 0, entonces: X3 es N, O o CR9; X4 es N, O o CR9; X5 es N, CR12 o NR16, y X6 es N, CR11 o NR16; en el entendido de que cuando X3 es O, entonces X4 es N o CR9, o cuando X4 es O, entonces X3 es N o CR9; y en el entendido de que cuando X5 es NR16, entonces X6 es N o CR1,'1. o cuando X6 es NR16, entonces Xs es N o CR12.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R6 es (Ris)s , en donde: Y8 es N, NR16, -(CR13R13)-, o CR13; Y9 es S02, S=0; O, NR16, -(CR13R13)-, C(O) o COR13; Y10 es N o N+CT; cada R18 se selecciona independientemente a partir de halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo; s es 1 , 2, 3, 4 ó, 5, y t es 1 , 2, 3 ó 4.
En ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), L2 es un enlace, y cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, S(0)R13, S02R13, S02NR16R17, C(0)NR16R17, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,; halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo.
En ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), L2 es un -(CR14R14)m-, -(CR1 R15)m-, -C(0)(CR14R1 )m-, o -C(0)(CR14 R15)m, y cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, S(0)R13, S02R13, NR 6R17, L3NR16R17, C(0)OR13, C(0)NR16R17, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo.
En ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), L2 es un -C(O)-, o -C(0)0-, y cada 6 se selecciona independientemente a partir de H, NR16R17, L3NR 6R17, C(0)OR13, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R18 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R5 se selecciona independientemente a partir de H, CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, L3OR13, -C(0)OR13 y L3NR16R17.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R7 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o dos R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo C = 0.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R8 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R10 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, L3OR13 y L3NR 6R17.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R11 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3R13, L3R14, L3OR13, L3NR16R17, un arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y OR13, y un hetéroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R12 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, L3OR13 y L3NR 6R17.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R5 se selecciona independientemente a partir de -Cl o metilo.
Los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, también incluyen todas las variaciones isotópicas adecuadas de estos compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas. Una variación isotópica de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se define como una en donde cuando menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, pero no sé limitan a, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 35S, 18F, 36CI y 123l. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquéllos en donde se incorpora un isótopo radioactivo, tal como 3H o 14C, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. En los ejemplos particulares, se pueden utilizar los isótopos 3H y 14C por su facilidad de preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos, tales como 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, tales como una mayor vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida. Las variaciones isotópicas de los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se preparan mediante procedimientos convencionales utilizando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Procesos para la elaboración de los compuestos de la fórmula (I) Los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se describen en los Ejemplos que se encuentran más adelante. En las reacciones descritas, se pueden proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxilo, amino, imino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente se preparan como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto de la fórmula (I) con un ácido orgánico o un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se prepara mediante la reacción de la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) con una base orgánica o una base inorgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente están en la forma de otras sales, incluyendo, pero no limitándose a, oxalatos y trifluoro-acetatos. En ciertas modalidades, se forman hemi-sales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y de hemicalcio.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, una sal de bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formato, acetato, adipato, besilato, bicarbonato/carbonato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluen-sulfonato, bencen-sulfonato, metan-sulfonato, etan-sulfonato, naftalen-sulfonato (por ejemplo, 2-naftalen-sulfonato), hexanoato, o sales de bisulfato/sulfato, borato, camsilato, ciclamato, edisilato, esilato, gluceptato, gluconato, glucuronato, piruvato, hexafluoro-fosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/ yoduro, ¡setionato, lactato, malato, malonato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, 2-naps¡lato, nicotinato, orotato, oxalato, oxaloacetato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato fosfato ácido/diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, tanato, tosilato, trifluoro-acetato y xinofoato.
Los ácidos orgánicos o los ácidos inorgánicos utilizados para formar ciertas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluen-sulfónico, bencen-sulfónico, metan-sulfónico, etan-sulfónico, naftalen-sulfónico tal como 2-naftalen-sulfónico, o hexanoico.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietil-amina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
En ciertas modalidades, las formas del ácido libre o de base libre de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente se preparan a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo un compuesto fórmula (I) en una forma de sal de adición de ácido se convierte hasta la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada (a manera de ejemplo solamente, una solución de hidróxido de amonio, de hidróxido de sodio, y similares). Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en una forma de sal de adición de base se convierte hasta el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado (a manera de ejemplo solamente, ácido clorhídrico).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, en una forma no oxidada, se preparan a partir de los N-óxidos de los compuestos fórmula (I) mediante el tratamiento con un agente reductor (a manera de ejemplo solamente, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares), en un solvente orgánico inerte adecuado (a manera de ejemplo solamente, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0CC a 80°C.
En ciertas modalidades, se preparan derivados de pro-fármaco de los compuestos fórmula (I) empleando los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se preparan mediante la reacción de un compuesto no derivado de la fórmula (I) con un agente carbamilante adecuado (a manera de ejemplo solamente, 1 ,1 -aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan como derivados protegidos empleando los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemístry," 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan o se forman como solvatos (por ejemplo, hidratos). En ciertas modalidades, se preparan hidratos de los compuestos de la fórmula (I) mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan como sus estereoisómeros individuales. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. En ciertas modalidades, ía resolución de los enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la fórmula (I), o mediante la utilización de complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.), y se separan fácilmente aprovechando estas diferencias. En ciertas modalidades, los diaestereómeros se separan mediante cromatografía, o mediante técnicas de separación/ resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Los compuestos de la fórmula (I) se hacen mediante los procesos descritos en la presente, y como se ilustra en los Ejemplos. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se hacen mediante: (a) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (b) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma no de sal; (c) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención hasta un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (d) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (e) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (f) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención hasta un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (g) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada.
Los ejemplos no limitantes de los esquemas sintéticos utilizados para la elaboración de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se ilustran en los esquemas de reacción (I) a (IX), en donde n, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son como se definen en la presente.
El Esquema de Reacción (I) ilustra la síntesis de ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) mediante la aminación de una dihidro-isoquinolin-1 (2H)-ona sustituida por halógeno con una fracción de imidazol-2-il-fenil-amino sustituido en la presencia de un ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado. El ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado incluyen, pero no se limitan a, Xantphos, (dba)3, K3PO4, y dioxano, respectivamente.
Esquema de Reacción (I) El Esquema de Reacción (II) ilustra la síntesis de ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) mediante la aminación de una tetrahidro-isoquinolina sustituida por halógeno con una fracción de piridin-2-il-fenil-amino sustituido en la presencia de un ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado. El ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado incluyen, pero no se limitan a, Xantphos, Pd2(dba)3, K3P04, y dioxano, respectivamente.
Esquema de Reacción (II) El Esquema de Reacción (III) ilustra la síntesis de ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) mediante la aminación de una tetrahidro-isoquinolina sustituida por halógeno con una fracción de isoquinolin-3-il-fenil-amino sustituido en la presencia de un ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado. El ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado incluyen, pero no se limitan a, Xantphos, Pd2(dba)3, 3PO4, y dioxano, respectivamente.
Esquema de Reacción (III) El Esquema de Reacción (IV) ilustra la síntesis de ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) mediante la aminación de a tetrahidro-pirido-pirimidina sustituida por halógeno con una fracción de isoquinolinil-fenil-amino sustituido, en la presencia de un catalizador y un solvente adecuado. Los catalizadores y los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, pTSA e isopropanol, respectivamente.
Esquema de Reacción (IV) El Esquema de Reacción (V) ilustra la síntesis de ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) mediante la aminación de una tetrahidro-isoquinolina sustituida por halógeno con una fracción de bipirimidin-amina sustituida, en la presencia de un ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado. El ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado incluyen, pero no se limitan a, Xantphos, Pd2(dba)3, K3PO4, y dioxano, respectivamente.
Esquema de Reacción (V) El Esquema de Reacción (VI) ilustra la síntesis de ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) mediante la aminación de una tetrahidro-isoquinolina sustituida por halógeno con una fracción de pirirhidin-amina sustituida, en la presencia de un ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado. El ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado incluyen, pero no se limitan a, BINAP, Pd2(dba)3, K3PO4, y dioxano, respectivamente.
Esquema de Reacción (VI) El Esquema de Reacción (VII) ilustra la síntesis de ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) mediante la aminación de una tetrahidro-isoquinolina sustituida por halógeno con una fracción de piridazinil-anilina sustituida, en la presencia de un ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado. El ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado incluyen, pero no se limitan a, Xantphos, Pd2(dba)3, K3PO4, y dioxano, respectivamente.
Esquema de Reacción (Vil) El Esquema de Reacción (VIII) ilustra la síntesis de ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) mediante la aminación de una tetrahidro-isoquinolina sustituida por halógeno con una fracción de piridinil-anilina sustituida, en la presencia de un ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado. El ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado incluyen, pero no se limitan a, Xantphos, Pd2(dba)3, K3PO4, y dioxano, respectivamente Esquema de Reacción (VIII) El Esquema de Reacción (IX) ilustra la síntesis de ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) mediante la aminación de una tetrahidro-isoquinolina sustituida por halógeno con una isoquinolinil-anilina sustituida, en la presencia de un ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado. El ligando de fosfina, un catalizador, una base, y un solvente adecuado incluyen, pero no se limitan a, Xantphos, Pd2(dba)3, K3P04, y dioxano, respectivamente.
Esquema de Reacción (IX) Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compu estos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los m étodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos posteriormente en la presente .
Los ejemplos detallados de la síntesis de los compuestos de la fórmula ( I) se pueden encontrar en los Ejem plos que se encuentran más adelante .
Farmacología y Uti lidad Los m iembros de la familia de molécu las de señalización Hedgehog median muchos procesos importantes de formación de patrones de corto y largo rango d u rante el desarrollo de los vertebrados. La formación de patrones es la actividad mediante la cual las célula embrionarias forman configu raciones espaciales ordenadas de tej idos diferenciados. La complej idad f ísica de los organismos superiores se presenta du rante la em briogénesis a través del interjuego del linaje intrínseco de las células y la señalización extrínseca de las cél ulas. Las i nteracciones inductivas son esenciales para la formación de los patrones embrionarios en el desarrollo de los vertebrados , desde el estableci miento más temprano del plan del cuerpo , hasta la formación de patrones de los sistemas de órganos , y hasta la generación de diversos tipos de cél u las du rante la diferenciación de los tej idos . Los efectos de las interacciones cel ulares en desarrollo son variados: las células respondentes se desvían desde una ruta de diferenciación celu lar hasta otra mediante la inducción de las células que difieran de los estados tanto no inducidos como inducidos de las células respondentes (inducciones). Algunas veces, las células inducen a sus vecinas para diferenciarse como ellas mismas (inducción homeogenética); en otros casos, una célula inhibe a sus vecinas de la diferenciación como ella misma. Las interacciones celulares en el desarrollo temprano pueden ser secuenciales, de tal manera que una inducción inicial entre dos tipos de células conduce a una amplificación progresiva de diversidad. Más aún, las interacciones inductivas se presentan no solamente en los embriones, sino también en las células adultas, y pueden actuar para establecer y mantener los patrones morfogenéticos, así como para inducir la diferenciación.
La familia de genes Hedgehog de los vertebrados incluye tres miembros que existen en los mamíferos, conocidos como los Hedgehogs Desert (Dhh), Sonic (Shh) e Indian (Ihh), todos los cuales codifican proteínas secretadas. Estas diferentes proteínas Hedgehog consisten en un péptido de señal, una región N-terminal altamente conservada, y un dominio C-terminal más divergente. Los estudios bioquímicos han demostrado que la disociación auto-proteolítica de la proteína precursora de Hedgehog procede a través de un intermediario de tioéster interno, el cual subsiguientemente se disocia en una sustitución nucleof ílica. Es probable que el nucleófilo sea una molécula lipofílica pequeña que llegue a enlazarse covalentemente al extremo C-terminal del péptido-N, atándolo a la superficie celular. Las implicaciones biológicas son profundas. Como un resultado de esta atadura, se genera una alta concentración local del péptido Hedgehog N-terminal sobre la superficie de las células productoras de Hedgehog. Es este péptido N-terminal el que es tanto necesario como suficiente para las actividades de señalización de Hedgehog de corto y largo rango.
Una senda de señalización de Hedgehog inactiva es en donde el receptor de proteína transmembrana Patched (Ptc) inhibe la actividad de Smoothened (Smo), una proteína de siete transmembranas. Se impide que el factor de transcripción Gli, un componente corriente abajo de la señalización de Hh, entre al núcleo a través de las interacciones con las proteínas citoplásmicas, incluyendo Fused y Supresor de Fused (Sufu). Como una consecuencia, se reprime la activación de la transcripción de los genes objetivo Hedgehog. La activación de la senda se inicia a través del enlace de cualquiera de los tres ligandos de mamífero (Dhh, Shh, ó Ihh) con Ptc. El enlace del ligando da como resultado la reversión de la represión de Smo, activando de esta manera una cascada que conduce a la translocalización de la forma activa del factor de transcripción Gli hasta el núcleo. El Gli nuclear activa la expresión del gen objetivo, incluyendo Ptc y Gli mismos.
Los mayores niveles de señalización de Hedgehog son suficientes para iniciar la formación de cáncer, y se requieren para la sobrevivencia del tumor. Estos cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata ("Hedgehog signaling in prostate regeneration, neoplasia and metástasis", Karhadkar S. S., Bova G. S., Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs J. T., Berman D. M., Beachy P. A., Nature. 7 de octubre de 2004; 431 (7009): 707-12; "Inhibition of prostate cáncer proliferation by interference with Sonic Hedgehog-GLI1 signaling", Sánchez P, Hernández A. M., Stecca B, Kahler A. J., DeGueme A. M., Barrett A, Beyna M, Datta M. W., Datta S., Ruiz i Altaba A., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. 24 de agosto de 2004; 101 (34): 12561-6), ("Cytotoxic effects induced by a combination of cyclopamine and gefitinib, the selective Hedgehog and epidermal growth factor receptor signaling inhibitors, in prostate cáncer cells," Mimeault M, Moore E, Moniaux N y colaboradores (2006), International Journal of Cáncer; 118 (4): 1022-31) cáncer de mama ("Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cáncer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, uroki S, Katano M., Cáncer Res. 1 de septiembre de 2004; 64 (17): 6071-4), ("Hedgehog signaling and Bmi-1 regúlate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells," Liu S, Dontu G, Mantle ID y colaboradores (2006) Cáncer Res; 66 (12): 6063-71), ("Constitutive activation of smoothened (SMO) in mammary glands of transgenic mice leads to increased proliferation, altered differentiation and ductal dysplasia," Moraes RC, Zhang XM, Harrington N y colaboradores (2007), Development; 134 (6): 1231-42), meduloblastoma ("Medulloblastoma growth inhibition by Hedgehog pathway blockade", Berman D. M., arhadkar S. S., Hallahan A. R., Pritchard J. I., Eberhart C. G., Watkins D. N., Chen J. K., Cooper M. K., Taipale J, Olson J. M., Beachy P. A., Science. 30 de agosto de 2002; 297 (5586): 1559-61), cáncer de piel que no es melanoma, es decir, carcinoma de células escamosas (SCC), y carcinoma de células básales (BCC) ("Identification of a small molecule inhibitor of the Hedgehog signaling pathway: effects on basal cells carcinoma-like lesions", Williams J. A., Guicherit O. M., Zaharian B. I., Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter J. A., Rubin L. L., Wang F. Y., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. 15 de abril de 2003; 100 (8): 4616-21; "Activating Smoothened mutations in sporadic ' basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh S. M., Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonitas J. M., Lam C. W, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein E. H. Jr., de Sauvage F. J., Nature. 1 de enero de 1998; 391 (6662): 90-2), cánceres pancreático, de esófago, de estómago, y biliar ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cáncer tumorigenesis", Thayer S. P., di Magliano M. P., Heisér P. W., Nielsen C. M., Roberts D. J., Lauwers G. Y., Qi'Y. P., Gysin' S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw A. L., Hebrok M., Nature, 23 de octubre de 2003; 425 (6960): 851-6; "Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman D. M., Karhadkar S. S., Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith M. R., Briggs K, Parker A. R., Shimada Y, Eshleman J. R., Watkins D. N., Beachy P. A., Nature. 23 de octubre de 2003; 425 (6960): 846-51), ("Nuclear factor-kappa B contributes to Hedgehog signaling pathway activation through sonic Hedgehog induction in pancreatic cáncer," Nakashima H, Nakamura M, Yamaguchi H y colaboradores (2006), Cáncer Research; 66 (14):7041-9), ("Blockade of Hedgehog signaling inhibits pancreatic cáncer invasión and metastases: A new paradigm for combination therapy in solid cancere," Feldmann G, Dhara S, Fendrich V y colaboradores (2007) Cáncer Research; 67 (5):2187-96), ("Oncogenic KRAS suppresses GM1 degradation and activates Hedgehog signaling páthway in pancreatic cáncer cells," Ji Z, Mei FC, Xie J y colaboradores (2007), J Biol Chem; 282 (19): 14048-55), y cáncer pulmonar microcelular ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cáncer", Watkins D. N, Berman D. M., Burkholder S. G., Wang B, Beachy P. A., Baylin S. B., Nature. 20 de marzo de 2003; 422 (6929): 313-7), ("Hedgehog signaling in small-cell lung cáncer: Frequent in vivo but a rare event in vitro," Vestergaard J, Pedersen MW, Pedersen N y colaboradores (2006), Lung Cáncer; 52 (3): 281-90).
