PT2277865E - Heterociclos de azoto de anel de 6 membros fenil substituídos como inibidores de polimerização de microtúbulos - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
HETEROCICLOS DE AZOTO DE ANEL DE 6 MEMBROS FENIL SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE POLIMERIZAÇÃO DE
MICROTÚBULOS
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos para utilização em métodos de supressão do crescimento de cancros e outras doenças proliferativas por meio da administração dos ditos compostos que atuam por meio da ligação à tubulina e a novos compostos heterocíclicos adequados para tal administração.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Existem muitas doenças humanas veterinárias que se originam de processos de proliferação celular descontrolados ou anormais. A mais importante dentre essas doenças é cancro, o nome genérico dado a uma ampla série de malignidades celulares caraterizadas por crescimento desregulado e falta de diferenciação. A psoríase é outra doença que e caraterizada por proliferação celular anormal ou descontrolada. A psoríase é uma doença crónica da pele comum caraterizada pela presença de crostas e placas secas. A doença resulta de hiperproliferação da epiderme e diferenciação incompleta de queratinócitos. A psoríase frequentemente envolve o couro cabeludo, cotovelos, joelhos, costas, nádegas, unhas, sobrancelhas e regiões genitais e pode oscilar, quanto à gravidade, de leve a extremamente debilitante, resultando em artrite psoriática, psoríase pustular e dermatite psoriática esfoliativa. No momento, não existe cura terapêutica geral para a psoríase. Embora casos mais leves sejam, frequentemente, tratados com corticosteroides tópicos, casos mais graves podem ser tratados com agentes antiproliferativos, tais como o antimetabólito metotrexato, o inibidor de síntese de ADN hidroxiureia e o rompedor de microtúbulo colquicina.
Outras doenças associadas a um nível anormalmente elevado de proliferação celular incluem restenose, onde células do músculo liso vascular estão envolvidas; estados de doença inflamatória, onde células endoteliais, células inflamatórias e células glomerulares estão envolvidas; enfarte do miocárdio, onde células do músculo cardíaco estão envolvidas; nefrite glomerular, onde células renais estão envolvidas; rejeição a transplante, onde células endoteliais estão envolvidas; e doenças infeciosas, tais como infeção pelo VIH e malária, onde determinadas células imunes e/ou outras células infetadas estão envolvidas. A inibição da proliferação celular pode ser obtida através de vários mecanismos, incluindo: agentes de alquilação; inibidores de topoisomerase; análogos de nucleótido; antibióticos; antagonistas hormonais, e agentes de danificação de ácido nucleico; entre outros. Um mecanismo farmacologicamente importante de inibição de proliferação celular é por meio da ligação à tubulina. A tubulina é um dímero assimétrico composto de subunidades alfa e beta, que se polimeriza para formar componentes estruturais do citoesqueleto denominados microtúbulos. Os microtúbulos devem ser altamente dinâmicos de forma a desempenhar muitas de suas funções. Em determinados estágios do ciclo celular ou em tipos de células ou organelos em particular, microtúbulos estáveis são requeridos, tal como para transporte dentro de axónios ou para movimento ciliar e flagelar. Os microtúbulos se estruturam durante a fase G2 do ciclo celular e participam na formação do fuso mitótico, o qual facilita a segregação de cromatídeos durante o processo de divisão celular. 0 papel essencial dos microtúbulos na divisão celular e a capacidade de fármacos que interagem com a tubulina de interferir com o ciclo celular tornam a tubulina um alvo com sucesso para aplicações que incluem fármacos anticancro, fungicidas e herbicidas. Ligandos típicos de tubulina, tais como colquicina, paclitaxel, o alcaloide da Vinca, tais como vinblastina, as epotilonas, as halicondrinas, benomilo e mebendazol, inibem diretamente a divisão celular através de ligação à tubulina, o que leva à interrupção do ciclo celular nos limites G2/M da mitose. Esse mecanismo é a base do valor terapêutico de compostos desse tipo, tal como tratamento de gota com colquicina, restenose com paclitaxel, cancro com paclitaxel, vinblastina, epotilonas e halicondrinas e infeções fúngicas com benomilo e malária e helmintos com mebendazol. A interferência com a dinâmica ou estabilidade do microtúbulo pode inibir a divisão celular de várias formas. A estabilização de microtúbulos ou inibição de sua polimerização impedirá a reestruturação do citoesqueleto que é requerida em vários pontos no ciclo celular e leva a uma interrupção da progressão das células de um estágio no ciclo celular para o próximo. Três classes principais de fármacos que se ligam à tubulina, a saber, análogos de colquicina, alcaloides da Vinca e os taxanos, foram identificadas, cada uma das quais possui um sitio de ligação específico sobre a molécula de tubulina. 0 paclitaxel (Taxol™) e taxanos relacionados representam uma classe de fármacos que estabiliza os microtúbulos, um processo que, por fim, leva ao "congelamento" das estruturas do microtúbulo, de modo que eles não podem ser reestruturados (Jordan, M.A. e Wilson L., 1998). A subsequente interrupção na mitose induz ao mecanismo apoptótico que causa morte celular. Uma série de análogos de colquicina, bem como vários outros compostos que se ligam ao mesmo local na β-tubulina que a colquicina, rompem a polimerização de tubulina e rompem a formação microtubular. A vinblastina e vários outros fármacos relacionados com a vinca ligam-se a um local que é distinto do local da colquicina. Os compostos que se ligam ao local da Vinca impedem a formação de microtúbulos e desestabilizam os microtúbulos (Jordan et al., 1986; Rai e
Wolff (1996)). A presente invenção é, portanto, dirigida a compostos que modulam potencialmente a dinâmica do microtúbulo através de ligação à tubulina.
Os compostos similares a aqueles revelados no presente documento são conhecidos na técnica anterior:
Faz-se referência aos seguintes documentos: Vishwakarma, J.N.; Apparao, S.; Ila, H.; Junjappa, H.; IJSBDB; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic
Chemistry Including Medicinal Chemistry; inglês; 24; 1985; 466-471;
Wendelin, Winfried; Schermanz, Karl; JHTCAD; Journal of Heterocyclic Chemistry; inglês; 21; 1; 1984; 65 - 69;
Sedova, V. F.; Mustafina, T. Yu; Mamaev, V. P.; CHCCL; Chemistry of Heterocyclic Compounds (Nova Iorque, NY, United States); inglês; 17; 11; 1981; 1105-1112; Krasnovskaya et al.} JGCHA4; J. Gen. Chem. USSR (tradução em inglês); 42; 1972; 2276, 2279;
Ding, Sheng; Gray, Nathanael S.; Wu, Xu; Ding, Qiang; Schultz, Peter G.; JACSAT; Journal of the American Chemical Society; inglês; 124; 8; 2002; 1594-1596. O documento WO 2004/052868 (data da Publicação Internacional 24 de Junho de 2004) descreve uma série de compostos que são úteis no tratamento de distúrbios ou estados de doença relacionados com a hiperproliferação. O documento WO 03/099796 (publicado em 4 de Dezembro de 2003) descreve uma série de compostos e sua utilização no tratamento de estados de doença associados a proteína quinase. O documento WO 03/031406 descreve métodos para a síntese de vários heteroarilos substituídos. O documento WO 03/026661 descreve derivados de pirimidina que são ditos como sendo altamente eficazes em promover a secreção de insulina, aumentar o teor de insulina, e inibir que os níveis de açúcar no sangue diminuam. 0 documento WO 02/060492 descreve métodos para inibir JAK usando um grupo de compostos com base numa armação de pirazina 2-amino-6-carba-disubstituída ou uma armação de piridina 2-amino-6-carba-disubstituída.
Consequentemente, a presente invenção tem como objetivo proporcionar compostos os quais são, direta ou indiretamente, tóxicos para células que estão a se dividir ativamente e são uteis no tratamento de cancro, infeções virais e bacterianas, restenose vascular, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou psoríase. A presente invenção é também dirigida a composições terapêuticas para o tratamento das ditas condições. Os compostos e composições são também úteis em métodos para matar células que estão a se proliferar ativamente, tais como células cancerígenas, bacterianas ou epiteliais, e tratamento de todos os tipos de cancros, infeções, condições inflamatórias e proliferativas de modo geral. Os compostos e composições são também úteis em métodos para o tratamento de outras condições médicas caraterizadas pela presença de células que se proliferam rapidamente, tais como psoríase e outros distúrbios da pele.
Numa forma de realização, os compostos ou composições são usados no tratamento de sarcomas, carcinomas e/ou leucemias. Distúrbios exemplificativos para os quais os compostos ou composições em questão podem ser usados em separado ou como parte de um regime de tratamento, incluem: fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rhabdomiosarcoma, carcinoma do cólon, cancro pancreático, cancro de mama, cancro ovariano, cancro de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma da glândula sudorípara, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriogénico, tumor de Wilm, cancro cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma da bexiga, carcinomas epiteliais, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma e retinoblastoma.
Em determinadas formas de realização, os compostos ou composições são para ser usados para tratar distúrbios, tais como carcinomas formados de tecido da mama, próstata, rim, bexiga ou cólon.
Os compostos ou composições são também úteis no tratamento de distúrbios hiperplásicos ou neoplásicos que se originam do tecido adiposo, tais como tumores de células adiposas, por exemplo, lipomas, fibrolipomas, lipoblastomas, lipomatose, hibernomas, hemangiomas e/ou liposarcomas.
Os agentes infeciosos e parasíticos (por exemplo, bactérias, tripanossomas, fungos, etc.) também podem ser controlados usando as composições e compostos em questão.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores descobriram que um grupo de compostos baseados numa armação heterocíclica substituída inibe o crescimento e proliferação de células cancerígenas. Os presentes inventores mostram ainda que esses compostos podem ligar-se à tubulina. Tais compostos também poderiam ser úteis no tratamento de outros distúrbios relacionados com a hiperproliferação. A presente invenção proporciona um composto selecionado a partir dos compostos do Quadro 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, forma de cristal ou diastereómero dos mesmos. A presente invenção também proporciona uma composição que compreende um portador e pelo menos um composto como foi definido acima. A presente invenção também proporciona os compostos e composições acima para utilização num método de tratamento de um distúrbio relacionado com a hiperproliferação num indivíduo, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto ou composição como foi definido acima.
Os compostos da presente invenção incluem todos os isómeros conformacionais (por exemplo, isómeros cis e trans). Os compostos da presente invenção têm centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. A presente invenção refere-se a compostos para utilização, em que a utilização inclui todos os isómeros óticos e estereoisómeros dos compostos da presente invenção e misturas dos mesmos e todas as composições farmacêuticas e inclui a utilização em métodos de tratamento. Os compostos podem também existir como tautómeros. Esta invenção refere-se à utilização de todos esses tautómeros e misturas dos mesmos.
Os compostos da invenção que têm grupos amino, amido, hidroxi ou ácido carboxílico livres podem ser convertidos em pró-fármacos. Os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido ou uma cadeia polipeptídica tem dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, os quais são covalentemente unidos através de ligações peptídicas aos grupos amino, hidroxi e acido carboxílico livres dos compostos da invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem os 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente comumente designados por símbolos com três letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Os pró-fármacos também incluem compostos em que carbonatos, carbamatos, amidas e alquil ésteres, os quais são covalentemente ligados aos substituintes acima através da cadeia lateral do pró-fármaco do carbono carbonilo. Os pró-fármacos também incluem derivados de fosfato de compostos da invenção (tais como ácidos, sais de ácidos ou ésteres) unidos através de uma ligação de fósforo-oxigénio a um hidroxilo livre de compostos da invenção. Os pró-fármacos também incluem compostos em que porções aciloxialquilo ou fosfonooxialquilo são covalentemente presas a compostos da invenção que possui um grupo hidroxilo livre. Porções aciloxialquilo ou fosfonooxialquilo também podem ser covalentemente presas a compostos da invenção possuindo um anel de piridilo através de formação de um sal de N-(aciloxialquil)- ou N-(fosfonooxialquil)-piridínio. 0 composto pode ser usado como um isómero purificado ou como uma mistura de quaisquer proporções de isómeros. Contudo, é preferido que a mistura compreenda pelo menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou 99 % do isómero preferido. A presente invenção proporciona um composto selecionado dos compostos do Quadro 1; composições que compreendem um veiculo e um ou mais compostos do Quadro 1; e, os ditos compostos ou composições para utilização num método de tratamento de um distúrbio relacionado com a hiperproliferação num indivíduo, o método compreende administrar pelo menos um dos compostos do Quadro 1.
Mais preferivelmente, o distúrbio relacionado com a hiperproliferação é tratável por meio da modulação de polimerização de microtúbulos.
Os compostos do Quadro 1 podem ser usados num método de modulação de polimerização de microtúbulos num indivíduo, o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado a partir dos compostos do Quadro 1. A presente invenção estabelece que os compostos da invenção podem ser administrados para o tratamento de distúrbios relacionados com a hiperproliferação. De preferência, o distúrbio relacionado com a hiperproliferação e tratável por meio da modulação de polimerização de microtúbulos. Numa forma de realização preferida, o estado de doença ou distúrbio relacionado com a hiperproliferação é selecionado do qrupo que consiste em cancro, tais como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rhabdomiosarcoma, carcinoma do colon, cancro pancreático, cancro de mama, cancro ovariano, cancro de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma da glândula sudorípara, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriogénico, tumor de Wilm, cancro cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma da bexiga, carcinomas epiteliais, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma e retinoblastoma e carcinomas formados de tecido da mama, próstata, rim, bexiga ou cólon e distúrbios neoplásicos originários de tecido adiposo, tais como tumores de células adiposas por exemplo, lipomas, fibrolipomas, lipoblastomas, lipomatose, hibernomas, hemangiomas e/ou liposarcomas; doenças infeciosas, tais como infeções virais, malarianas e bacterianas; restenose vascular; doenças inflamatórias, tais como doenças autoimunes, nefrite glomerular, enfarte do miocárdio e psoriase.
Os compostos da invenção podem também ser usados no tratamento de um estado de doença ou distúrbio relacionado com a hiperproliferação e/ou um estado de doença ou distúrbio relacionado com a proteína quinase selecionado do grupo que consiste em Atopia, tais como Asma alérgica, Dermatite atópica (Eczema) e Rinite Alérgica; Hipersensibilidade Mediada Por Células, tais como Dermatite Alérgica de Contato e Pneumonite por Hipersensibilidade; Doenças Reumáticas, tais como Lúpus Eritematoso Sistémico (SLE), Artrite Reumatoide, Artrite Juvenil, Síndrome de Sjõgren, Escleroderma, Polimiosite, Espondilite Anquilosante, Artrite psoriática; Outras doenças autoimunes, tais como diabetes do Tipo I, distúrbios autoimunes da tiroide e mal de Alzheimer; Doenças Virais, tais como Vírus de Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, VIH, HTLV 1, Vírus da Varicella-Zoster (VZV) , Vírus do Papiloma Humano (HPV).