Los cánceres adicionales en donde los mayores niveles de señalización de Hedgehog son suficientes para iniciar la formación del cáncer, y son requeridos para la sobrevivencia del tumor incluyen, pero no se limitan a, cáncer de colon ("Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a series of patients with colorectal cáncer," Douard R, Moutereau S, Pernet P y colaboradores (2006) Surgery; 139 (5): 665-70), ("Hedgehog signalling in colorectal tumour cells; Induction of apoptosis with cyclopamine treatment," Qualtrough D, Buda A, Gafcampo W y colaboradores (2004), International Journal of Cáncer; 110 (6): 831-7), glioma, ("Cyclopamine-mediated Hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cáncer cells in glioblastoma," Bar EE, Chaudhry A, Lin A y colaboradores, Neuro-Oncology; 2007, 9 (4): 594), ("HEDGEHOG-GL11 signaling regulates human glioma growth, cáncer stem cell self-renewal, and tumorigenicity," Clement V, Sánchez P, de Tribolet N y colaboradores, (2007) Current Biology 17 (2):165-72), ("Ligand-dependent activation of Hedgehog pathway in glioma progenitor cells," Ehteshan M, Sarangi A, Valadez JG y colaboradores (2007) Oncogene; 12 de Marzo de 2007, Publicación Electrónica antes de impresión), melanoma ("Melanomas require HEDGEHOG-GLI signalling regulated by interactions between GLI1 and the RAS-MEK/AKT pathways," Stecca B, Mas C, Clement V y colaboradores (2007), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America; 104 (14): 5895-900), cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC) ("Frequent requirement of Hedgehog signaling in non-small cell lung carcinoma," Yuan Z, Goetz JA, Singh S y colaboradores (2007), Oncogene; 26 (7): 1046-55), de ovario ("Hedgehog signal pathway is activated in ovarían carcinomas, correlating with cell proliferation : It's inhibition leads to growth suppression and apoptosis," Chen XJ, Horiuchi A, Kikuchi N y colaboradores, Cáncer Science; (2007) 98 (1): 68-76), de hígado ("Activation of Hedgehog pathway in human hepatocellular carcinomas," Huang SH, He J, Zhang XL y colaboradores (2006), Carcinogenesis; 27 (7): 1334-40), ("Dysregulation of Hedgehog pathway in human hepatocarcinogenesis," Sicklick JK, Li YX, Jayaraman A y colaboradores (2006), Carcinogenesis; 27 (4): 748- 57), renal ("Clear cell sarcoma of the kidney: Up-regulation of neural markers with activation of the sonic Hedgehog and Akt pathways," Cutcliffe C, Kersey D, Huang CC y colaboradores (2005), Clinical Cáncer Research; 11 (22): 7986-94), Rabdomiosarcoma, ("Rhabdomyosarcomas and radiation hypersensitivity in a mouse model of Gorlin Síndrome," Hahn H, Wojnowski L, Zimmer AM y colaboradores (1998), Nature Medicine; 4 (5): 619-22), ("Deregulation of the Hedgehog signalling pathway: a possible role for the PTCH and SUFU genes in human rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma development," Tostar U, Malm C J, Meis-Kindblom JM y colaboradores (2006), Journal of Pathology; 208 (1): 17-25), y Condrosarcoma ("Constitutive Hedgehog signaling in chondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation," Tiet T D, Hopyan S, Nadesan P y colaboradores (2006), American Journal of Pathology; 168 (1): 321-30).
Se ha demostrado que los inhibidores de la senda de Hedgehog (por ejemplo, ciclopamina) son útiles en el tratamiento de soriasis ("Cyclopamine: inhibiting Hedgehog in the treatment of psoriasis" Cutis, 2006, 78 (3): 185-8; Br. J. Dermatology, Abril de 2006; 154 (4): 619-23, "Psoriatic skin expresses the transcription factor GM1: possible contribution of decreased neurofibromin expression", Endo H, Momota Y, Oikawa A, Shinkai H.).
El linfoma maligno (ML) involucra a las células del sistema linfático, y es el quinto cáncer más común en los Estados Unidos. El linfoma maligno incluye la enfermedad de Hodgkin, y las enfermedades que no son de Hodgkin, las cuales son un grupo heterogéneo de enfermedades proliferativas linfoides. La enfermedad de Hodgkin cuenta por aproximadamente el 14 por ciento de todos los linfomas malignos. Los linfomas que no son de Hodgkin son un grupo diverso de malignidades que son predominantemente de origen de células-B. Estos linfomas se han dividido en las categorías de grado bajo, intermedio, y alto, en virtud de sus historias naturales (véase "The Non-Hodgkin's Linfoma Pathologic Classification Project," Cáncer 49: 2112-2135, 1982). Los linfomas de grado bajo son indolentes, con una sobrevivencia media de 5 a 10 años (Horning y Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311: 1471-1475, 1984). Aunque la quimioterapia puede inducir remisiones en la mayoría de los linfomas indolentes, las curas son raras, y la mayoría de los pacientes eventualmente tienen recurrencia, requiriendo de una terapia adicional. Los linfomas de grado intermedio y alto son tumores más agresivos, pero tienen una mayor oportunidad de curarse con la quimioterapia. Sin embargo, una proporción significativa de estos pacientes tendrá recurrencia y requerirá de un tratamiento adicional.
El mieloma múltiple (MM) es un tumor maligno compuesto de células de plasma del tipo que se encuentra normalmente en la médula ósea. Estas células de plasma malignas se acumulan en la médula ósea, y típicamente producen moléculas de IgG o IgA monoclonales. Las células de plasma malignas se alojan y se expanden en la médula ósea causando anemia e inmunosupresión, debido a la pérdida de la hematopoiesis normal. Los individuos que sufren de mieloma múltiple con frecuencia experimentan anemia, lesiones osteolíticas, insuficiencia renal, hipercalcemia, e infecciones bacterianas recurrentes. El mieloma múltiple representa la segunda malignidad hematopoiética más común.
La presente invención se predica en parte sobre los descubrimientos hechos por los presentes inventores, de que las enfermedades de linfoma y mieloma múltiple dependen de la senda de señalización de Hedgehog (Hh), utilizando células de linfoma y plasmacitoma aisladas de ratones ?µ-Myc transgénicos y ratones con eliminación genética Cdkn2a, y descubriendo que los ligandos de Hedgehog median la interacción entre el estroma y las células de linfoma. Se encontró lo mismo para las muestras de linfoma y mieloma múltiple aisladas de muestras de pacientes del hueso (mieloma múltiple) o de los ganglios linfáticos, médula ósea, o bazos de pacientes de linfoma que no es de Hodgkin (NHL), y también para las muestras de leucemia linfocítica crónica (CLL). En adición, se encontró que la inhibición de la senda de señalización de Hh induce apoptosis de las células de linfoma dependientes del estroma, y que la sobre-expresión de los miembros de la senda de Hedgehog inhiben la apoptosis de las células de linfoma inducida por la ciclopamina ¡n vitro. Adicionalmente, los inventores encontraron que el tratamiento de los ratones con inhibidores de la senda de Hedgehog abroga la expansión del linfoma in vivo. Finalmente, los inventores descubrieron que no hay expresión alguna de Gl¡3 en las células-B del bazo y en la mayoría de los linfomas que responden a la ciclopamina, pero sí hay una expresión predominante en todos los linfomas resistentes a la ciclopamina.
Estos datos indican que la señalización de Hh proporciona una señal anti-apoptótica importante para los pasos iniciales de la transformación por c-Myc, y tiene un papel importante para el mantenimiento del linfoma. Por consiguiente, la alteración de la senda de señalización de Hh proporciona un medio novedoso para el tratamiento de linfomas (por ejemplo, NHL), mielomas múltiples, leucemia linfocítica crónica, y otras malignidades hematopoiéticas. En adición, la expresión de GIÍ3 en los linfomas proporciona un factor predictivo negativo para la posibilidad de respuesta a la inhibición de Hh, y un medio importante para la estratificación de los pacientes.
De acuerdo con estos descubrimientos, en la presente se proporcionan métodos, compuestos y composiciones para inhibir el crecimiento de las células tumorales. En adición, los métodos, los compuestos y las composiciones también se utilizan para prevenir la tumorigénesis en un sujeto. Estos métodos involucran administrar al sujeto que necesite el tratamiento, una composición farmacéutica que contenga uno o más compuestos de la fórmula (I), en donde estos compuestos sean un agente antagonizante de la señalización de Hh. En ciertas modalidades, estos compuestos sub-regulan el nivel celular o inhiben una actividad biológica de un miembro de la senda de señalización de Hh. En ciertas modalidades, estos métodos, compuestos y composiciones se utilizan para tratar linfoma y/o mieloma en un sujeto , mediante la inhibición del crecimiento de las células tumorales. En otras modalidades, estos métodos, compuestos y composiciones tienen como objetivo tratar los linfomas que no tengan una expresión significativa de GM3 en relación con las células-B del bazo.
Los métodos proporcionados en la presente son un tratamiento ya sea profiláctico o terapéutico de los trastornos relacionados con Hedgehog y/o de las enfermedades relacionadas con Hedgehog. Estos métodos invol ucran adm in istrar a un sujeto q ue necesite tratam iento , una composición farmacéutica que contenga una cantidad terapéuticamente efectiva de u no o más compuestos de la fórmu la (I) , en donde estos compuestos sean un agente antagonizante de la señal ización de H h . En ciertas modalidades, estos métodos de tratamiento profiláctico o terapéutico se em plean para tratar cánceres de la sangre y de los sistemas li nfáticos, incluyendo, pero no limitándose a, linfomas , leucemia, y mielomas. El l i nfoma es un tumor maligno de los l infoblastos derivados de los linfocitos-B . El mieloma es un tumor maligno compuesto de células de plasma del tipo que se encuentra normalmente en la médula ósea. La leucemia es u na enfermedad aguda o crón ica que invol ucra los órganos formadores de la sangre. Los N H Ls se caracterizan por u n aumento anormal en el n úmero de leucocitos en los tejidos del cuerpo, con o sin un aumento correspondiente de aquél los que se encuentran en la sang re ci rculante, y se clasifican de acuerdo con el tipo de leucocito más prominentemente involucrado. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas de la senda de señalización de hedgehog, y por consiguiente, inhiben en crecimiento y la proliferación de las células de linfoma, de las células de leucemia, o de las células de mieloma.
En ciertas modalidades, los sujetos que padecen o que están en riesgo de desarrollar linfoma (tal como, á manera de ejemplo solamente, linfoma de células-B, plasmoblastoma, plasmacitoma, o CLL) se tratan con los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente. Los métodos implican administrar al sujeto una composición farmacéutica que contenga una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la fórmula (I) para inhibir la senda de señalización de hedgehog. Estos sujetos incluyen seres humanos y animales no humanos, incluyendo, pero no limitándose a, reses, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayos y monos. En ciertas modalidades, estos sujetos son seres humanos. En estas modalidades, el sujeto diagnosticado con linfoma está en cualquier etapa de la enfermedad (por ejemplo, etapas I a IV, Ann Arbor Staging System), y está ya sea con o sin metástasis. Los linfomas adecuados para el tratamiento con los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin. La enfermedad de Hodgkin es un trastorno maligno humano del tejido linfático (linfoma), que parece originarse en un nodo linfático particular, y posteriormente se extiende hasta el bazo, hígado, y médula ósea. Se presenta en su mayor parte en los individuos entre los 15 y 35 años de edad. Se caracteriza por un agrandamiento indoloro progresivo de los ganglios linfáticos, el bazo, y el tejido linfático en general. La enfermedad de Hodgkin clásica se divide en cuatro subtipos: (1) enfermedad de Hodgkin de esclerosis nodular (NSHD); (2) enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta (MCHD); (3) enfermedad de Hodgkin de consumo de linfocitos (LDHD); y (4) enfermedad de Hodgkin clásica rica en linfocitos (cLRHD).
La enfermedad no de Hodgkin, también referida en la presente como linfosarcoma o linfoma no de Hodgkin (NHL), es un grupo de linfomas que se clasifican de acuerdo con la apariencia microscópica de las células de cáncer, y difieren de maneras importantes de la enfermedad de Hodgkin. El linfoma no de Hodgkin incluye, pero no se limita a, (1) linfomas de crecimiento lento y leucemia linfoide (tales como, a manera de ejemplo solamente, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica pequeña, linfoma linfoplasmacitoideo, linfoma de centro de folículo, célula disociada folicular pequeña, célula folicular mixta, linfoma de células-B de zona marginal, leucemia de células pilosas, plasmacitoma, mieloma, leucemia linfocítica granular grande, micosis fungoide, síndrome de Szary); (2) linfomas moderadamente agresivos y leucemia linfoide (tales como, a manera de ejemplo solamente, leucemia pro-linfocítica, linfoma de células de manto, linfoma de centro de folículo, célula disociada folicular pequeña, linfoma de centro de folículo, leucemia linfocítica crónica/leucemia pro-linfocítica, linfoma angiocéntrico, linfoma angioinmunoblástico); (3) linfomas agresivos (tales como, a manera de ejemplo solamente, linfoma de células-B grandes, linfomas de células-T periféricas, linfoma de células-T intestinales, linfoma de células anaplásicas grandes); y (4) linfomas altamente agresivos y leucemia linfoide (tales como, a manera de ejemplo solamente, leucemia/linfoma linfoblástico-B precursor de células-B, linfoma de Burkitt, linfoma de células-B de alto grado, leucemia/linfoma linfoblástico-T precursor de células-T tipo Burkitt).