No tratamento ou prevenção de distúrbios relacionados com a hiperproliferação e/ou distúrbios relacionados com a proteína quinase, um nível de dosagem apropriado geralmente será cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, os quais podem ser administrados numa única ou em doses múltiplas.
De preferência, o nível de dosagem será cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia; mais preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 10 0 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequados pode ser de cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia ou cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro desse intervalo, a dosagem pode ser 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou 5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são, de preferência proporcionadas na forma de tabletes contendo 1.0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1.0, 5,0, 10.0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250.0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes por dia.
Será compreendido, contudo, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente em particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e extensão de ação desse composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e momento de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a gravidade da condição em particular e o hospedeiro que está a passar pela terapêutica.
Além de primatas, tais como seres humanos, uma variedade de outros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método descrito no presente documento. Por exemplo, mamíferos incluindo, mas não limitado a, vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, porcos-da-índia, ratos ou outras espécies de bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores ou murinos podem ser tratadas. Contudo, o método também pode ser praticado em outras espécies, tais como espécies de aves (por exemplo, galinhas) .
Doenças e condições associadas à inflamação e infeção podem ser tratadas usando os compostos e composições da presente invenção. Numa forma de realização preferida, a doença ou condição é uma na qual as ações dos eosinófilos e/ou linfócitos têm de ser inibidas ou promovidas, de forma a modular as respostas inflamatórias.
Os indivíduos tratados nos métodos acima, nos quais inibição de crescimento celular é desejado, são mamíferos incluindo, mas não limitados a, vacas, ovelha, bezerros, cavalos, cães, gatos, porcos-da-índia, ratos ou outras espécies de bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores ou murinos e, de preferência, um ser humano, homem ou mulher. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade da composição individual que estimulará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo considerado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
Os termos "administração de" ou "administrar um" composto deverão ser compreendidos como significando fornecimento de um composto da invenção ao indivíduo que precisa de tratamento. A presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos da invenção capaz de tratamento de um distúrbio relacionado com a hiperproliferação numa quantidade eficaz e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. As composições da presente invenção podem conter outros agentes terapêuticos, conforme descrito abaixo, e podem ser formuladas, por exemplo, utilizando-se veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, flavorizantes, etc.) de acordo com métodos bem conhecidos pelos peritos na especialidade de formulação farmacêutica.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer meio adequado, por exemplo, oralmente, tal como na forma de comprimidos, capsulas, grânulos ou pós; sublingualmente; bucalmente; parentericamente, tal como através de injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intracisternal ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); nasalmente, tal como através de um spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou pomada; ou retalmente, tal como na forma de supositórios; em formulações de unidade de dosagem contendo veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Os compostos podem, por exemplo, ser administrados com formas adequadas para libertação imediata ou libertação prolongada. Libertação imediata ou libertação prolongada pode ser obtida através do utilização de composições farmacêuticas adequadas que compreendem os presentes compostos ou, particularmente, no caso de libertação prolongada, através do utilização de dispositivos, tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. 0 termo "composição", conforme usado no presente documento, destina-se a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto o qual resulta, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" entenda-se que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes na formulação e não prejudiciais ao recipiente do mesmo.
As composições farmacêuticas para a administração dos compostos da presente invenção podem, convenientemente, ser apresentadas na forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de manter o ingrediente ativo em associação com o veiculo o qual constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas através de mistura íntima e uniforme do ingrediente ativo em associação com um veículo liquido ou veículo sólido finamente dividido ou ambos e, então, se necessário, formatação do produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto ativo alvo é incluído numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou condições ou doenças. Conforme usado no presente documento, o termo "composição" destina-se a abranger um produto que compreende os produtos especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto o qual resulta, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser em formas adequadas para utilização oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou elixires. Composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes e agentes conservantes, de forma a proporcionar preparados farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos os quais são adequados para a formulação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia e agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem não ser revestidos ou eles podem ser revestidos através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, desse modo, proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, pode ser utilizado. Eles podem ser revestidos para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libertação controlada.
Formulações para utilização oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umedecimento podem ser um fosfátido de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou os produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, os produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxiglicol, ou os produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou os produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácido graxo e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas através de suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou num óleo mineral, tal como parafina liquida. As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetilico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para proporcionar um preparado oral palatável. Essas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersiveis adequados para o preparo de uma suspensão aquosa através da adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umedecimento, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida ou misturas dos mesmos. Agentes de emulsificação adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfátidos que ocorrem naturalmente, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e os produtos da condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante e agentes flavorizantes e colorantes.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes de umedecimento ou dispersão e agentes de suspensão adequados os quais foram mencionados acima. 0 preparado injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são, convenientemente, utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo suave pode ser utilizado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico, encontram utilização no preparo de injetáveis.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas através de mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado, o qual é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para utilização tópica, cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo o composto da presente invenção são utilizados. (Para fins do presente pedido, aplicação tópica incluirá lavagens bucais e gargarejos).
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de lipossomas. Conforme e conhecido na técnica, lipossomas são, geralmente, derivados de fosfolipidos ou outras substâncias lipídicas. Lipossomas são formados por cristais líquidos mono- ou multilamelares hidratados que são dispersos num meio aquoso. Qualquer lípido fisiologicamente aceitável e metabolizável não tóxico capaz de formação de lipossomas pode ser usado. As presentes composições na forma lipossómica podem conter, além de um composto da presente invenção, estabilizantes, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lípidos preferidos são os fosfolipidos e fosfatidil colinas, naturais e sintéticos. Métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica. A composição farmacêutica e o método descritos no presente documento podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos, conforme observado no presente documento, os quais são usualmente aplicados ao tratamento das condições patológicas mencionadas acima. Seleção dos agentes apropriados para utilização em terapêutica combinada pode ser feita pelos peritos na especialidade, de acordo com os princípios farmacêuticos convencionais. A combinação de agentes terapêuticos pode atuar sinergisticamente para realizar o tratamento ou prevenção dos vários distúrbios descritos acima. Usando essa abordagem, se pode ser capaz de obter eficácia terapêutica com dosagens menores de cada agente, assim, reduzindo o potencial por efeitos secundários adversos.
Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem os seguintes:
Inibidores da quinase de tirosina, tais como imatinib (Glivec™) e gefitinib (Iressa™), entre outros; ciclosporinas (por exemplo, ciclosporina A) , CTLA4-Ig, anticorpos, tais como ICAM-3, anti-receptor de IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes para bloqueio da interação entre CD40 e gp39, tais como anticorpos específicos para CD40 e/ou gp39 (isto é, CD154), proteínas de fusão construídas de CD40 e gp39 (CD401g e CD8gp39), inibidores, tais como inibidores de translocação nuclear, de função B de NP-capa, tais como Oxispergualina (DSG), inibidores da biossíntese de colesterol, tais como inibidores de HMG CoA reductase (lovastatina e imvastatina), fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), tais como ibuprofeno, aspirina, acetaminofeno e inibidores de cicloxigenase, tais como rofecoxib, esteroides, tais como prednisolona ou dexametasona, compostos de ouro, agentes antiproliferativos, tais como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato, mofetilo, agentes antineoplásicos, tais como azatioprina, etopósido VP-16, fludarabina, cisplatina, doxorubicina, adriamicina, amsacrina, camptotecina, citarabina, gemcitabina, fluoro oxiuridina, melphalan e ciclofosfamida, inibidores de TNF-α, tais como tenidap, anticorpos anti-TNF ou do receptor solúvel de TNF e rapamicina (sirolimus ou Rapamune) ou derivados dos mesmos.
Quando outros agentes terapêuticos são utilizados em combinação com os compostos da presente invenção, eles podem ser usados, por exemplo, em quantidades conforme observado no Physician Desk Reference (PDR) ou conforme de outro modo determinado pelos peritos na especialidade. A composição farmacêutica e o método descritos no presente documento podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos, conforme observado no presente documento, os quais são inibidores ou substratos conhecidos de sistemas de efluxo de fármacos ou desintoxicação de fármaco e sistemas excretores. Tais sistemas incluem P-glicoproteína, proteína associada à resistência a fármacos múltiplas, proteína de resistência pulmonar e as enzimas S-transferase de glutationa alfa, mu, pi, sigma, teta, zeta e capa. A coadministração de fármacos conhecidos por inibir ou reduzir a atividade desses sistemas pode aumentar a eficácia dos compostos descritos na presente invenção através de aumento da quantidade de agente terapêutico na célula. Usando essa abordagem, pode-se ser capaz de obter eficácia terapêutica com menores dosagens, assim, reduzindo o potencial por efeitos secundários adversos. Exemplos de inibidores ou substratos para esses sistemas incluem: verapamil, probenecid, dipiridamola, ácido etacrínico, indometacina, sulfasalazina, butionina-sulfoximina, ciclosporina A e tamoxifeno.
Ao longo de toda essa memória descritiva, a palavra "compreende" ou variações, tais como "compreender ou "que compreende", deve ser entendida como implicando na inclusão de um elemento, número inteiro ou etapa ou grupos de elementos, inteiros ou etapas estabelecidos, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, número inteiro ou etapa ou grupos de elementos, números inteiros ou etapas.
De forma que a natureza da presente invenção possa ser mais claramente compreendida, formas preferidas da mesma serão agora descritas por referência aos Exemplos não limitativos a seguir.
EXEMPLOS MATERIAIS E MÉTODOS: Síntese de Compostos
Os compostos são, em geral, preparados num processo em 2 etapas, começando a partir de um dihaloheterociclo. A primeira etapa é uma substituição aromática nucleofílica para gerar um intermediário de monoamino- monohalo . A substituição aromática nucleofílica é, tipicamente, realizada através da adição de uma amina primária ou secundária ao heterociclo di-halogenado num solvente, tal como etanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, THF, DMF, etoxietanol, tolueno ou xileno. A reação é, tipicamente, realizada em temperatura elevada na presença de amina ou uma base não nucleofílica em excesso, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio.
Alternativamente, o substituinte amino pode ser introduzido através de uma reação de aminação catalisada por metal de transição. Catalisadores típicos para tais transformações incluem Pd (OAc) 2/P (t-Bu) 3, Pd2 (dba) 3/BINAP e Pd (OAc) 2/BINAP. Essas reações são, tipicamente, realizadas em solventes, tais como tolueno ou dioxano, na presença de bases, tais como carbonato de césio ou terc-butóxido de sódio ou potássio, em temperaturas que varia da temperatura ambiente até refluxo.
As aminas utilizadas na primeira etapa da síntese desses compostos são obtidas comercialmente ou são preparadas usando métodos bem conhecidos pelos peritos na especialidade. De interesse particular são a-alquilbenzilaminas, as quais podem ser preparadas através de redução de oximas. Redutores típicos incluem hidreto de lítio alumínio, gás hidrogénio na presença de um catalisador de paládio em carbono, Zn na presença de ácido clorídrico, borohidreto de sódio na presença de um ácido de Lewis, tal como TiCl3, ZrCl4, NiCl2 e Mo03 ou borohidreto de sódio em conjunto com a resina de permuta de iões Amberlyst Hl5 e LiCl. a-alquilbenzilaminas podem também ser preparadas através de aminação redutiva a partir das cetonas correspondentes. Um método clássico para tal transformação é a reação de Leuckart-Wallach, através de condições catalíticas (HC02NH4 [ (CH3) 5C5RhCl2] 2) ou procedimentos alternativos (por exemplo, NH4OAc, Na(CN)BH3) também podem ser usados. α-alquilbenzilaminas podem também ser preparadas a partir dos álcoois α-alquilbenzílicos correspondentes. Tais métodos incluem derivatização do hidroxilo como um mesilato ou tosilato e substituição por um nucleófilo de azoto, tal como ftalimida ou azida, o qual é convertido à amina primária usando métodos sintéticos convencionais; ou substituição da hidroxilo por um nucleófilo de azoto adequado sob condições semelhantes a Mitsunobu. Álcoois a-alquilbenzílicos podem ser preparados através de redução das cetonas correspondentes com um agente de redução, tal como a borohidreto de sódio num solvente, tal como metanol. Alternativamente, álcoois a-alquilbenzílicos podem ser obtidos através de adição de uma espécie de alquil metal (tal como um reagente de Grignard) a um derivado de benzaldeído, tipicamente realizada em temperatura ambiente ou abaixo, em solventes tal como tetrahidrofurano. a-Alquilbenzilaminas de elevada pureza ótica podem ser preparadas a partir de álcoois a- alquilbenzílicos quirais usando os métodos esboçados acima. Os álcoois a-alquilbenzílicos podem ser obtidos através de redução quiral das cetonas correspondentes. Métodos de redução quiral são bem conhecidos em química orgânica e incluem processos enzimáticos, procedimentos de hidrogenação assimétrica e oxazaborolidinas quirais. A segunda etapa da síntese envolve, tipicamente, um acoplamento cruzado mediado por paládio do intermediário de monoamino-monocloro com um parceiro de acoplamento adequadamente funcionalizado. Parceiros de acoplamento típicos são ácidos borónicos ou ésteres (acoplamento de Suzuki: veja-se, por exemplo, Miyaura, N. e Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95 2457), estananos (acoplamento de Stille: veja-se, por exemplo, Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 1986, 25, 508), reagentes de Grignard (acoplamento de Kumada: Kumada, M.; Tamao, K.; Sumitani, K. Org. Synth. 1988, Coll. Vol. 6, 407) ou espécies de organozinco (acoplamento de Negishi: Negishi E.; J. Org. Chem. 2002, 653, 34) . O acoplamento de Suzuki é o método de acoplamento preferido e é, tipicamente, realizado num solvente, tal como DME, THF, DMF, etanol, propanol, tolueno ou 1,4-dioxano na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, hidróxido de litio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, fluoreto de potássio ou fosfato de potássio. A reação pode ser realizada em temperaturas elevadas e o catalisador de paládio utilizado pode ser selecionado de Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, [PdCl2 (dppf) ] , Pd2 (dba) 3/P (t-Bu) 3.
Os produtos formados a partir dessa sequência de reação podem ser ainda derivatizados usando métodos bem conhecidos pelos peritos na especialidade.
Alternativamente, derivatização do intermediário de mono amino mono-halo pode ser realizada antes de substituição do substituinte halo. Essa derivatização envolve, tipicamente, a funcionalidade originalmente presente na espécie de amina e emprega métodos bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Alternativamente, a sequência de prepare pode ser invertida, começando com a reação de acoplamento cruzado mediada por paládio para proporcionar uma espécie mono-halo heterociclica. Substituição de amina do substituinte halo pode, então, ser realizada usando os procedimentos delineados acima.
De forma que a natureza da presente invenção possa ser mais claramente compreendida, formas preferidas da mesma serão agora descritas com referência aos exemplos não limitativos a seguir.