En ciertas modalidades, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente se utilizan para tratar enfermedad de Hodgkin, incluyendo, pero no limitándose a, enfermedad de Hodgkin con esclerosis nodular (NSHD), enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta (MCHD), enfermedad de Hodgkin con agotamiento de linfocitos (LDHD), y enfermedad de Hodgkin clásica rica en linfocitos (cLRHD).
En ciertas modalidades, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente se utilizan para tratar linfoma no de Hodgkin (NHL) incluyendo, pero no limitándose a, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia linfocítica pequeña, linfoma linfoplasmacitoideo, linfoma de centro de folículo, célula disociada folicular pequeña, célula folicular mixta, linfoma de células-B de zona marginal, leucemia de células pilosas, plasmacitoma, mieloma, leucemia linfocítica granular grande, micosis fungoide, síndrome de Szary), leucemia pro-linfocítica, linfoma de células de manto, linfoma de centro de folículo, célula disociada folicular pequeña, linfoma de centro de folículo, leucemia linfocítica crónica/leucemia pro-linfocítica, linfoma angiocéntrico, linfoma angioinmunoblástico, linfoma de células-B grandes, linfomas de células-T periféricas, linfoma de células-T intestinales, linfoma de células anaplásicas grandes, leucemia/linfoma linfoblástico-B precursor de células-B, linfoma de Burkitt, linfoma de células-B de alto grado, y leucemia/linfoma linfoblástico-T precursor de células-T tipo Burkitt. Los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, son útiles en el tratamiento de las formas de linfoma de adultos o niños, así como de los linfomas en cualquier etapa, por ejemplo, etapa I, II, III, o IV. En ciertas modalidades, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente se utilizan para tratar otras formas de leucemia, incluyendo, pero no limitándose a, leucemia linfocítica aguda (ALL).
En otras modalidades, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente se utilizan para tratar linfomas o mielomas que no expresen Gli3. Como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran más adelante, se observó que, aunque Gli1 y G 2 se expresaban en todos los linfomas, la expresión detectable de GM3 estuvo presente principalmente en los linfomas que eran resistentes a la inhibición de la senda de Hh por parte de la ciclopamina. No hay expresión alguna de Gli3 en las células-B de bazo normales y en la mayoría de los linfomas que responden a la ciclopamina. Por consiguiente, antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la fórmula (I), los métodos de tratamiento proporcionados en la presente incluyen además el análisis de una muestra de linfoma de las células obtenidas a partir de un sujeto con linfoma, para determinar la expresión de Gli3. Los niveles de expresión de GM3 de la muestra se comparan con los niveles de expresión de Gli3 en las células-B normales del bazo obtenidas a partir del sujeto. Los niveles de expresión de Gli3 en las muestras de linfoma o de mieloma y en las células de control se determinan empleando los métodos bien conocidos en la materia, incluyendo, pero no limitándose a, aquéllos descritos en los Ejemplos que se encuentran más adelante. La respuesta al tratamiento con los antagonistas de Hn (los compuestos de la fórmula (I)) proporcionados en la presente, se indica por la falta de expresión de GM3 detectable en las muestras de linfoma o de mieloma, o por un nivel de expresión que no es significativamente más alto (por ejemplo, no más del 25 por ciento, del 50 por ciento, o del 100 por ciento más alto) que el nivel de expresión de Gl¡3 en las células-B normales. En ciertas modalidades, este rastreo previo para determinar la falta de expresión de GM3 se utiliza como un método para la estratificación de los pacientes independientemente de la administración de un compuesto de la fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la fórmula (I). En otras modalidades, este rastreo previo para determinar la falta de expresión de GM3 se utiliza como un método para la estratificación de los pacientes, seguido por la administración de un compuesto de la fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la fórmula (I).
En adición a los linfomas, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, también se utilizan para el tratamiento de mielomas. El mieloma múltiple es un neoplasma fatal caracterizado por una acumulación de un clon de las células de plasma, con frecuencia acompañada por la secreción de cadenas de Ig. La invasión de la médula ósea por parte del tumor está asociada con anemia, hipo-gamma-globinemia, y granulocitopenia, con infecciones bacterianas concomitantes. Un medio ambiente de citoquina anormal, principalmente niveles elevados de IL-6 e I L- 1 ß , con frecuencia da como resultado la osteoclasia que conduce a dolor de huesos, fracturas, e hipercalcemia. A pesar de la quimioterapia agresiva y al trasplante, el mieloma múltiple es un trastorno proliferativo de plasma universalmente fatal.
En otras modalidades, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente son útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con hedgehog, tales como síndrome de nevo de células básales (también denominado como síndrome de Gorlin y/o carcinoma de células básales nevoides), un raro síndrome genético de cáncer dominante autosomal.
En otras modalidades, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, son útiles en el tratamiento de carcinoma de células básales (BCC o úlcera de roedor) , tumores de las glándulas suprarrenales que se presentan a parti r de la corteza o de la parte medular de la médula de la glándu la suprarrenal , y tumo res de ovarios.
En otras modal idades, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, son útiles en el tratam iento de los trastornos de sobre-creci miento óseo, i ncluyendo, pero no li mitándose a , acromegalia, macrocefalia, síndrome de Sotos, displasia diafiseal progresiva (PDD o enfermedad de Cam urati-Engelmann) , displasia craneodiafiseal , y trastornos de piperostosis endostial , incluyendo enfermedad de Van Buchem (ti pos I y I I) , y esclerosteosis .
En otras modal idades, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, son útiles en el tratami ento de crecimiento de pelo i ndeseado, por ejemplo, lu nares peludos y prevención cosmética de re-crecimiento de pelo después de depilación.
En otras modal idades, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, son útiles en el tratamiento de fibrosis hepática.
En ciertas modalidades , los compuestos de la fórmu la ( I) interfieren con aspectos de la actividad de transducción de señales de hedgehog, Ptc, o smoothened , y de esta manera, inhiben la proliferación ( u otras consecuencias biológicas) en las células normales y/o en las células que tienen un fenotipo de pérdida de función de patched, un fenotipo de ganancia de función de hedgehog, un fenotipo de ganancia de función de smoothened, un fenotipo de ganancia de función de Gli, o un fenotipo de sobre-expresión de los ligandos de hedgehog. Por consiguiente, en ciertas modalidades, estos compuestos son útiles para inhibir la actividad de hedgehog en las células normales, tales como aquéllas que no tienen una mutación genética que active la senda de hedgehog. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) inhiben cuando menos una o más de las actividades biológicas de las proteínas de hedgehog, incluyendo aquéllas específicamente en las células objetivo.
En otras modalidades, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, agonizan la inhibición mediante Ptc de la señalización de Hedgehog, tal como mediante la inhibición de la activación de Smoothened o de los componentes corriente abajo de la senda de señales, en la regulación de la reparación y/o desempeño funcional de un gran número de células, tejidos y órganos, incluyendo células, tejidos y órganos normales, así como aquéllos que tiénen el fenotipo de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganancia de función de Gli. En adición, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, tienen aplicaciones terapéuticas y cosméticas que van desde la regulación de los tejidos neurales, formación y reparación de huesos y cartílagos, regulación de la espermatogénesis, regulación de músculo liso, regulación de pulmón, hígado, y otros órganos surgidos del intestino primitivo, regulación de la función hematopoiética, regulación del crecimiento de piel y pelo, regulación de hiperplasia de próstata benigna, regulación de la formación de vasos sanguíneos en la degeneración macular húmeda, y regulación de soriasis. Más aún, los presentes métodos se pueden llevar a cabo en las células que se proporcionan en cultivo (in vitro), o en las células de un animal entero (in vivo).
En otra modalidad, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, se utilizan para tratar las células epiteliales que tienen un fenotipo de pérdida de función de Ptc, de ganancia de función de hedgehog, de ganancia de función de smoothened, o de ganancia de función de Gli. En ciertas modalidades, los métodos, los , compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, se utilizan para tratar o prevenir carcinoma de células básales u otros trastornos o enfermedades relacionadas con la senda de Hedgehog.
En otra modalidad, los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, se utilizan como parte del régimen de tratamiento para meduloblastomas malignos y otros tumores neuroectodérmicos malignos del sistema nervioso central (CNS) primario.
Los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, se utilizan para tratar o prevenir formación de tumor, cáncer, neoplasia, trastornos híper-proliferativos malignos, trastornos híper-proliferativos no malignos, hiperplasia de próstata benigna, soriasis, degeneración macular húmeda, osteopetrosis, crecimiento de pelo indeseado, cáncer de próstata, cáncer de mama, meduloblastoma, cáncer de piel que no es melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer biliar, tumores del tracto digestivo, cáncer pulmonar microcelular, cáncer de colon, cáncer colo-rectal, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer de ovario, cáncer renal, rabdomiosarcoma, rabdomioma, condrosarcoma, soriasis, mieloma múltiple, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, y enfermedad no de Hodgkin.
Los métodos terapéuticos proporcionados en la presente emplean un antagonista de la senda de señalización de hedgehog para inhibir el crecimiento y la proliferación de soriasis, células de linfoma, células de leucemia , o células de mieloma. Estos métodos involucran poner en contacto esta célula tumoral (in vitro o in vivo) con un compuesto dé la fórmula (I), inhibiendo de esta manera la senda de señalización de Hh.
Los métodos, los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente, ponen a disposición los métodos, los compuestos y las composiciones para inhibir la activación de la senda de señalización de hedgehog, por ejemplo, para inhibir los estados de crecimiento aberrantes resultantes de fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, ganancia de función de hedgehog, ganancia de función de smoothened, o ganancia de función de Gli. Estos métodos comprenden poner en contacto una célula con un compuesto de la fórmula (I) en una cantidad suficiente para agonizar una actividad normal de Ptc, para antagonizar una actividad normal de hedgehog, para antagonizar una actividad de smoothened, o para antagonizar una actividad de Gli, por ejemplo, para revertir o controlar el estado de crecimiento aberrante.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas que inhiben la activación de una senda de hedgehog mediante el enlace con smoothened o con sus proteínas corriente abajo. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas que inhiben la activación de una senda de hedgehog mediante el enlace con patched, o con sus proteínas corriente abajo.
Los métodos de tratamiento proporcionados en la presente son efectivos para sujetos tanto humanos como animales. Los sujetos animales incluyen tanto animales domésticos como ganado, criados ya sea como mascotas o para propósitos comerciales. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, perros, gatos, reses, caballos, ovejas, cerdos, y cabras.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva (véase, "Administración y Composiciones Farmacéuticas", más adelante) de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, pro-fármaco o isómeros de los mismos. También en la presente se proporcionan métodos para prevenir o tratar cualquiera dé las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a un sujeto, composiciones farmacéuticas que contengan una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido, pro-fármaco o isómeros de los mismos. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.
Administración y Composiciones Farmacéuticas Para los usos terapéuticos de los compuestos de la fórmula (I), o de las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, descritos en la presente, estos compuestos se administran en cantidades terapéuticamente efectivas ya sea solos o bien como parte de una composición farmacéutica. De conformidad con lo anterior, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. En adición, estos compuestos y composiciones se administran solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. El método de administración de estos compuestos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, administración oral, administración rectal, administración parenteral, administración intravenosa, administración intravítrea, administración intramuscular, inhalación, administración intranasal, administración tópica, administración oftálmica, o administración ótica.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son moduladores de la señalización de Hedgehog, incluyendo agonistas de Ptc, antagonistas de smoothened, y antagonistas de la proteína de la senda de hedgehog corriente abajo, formulados en una cantidad suficiente para inhibir, in vivo, la proliferación u otras consecuencias biológicas de la pérdida de función de Ptc, la ganancia de función de hedgehog, la ganancia de función de smoothened, o la ganancia de función de Gli.
La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo, entre otras cosas, de: la enfermedad indicada, de la severidad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto administrado, del modo de administración, y del tratamiento deseado. En ciertas modalidades, con la dosificación diaria de un compuesto de la fórmula (I), se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. En ciertas modalidades, la dosificación diaria de un compuesto de la fórmula (I), administrado mediante inhalación, está en el intervalo de 0.05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg). En otras modalidades, la dosificación diaria de un compuesto de la fórmula (I), administrado oralmente, está en el intervalo de 0.01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (rhg/kg) . Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma de liberación controlada. En cierta modalidad, las formas de dosificación unitaria para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de un compuesto de la fórmula (I).
Otros aspectos proporcionados en la presente son los procesos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos del mismo. En ciertas modalidades, estos procesos incluyen mezclar un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o de solvato, en asociación con cuando menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, se elaboran mediante métodos de mezcla, granulación y/o recubrimiento. En otras modalidades, estas composiciones opcionalmente contienen excipientes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En otras modalidades, estas composiciones se esterilizan.
Formas de Dosificación Orales En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran oralmente como formas de dosificación separadas, en donde estás formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, cápsulas de gelatina, caplets, tabletas, tabletas masticables, polvos, gránulos, jarabes, jarabes saborizados, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas o batidos comestibles, y emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Las cápsulas, cápsulas de gelatina, caplets, tabletas, tabletas masticables, polvos o gránulos, utilizados para la administración oral de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se preparan mediante la mezcla de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), (ingrediente activo) junto con cuando menos un excipiente, empleando técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los ejemplos no limitantes de los excipientes utilizados en las formas de dosificación oral descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, absorbentes, colorantes, saborizantes, conservadores, y edulcorantes.
Los ejemplos no limitantes de los aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, pasta de almidón, almidón pregelatinizado, u otros almidones, azúcares, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto, goma guar, celulosa y sus derivados (a manera de ejemplo solamente, etil-celulosa, acetato de celulosa, carboxi-metil-celulosa de calcio, carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, idroxi-propil-metil-celulosa, y celulosa microcristalina), silicato de magnesio y aluminio, polivinil-pirrolidona, y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de los rellenos incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la présente, están presentes en de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Los ejemplos no limitantes de los desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, alginato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, poliacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otros alginos, otras celulosas, gomas, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la cantidad de desintegrante utilizada en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, es de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de desintegrante, mientras que en otras modalidades, la cantidad es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de desintegrante.
Los ejemplos no limitantes de los lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido estéárico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, lauril-sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (a manera de ejemplo solamente, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya), estearato de zinc, oleato de sodio, oleato de etiló, laureato de etilo, agar, sílice, gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, Md.), un aerosol coagulado de sílice sintética (comerciado por Degussa Co. de Plano, Tex.), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.), y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la cantidad de lubricantes utilizados en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, es una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación.
Los ejemplos no limitantes de los diluyentes incluyen, pero no se limitan a, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina, o combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, las tabletas y cápsulas se preparan mediante la mezcla uniforme de cuando menos un compuesto de la fórmula (I) (ingredientes activos) con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces se configura el producto en la presentación deseada, si es necesario. En ciertas modalidades, las tabletas se preparan mediante compresión. En otras modalidades, las tabletas se preparan mediante moldeo.
En ciertas modalidades, cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administra oralmente como una forma de dosificación de liberación controlada. Estas formas de dosificación se utilizan para proporcionar uná liberación lenta o controlada de uno o más de los compuestos de la fórmula (I). La liberación controlada se obtiene utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos en múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de liberación controlada se utilizan para prolongar la actividad del compuesto de la fórmula (I), para reducir la frecuencia de dosificación, y para aumentar el cumplimiento del paciente.