Uma solução a 2 M de cloreto de propilmagnésio em éter (4 ml, 8 mmol) foi adicionada a uma solução do aldeído (1,14 g, 6,6 mmol) em THF seco (10 ml) arrefecida a 0 °C sob N2, A mistura foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente, tempo após o qual solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada. O produto foi extraído em acetato de etilo e a camada de acetato de etilo seca e concentrada a fim de proporcionar o produto puro (1,4 g, 98 %). ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) , 1,41 (m, 2H, CH2) , 1,75 (m, CH2, 2H) , 4,77 (s 1, 1H, CH) , 7,44- 7, 62 (m, 4H, ArH) .
Uma solução de 1-[ 4-(trifluorometil)fenil]butan-l-ol (1,4 g, 6,4 mmol) e azida de difenilfosforilo (2,8 ml, 12,8 mmol) em THF (6 ml) arrefecida a -10 °C sob N2 foi tratada com DBU (1,9 ml, 12,8 mmol) . A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e, então, diluída com uma mistura de éter e a fase foi seca e concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia em coluna usando hexano:acetato de etilo (10:1) como eluente a fim de proporcionar a azida pura (0,85 g, 54 %) . ΤΗ RMN (CDCI3) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) , 1,37 (m, 2H, CH2) , 1,75 (m, 2H, CH2) , 4,50 (t, 1H, CH) , 7,42 (d, J= 7,8 Hz, 2H, ArH), 7,64 (d, 2H, J= 7,8 Hz, ArH).
Uma mistura de 1-(1-azidobutil)-4-(trifluorometil) benzeno (0,84 g, 3,5 mmol) e trif enilf osf ina (1,8 g, 6,9 mmol) em acetato de etilo (6 ml) e HC1 a 10 % (6 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 64 h. A fase aquosa foi colhida e a fase orgânica extraída com HC1 a 10 % (3 x 5 ml) . As camadas aquosas foram combinadas e basificadas com NaOH a 5 M e, então, extraídas com acetato de etilo (5 x 15 ml) . A fase orgânica foi seca e concentrada a fim de proporcionar a amina pura (0,4 g, 54 %). ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3) , 1,31 (m, 2H, CH2) , 1,62 (m, 2H, CH2) , 3,97 (m, 1H, CH) , 7,43 (ΑΑ'ΧΧ', 2H, ArH) , 7,58 (ΑΑ’ΧΧ’, 2H, ArH) .
A uma suspensão de ácido 3-fluorobenzóico (140 mg, 1 mmol) e cloridrato de N-dimetilhidroxilamina (107 mg, 1,1 mmol) em diclorometano (2,5 ml), foi adicionado cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi imida (EDC) (211 mg, 1,1 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 75 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo submetido a cromatografia usando acetato de etilo-hexano (4:6) para separar o produto puro (130 mg, 71 %). TH RMN (CDC13) δ 3,36 (s, 3H, N-Me) , 3,55 (s, 3H, N- OMe), 7,1-7,2 (m, 1H, ArH), 7,3-7,5 (m, 3H, Ar).
A uma solução de 3 -fluoro-N-metoxi N metilbenzamida (13 0 mg, 0,71 mmol) em THF seco (2 ml) arrefecida a -10 °C, foi adicionado cloreto de propil magnésio (532 μΐ, solução a 2 Μ em éter, 1,1 mmol) sob azoto. A solução foi agitada a -10 °C durante lhe em temperatura ambiente durante 75 min. A solução foi deitada em cloreto de amónio aquoso saturado e o produto extraído em acetato de etilo (3 x 25 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSCg) e concentradas a fim de proporcionar um óleo amarelo claro, o qual foi purificado através de cromatografia usando acetato de etilo-hexano (1:9) para separar o produto puro (78 mg, 66 %). ΤΗ RMN (CDCI3) S 1,01 (t, 3H, J = 7,4 Hz, Me), 1,77 (m, 2H, CH2CH3) , 2,93 (t, J= 7,2 Hz, 2H, COCH2) , 7,15-7,30 (m, 1H, Ar), 7,35-7,50 (m, 1H, Ar), 7,60-7,70 (m, 1H, Ar), 7,70-7,80 (m, 1H, Ar).
A uma solução de 1-(5-metilpiridin-3-il)butan-l-ona (800 mg, 4,9 mmol) e formato de amónio (1,55 g, 24,5 mmol) em metanol (5 ml) sob azoto, foi adicionado dímero de dicloro(pentametilciclopentadienil)ródio (III) (45 mg, 0,074 mmol). A solução foi aquecida em refluxo durante 8 h., tempo após o qual a solução foi arrefecida para a temperatura ambiente e acidificada para um pH de ~2 com HC1 a 2 Μ. A mistura foi lavada com diclorometano (3 x 15 ml) e a fase aquosa, então, basificada para um pH de ~12 através de adição de KOH sólido. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 15 ml) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e concentradas a fim de proporcionar a o produto puro (620 mg, 77 %). ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH2CH2CH3) , 1,14-1,82 (m, 6H, 2 x CH2, NH) , 2,33 (s, 3H, CH3) , 3,91 (t, 1H, J = 6,8 Hz, CHNH2) , 7,47 (s, 1H, ArH) , 8,32 (s 1, 2H,
Ar) .
Complexo de dietilanilina-borano (2,4 ml, 13,4 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min. a uma solução de (IS, 2R)-l-aminoindan-2-ol (201 mg, 1,4 mmol) em THF seco (20 ml) arrefecida a 0 °C sob azoto. Após 40 min, uma solução da cetona em THF (40 ml) foi adicionada gota a gota durante 90 min. O banho de arrefecimento foi, então, removido e a solução, então, agitada em TA durante 5 h. Acetona (6 ml) foi adicionada e a solução resultante agitada em TA durante 60 min antes que os solventes fossem removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (100 ml) e lavado sucessivamente com H2S04 a 1 M (4 x 50 ml), H20 (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml) e, então, seco (Na2S04) . ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH2CH2CH3) , 1,17-1,51 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1,58-1,82 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 4,66 (t, J= 6,6 Hz, CHNH2), 6, 98-7, 07 (m, 2H, ArH) , 7,26- 7,34 (m, 2H, ArH).
A uma solução de S-(-)-a,a-difenil-2 pirrolidinametanol (500 mg, 2 mmol) e trimetilborato (0, 27 ml, 2,4 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado complexo de borano-sulfeto de dimetilo (20 ml, 2 M em THF, 40 mmol). A mistura foi arrefecida para 0 °C e l-piridin-3- ilbutan-1-ona foi adicionada gota a gota durante 4 h. A solução foi agitada em TA durante a noite e, então, tratada com HC1 a 2M (175 ml) e a agitação continuada durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e asolução turva resultante basificada para um pH de 11 com amónia aquosa. O produto foi extraído em acetato de etilo (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (100 ml) e secas (Na2S04) . Remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou ~3 g de produto. ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH2CH2CH3) , 1,20-1,54 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1,60-1,91 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 2,64 (s 1, 1H, OH), 4,73 (t, 1H, J = 6,6 Hz, CHOH) , 7,24- 7,30 (m, 1H, Ar), 7,68-7,74 (m, 1H, Ar), 8,47- 8,52 (m, 2H,
Ar) .
A uma suspensão de ácido 3-amino-3-fenilpropanóico (2,0 g, 12,1 mmol) em THF seco (45 ml) arrefecida a 0 °C sob N2, foi adicionado aos poucos durante 20 minutos LiAlH4 sólido (920 mg, 24,2 mmol) . A agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 24 h, tempo após o qual Na2SO4.10H2O sólido foi adicionado com agitação até que apenas um precipitado branco pesado estivesse presente. A camada orgânica foi diluída com éter e filtrada através de Celite® e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e extraído com HC1 a 1 N (3 x 40 ml). As camadas aquosas foram combinadas e basificadas para um pH de ~12 com NaOH a 5 Μ. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml) e as fases orgânicas combinadas secas (Na2S04) e concentradas a vácuo para separar o produto, o qual foi usado sem outra purificação (0,9 g, 49 %) . ΤΗ RMN (CDC13) δ 1, 84-1, 94 (m, 2H, CH2CH2OH) , 2,68 (s 1, 1H, NH2) , 3,79 (t, 2H, J= 5,8 Hz, CH2CH2OH) , 4,08- 4,15 (m, 1H, CHNH2) , 4,77 (q, 1H, CH) , 7,21-7,38 (m, 5H, ArH) . EXEMPLO DE REFERENCIA 10 6-Cloro-N- [ 1- ( 4 -metilfenil )butil ]pirazin-2-amina
A uma solução de 1-[ 4-(trifluorometil)fenil]butan-1-amina (0,40 g, 1,9 mmol) e 2,6-dicloropirazina (0,55 g, 3,7 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi adicionada carbonato de potássio anídrico (0,39 g, 2,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 18 h. Após arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etilo e H20. A fase orgânica foi colhida, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia luminosa eluindo com acetato de etilo-hexano (1:1) a fim de proporcionar o produto puro (0,03 g, 5 %) . RMN (CDC13) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) , 1,39 (m, 2H, CH2) , 1,81 (m, 2H, CH2) , 4,77 (q, 1H, CH) , 5,09 (d 1, 1H, NH), 7,42-7,62 (m, 5H, ArH), 7,80 (s, 1H, piraz.-H). EXEMPLO DE REFERENCIA 11 N- (3-{1-[ (6-Cloropirazin- 2- il) aminolbutil) fenil) acetamida
A uma solução agitada de N-[1-(3-aminofenil) butil]-6 cloropirazin-2-amina (0,10 g, 0,36 mmol) e trietilamina (100 μΐ, 0,72 mmol) em diclorometano (3 ml) arrefecida a 0 °C, foi adicionado cloreto de acetilo (31 μΐ, 0,43 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h, então, diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com H20 (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi colhida, seca e concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia luminosa eluindo com acetato de etilo-hexano (1:1) a fim de proporcionar o produto puro (94 mg, 82 %) . ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz, Me), 1,28- 1,43 (m, 2H, CH2) , 1,76-1,85 (m, 2H, CH2) , 2,16 (s, 3H, COCH3) , 4,48-4,59 (m, 1H, CHCH2CH2CH3) , 5,15 (dl, J = 6,8 Hz, 1H, NH) , 7,06 (d, 1H, J = 7,4 Hz, Ar), 7,23-7,33 (m, 3H, Ar), 7,54 (s, 1H, CONH) , 7,60 (s, 1H, piraz-H) , 7,77 (s, 1H, piraz-H). EXEMPLO DE REFERENCIA 12 N- [2 -Metoxi -4- (6-{[ (IS) - l-piridin-3 -ilbutil ]axainojpirazin- 2-il)fenil]-N -etilureia
Sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 6- cloro-N-[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]pirazin-2- amina (53 g, 0,2 mmol), pinacol diéster de ácido 4-{ [ (etilamino) carbonil]amino}-3-metoxifenilborónico (69 mg, 0,23 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (23 mg, 0,02 mmol) em tolueno-n-propanol (2,6 ml, 3:1) foi tratada com solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M (0,15 ml, 0,3 mmol). A mistura resultante foi agitada vigorosamente enquanto era aquecida a 100 °C durante 22 horas. Quando fria, acetato de etilo (10 ml) foi adicionado e a mistura lavada com H20 (6 x 10 ml) e salmoura (10 ml) e, então, seca (Na2S04) . A remoção do solvente a vácuo, então, proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado através de cromatografia em coluna usando diclorometano-metanol-amónia aquosa (93:7:1) como eluente a fim de proporcionar o produto (60 mg). ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) , 1,14 (t, 3H, J= 7,2 Hz, CH3) , 1,36-1,52 (m, 2H, CH2) , 1,78-1,98 (m, 2H, CH2) , 2,27 (s, 3H, CH3) , 3,23-3,37 (m, 2H, CH2) , 4, 84-4, 94 (m, 2H, NHCONH) , 5,19 (d, 1H, J = 6,2 Hz, CHNH) , 6,31 (s, 1H, ArNH), 7,24-7,30 (m, 1H, ArH) , 7,55-7,73 (m, 4H, ArH), 7,75 (s, 1H, piraz.-H), 8,21 (s, 1H, piraz.-H), 8,49-8,52 (m, 1H, ArH), 8,69 (d, 1H, J= 2,0 Hz, ArH). EXEMPLO DE REFERENCIA 13
Pinacol diéster de ácido 4 - {[ (Etilamino)carbonil ]amino}-3 - metilfenilborónico
A anilina (500 mg, 2,7 mmol) foi dissolvida em piridina (5 ml) e a essa foi adicionado isocianato de etilo (424 μΐ, 5,4 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite, tempo durante o qual um precipitado viscoso se formou, o qual foi filtrado e seco a vácuo a fim de proporcionar a etil ureia (595 mg, 86 %) . ΤΗ RMN (d6- DMSO) δ 1,05 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) , 2,15 (s, 3H, CH3) , 3,09 (dq, 2H, J= 7,4, 5,4 Hz, CH2) , 6,55 (t 1, 1H, J= 5,4 Hz, NH), 7,24 (dd, 1H, J= 8,8, 2,2 Hz, Ar-H), 7,30 (d, 1H, J = 2,2 Hz, Ar-H), 7,66 (s, 1H, NH), 7,82 (d, 1H, J = 8,8
Hz, ArH). A uma suspensão desgaseifiçada do brometo de etil ureia (514 mg, 2 mmol) , acetato de potássio (784 mg, 8 mmol) e bis (pinacolato) diboro (508 mg, 2 mmol) numa mistura de etanol (10 ml) e dioxano (2 ml) foi adicionado o aduto de diclorometano de dicloro[1,l' -bis(difenilfosfino) ferroceno]paládio (11) (44 mg, 0,06 mmol) . A solução foi aquecida em refluxo durante 2 h e, então, deixada a arrefecer à TA. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em diclorometano (60 ml) . Esse foi lavado com H20 (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) , seco (Na2S04) e concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia usando acetato de etilo-hexano (1:1) como eluente para separar o produto puro como um sólido (3 51 mg, 58 %). 2Η RMN (CDC13) δ 1,12 (t, 3H, J = 6,8 Hz, CH3) , 1,34 (s, 12H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3) , 3,09 (dq, 2H, J = 6,8, 5,2 Hz, (CH2) , 4,69 (t 1, 1H, NH) , 6,06 (s, 1H, NH) , 7,49 (d, 1H, J= 7,8 Hz, Ar-H), 7,67 (m, 2H, ArH). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14 5-Bromo-N- (1-fenilbutil)piridin-3-amina