La administración de los compuestos de la fórmula (I), como fluidos orales, tales como soluciones, jarabes y elíxires, se preparan en formas de dosificación unitaria, de tal manera que una cantidad dada de soluciones, jarabes o elíxires, contiene una cantidad previamente determinada de un compuesto de la fórmula (I). Los jarabes se preparan mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se formulan mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Los ejemplos no limitantes de los excipientes utilizados como fluidos orales para administración oral incluyen, pero no se limitan a, solubilizantes, emulsionantes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos no limitantes de los solubilizantes y emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, alcoholes isoestearílicos etoxilados, y éteres de sorbitol de polioxietileno. Los ejemplos no limitantes de los conservadores incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio. Los ejemplos no limitantes de los agentes saborizantes incluyen, pero no se limitan a, aceite de hierbabuena o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales.
Formas de Dosificación Parenterales En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administran parenteralmente por diferentes vías, incluyendo, pero no limitándose a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, e intra-arterial.
Estas formas de dosificación parenteral se administran en la forma de soluciones inyectables estériles o esterilizables, suspensiones, productos secos y/o liofilizados listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección (polvos reconstituibles) , y emulsiones. Los vehículos utilizados en estas formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agua para inyección USP; vehículos acuosos, tales como, pero no limitándose a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer lactatada; vehículos miscibles en agua, tales como, pero no limitándose a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos, tales como, pero no limitándose a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de' cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
Formas de Dosificación Transdérmicas En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran transdérmicamente. Estas formas de dosificación transdérmica incluyen parches de "tipo depósito" o "tipo matriz", que se aplican a la piel y se usan durante un período de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de un compuesto de la fórmula (I). A manera de ejemplo solamente, estos dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. En otras modalidades, se utilizan formulaciones transdérmicas de matriz.
Las formulaciones para suministro transdérmico de un compuesto de la fórmula (I), incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un vehículo, y un diluyente opcional. Un vehículo incluye, pero no se limita a, solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped, tales como agua, acetona, etanol, etilen-glicol, propilenglicol, butano-1 ,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite minéral, y combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, los sistemas de suministro transdérmico incluyen potenciadores de penetración para ayudar a suministrar uno o más compuestos de la fórmula (I), al tejido. Estos potenciadores de penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diferentes alcoholes, tales como etanol, oleílo, y tetrahidro-furilo; sulfóxidos de alquilo, tales como sulfóxido de dimetilo; dimetil-acetamida; dimetil-formamida; polietilenglicol; pirrolidonas, tales como pol ivi nil-pi rrolidona; los grados Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diferentes ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
En otras modalidades, el pH de esta composición farmacéutica o forma de dosificación transdérmica, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o la forma de dosificación, se ajusta para mejorar el suministro de uno o más compuestos de la fórmula (I). En otras modalidades, se ajustan la polaridad de un vehículo solvente, su concentración iónica, o la tonicidad, para mejorar el suministro. En otras modalidades, los compuestos, tales como estearatos, se agregan para alterar convenientemente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más compuestos de la fórmula (I), con el fin de mejorar el suministro. En ciertas modalidades, los estearatos sirven como un vehículo de lípido para la formulación, como un agente emulsionante o tensoactivo, y como un agente mejorador del suministro o potenciador de la penetración. En otras modalidades, se utilizan diferentes sales, hidratos o solvatos de los compuestos de la fórmula (I), para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.
Forma de Dosificación Tópicas En ciertas modalidades, se administra cuando menos un compuesto de la fórmula (I), mediante la aplicación tópica de la composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), en la forma de lociones, geles, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, o cremas. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica a la piel son soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles, mientras que las formulaciones para administración oftálmica son soluciones acuosas. Estas formulaciones contienen de una manera opcional, solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.
Las formulaciones tópicas incluyen cuando menos un vehículo, y opcionalmente cuando menos un diluyente. Estos vehículos y diluyentes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1 ,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, estas formulaciones tópicas incluyen potenciadores de la penetración para ayudar a suministrar uno o más compuestos de la fórmula (I), al tejido. Estos potenciadores de la penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diferentes alcoholes, tales como etanol, oleílo, y tetrahidro-furilo; sulfóxidos de alquilo, tales como sulfóxido de dimetilo; dimetil-acetamida; dimetil-formamida; polietilenglicol; pirrolidonas, tales como polivinil-pirrolidona; los grados Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diferentes ésteres de azúcar solubles e insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran mediante inhalación. Las formas de dosificación para administración inhalada se formulan como aerosoles o polvos secos. Las formulaciones en aerosol para administración mediante inhalación comprenden una solución o suspensión fina de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), en un solvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. En adición, estas composiciones farmacéuticas opcionalmente comprenden una base de polvo, tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol, o almidón, y opcionalmente un modificador del desempeño, tal como L-leucina u otró aminoácido, y/o sales de metales de ácido esteárico, tales como estearato de magnesio o de calcio.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se van a administrar directamente al pulmón mediante inhalación utilizando un Inhalador de Dosis Medida ("MDI"), el cual utiliza latas que contienen un propelente de bajo punto de ebullición adecuado, por ejemplo, dicloro-difluoro-metano, tricloro-fluoro-metano, dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado, o un dispositivo Inhalador de Polvo Seco (DPI), el cual utiliza una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, el cual entonces es inhalado por el paciente. En ciertas modalidades, se formulan cápsulas y cartuchos de gelatina para utilizarse en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la fórmula (I), y una base de polvo, tal como lactosa o almidón. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se suministran al pulmón utilizando un dispositivo rociador de líquido, en donde estos dispositivos utilizan orificios de boquillas extremadamente pequeños para aerosolizar las formulaciones de fármaco líquidas, las cuales entonces pueden ser inhaladas directamente hacia el pulmón. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se suministran al pulmón utilizando un dispositivo nebulizador, en donde un nebulizador crea un aerosol de las formulaciones de fármaco líquidas utilizando energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser fácilmente inhaladas. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se suministran al pulmón utilizando un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD"), en donde estos dispositivos de aerosol electro-hidrodinámicos utilizan energía eléctrica para aerosolizar las soluciones o suspensiones de fármaco líquidas.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, descrita en la présente, también contiene uno o más potenciadores de absorción. En ciertas modalidades, estos potenciadores de absorción incluyen, pero no se limitan a, glicocolato de sodio, caprato de sodio, N-lauril-ß-D-maltopiranosida, EDTA, y micelios mixtos.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran nasalmente. Las formas de dosificación para administración nasal se formulan como aerosoles, soluciones, gotas, geles, o polvos secos.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran rectalmente en la forma de supositorios, enemas, enemas de retención, ungüento, cremas, espumas rectales, o geles rectales. En ciertas modalidades, los supositorios se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas, manteca de cacao, u otros glicéridos.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administran oftálmicamente como gotas para los ojos. Estas formulaciones son soluciones acuosas que opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran óticamente como gotas para los oídos. Estas formulaciones son soluciones acuosas que opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se formulan como una preparación de depósito. Estas formulaciones de larga acción se administran mediante implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. En ciertas modalidades, estas formulaciones incluyen materiales poliméricos o hidrofóbicos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable), o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Tratamiento de Combinación En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, isómero, o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, se administra solo (sin un agente terapéutico adicional) para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos relacionados con Hedgehog descritos en la presente.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, isómero, o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la t presente, se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos relacionados con Hedgehog descritos en la presente.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, isómero, o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, se formula en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y se administra para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos relacionados con Hedgehog descritos en la presente.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, isómero, o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, se administra en secuencia con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos relacionados con Hedgehog descritos en la presente.
En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, isómero, o solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos relacionados con Hedgehog descritos en la presente.
En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, isómero, o solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos relacionados con Hedgehog descritos en la presente.
En ciertas modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, isómero, o solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, de una manera concurrente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/ó los trastornos relacionados con Hedgehog descritos en la presente.
En ciertas modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, isómero, o solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, formulado con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos relacionados con Hedgehog descritos en la presente.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, se administran en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con otras terapias, tales como terapia de radiación, trasplante de médula ósea, o terapia hormonal.
En ciertas modalidades de las terapias de combinación descritas en la presente, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, isómeros o solvatos de los mismos, y los agentes terapéuticos adicionales, actúan de una manera aditiva. En otras modalidades de las terapias de combinación descritas en la presente, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, isómeros o solvatos de los mismos, y los agentes terapéuticos adicionales, actúan de una manera sinérgica.
Los agentes terapéuticos adicionales utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, isómero, o solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, sustancias inmunomoduladoras, anti-inflamatorias, otros agentes terapéuticos anti-tumorales, agentes quimioterapéuticos, ablación, u otras hormonas terapéuticas, agentes antineoplásicos y/o anticuerpos monoclonales útiles contra linfomas o mielomas. Algunos de los fármacos bien conocidos contra el cáncer se describen en la técnica, por ejemplo, Cáncer Therapy: Experimental and Clinical Agents, Teicher (Editor), Humana Press (1a Edición, 1997); y Goodman and Gilman's The Pharmácological Basis of Therapeutics, Hardman y colaboradores (Editores), McGraw-Hill Professional (10a Edición, 2001). Los ejemplos de los fármacos contra el cáncer adecuados incluyen 5-fluoro-uracilo, sulfato de vinblastina, fosfato de estramustina, suramina, y estroncio-89. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen Asparaginasa, Sulfato de Bleomicina, Cisplatina, Citarabina, Fosfato de Fludarabina, Mitomicina, y Estreptozocina.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, isómero, o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la fórmula (I), se administra a un paciente que previamente no se haya sometido, o que actualmente no se esté sometiendo, al tratamiento con otro agente terapéutico.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-administrados, desde luego, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc.
Kits También en la presente se proporcionan paquetes farmacéuticos o kits que incluyen uno o más recipientes que contienen un compuesto de la fórmula (I) útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno relacionado con Hedgehog. En otras modalidades, los paquetes farmacéuticos o kits incluyen uno o más recipientes que contiene un compuesto de la fórmula (I) útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno relacionado con Hedgehog, y uno o más recipientes que contienen un agente terapéutico adicional. En ciertas modalidades, los paquetes farmacéuticos o kits opcionalmente incluyen instrucciones para la administración de un compuesto de la fórmula (I). En ciertas modalidades de estos kits, el compuesto de la fórmula (I) está en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o de N-óxido.
Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos.
Ejemplos Los compuestos proporcionados en la presente se ejemplifican adicionalmente, pero no se limitan, mediante los siguientes ejemplos, que ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
Ejemplo 1 Preparación de (S)-5-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-iQ-fenil- am¡no)-2-(2.3-dihidroxi-propil)-3,4-dihidro-isoquinolin-1 (2H)-ona La preparación de la (S)-5-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amino)-2-(2,3-dihidroxi-propil)-3,4-dihidro-isoquinolin-1 (2H)-ona se ilustra en el esquema 1.
Esquema 1: Ejemplo 1a: 2-(2-cloro-5-nitro-fenil)-5-fenil-1 H-imidazol A una solución de hidrato de fenil-glioxal (23.55 gramos, 150 milimoles), y 2-cloro-5-nitro-benzaldehído (57.45 gramos, 300 milimoles) en metanol (500 mililitros), se le agrega acetato de amonio (117 gramos, 500 milimoles) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se remueve el solvente mediante evaporación giratoria. El residuo se divide entre dicloro-metano (DCM), y agua. La capa orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro, y se concentra, para proporcionar el 2-(2-cloro-5-nitro-fenil)-5-fenil-1 H-imidazol (LC-MS m/z: 300.1 (M + 1)), el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso.
Ejemplo 1b: 4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-anilina A una solución de 2-(2-cloro-5-nitro-fenil)-5-fenil-1 H-imidazol (27 gramos, 90.3 milimoles) en EtOH (200 mililitros), se le agrega SnCI2.2H20 (71 gramos, 316 milimoles). La mezcla se pone a reflujo durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente, y entonces se concentra. Al residuo se le agregan acetato de etilo (200 mililitros), y NaOH (25 gramos en 100 mililitros de agua), y la mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. El sólido se remueve mediante filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado se separa, y la capa orgánica se lava adicionalmente con salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluida con acetato de etilo al 40 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar la 4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-anilina como un sólido color café. LC-MS m/z: 270.1 (M + 1).
Ejemplo 1c: (S)-5-bromo-2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metil)-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolina Una mezcla que contiene clorhidrato de 5-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinoliná (249 miligramos, 1 milimol), (R)-(+)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-carboxi-aldehído (260 miligramos, 2 mili-moles), DIEA (0.2 mililitros, 1 milimol), y Na(OAc)3BH (440 mili-gramos, 2 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) se calienta a 45°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua, salmuera, se seca sobre MgSO^ y se concentra a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluida con acetato de etilo al 30 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar la (S)-5-bromo-2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina como un aceite color café. LC-MS m/z: 326.1 ( + 1).
Ejemplo 1d: (S)-5-bromo-2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metil)- 3,4-dihidro-¡soquinolin-1(2H)-ona Una mezcla que contiene (S)-5-bromo-2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (303 miligramos, 0.93 milimoles), KMn04 (176 miligramos, 1.12 milimoles), y 18-corona-6 (245 miligramos, 0.93 milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentra a sequedad mediante evaporación giratoria, para dar la (S)-5-bromo-2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metil)-3,4-dihidro-isoquinolin-1 (2H)-ona (LC-MS m/z: 341.2 (M + 1)), la cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso.
Ejemplo 1e: (S)-5-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amino)-2-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metil)-3,4-dihidro-isoquinolin-1(2H)-ona A un matraz de fondo redondo bajo argón que contiene (S)-5-bromo-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metil)-3,4-dihidro-isoqu¡nolin-1(2H)-ona (227 miligramos, 0.79 milimoles), 4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-anilina (213 miligramos, 0.79 milimoles), Pd2(dba)3 (143 miligramos, 0.158 milimoles), xantphos (260 miligramos, 0.316 milimoles), y fosfato de potasio (505 miligramos, 2.37 milimoles), se le agrega dioxano anhidro (1.6 mililitros). La mezcla se agita a 96°C durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de un cojín de Celite, y se lava con tetrahidrofurano. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando metanol al 1 por ciento en dicloro-metano como eluyente, para dar la (S)-5-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amino)-2-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metil)-3,4-dihidro-isoquinolin-1 (2H)-ona como un sólido color café oscuro. LC-MS m/z: 530.1 (M + 1).
Ejemplo 1f: (S)-5-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amino)-2-(2,3-dihidroxi-propil)-3,4-dihidro-isoquinolin-1 (2H)-ona A una solución de (S)-5-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amino)-2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metil)-3,4-dihidro-isoquinolin-1 (2H)-ona (210 miligramos, 0.40 milimoles) en tetra-hidrofurano (1.6 mililitros), y agua (0.4 mililitros), se le agrega ácido trifluoro-acético (0.1 mililitros) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad mediante evaporación giratoria, y el producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación, para proporcionar la (S)-5-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amino)-2-(2,3-di-hidroxi-propil)-3,4-dihidro-isoquinolin-1 (2H)-ona como un sólido grisáceo. LC-MS m/z: 489.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 7.76 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.71-6.68 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 6H), 2.82 (t, 2H, J = 6.8 Hz).
Ejemplo 2 2-(2,2-difluoro-propin-N-(4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenin-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-5-amina La preparación de la 2-(2,2-difluoro-propil)-N-(4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina se ilustra en el esquema 2.
Esquema 2: Ejemplo 2a: 4-metil-3-(5-metil-p¡ridin-2-il-anil¡na A un matraz de fondo redondo que contiene pinacol-éster del ácido 5-amino-2-metil-fenil-borónico (348 miligramos, 1.5 milimoles), 2-cloro-5-metil-piridina (381 miligramos, 3 milimoles), y Pd(PPh3)4 (192 miligramos, 0.15 milimoles), se le agregan tolueno (12 mililitros), EtOH (3 mililitros), y solución acuosa de Na2C03 2M (3 mililitros). El matraz se purga con argón y se sella. La mezcla se agita a 90°C durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, y entonces se agregan agua (20 mililitros) y acetato de etilo (20 mililitros). La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluida con metanol al 2 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar la 4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il-anilina como un aceite color café. LC-MS m/z: 199.1 ( + 1 ).
Ejemplo 2b: 1 -(5-bromo-3,4-dihidro-isoquinol¡n-2(1 H)-il)-propan- 2-ona Una mezcla que contiene clorhidrato de 5-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (1 gramo, 4 milimoles), cloro-acetona (407 miligramos, 4.4 milimoles), y carbonato de potasio (1.38 gramos, 10 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (DMF) (8 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. A esta mezcla, se le agregan agua (50 mililitros) y acetato de etilo (50 mililitros). La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando acetato de etilo al 30 por ciento en dicloro-metano como eluyente, para dar la 1-(5-bromo-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il)-propan-2-ona como un aceite color naranja. LC-MS m/z: 269.1 (M + 1).
Ejemplo 2c: 5-bromo-2-(2,2-difluoro-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina A una solución , de 1 -(5-bromo-3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il)-propan-2-ona (962 miligramos, 3.59 milimoles), y trifluoruro de dietil-amino-azufre (1.74 gramos, 10.8 mililitros) en dicloro-metano (12 mililitros), se le agrega fluoruro de cesio (151 miligramos, 1 milimol) en pequeñas porciones, y luego unas cuantas gotas de ácido trifluoro-acético a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. A esta solución, se le agrega NaHC03 acuoso saturado para apagar la reacción. La capa acuosa se extrae con dicloro-metano (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgS04, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluida con acetato de etilo al 20 por ciento en hexanos, para proporcionar la 5-bromo-2-(2,2-difluoro-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina como un aceite color café. LC-MS m/z: 291.1 (M + 1).
Ejemplo 2d: 2-(2,2-difluoro-propil)-N-(4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina A un tubo de reacción bajo argón que contiene 5-bromo-2-(2,2-difluoro-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (29 miligramos, 0.1 milimoles), 4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il-an¡lina (20 miligramos, 0.1 milimoles), Pd2(dba)3 (10 miligramos, 0.01 milimoles), xantphos (17 miligramos, 0.02 milimoles), y fosfato de potasio (60 miligramos, 0.3 milimoles), se le agrega dioxano anhidro (0.5 mililitros). La mezcla se agita a 96°C bajo argón durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentra y se utiliza HPLC de preparación para aislar la 2-(2,2-difluoro-propil)-N-(4-metil-3-(5-metil-p¡ridin-2-il)-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina como un sólido blanco. LC-MS m/z: 408.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.48 (s, 1H),7.52(dd, 2H, J = 1.6, 8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H, J = 2.4, 8.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.30 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 13.6 Hz), 2.66(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.66 (t, 3H, J = 18.8 Hz).
Ejemplo 3 N-(3-(isoauinolin-3-in-4-metil-fenil)-2-(1 ,1 -dioxo-tietan-3-il)-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-5-amina La preparación de la N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-2-(1 , 1 -dioxo-tietan-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina se ilustra en el esquema 3.
Esquema 3: Ejemplo 3a: 5-bromo-2-(1 , 1 -dioxo-t¡etan-3-¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A una suspensión de clorhidrato de 5-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (249 miligramos, 1 mol), y 1 , 1 -dióxido de 3-bromo-tietanom (185 miligramos, 1 milimol) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega trietil-amina (303 miligramos, 3 milimoles) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, y se lava con NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica obtenida se seca sobre MgS04 anhidro, y se concentra. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluida con acetato de etilo en hexanos del 30 por ciento al 40 por ciento, para proporcionar la 5-bromo-2-(1 ,1 -dioxo-tietan-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina como un sólido blanco. LC-MS m/z: 316.1 (M + 1) Ejemplo 3b: 3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-anilina A un matraz de fondo redondo que contiene pinacol-éster del ácido 5-amino-2-metil-fenil-borónico (233 miligramos, 1 milimol), 3-cloro-isoquinolina (245 miligramos, 1.5 milimoles), y Pd(PPh3)4 (128 miligramos, 0.1 milimoles), se le agregan tolueno (4 mililitros), EtOH (1 mililitro), y una solución acuosa de Na2C03 2M (2 mililitros). El matraz se purga con argón y se sella. La mezcla se agita a 90°C durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se extrae utilizando agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, sé seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluida con acetato de etilo en hexanos del 30 por ciento al 50 por ciento, para proporcionar la 3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-anilina como un aceite color café. LC-MS m/z: 235.1 (M + 1).
Ejemplo 3c: N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-2-(1 ,1 -d' tietan-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina A un tubo de reacción bajo argón que contiene 5-bromo-2-(1 , 1 -dioxo-tietan-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (70 miligramos, 0.22 milimoles), 3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-anilina (51 miligramos, 0.22 milimoles), Pd2(dba)3 (22 miligramos, 0.022 milimoles), xantphos (37 miligramos, 0.044 milimoles)', y fosfato de potasio (133 miligramos, 0.66 milimoles), se le agrega dioxano anhidro (1 mililitro). La mezcla se agita a 96°C durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite para remover el sólido. El filtrado se concentra y se purifica mediante HPLC de preparación, para proporcionar la N-(3-(lsoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-2-(1 ,1 -dioxo-tietan-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina como un sólido blanco (36.2 miligramos, 37 por ciento). LC-MS m/z: 470.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) 69.31 (s, 1H),8.00 (d, 2H, J = 8.4), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.61 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H, J = 2.4, 8.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.34 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.82-2.78(m, 6H), 2.34 (s, 3H).
Ejemplo 4 N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-7-(metil-sulfonil)-5,6.7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-dl-pirimidin-4-amina La preparación de la N-(3-(lsoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-7- (metil-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina se ilustra en el esquema 4.
Esquema 4: Ejemplo 4a: 7-bencil-N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina A un recipiente de reacción que contiene 7-bencil-4-cloro- 5,6,7,8-tetrahidro-pindo-[3,4-d]-pinmidina (518 miligramos, 2 mili-moles), 3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-anilina (470 miligramos, 2 mili-moles), y pTSA (144 miligramos, 0.6 milimoles), se le agrega isopropanol (7 mililitros). El recipiente se purga con nitrógeno, y se sella. El recipiente de reacción se coloca en un reactor de microondas, y se irradia durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con acetato de etilo. Se lava con NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro, y se concentra. El residuo se somete a la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 2 por ciento en dicloro-metano), para proporcionar la 7-bencil-N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina como un sólido color café. LC-MS m/z: 458.2 (M + 1)- Ejemplo 4b: N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-amina A una solución de 7-bencil-N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina (500 miligramos, 1.09 milimoles) en dicloro-etano (14 mililitros), se le agrega DIEA (284 miligramos, 2.2 milimoles), y 1 -cloro-etil-carbono-cloridato (313 miligramos, 2.2 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 12 horas, y se enfría. El solvente se remueve mediante evaporación giratoria. El residuo se vuelve a disolver en metanol (20 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la concentración, el producto crudo se purifica mediante la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (eluida con metanol al 5 por ciento en acetato de etilo), para proporcionar la N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina como un sólido color amarillo oscuro. LC-MS m/z: 368.2 (M + 1).
Ejemplo 4c: N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-7-(metil-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina A una solución de N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina (20 miligramos, 0.055 mili-moles) en dicloro-metano (0.4 mililitros), se le agrega DIEA (21 miligramos, 0.121 milimoles), y subsiguientemente cloruro de metil-su|fonilo (6.2 mili-gramos, 0.055 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche. Después de concentrarse mediante evaporación giratoria, el residuo se somete a HPLC, para proporcionar la N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metM-fen¡l)-7-(metil-sulfonil)- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina como un sólido blanco. LC-MS m/z: 446.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d9.32 (s, 1H),8.53 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 (S, 1H), 7.72 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.47 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 6.0Hz), 2.89 (s, 3H), 2.68(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.39 (s, 3H).
Ejemplo 5 N-(3-metil-2.2'-bipiridin-6-il)-2-(2-(metil-sulfonil)-etil)-1.2.3.4- tetrahidro-isoquinolin-5-amina La preparación de la N-(3-metil-2,2'-bipiridin-6-il)-2-(2-(metil-sulfonil)-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina se ilustra en el esquema 5.
Esquema 5 Ejemplo 5a: 2-(5-metil-p¡rid¡n-2-il)-iso¡ndolina-1 ,3-diona Una mezcla que contiene 5-metil-piridin-2-amina (5.4 gramos, 50 milimoles), anhídrido itálico (8.88 gramos, 60 milimoles), y DIEA (19 mililitros, 110 milimoles) en tolueno (30 mililitros) se pone a reflujo durante 18 horas, y se enfría. El solvente se remueve mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purifica mediante la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para proporcionar la 2-(5-metil-piridin-2-il)-isoindolina-1 ,3-diona como un aceite color café oscuro. LC-MS m/z: 239.1 (M + 1). Ejemplo 5b: 1-óxido de 2-(1 ,3-dioxo-isoindolin-2-il)-5-metil-piridina A una solución de 2-(5-metil-piridin-2-il)-isoindolina-1 ,3-diona (1.62 gramos, 6.8 milimoles) en dicloro-metano (32 mililitros), se le agrega mCPBA (4.1 gramos, 18.2 milimoles) en pequeñas porciones a temperatura ambiente, y la solución se agita entonces a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluye con dicloro-metano, se lava con una solución acuosa de Na2C03, se seca sobre Na2S04 y se concentra, para proporcionar el 1-óxido de 2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-5-metil-piridina como un sólido color café. Éste se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. LC-MS m/z: 254.1 (M + 1).
Ejemplo 5c: 2-(6-bromo-5-metil-piridin-2-il)-isoindolina-1 ,3-diona A una solución de 1-óxido de 2-(1 ,3-dioxo-isoindolin-2-il)-5-metil-piridina (501 miligramos, 1.97 milimoles) en 1 , 1 -dicloro-etano (5 mililitros), se le agrega POBr3 (679 miligramos, 2.36 milimoles) en pequeñas porciones a 0°C, y la solución entonces se calienta a 40°C durante 2 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente, se vierte en hielo triturado, se neutraliza con Na2C03 y se extrae con dicloro-metano. La capa orgánica separada se lava adicionalmente con agua, salmuera, y se seca sobre Na2S04. Después de la concentración, el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluida con acetato de etilo al 3 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar la 2-(6-bromo-5-metil-piridin-2-il)-isoindolina-1 ,3-diona como un sólido grisáceo. LC-MS m/z: 317.2 (M + 1).
Ejemplo 5d: 2-(3-metil-2,2'-bipiridin-6-il)-isoindolina-1 ,3-diona A un recipiente de reacción bajo argón que contiene 2-(6-bromo-5-metil-piridin-2-il)-isoindolina-1 ,3-diona (85 miligramos, 0.27 milimoles), 2-(tributil-estanil)-piridina (123 miligramos, 0.32 mili-moles), y Pd(PP 3) (31 miligramos, 0.027 milimoles), se le agrega tolueno anhidro (0.7 mililitros). La mezcla se calienta a 116°C con un baño de aceite durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, y se filtra a través de un cojín de Celite para remover cualquier sólido. El filtrado se concentra, para proporcionar la 2-(3-metil-2,2'-bipiridin-6-il)-isoindolina-1 ,3-diona como un sólido color café (LC-MS m/z: 316.1 (M + 1)), la cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso.
Ejemplo 5e: 3-metil-2,2'-bipiridin-6-amina A una solución de 2-(3-metil-2,2'-bipiridin-6-il)-isoindolina-1 ,3-diona (129 miligramos, 0.41 milimoles) en etanol (2 mililitros) se le agregan un par de gotas de etilen-diamina a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se remueven mediante evaporación giratoria, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluida con metanol al 3 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar la 3-metil-2,2'-bipiridin-6-amina como un sólido grisáceo. LC-MS m/z: 186.1 (M + 1).
Ejemplo 5f: 5-bromo-2-(2-(metil-sulfonil)-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina Una mezcla que contiene 5-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (212 miligramos, 1 milimol), y metil-sulfonil-eteno (106 miligramos, 1 milimol) en dicloro-metano, se agita a 35°C durante 14 horas. La solución se concentra, para proporcionar la 5-bromo-2-(2-(metil-sulfonil)-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina como un aceite color café (LC-MS m/z: 318.1 (M + 1)), el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso.
Ejemplo 5g: N-(3^metil-2,2'-bipiridin-6-il)-2-(2-(metil-sulfonil)-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina A un tubo de reacción bajo argón que contiene 3-metil-2,2'-bipiridin-6-amina (20 miligramos, 0.11 milimoles), 5-bromo-2-(2-(metil-sulfonil)-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (35 miligramos, 0.11 milimoles), Pd2(dba)3 (11 miligramos, 0.011 milimoles), xantphos (20 miligramos, 0.022 milimoles), y fosfato de potasio (66 miligramos, 0.33 milimoles), se le agrega dioxano anhidro (0.6 mililitros). La mezcla se agita a 96°C durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite, para remover cualquier sólido. El filtrado se concentra y se purifica mediante HPLC de preparación, para proporcionar la N-(3-metil-2,2'-bipiridin-6-il)-2-(2-(metil-sulfonil)-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina como un sólido blanco. LC-MS m/z: 423.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.69 (d, 1H, J = 5.2 Hz),7.78 (td, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.13 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.19 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.74(m, 4H), 2.32 (s, 3H).
Ejemplo 6 2-metil-5-(2-(metil-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il-amino)- N-fenil-nicotinamida La preparación de la 2-met¡l-5-(2-(metil-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il-amino)-N-fenil-nicotinamida se ilustra en el esquema 6.
Esquema 6 Ejemplo 6a: 2-met¡l-5-n¡tro-N-fenil-nicotinamida A una solución de ácido 2-metil-5-nitro-nicotínico (364 miligramos, 2 milimoles), anilina (186 miligramos, 2 milimoles), y DIEA (774 miligramos, 6 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (6 mililitros), se le agrega HATU (798 miligramos, 2.1 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve mediante evaporación giratoria, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluida con acetato de etilo al 40 por ciento en hexano, para proporcionar la 2-metil-5-nitro-N-fenil-nicotinamida como un sólido color verde claro. MS m/z 258.1 ( + 1 ). Ejemplo 6b: 5-amino-2-metil-N-fenil-nicotinamida A una solución de 2-metil-5-nitro-N-fenil-nicotinamida (460 miligramos, 1.79 milimoles) en 20 mililitros de etanol, se le agrega Pd/C (40 miligramos). La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de H2 durante 15 horas. El Pd/C se remueve mediante filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado se seca, para proporcionar la 5-amino-2-metil-N-fenil-nicotinamida como un sólido grisáceo. MS m/z 228.1 (M + 1).