A uma solução desgaseifiçada de 3,5-dibromopiridina (0,4 g, 1,7 mmol) , terc-butóxido de sódio (227 mg, 3,6 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (145 mg, 0,09 mmol) e rac-BINAP (105 mg, 0,2 mmol) em tolueno seco (10 ml) foi adicionada 1-fenilbutan-l-amina (0,2 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 24h e, ao arrefecer à temperatura ambiente foi diluída com éter e lavada com salmoura (3 x 30 ml). A solução foi seca (Na2S04) e concentrada e o resíduo submetido a cromatografia usando acetato de etilo-hexano (40:60) como eluente. Das frações precedentes, 97 mg do produto puro foram obtidos. ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) , 1,21- 1,53 (m, 2H, CH2) , 1, 68-1, 87 (m, 2H, CH2) , 4,19-4,32 (m, 2H, CH e NH), 6,86 (t, 1H, J = 2,0 Hz, ArH), 7,20-7,38 (m, 5H, ArH), 7,88 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15 5-[4 - (Benziloxi)-3-metoxifenil]-3-cloro-6-metil-l,2,4-triazina
Uma solução desgaseifiçada de 3,5-dicloro-6-metil-1,2,4-triazina (151 mg, 0,9 mmol), ácido 4-(benziloxi)-3-metoxibenzeno borónico (236 g, 0,9 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)paládio(0) (55 mg, 0,05 mmol) e fosfato de tripotássio (249 mg, 1,2 mmol) em dimetoxietano (5 ml) foi aquecida em refluxo durante 24 h. Ao arrefecer à temperatura ambiente, a solução foi diluída com CHC13 e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto purificado através de cromatografia em coluna usando acetato de etilo-hexano (25:75) como eluente a fim de proporcionar (75 mg, 22 %). ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,88 (s, 3H, Ar-CH3) , 3,98 (s, 3H, OCH3) , 5,26 (s, 2H, CH2) , 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH) , 7,25-7,44 (m, 7H, ArH). EXEMPLO DE REFERENCIA 16 5-[4- (Benziloxi) -3 -metoxifenil] -6-metil -N- (1- fenilpropil) - 1,2,4-triazin-3~amina
Uma solução do triazeno (50 mg, 0,14 mmol) em etoxietanol (2,5 ml) foi tratada com diisopropilamina (50 1, 0,28 mmol) e 1-fenilbutan-l-amina (46 1, 0, 28 mmol) e a solução resultante aquecida a 110 °C durante 3 dias. O solvente foi, então, removido a vácuo a fim de proporcionar um resíduo laranja, o qual foi submetido a cromatografia usando acetato de etilo-diclorometano (20:80) como eluente para separar o produto como um sólido amarelo claro (60 mg, 90 %) . RMN (CDC13) δ 0,94 (t, 3H, CH3) , 1,21-1,53 (m, 2H, CH2) , 1,78-1, 97 (m, 2H, CH2) , 0,62 (s, 3H, Ar-CH3) , 3,89 (s, 3H, OCH3) , 5,10 (q 1, 1H, CH2) , 5,22 (s, 2H, CH2) , 5,65 (s 1, 1H, NH) , 6,87 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) , 7,12-7,44 (m, 12H, Ar-H). EXEMPLO DE REFERENCIA 17 2-Cloro~5-metil -N- [ (IS)-l-piridin-3-ilbutil ]pirimidin-4-amina
A uma solução de (IS)-l-piridin-3-ilbutan-l-amina (600 mg, 4,0 mmol) em etanol (2 0 ml) foi adicionada 2,4- dicloro-5-metilpirimidina (717 mg, 4,4 mmol) e diisopropiletilamina (1,4 ml, 8 mmol). A solução foi aquecida em refluxo durante 24 h, tempo após o qual o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (30 ml) e lavado com H20 (2 x 15 ml), salmoura (15 ml) e seco (Na2SC>4) . O resíduo restante após concentração a vácuo foi submetido a cromatografia usando acetato de etilo-hexanos (9:1) como eluente para separar o produto desejado (370 mg). ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) , 1,23- 1,52 (m, 2H, CH2) , 1, 85-1, 99 (m, 2H, CH2) , 2,03 (d, 3H, J = 0,8 Hz, Ar-Me) , 5,03 (d 1, 1H, J = 7,2 Hz, NH), 5,22-5,33 (m, 1H, CH) , 7,24-7,30 (m, 1H, ArH), 7,65-7,71 (m, 1H,
ArH), 7,81 (d, 1H, J= 0,8 Hz, ArH), 8,51 (dd, J= 5,6, 1,4
Hz, 1H, ArH), 8,64 (d, 1H, 1,8 Hz, ArH). EXEMPLO DE REFERENCIA 18 N-Etil-N'- [2-metoxi-4- (5-metil-4-{ [ (IS)-l-piridin-3-iljbutil] amino} pirimidin-2 -il) fenil] ureia
Sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 2- cloro-5-metil-N-[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]pirimidin-4 -amina (277 mg, 1,0 mmol), pinacol diéster de ácido 4- { [(etilamino)carbonil]amino}-3-metoxifenilborónico (416 mg, 1,3 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)paládio(0) (116 mg, 0,1 mmol) em tolueno-n-propanol (12 ml, 3:1) foi tratada com solução aguosa de carbonato de sódio a 2 M (750 ml, 1,5 mmol). A mistura resultante foi agitada vigorosamente enguanto era aguecida a 100 °C durante 17 horas. Uma vez fria, acetato de etilo (25 ml) foi adicionado e a mistura lavada com H20 (6 x 15 ml), salmoura (20 ml) e seca (Na2S04) . A remoção do solvente a vácuo, então, proporcionou o produto bruto, o gual foi purificado através de cromatografia em coluna usando diclorometano-metanol-amônia aguosa (93:7:1) como eluente a fim de proporcionar o produto (110 mg, 57 %). ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) , 1,18 (t, 3H, J= 7,2 Hz, CH3) , 1,33-1, 60 (m, 2H, CH2) , 1,82-2,02 (m, 2H, CH2), 2,11 (s, 3H, Ar-Me) , 3,25-3,39 (m, 2H, CH2) , 3,87 (s, 3H, OMe), 4,80-4,96 (m, 2H, 2 X NH), 5,26-5,36 (m, 1H, CH) , 6,98 (s 1, 1H, Ar-NHCONH) , 7,22- 7,28 (m, 1H,
ArH), 7,67-7,72 (m, 2H, ArH), 7,83-7,88 (m, 1H, ArH), 8,05 (d, 1H, J = 0,8 Hz, ArH), 8,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH), 8,47 (dd, 1H, J = 6,6, 1,8 Hz, ArH), 8,69 (d, 1H, J = 2,0
Hz, ArH). EXEMPLO DE REFERENCIA 19 6-Cloro-N-(1-piridin-3-ilbutil)pirimidin-4-amina
A uma solução de l-piridin-3-ilbutan-l-amina (100 mg, 0,67 mmol) em etanol (4 ml) foi adicionada 4,6-dicloro pirimidina (109 mg, 0,73 mmol) e diisopropiletilamina (232 μΐ, 1,33 mmol). A solução foi agitada durante 3 dias, tempo após o qual o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (25 ml) e lavado com H20 (3 x 15 ml), salmoura (15 ml) e seco (Na2SCq) . O resíduo restante após concentração a vácuo foi submetido a cromatografia usando acetato de etilo-hexanos (4:6-9:1) como eluente para separar o produto desejado (28 mg) . ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) , 1,21- 1,51 (m, 2H, CH2) , 1,76-1, 96 (m, 2H, CH2) , 4,76 (s 1, 1H, CH) , 5,63 (s 1, 1H, NH) , 6,23 (s, 1H, ArH), 7,26-7,32 (m, 1H, ArH), 7,59-7,65 (m, 1H, ArH), 8,33 (s, 1H, ArH), 8,53-8,56 (m, 1H, ArH), 8,60 (d, 1H, J= 1,8 Hz, ArH). EXEMPLO DE REFERENCIA 20 2-Metoxi-4- {6- [ (l-piridin-3-ilbutil ) amino]pirimidin-4-il} fenol
Usando um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 12, a reação de 6-cloro-N-(l-piridin-3-ilbutil) pirimidin-4-amina (24 mg, 0,09 mmol) com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (27 mg, 0,11 mmol) proporcionou o produto desejado como uma espuma castanha (12 mg). ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) , 1,32- 1,55 (m, 2H, CH2) , 1,83-1, 95 (m, 2H, CH2) , 3,94 (s, 3H, OMe) , 4,87 (s 1, 1H, CH) , 5,43 (s 1, 1H, NH) , 6,50 (s, 1H,
ArH) , 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH) , 7,25-7,31 (m, 2H,
ArH) , 7,55 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH), 7,66-7,71 (m, 1H,
ArH), 8,53 (dd, 1H, J= 4,9, 1,6 Hz, ArH), 8,58 (d, 1H, J = 1,6 Hz, ArH), 8,66 (d, 1H, J= 2,0 Hz, ArH).