Ejemplo 6c: 2-metil-5-(2-(metil-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoguinolin-5-il-amino)-N-fenil-nicotinamida Una mezcla qué contiene 5-amino-2-metil-N-fenil-nicotinamida (46 miligramos, 0.2 milimoles), 5-bromo-2-(metil-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (58 miligramos, 0.2 milimoles), Pd2(dba)3 (18 miligramos, 0.02 milimoles), BINAP (25 miligramos, 0.04 milimoles), y K3PO4 (169 miligramos, 0.8 milimoles) en dioxano (1 mililitros), se agita a 110°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, para remover cualquier sólido. El filtrado se evapora, y el producto crudo se purifica mediante HPLC, para dar la 2-metil-5-(2-(metil-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il-amino)-N-fenil-n¡cotinam¡da como un sólido blanco. S m/z 437.2 ( + 1); H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d10.58 (s, 1H),8.20 (m,2H), 7.71 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.63 (d, 1H), J = 2.4 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.82(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.54 (s, 3H).
Ejemplo 7 Í2-(1 ,1 -dioxo-tetrahidró-tiofen-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ill- í3-(6-metoxi-p¡ridazin-3-il)-4-metil-fenin-amina La preparación de la [2-(1 ,1 -dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-il]-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amina se ilustra en el esquema 7.
Esquema 7 Ejemplo 7 a: 5-bromo-2-(1 ,1 -dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu.inoliná A una solución que contiene clorhidrato de 5-bromo-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolina (1.5 gramos, 6 milimoles), y butadien-sulfona (1.2 gramos, 10.2 milimoles) en agua (20 mililitros), se le agrega KOH 1N (10 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con una solución saturada de NaHC03 y se extrae con dicloro-metano tres veces. La fase orgánica se lava con salmuera, y se seca sobre Na2S0 antes de secarse mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purifica mediante la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para roporcionar la 5-bromo-2-(1 , 1 -dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)- 1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolina como un sólido tipo cera. MS m/z 330.1 (M + 1).
Ejemplo 7b: [2-(1 ,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-5-il]-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]- amina recipiente de reacción que contiene 5-bromo-2-(1 , 1 -dioxo- tetrahidro-tiofen-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (460 miligramos, 1.4 milimoles), 3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-anilina (300 miligramos, 1.4 milimoles), Pd2(dba)3 (128 miligramos, 0.14 milimoles), Xantphos (162 miligramos, 0.28 milimoles), y K3P04 (740 miligramos, 3.5 milimoles), se le agrega dioxano anhidro. El recipiente se inunda con nitrógeno, se sella, y se calienta a 100°C durante 15 horas. La reacción se enfría entonces a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite, para remover cualquier sólido. El filtrado se concentra y se purifica mediante la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para proporcionar la [2-(1 ,1 -dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amina como un sólido grisáceo. MS m/z 465.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-c/6) d7.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.04 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 2.8 Hz), 4.07 (s, 3H), 3.72 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.41 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.13 9m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.43 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (m, 1H).
Ejemplo 8 f3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenill-í2-(1 , 1 -dioxo-tetrahidro- tiofen-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-ill-am¡na La preparación de la [3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-[2-(1 ,1 -dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amina se ilustra en el esquema 8.
Esquema 8 Ejemplo 8a: 2-cloro-3,5-d¡fluoro-pir¡dina A un tubo de microondas, se le agregan 2,3,5-trifluoro-piridina (2.0 gramos, 15 milimoles), y HCI concentrado (12.5 mililitros, 150 milimoles). La mezcla se irradia con microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con 100 mililitros de agua, y se extrae con dicloro-metano tres veces. La fase orgánica se lava adicionalmente con salmuera, se seca sobre Na2S0 y se seca para dar la 2-cloro-3,5-difluoro-piridina como un sólido verdoso. El compuesto se utiliza sin mayor purificación.
Ejemplo 8b: 3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-anilina A un matraz de fondo redondo, se le agregan 2-cloro-3,5-difluoro-piridina (1.5 gramos, 10 milimoles), 4-metil-3-(4, 4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il-an¡lina (2.2 gramos, 10 milimoles), Pd(PPh3)4 (300 miligramos, 0.26 milimoles), tolueno (60 mililitros), etanol (20 mililitros), y Na2C03 2M (20 mililitros, 40 milimoles). La reacción se agita bajo condición de reflujo durante 15 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, y se seca sobre Na2S04. La fase orgánica se seca entonces mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purifica mediante la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para proporcionar la 3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-anilina como un sólido color café claro. MS m/z 221.1 (M + 1).
Ejemplo 8c: [3-(3',5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-[2-( 1 , 1 -dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amina Al recipiente de reacción que contiene 5-bromo-2-(1 ,1 -dioxo-tetrahidro-tiofen-3-M)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (50 miligramos, 0.15 milimoles), 3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-anilina (33 miligramos, 0.15 milimoles), Pd2(dba)3 (13 miligramos, 0.014 milimoles), Xantphos (16 miligramos, 0.028 milimoles), y K3P0 (74 miligramos, 0.35 milimoles), se le agrega dioxano anhidro (1 mililitro). El recipiente se inunda con nitrógeno, se sella, y se calienta a 100°C durante 15 horas. La reacción se enfría entonces a temperatura ambiente, se filtra a través de un cojín de Celite, para remover la sal. El filtrado se concentra y se purifica mediante la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para proporcionar la [3-(3,5-difluoro-piridin-2-ÍI)-4-metil-fenil]-[2-(1 , 1 -dioxo-tetrahidro-tiofen-3 - i I ) - ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amina como un sólido grisáceo (45 miligramos, 65 por ciento). MS m/z 470.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSÓ-de) Ó8.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.75(d, 1H, J =7.2 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 19.2 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 19.2 Hz), 3.47 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H).
Ejemplo 9 N-(3-(¡soquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-6-(metil-sulfonin-5,6,7,8- tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina La preparación de N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-6-(metil-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina se ilustra en el esquema 9.
Esquema 9 Ejemplo 9a: 2-bencil-5-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina 1 Se agrega oxibromuro de fósforo (7.5 gramos, 26 milimoles) en porciones, a una suspensión de 6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 (2H)-ona (1.6 gramos, 6.7 milimoles) en anisol (20 mililitros), y acetonitrilo (10 mililitros). La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se vierte sobre hielo y se diluye con dicloro-metano. La mezcla se neutraliza lentamente utilizando una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con dicloro-metano tres veces. La fase orgánica se combina y se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se lleva a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar la 2-bencil-5-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina como un sólido blanco. MS m/z 303.1 ( + 1).
Ejemplo 9b: 6-bencil-N-(3-(isoqu¡nol¡n-3-il)-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina Al recipiente de reacción que contiene 2-bencil-5-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina (272 miligramos, 0.9 milimoles), 3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-anilina (210 miligramos, 0.9 milimoles), Pd¿(dba)3 (41 miligramos, 0.045 milimoles), Xantphos (52 miligramos, 0.09 milimoles), y K3P04 (477 miligramos, 2.25 milimoles), se le agrega dioxano anhidro (5 mililitros). El recipiente se inunda con nitrógeno, se sella, y se calienta a 100°C durante 18 horas. La reacción se enfría entonces a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite, para remover cualesquiera sales. El filtrado se concentra y se purifica mediante la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para proporcionar la 6-bencil-N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1-amina como un sólido grisáceo. MS m/z 457.2 (M + 1). Ejemplo 9c: N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2, 6-naf ti ridin-1 -amina A una solución de 6-bencil-N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftirid¡n-1 -amina (320 miligramos, 0.7 mili-moles) en dicloro-etano, se le agregan DIEA (225 miligramos, 1.75 milimoles), y 1 -cloro-etil-carbono-cloridato (200 miligramos, 1.4 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 12 horas. Después de enfriarse, el solvente se remueve mediante evaporación giratoria. El residuo se vuelve a disolver en 20 mililitros de metanol, y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de remover el solvente, el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluida con metanol al 5 por ciento en acetato de etilo, para proporcionar la N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina como un sólido amarillo claro. MS m/z 367.2 (M + 1).
Ejemplo 9d: N-(3-(isoquinolin-3-¡l)-4-metil-fenil)-6-(metil-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina A una solución de N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina (37 miligramos, 0.1 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega DIEA (26 miligramos, 0.2 milimoles), y subsiguientemente cloruro de metil-sulfonilo (14 miligramos, 0.12 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche. Después de remover el solvente mediante evaporación giratoria, el residuo se purifica mediante HPLC, para proporcionar la N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-6-(metil-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina como un sólido blanco. MS m/z 445.2 (M + 1); 1 H RMN 400 Hz (DMSO-d6) d 9.34 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.76-7.7.1 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.24 (s, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.26 (s, 3H).
Mediante la repetición de los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes los compuestos de la fórmula I, como se identifican en la Tabla 1.
Tabla 1 Compuesto Datos I ntervalos Estructura Físicos Número de IC50 MS (m/z) 225 437.2 * * 226 457.1 * 227 41 2.1 228 426.2 * 229 444.2 * Ensayos Los materiales generales y métodos para el análisis de compuestos de la invención se describen en la Sol icitud del Número PCT/US2007/038171 "Compounds and Compositions for Treating Linfoma, y ieloma"; Dierks y Warmuth. La divulgación completa de esta solicitud se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
Los compuestos de la presente invención se ensayan para evaluar su capacidad para inhibir la senda de señalización de Hedgehog.
Ensayo de Reportero Gli-Luc para la Inhibición de la Senda de Hh Las células de ratón TM3 (obtenidas en la American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA) se cultivan en un medio de DMEM/F12 (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) complementado con suero de caballo inactivado por calor al 5 por ciento y suero bovino fetal al 2.5 por ciento (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA), 50 unidades/mililitro de penicilina, y 50 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) a 37°C, con C02 al 5 por ciento en una atmósfera de aire. Las células T 3 se transfectan con el plásmido reportero pTA-8xGli-Luc. Se seleccionó un clon establemente transfectado denominado como TMHh-12. El clon TMHh-12 mostró una buena respuesta al estímulo de Shh-N. Con el fin de evaluar las IC50s de los antagonistas, se aplicaron 8,000 células TMHh-12 en cada pozo de placas de 384 pozos con medio de DMÉM/F12 al 50 por ciento complementado con suero bovino fetal al 2 por ciento. Después de 12 horas, se activa la senda de Hh mediante la adición de la proteína Shh de ratón recombinante (expresada en E. coli, 8 microgramos/mililitro), o mediante la adición de agonistas de Smo. Se agregan los compuestos de prueba a las placas en diferentes concentraciones. Después de 48 horas, se ensayan las actividades de luciferasa de luciérnaga con el Sistema de Ensayo de Luciferasa Bright-GloMR (Promega, Madison, Wl). La IC50 se mide cuando el efecto del compuesto reduce la señal de luminiscencia por el 50 por ciento. Se evalúa la toxicidad de estos compuestos en las células TM3 utilizando los ensayos CellTiter Glo, o mediante la línea celular TM3-Luc (una célula TM3 establemente transfectada con un vector de expresión de luciferasa constitutivo).
Diferentes compuestos de la fórmula (I) de los Ejemplos y de la Tabla 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica por las pruebas descritas en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 en el intervalo de 1 p a 10 µ?. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 en el intervalo de 1 pM a 1 nM. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC5o en el intervalo de 1 pM a 10 nM. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 en el intervalo de 1 pM a 100 nM. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 en el intervalo de 1 pM a 1 µ?. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 en el intervalo de 1 pM a 10 µ?. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 mayores de 10 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 1 pM a 1nM. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 1 nM a 10 nM. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 10 nM a 100 nM. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC5o de 100 nM a 1 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 1 µ? a 10 µ?.
Ensayo de Soriasis Se prueban los ¿ompuestos de la invención para determinar su capacidad para tratar las lesiones de piel soriáticas de acuerdo con el ensayo descrito en Tas & Avci, Pharmacology and Treatment, Dermatology 2004; 209: 126-131.
Ciertos Resultados del Ensayo A manera de ejemplo solamente, la IC50 para la inhibición de Syk mediante algunos otros compuestos de la fórmula (I) se enlista en la siguiente Tabla 2. El número de compuesto corresponde a los compuestos enlistados en la Tabla 1.
Tabla 2 Inhibición de Hedgehog Compuesto Número IC50 (nM) (Ag1.5 1nM) 2 0.45 3 0.06 5 0.1 Inhibición de Hedgehog Compuesto Número IC50 (nM) (Ag1.5 1nM) 7 0.25 13 1.6 16 3.8 21 0.86 23 2 30 1.2 33 0.7 34 1.8 35 2.6 37 0.73 42 0.0017 43 4.5 45 3 51 11 57 22.7 Inhibición de Hedgehog Compuesto Número IC50 (nM) (Ag1.5 1nM) 66 5.3 69 1.4 73 0.5 90 490 '¦ 96 263 103 59 113 1030 115 362 116 694 123 738 124 135 ¡ 129 52 135 4175 136 90 139 101 Inhibición de Hedgehog Compuesto Número IC50 (nM) (Ag1.5 1nM) 140 2939 143 >10000 156 564 159 0.1 160 1 162 2.1 163 47 184 0.7 185 0.4 187 1.1 216 15 229 0.3 276 9.8 En adición, la Tabla 1 enlista los intervalos de IC50 para cada compuesto a partir de los ensayos enzimáticos y celulares para la inhibición de las sendas de señalización de hedgehog: * indica un intervalo de 1 pM a 1 nM; ** indica un intervalo de 1 nM a 10 nM; *** indica un intervalo de 10 nM a 100 nM; **** indica un intervalo de 0.1 µ? a 1 µ?, ***** de 1 µ? a 10 µ?, y ****** ¡ndica valores mayores de 10 µ?.
Se entiende que los Ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos para las personas expertas en la técnica, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud, y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I: (I) en donde: Q1 se selecciona a partir de un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heteró-cicloalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y hetero-cicloalquilo de Q1 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R9, R10, R11, R12 y R13; Y1 es N o CR3; Y2 es N o CR4; Y3 es N o CR2; Y4, Y5, Y6 se seleccionan independientemente a partir de N y CR8; Y7 es N o N+0"; L1, L2 y L3 se seleccionan independientemente a partir de un enlace, -(CR14R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(O)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)(CR14R14)m-, -C(0)0(CR14R14)m-, -NR16C(Q)-, -0(CR14R14)m-, -(CR 4R14)mO-, -0(CR14R15)m-, -(CR 4R15)mO-, -C(0)(CR14R15)m, y -C(0)NR16-; R1 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, L3OR13, -C(0)OR13 y L3NR16R17; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H, CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, L3OR13, C(Ó)OR13 y L3NR16R17; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, S(0)R13, S02R13, S02NR16R17, L3NR16R17, C(0)OR13, OR13, R13, NR16R17, C(0)NR16R17, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y afilo; cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 64 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o dos R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo C=0; cada R9, R10, R1 y R12 se seleccionan independientemente a partir de H, CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, L3OR13, L3NR16R17, L3R13, L3R14, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y OR13, y heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13; de una manera alternativa, R10 y R11, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un arilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13; de una manera alternativa, R11 y R12, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un arilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR 6R17 y L3OR13 o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13; cada R13 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, heteroarilo, y arilo, en donde el heteroarilo y arilo de R13 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH; cada R14 y R 5 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; o R14 y R15, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada R16 y R17 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH; o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada m es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, N-óxidos, solvatos e isómeros del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde: Q1 es: en donde, v es 0, 1 ó 3; w es 0 ó 1 ; cada q es independientemente 1, 2 ó 3; X1 y X2 se seleccionan independientemente a partir de N, S y NR16; X7 es N o CR10; cuando w es 1 , entonces: X3 es N o CR9; X4 es N o CR9; X5 es N o CR12, y X6 es N o CR11; cuando w es 0, entonces: X3 es N, O o CR9; X4 es N, O o CR9; X5 es N, CR12 o NR16, y X6 es N, CR11 o NR16; en el entendido de que cuando X3 es O, entonces X4 es N o CR9, o cuando X4 es O, entonces X3 es N o CR9; y en el entendido de que cuando X5 es NR16, entonces X6 es N o CR11, o cuando X6 es NR16, entonces X5 es N o CR12.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:
El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde: en donde: Y8 es N, NR16, -(CR13R13)-, o CR13; Y9 es S02, S=0, O, NR16, -(CR13R13)-, C(O) o COR13; Y10 es N o N+0-; cada R18 se selecciona independientemente a partir de halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de, carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo; s es 1 , 2, 3, 4 ó 5, y t es 1 , 2, 3 ó 4.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde L2 es un enlace, y cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, S(Ó)R13, S02R13, S02NR16R17, C(0)NR16R17, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde: L2 es un -(CR14R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(0)(CR14R14)m-, o -C(0)(CR14R15)mi y cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, S(0)R13, S02R13, NR16R17, L3NR16R17, C(0)OR13, C(0)NR16R17, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y ari o de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos deicarbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde: L2 es un -C(O)-, o -C(0)0-, y cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, NR16R17, L3NR16R17, C(0)OR13, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos OH, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo, en donde el heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfinilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, sulfonilo cíclico de 2 a 6 átomos de carbono, y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde cada R18 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos -OH.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente á partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde cada R5 se selecciona independientemente a partir de H, CN, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, L3OR13, -C(0)OR13 y L3NR 6R17.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde cada R7 se selecciona independientemente a partir de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o dos R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo C=0.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde cada R8 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde cada R10 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, alquiló de 1 a 6 átomos de carbono, L3OR13 y L3NR16R17.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde cada R1 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de' carbono, halógeno, CN, L3R13, L3R14, L3OR13, L3NR16R17, un arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y OR13, y un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, L3NR16R17 y L3OR13.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde cada R12 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, L3OR13 y L3NR16R17.
20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde cada R5 es -Cl o metilo. 1
21. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}- I , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-¡l)-1 -l{4}-tian-1 -ona; 1 - (5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazo l-2-il)-f en il]- arrimo} -1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-2-il)-3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propan-1 -ona; 4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1 ,1 -dio na; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(1-etil-piperidin-4-il)-1 ,2,3,4^tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 1 - (5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-2-il)-2-metan-sulfonil-etan-1 -ona; (2R)-1-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-am¡no}-1,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-2-il)-2-hidrox¡-propan-1-ona; 1-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-am¡no}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-2-¡l)-2,3-dihidrox¡-propan-1 -ona; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-am¡no}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-2-il)-2-h¡drox¡-propan-1 -ona; 1 -[4-(5-{[4-cloro-3-(5-fen¡l-1 H-imidazol-2-¡l)-fen¡l]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-2-il)-piper¡din-1 -il]-etan-1 -ona; 4-(5-{[4-cloro-3-(5-fen¡l-1 H-¡midazol-2-il)-fenil]-amino}- 1,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-2-il)-t¡an-1-ona; 5-{[4-cloro-3-(5-fen¡l-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nolin-2-sulfonam¡da; 1- (5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fen¡l]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-3-hidrox¡-2,2-d¡metil-propan-1 -ona; 2- metan-sulfonil-N-[3-(5-metoxi-1 H-1 ,3-benzo-d¡azol-2-il)-4-met¡l-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amma; N-{4-cloro-3-[6-(dimetil-am¡no)-1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-¡l]-fenil}-2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-amina; 2-[(5-{[4-cloro-3-(5-fen¡l-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-am¡no}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinol¡n-2-sulfonil)-am¡no]-etan-1 - ol; (2R)-3-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nolin-2-il)-propano-1 ,2-diol; 1 - (5-{[4-cloro-3-(5-fen¡l-1 H-¡m¡dazol-2-¡l)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-2-il)-2-metan-sulf¡n¡l-etan-1 - ona; (2S)-1-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-2-il)-2-hidrox¡-propan-1 -ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-1 ^.S^-tetrahidro-isoquinolin-S-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-M)-fenil]-2-ciclohexil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(ciclohexil-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-hidroxi-etan-1 -ona; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-N-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-sulfonamida; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-2-oxido-2-(1 -oxo-tian-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-io; (2S)-1-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2,3-dihidroxi-propan-1 -ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-2-{[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]-metil}-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinoMn-5-aniina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(oxan-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-cicloheptil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(pentan-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-2-(1-et¡l-p¡peridin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-1 -ona; 4- (5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-¡midazol-2-il)-fenil]-am¡no}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-2-¡l-ciclohexan-1 -ona; 2-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-im¡dazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-2-¡l)-propano-1 ,3-diol; 5- {[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-im¡dazol-2-il)-fenil]-am¡no}-2-[(2S)-2,3-dihidrox¡-propil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l -ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1H-¡midazol-2-il)-fen¡l]-2-[1-(propan-2-¡l)-piperidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4- (5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-2-il-c¡clohexan-1-ol; (2R)-1-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-2-il)-2,3-d¡h¡drox¡-propan-1 -ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-2-(oxan-4-il-metil)-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[4-clbro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-2-il)-propano-1 ,2-diol; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fen¡l]-2-(1-met¡l-piperidin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-am¡na; 5- {[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-im¡dazol-2-il)-fenil]-amino}-N-(2-hidroxi-etil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-2-carboxam¡da; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-2-carboxamida; ácido 3-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-fen¡l]- amino}-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-2-il)-3-oxo-propano¡co; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-carboxilato de terbutilo; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(propan-2-H)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(3-metan-sulfinil-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; (2S,3S)-4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenM]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-butano-1 ,2,3-triol; 4-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-1-oxidopiridin-1-io; ácido 3-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propanoico; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-(piridin-3-il-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinoMn-5-amina; 4-[5-({4-metil-3-[5-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il]-tiano-1,1-diona; ¡ ácido 2-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-acético; : N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-{2-[(dimetil-amino)-metil]-2-metil-propil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 1 - (5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-metil-propan-1 -ona; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-feni!-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-etan-1 -ona; N-[4-cloro-3-(5-fen¡l-1H-imidazol-2-¡l)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; ácido 2-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-¡m¡dazol-2-il)-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propanoico; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(pirimidin-5-il)-1 H-im¡dazol-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-am¡na; 2-metan-sulfon¡l-N-{4-metil-3-[5-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-fluoro-1H-1 ,3-benzo-d¡azol-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-amina; N-[4-cloroT3-(5-fen¡l-1H-im¡dazol-2-il)-fenil]-2-(2,2,2-trif luoro-etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-am¡na; 2-metan-sulfon¡l-N-[4-metil-3-(7H-purin-8-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; ácido 3-(5-{[4-cloro-3-(4-fen¡l-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-2-il)-2,2-difluoro-propanoico; ácido 2-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-metil-propanoico; ácido 2-[(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-carbonil]-2-etil-butanoico; ácido 3-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2,2-dimetil-3-oxo-propanoico; ácido 1 -[(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-2-il)-carbonil]-ciclopropan-1 - carboxílico; ácido 1 -[(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-amino}-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-2-¡l)-carbonil]-c¡clobutan-1 -carboxílico; 1-(5-{[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-amino}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propan-1 -ona; 3- (5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2,2-difluoro-propan-1 -ol; 1 -(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-2-hidroxi-etan-1 -ona; N-[4-cloroT3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-2-[(1-metil-ciclopropil) -carbón i l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 1 -[(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-am¡no}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-carbonil]-ciclopropan-1 -ol; 4- [5-({4-metil-3-[5-(piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-fenil}-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il]-tiano-1 ,1 -dio na; ; 3-hidroxi-2-(hidroxi-rrietil)-2-metil-1-[5-({4-metil-3-[5-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il]-propan-1 -ona; ácido 2-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-arriino}-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propanoico; ácido (2R)-2-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propanoico; ácido (2S)-2-(5-{[4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)- fenil]-am¡no}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-2-il)-propano¡co; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1H-¡midazol-2-il)-fen¡l]-2-(1-metil-ciclopropi l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-amina; 5-{[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-¡l)-4-met¡l-fenil]-amino}-2-[(2S)-2,3-dihidrox¡-propil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-1 -ona; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-2-ciclopropil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoqu¡nolin-5-amina; ácido 2-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenM]-amino}-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoqu¡nol¡n-2-il)-2-oxo-acético; [1-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-¡m¡dazol-2-il)-fenil]-amino}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-c¡clopropil]-metanol; 3- (5-{[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-2-¡l)-2,2-d¡fluoro-propan-1-ol; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fen¡l]-2-(2H-1, 2,3,4-tetrazol-5-¡l-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-¡l)-fen¡l]-2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-amina; 5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amino}-2-[1 -(hidrox¡-metil)-ciclopropil]-T ,2,3, 4-tetrahidro-isoqu¡ noli n-1 -ona; [1-(5-{[3-(1H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-amino}- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-ciclopropil]-metanol; 4- {3-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzonitrilo; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(6-metil-piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-fen¡l}-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-amina; [1-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-¡midazol-2-il)-fen¡l]-am¡no}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-ciclopropil]-metanol; (2S)-3-(5-{[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propano-1 ,2-diol; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(metil-amino)-pirimido-[5,4-d][1 ,3]-tiazol-2-il]^fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenM-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-[(1 -metil-ciciopropil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(4-fenil-1 ,3-oxazol-2-il)-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(1H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-metil-fenil]-2-[(1-metil-ciclopropil)-metil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sülfonil-N-{3-[5-(6-metox¡-p¡ridin-3-¡l)-1 H-imidazol-2-il]-4-metil-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-(2-{5-[(2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-1 H-imidazol-5-il)-benzonitrilo; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-tenzonitrilo; N-{3-[6-(dimetil-amino)-1 H-imidazo-[4,5-c]-piridin-2-il]-4-metil-fenil}-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-{3-[5-(6-metox¡-piridin-2-il)-1 H- ¡m¡dazol-2-il]-4-metil-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(1 ,3-benzoxazol-2-il)-4-metil-fen¡l]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-{4-[(dimetil-amino)-met¡l]-fenil}-1 H-imidazol-2-?)-4-met¡l-fenil]-2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-am¡na; N-(3-{5-[2-(dimet¡l-amino)-pirim¡d¡n-5-il]-1 H-imidazol-2-il}-4-metil-fenil)-2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-amina; N-(3-{4-[(dimet¡l-am¡no)-metil]-fenil}-4-metil-fenil)-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4rtetrah¡dro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-met¡l-3-(4-fenil-fenil)-fenil]-1 ,2,3,4-tetfahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfon¡l-N-(3-{6-metoxi-1H-im¡dazo-[4,5-c]-piridin-2-il}-4-metil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[5-(1 H-1 ,3-benzo-d¡azol-2-¡l)-6-metil-piridin-3-¡l]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-amina; 4-(5-{[2-(2,2-difluoro-3-hidroxi-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-il]-amino}-2-metil-fen¡l)-benzonitrilo; N-[3-(4-terbutil-fenil)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ^.S^-tetrahidro-isoquinolin-S-amina; 1 -(4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-il)-amino]-2-metil-fen¡l}-fen¡l)-etan-1 -ona; 2- metan-sulfonil-N-(4-metil-3-fenil-fen¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3- {5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-1 ,7-dimet¡l-1 ,2-dihidro-1 ,6-naftirid¡n-2-ona; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[4-(propan-2-il)-fenil]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[4-(1 H-p¡razol-1 - il-metil)-f e n i l]-f en i I }- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-5-am¡na; 3-{5-[(2-metan-su!fonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-am¡no]-2-metil-fenil}-benzonitrilo; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[4-(2-met¡l-1 ,3-tiazol-4-¡l)-fen¡l]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nol¡n-5-amina; N-{3-[4-(furan-2-il)-fenil]-4-metil-fenil}-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(4-fluoro-fenil)-4-met¡l-fenil]-2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoliiv5-am¡na; 2-metan-sulfonil-N-(4-metil-3-fenox¡-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-{3-[2-(d¡metil-am¡no)-p¡r¡m¡din-5-il]-4-met¡l-fenil}-2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4- {5-[(6-metan-sulfon¡l-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftir¡d¡n-1-il)-am¡no]-2-metil-fenil}-benzon¡tr¡lo; ! N-[4-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-5-cloro-pirid¡n-2-il]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-5-amina; 5- {[3-(1 H-1 ,3-benzo-diazol-2-il)-4-met¡l-fenil]-am¡no}-2-[(1 - metil-ciclopropil) -metí l]-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-1 -ona; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-il)- am¡no]-2-metil-fenil}-pir¡din-2-carbonitrilo; N-[3-(benc¡loxi)-4-metil-fen¡l]-2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-{2-fluoro-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-¡l)-amino]-fenil}-benzonitr¡lo; 4-{3-[(2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-il)-amino]-fenil}-benzonitr¡lo; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-¡m¡dazol-2-il)-fenil]-6-metan-s ulfoni 1-5,6, 7, 8-tetrahidro-2,6-naf ti ridin-1 -amina; 4-{2-cloro-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amind]-fenil}-benzonitrilo; 3- {5-[(2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-N-metil-benzamida; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4- {5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-N,N-dimetil-benzamida; 2-(4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-fenil)-acetonitrilo; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[3-(pirrolidin-1 - il-carbonil)-fenil]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzoato de metilo; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzamida; 2-metan-sulfon¡l-N-{4-met¡l-3-[4-(1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; ácido 