RASTREIO
Diluição de Composto
Para fins de rastreio, os compostos foram diluídos em placas com 96 poços numa concentração de 20 μΜ. As placas foram aquecidas a 37 °C durante 30 minutos antes do ensaio.
Crescimento e Manutenção de Linhas de Células Cancerígenas K562 (Leucemia Mieloide Crónica), PC3 (Cancro de
Próstata) e DU145 (Cancro de Próstata) foram obtidas da
Coleção Americana de Culturas Celulares (ATCC). K562 foi desenvolvida em RPMI, com 10 % de FBS com Glutamx
adicionada. As células DU145 foram cultivadas em DMED, com 10 % de FBS e Glutamx e aminoácidos não essenciais MEM adicionados. As células PC3 foram crescidas em meio F12K, com 10 % de FBS e Glutamx e aminoácidos não essenciais MEM adicionados. Todas as células foram crescidas a 37 °C em 5 % de C02.
Estabelecimento de linhas de células TEL:JAK
A região de codificação que abrange os nucleótidos 1-487 de TEL foi amplificada através de PCR usando os oligonucleótidos 5TEL (5'-GGA GGA TCC TGATCT CTC TCG CTG TGA GAC-3') e 3TEL (5'-AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG-3' ) e ARNm de U93 como modelo. Um local BamH I estava presente no iniciador 5TEL, um local Sal I foi incorporado no iniciador 3TEL. As regiões que abrangem os domínios de quinase de JAK2 (nucleótidos 2994-3914; JAK2F 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3 ' ; JAK2R 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3') e JAK3 (nucleótidos 2520-3469; JAK3F 5’-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-31; JAK3R 5'-GGA TCT AGA CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG GTGTTT-31) foram gerados através de PCR usando ADN Polimerase Taq (Gibco/BRL) e ARNm de U937 como modelo. Um local Sal I foi incorporado no iniciador dianteiro de JAK2 e JAK3, um local Not I foi incorporado no iniciador indireto JAK2 e um local Xba I foi adicionado ao iniciador indireto de JAK3.
Uma fusão TEL/Jak2 foi gerada através de digestão com do produto de PCR de TEL com BamH I/Sal I, digestão do produto de PCR de JAK2 com Sal I/Not I, seguido por ligação e subclonagem no vetor de expressão de mamífero pTRE 2 (Clontech) digerido com BamH I-Not I (pTELJAK2). Para JAK3, 0 produto de PCR do domínio da quinase clivado com Sal 1 /Not I foi ligado com o produto de TEL clivado com BamH I/Sal I, seguido por ligação em pTRE2 clivado com BamH I/Not I (pTELJAK3).
A linha de células mielomonocíticas BaF3 dependente de fator de crescimento abrigando o plasmídeo pTET-off (Clontech) foi transfectada com pTELJAK2 ou pTELJAK3 e as células selecionadas com relação ao crescimento fator-independente. As células BaF 3 do tipo Silvestre foram cultivadas em DMEM com 10 % de FCS, 10 % de meio WEHI 3B condicionado. As células BaF3 TELJAK foram cultivadas em DMEM, 10 % de FBS Tet-System Approved (sem meio WEHI 3B condicionado).
Os ensaios celulares foram realizados como se segue:
As suspensões de células foram preparadas através de colheita das células da cultura. (As células usadas nesse teste estavam na fase de crescimento log tardia e com elevada viabilidade). As células foram diluídas em meio de crescimento correto para uma concentração final de 1,1 x (de 50000 células/ml a 200.000 células/ml, dependendo da linha de células).
Os compostos a serem testados foram adicionados (10 μΐ, concentração final de 10X) a uma placa com 96 poços de fundo plano. A suspensão celular (90 μΐ por poço) foi adicionada e as placas incubadas durante 40 h a 37 °C, 5 % de C02, MTT (20 μΐ por poço, 5 mg/ml em PBS) foi adicionado e as placas foram retornadas para a incubadora durante mais 6 horas. Tampão de lise (100 μΐ por poço, 10 % de SDS, HC1 a 0,01 N) foi adicionado e as placas armazenadas na incubadora durante a noite. As placas foram, então, lidas a 590 nm.
Ensaio de Tubulina
Ensaios turbidométricos de estruturação de microtúbulos foram realizados através de incubação da proteína de microtúbulos em cadinhos a 37 °C num
espectrofotómetro termostaticamente controlado que mede a alteração na absorvância a 340 nm ao longo do tempo. A proteína de microtúbulos foi incubada com cada composto de teste a 0 °C e a polimerização foi iniciada através de adição de GTP a 1 mM, antes de um aquecimento para 37 °C.
Resultados A atividade de um intervalo de compostos é mostrada nas Quadros 1 e 2. Os compostos que exibiram uma capacidade de inibição de mais de 50 % do crescimento celular numa concentração de 20 μΜ são designados como os compostos os quais não inibem 50 % do crescimento celular a 20 μΜ são designados como os compostos os quais não foram testados são designados como "NT". Da mesma forma, compostos os quais inibiram a polimerização de tubulina em mais de 50 % a 50 μΜ são designados como os compostos que não inibem a polimerização de tubulina em 50 % a 50 são designados como e os compostos os quais não foram testados são designados como "NT".
Os compostos fora do âmbito das presentes reivindicações são marcados com *.
Ao longo dessa memória descritiva, a palavra "compreende" ou variações, tais como "compreender" ou "que compreende", deve ser entendida como implicando na inclusão de um elemento, número inteiro ou etapa ou grupos de elementos, números inteiros ou etapas estabelecidos, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, número inteiro ou etapa ou grupos de elementos, números inteiros ou etapas.
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DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2004052868 A [0008] • WO 03099796 A [0008] • WO 03031406 A [0008] • WO 03026661 A [0008] • WO 02060492 A [0008]
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Lisboa, 20 de Janeiro de 2015

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto selecionado a partir do grupo que consiste em
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, forma de cristal ou um diastereómero do mesmo.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, forma de cristal ou um diastereómero do mesmo.
  3. 3. Uma composição farmacêutica que compreende um portador e pelo menos um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 .
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 para utilização no tratamento de um estado de doença ou distúrbio relacionado com a hiperproliferação.
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que o estado de doença ou distúrbio relacionado com a hiperproliferação é selecionado a partir do grupo que consiste em cancro, doenças infeciosas, restenose vascular e doenças inflamatórias.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou uma composição de acordo com a reivindicação 3 para utilização no tratamento de um estado de doença ou distúrbio relacionado com a proteína quinase selecionado a partir do grupo que consiste em Atopia, Hipersensibilidade Mediada Por Células, Doenças Reumáticas, Outras doenças autoimunes e Doenças Virais.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 para utilização no tratamento de doenças e condições associadas a inflamação e infeção. Lisboa, 20 de Janeiro de 2015
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