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzoico; N-(2-hidroxi-etil)-4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzamida; N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-{5-[(2-metan-sulfoni 1-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzamida; N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzamida; N-(2-hidroxi-propil)-4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-benzamida; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metoxi-fenil}-benzonitrilo; : 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-(trifluoro-metoxi)-fenil}-benzonitrilo; N-[3-(1 H-indol-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; ' 6-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)- I amino]-2-metil-fenil}-piridin-3-carbonitrilo; 2- (4-ciano-fenil)-4-[(2-metan-sulfonil-1 , 2,3,4- tetrahid ro-isoquinolin-5-il)-amino]-benzonitrilo; (4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 , 2,3, 4-tetrahidro- isoqui noli n-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-fenil)-metanol; 3- {[(4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-fenil)-metil]-amino}-propano-1 ,2-diol; 2-{[(4-{5-[(2-metan-sulfonil- , 2,3, 4-tetrah¡dro- isoqui noli n-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-fenil)-metil]-amino}-etan-1 -ol; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-N-fenil-benzamida; N-(4-ciano-fenil)-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-benzamida; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-metil-benzamida; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-N-(piridin-2-il)-benzamida; 4- {5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-3-metil-benzonitrilo; N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(6-metoxi-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-fenoxi-metil}-benzonitrilo; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[5-(trifluoro-met¡l)-piridin-2-il]-fen¡l}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-4-(1 ,1 -dioxo-t¡omorfol¡n-4-il)-piperidin-1 - carboxamida; 4-{3-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-¡l)-am¡no]-fenil}-3-metil-benzonitrilo; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(5-met¡l-piridin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-met¡l-3-(6-metil-piridazin-3-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-amina; , 4-{5-cloro-2-[(2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-5-¡l)-amino]-piridin-4-¡l}-benzon¡trilo; ácido 2-(4-ciano-fenil)-4-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-il)-am¡no]-benzoico; N-[3-(5-cloro^piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-5-am¡na; 2-metan-sulfon¡l-N-[3-(5-metox¡-p¡rid¡n-2-il)-4-metil-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-{2-cloró-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isóquinolin-5-il)-am¡no]-piridin-3-il}-benzonitrilo; 2-metan-sulfonil-N-[3-(5-metoxi-pirimid¡n-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-am¡na; 6-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-il)-am¡no]-2-metil-fenil}-piridin-3-carbonitrilo; 4-[2-(hidroxi-metil)-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-5-il)-am¡no]-fen¡l]-benzon¡tr¡lo; 4- {2-[(d¡metil-amino)-met¡l]-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nolin-5-il)-amino]-fenil}-benzonitrilo; 2-(4-ciano-fenil)-4-[(2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetra idro-¡soquinolin-5-il)-am¡no]-N-metil-benzamida; < 1 -(5-{[3-(5-fluoro-piridin-2-¡l)-4-metil-fenil]-amino}- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-¡l)-2-metil-propan-2-ol; 2-(2-fluoro-2-metil-prop¡l)-N-[3-(5-fluoro-p¡r¡din-2-il)-4-m til-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-am¡na; 2-metan-sulfonil-N-[3-(6-metoxi-piridaz¡n-3-il)-4-met¡l-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-5-amina; 5- [(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-¡l)-amino]-2-met¡l-N-[4-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-benzamida; N-(4-fluoro-fenil)-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-¡l)-amino]-2-metil-benzamida; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-il)-am¡no]-2-metil-N-(4-metil-fenil)-benzamida; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-il)-amino]-2-met¡l-N-[4-(tr¡fluoro-metox¡)-fert¡l]-benzamida; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-il)-amino]-2-met¡l-N-fenil-benzamida; 2-metan-sulfonil-N-[4-met¡l-3-(piridin-2-il)-fen¡l]-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(5-metoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fen¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-am¡na; 2-metan-sulfon¡l-N-[4-metil-3-(6-metil-piridin-2-il)-fen¡l]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfon¡lrN-[4-metil-3-(4-metil-piridin-2-¡l)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-5-amina; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-N,2-dimetil-N-fenil-benzamida; N-(2-hidroxi-etil)-5-[(2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-N-fenil-benzamida; (2S)-3-(5-{[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-am¡no}-1,2,3,4-tetrah¡dro-isoqu¡nolin-2-il)-propano-1,2-diol; 6-(2-met¡l-5-{[2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-fen¡l)-p¡ridin-3-carbonitrilo; N-{3-[(dimetil-amino)-metil]-5-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil}-2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-amina; 6-(5-{[2-(2-fluoro-2-metil-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- ¡soquinolin-5-il]-amino}-2-metil-fen¡l)-p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo; 6-(5-{[2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-2-metil-fenil)-piridin-3-carbonitrilo; 2-(2-fluoro-2-metil-prop¡l)-N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-??)t?ß??]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-am¡na; 2-metil-1 -(5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoqu¡nol¡n-2-il)-propan-2-ol; N-[5-(5-fluoro-piridin-2-il)-6-metil-piridin-3-il]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinol¡n-5-amina; 5-cloro-2-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-N-fen¡l-piridin-4-carboxamida; 2-metan-sulfon¡l-N-[3-(5-metoxi-pirid¡n-2-il)-4-metil-fen¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-amina; 4-{2-cloro-5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-¡l)-amino]-piridin-3-il}-benzon¡trilo; N-[3-(5-cloro-pir¡din-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinol¡n-5-am¡na; 6-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-¡l)-amino]-2-metil-fenil}-pir¡dazin-3-carbonitrilo; 5-{5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-5-il)-amino]-2-metil-fenil}-pirazin-2-carbonitrilo; i (2S)-3-(5-{[4-metil-3-(6-metil-p¡ridazin-3-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-2-¡l)-propano-1 ,2-diol; (2S)-3-(5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-2-¡l)-propano-1 ,2-diol; 6-(5-{[2-(2,2-difluoro-3-hidroxi-propil)-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-5-il]-amino}-2-metil-fenil)-pir¡din-3-carbonitrilo; 2,2-difluoro-3-(5-{[4-met¡l-3-(5-metil-p¡ridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-propan-1 -ol; 2-(2,2-dimetil-propil)-N-[4-metil-3-(5-metil-pir¡din-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrah¡drp-¡soquinol¡n-5-amina; 2-metan-suifonil-N-[4-metil-3-(piridin-2-iloxi)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-amina; 2-metan-sulfon¡l-N-[4-metil-3-(pirid¡n-2-il-metox¡)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfon¡l-N-[4-metil-3-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(4-fluóro-p¡ridin-2-¡l)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-5-amina; N-[3-(6-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2- metan-sulfon¡l-N-[4-metil-3-(4-met¡l-p¡rimid¡n-2-¡l)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-{[2-(2-flu,oro-2-metil-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-2-metil-N-fenil-benzamida; 5-{[2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-2-metil-N-fenil-benzamida; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; ; 2-(2,2-difluoro-propil)-N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-N-fenil-piridin-3-carboxamida; 3- cloro-6-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-N-fenil-piridin-2-carboxamida; N-[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(3-fluoro-5-metil-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan- sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(4-metoxi-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(quinolin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metM-fenil]-2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N,N-dimetil-2-(5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-acetamida; 4-(5-{[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1,1-diona; 4-(5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1 , 1 -diona; 6-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-2,6-naftiridin-1 -amina; 2-metan-sulfonil-N-{4-metil-3-[(piridin-2-iloxi)-metil]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 5-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amino]-2-metil-N-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida; 2-metan-sulfonil-N-[3-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-4-metil-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-metan-sulfonil-N-[3-(5-metoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(4,5-dimetil-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2- metan-sulfonil-N-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-cloro-6-[(2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 5-il)-amino]-N-fenil-piridin-2-carboxamida; N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-6-metan-sulfonil-5,6,7,8-tetrah¡dro-2,6-naftirid¡n-1 -amina; 6-(5-{[2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-2-metil-fenil)-piridin-3-carbonitrilo; 5-{[2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-amino}-2-metil-N-fenil-benzamida; 5-[(6-metan-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -il)-amino]-2-metil-N-fenil-benzamida; 7-metan-sulfonil-N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-5H>6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; 3- (5-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-{3-[5-(dimetil-amino)-pirazin-2-il]-4-metil-fenil}-2- metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-{3-[6-(dimetil-amino)-piridazin-3-il]-4-metil-fenil}-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2- metan-sulfonil-N-[3-(6-metoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenM]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3- (5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; N-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-(2-metan-sulfonil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-{4-metil-3-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-[2-(etan-sulfonil)-etil]-N-[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[4-metil-3-(piridin-2-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amiha; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[4-metil-3-(5-metM-pirimidin-2-il)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[3-(5-metoxi-pirazin-2-il)-4-metil-f eni I]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[4-met¡l-3-(piridin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-t¡olano-1,1-diona; 3-(5-{[3-(5-metoxi-pirazin-2-¡l)-4-metil-fen¡l]-amino}-1 ,2,3,4-tetra idro-isoqu¡nolin-2-¡l)-tiolano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[4-metil-3-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 3- (5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-met¡l-fen¡l]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1-d¡ona; 4- (5-{[3-(3-fluoro-pir¡din-2-il)-4-met¡l-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)- tiano-1 ,1 -diona; 2- metan-sulfonil-N-[3-(5-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dró-isoquinolin-5-amina; N-[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-5-amina; N-[5-cloro-6-(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-il]-2-metan-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; ' 2-metan-sulfonil-N-[5-metil-6-(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-i|]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3- (5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1 -diona; 4-(4-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}- 5H,6H,7H,8H-p¡rido-[3,4-d]-pirimidin-7-M)-tiano- ,1 -diona; N-[5-cloro-6-(5-metil-piridin-2-¡l)-p¡ridin-2-il]-2-(2-metan-sulfonil-etil) - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-5-amina; (3R)-3-(5-{[4-metil-3-(5-met¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinol¡n-2-¡l)-t¡olano-1 ,1 -diona; (3S)-3-(5-{[4-metil-3-(5-metil-pir¡d¡n-2-il)-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrah¡dro-isoqu¡nolin-2-¡l)-t¡olano-1,1-diona; 2-[2-(etan-sulfon¡l)-etil]-N-[3-(5-fluoro-pir¡din-2-¡l)-4-metil-f e n i I] - 1 ,2,3,4 -tetrahidro- isoqui noli ?-5-amina; 2-[2-(etan-sulfonil)-etil]-N-[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2-[2-(etan-sulfonil)-etil]-N-[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2- (2-metan-sulfonil-etil)-N-{4-metil-3-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3- (5-{[5-metil-6-(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-il]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1,1-diona; (3S)-3-(5-{[3-(3-fluoro-pirid¡n-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoq'uinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; (3R)-3-(5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1-diona; 3-(4-{[4-metil-3-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-amino}-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il)-tietano-1 ,1 -diona; 2-{[2-(dimetil-amino)-etano]sulfonil}-N-[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-cloro-3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-{3-[5-(dimetil-amino)-piridin-2-il]-4-metil-fenil}-2-metan-sulfon¡l-1,2,3,4-tetra idro-¡soquinolin-5-amina; N-[4-metil-3-(5-met¡l-pirid¡n-2-il)-fenil]-7-(propan-2-sulfonil)-5H,6H,7H>8H-pirido-[3l4-d]-pirimidin-4-amina; 7-(etan-sulfonil)-N-[4-met¡l-3-(5-met¡l-pir¡din-2-¡l)-fen¡l]-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; N-[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fen i l]-2- (2- metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 2-[2-(etan-sulfonil)-etil]-N-[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; ; N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-7-metan-sulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; 7-(etan-sulfonil)-N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-5H,6H,7H>8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; N-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-7-(propan-2-sulfonil)-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; 5-({7-metan-sulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-il}-amino)-2-metil-N-fenil-benzamida; N-[5-cloro-6-(5-fluoro-piridin-2-il)-piridin-2-il]-2-(2-metan- sulfonil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[5-cloro-6-(5-fluoro-piridin-2-il)-piridin-2-il]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(4-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il)-tietano-1 ,1 -diona; N-[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-7-(2-metan-sulfonil-etil)-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; N-[3-(isoquinoMn-3-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 4-(5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1 ,1-diona; N-[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-7-metan-sulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido-[3',4-d]-pirimidin-4-amina; 3-(5-{[3-(5-etoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 , 1 -diona; 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[5-metil-6-(5-metil-piridin-2-il)-pi ridin-2-il]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(5-etóxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-2-(2-metan-sulfonil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; , 2-(2-metan-sulfonil-etil)-N-[5-metil-6-(piridin-2-il)-piridin- 2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 2- metan-sulfonil-N-[5-metil-6-(piridin-2-il)-piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3- (5-{[3-(5-etoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1-diona; N-[3-(5-etoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-5-amina; N-[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-2-(2-metan-sulfonil-e t i I ) - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 , 1 -diona; 3-(5-{[5-cloro-6-(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-il]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1 -diona; 2- (etan-sulfonil)-N-[6-(6-metoxi-piridazin-3-il)-5-metil-piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[6-(6-metoxi-piridazin-3-il)-5-metil-piridin-2-il]-2-(propan-2-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3- (5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tietano-1 ,1 - diona; (3R)-3-(5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1-diona; (3S)-3-(5-{[3-(6-metoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1-diona; ' 3-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2i3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 , 1 -diona; 3-(5-{[3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoq.uinolin-2-il)-tietano-1 ,1 -diona; 3-(5-{[3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -d ion a; 4-(5-{[3-(6-etoxi-p¡ridaz¡n-3-¡l)-4-met¡l-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1 ,1-diona; N-[6-(6-etoxi-piridazin-3-il)-5-metil-piridin-2-il]-2-(propan-2-sulfon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[6-(6-etoxi-piridazin-3-il)-5-metil-piridin-2-il]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-M)-tietano-1,1-diona; 2- (etan-sulfonil)-N-[6-(5-etoxi-pirazin-2-il)-5-metil-piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; N-[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-6-metan-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1-amina; 3- (5-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-il)-tietano-1 ,1 - diona; N-[6-(5-etoxi-pirazin-2-il)-5-metil-piridin-2-il]-2-metan-sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3- (5-{[6-(6-etoxi-piridazin-3-il)-5-metil-piridin-2-il]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 4- (5-{[3-(5-etoxi-pirazin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiano-1 ,1 -diona; N-[6-(5-etoxi-pirazin-2-il)-5-metil-piridin-2-il]-2-(propan-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina; 3-(5-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-il)-tietano- ,1 -diona; 3-(5-{[3-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1,1-diona; (3R)-3-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; (3S)-3-(5-{[3-(6-etoxi-piridazin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; (3R)-3-(5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; 4-(4-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-5H,6H,7H,8H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il)-tiano-1 ,1 -diona; 2-cloro-N-[4-cloro-3-(piridin-2-il)-fenil]-4-metan-sulfonil-benzamida; 4-(5-{[3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridih-2-il)-tiano-1 ,1 -diona; (3S)-3-(5-{[3-(3-fluoro-piridin-2-il)-4-metil-fenil]-amino}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-tiolano-1 ,1 -diona; N-(4-cloro-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil)-2-(1-etil-piperidin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-amina; N-(3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-4-metil-fenil)-2-(metil-sul!fonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina, y N-(3-(isoquinolin-3-il)-4-metil-fenil)-2-(metil-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-amina.
22. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una enfermedad asociada con la senda de hedgehog, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
23. Las composiciones farmacéuticas de la reivindicación 22, en donde el compuesto se selecciona a partir de un compuesto de la reivindicación 21.
24. Las composiciones farmacéuticas de la reivindicación 22, en donde la enfermedad es una enfermedad proliferativa celular, una enfermedad dermatológica, o una enfermedad autoinmune.
25. Las composiciones farmacéuticas de la reivindicación 22, en donde la enfermedad o el trastorno es cáncer, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, soriasis, linfoma, mieloma, cáncer de mama, meduloblastoma, carcinoma de células escamosas, carcinosarcoma, carcinoma adenoquístico, carcinoma epidermoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células renales, papiloma, o un epidermoidoma.
26. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con la senda de hedgehog.
27. Un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con la senda de hedgehog, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1.
28. El medicamento de la reivindicación 27, en donde el compuesto se selecciona a partir de un compuesto de la reivindicación 21.
29. El medicamento de la reivindicación 27, en donde la enfermedad es una enfermedad proliferativa celular, una enfermedad dermatológica, o una enfermedad autoinmune.
30. El medicamento de la reivindicación 27, en donde la enfermedad o el trastorno es cáncer, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, soriasis, linfoma, mieloma, cáncer de mama, meduloblastoma, carcinoma de células escamosas, carcinosarcoma, carcinoma adenoquístico, carcinoma epidermoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células renales, papiloma, o un épidermoidoma.
31. Un compuesto para utilizarse en un método de tratamiento médico, en donde el método de tratamiento médico es para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en donde esté implicada la senda de hedgehog, en donde la enfermedad o el trastorno se selecciona a partir de síndrome dé nevo de células básales, carcinoma de células básales, trastornos de sobre-crecimiento óseo, cáiicer de piel que no es melanoma, mieloma, linfoma, y soriasis, y en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1.
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