PT1904478E

PT1904478E - Sais de adição de ácido de n-etil-n¿-[2-metoxi-4-(5-metil-4- {[(1s)-1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia e suas utilizações

Info

Publication number: PT1904478E
Application number: PT67412403T
Authority: PT
Inventors: Michael Francis Harte; Christopher John Burns
Original assignee: Ym Biosciences Australia Pty
Priority date: 2005-06-15
Filing date: 2006-06-15
Publication date: 2013-09-17
Also published as: EP1904478A1; EP1904478B1; ES2429094T3; DK1904478T3; CY1114613T1; US20090281119A1; EP1904478A4; WO2006133498A1

Description

ΕΡ 1 904 478/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Sais de adição de ácido de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia e suas utilizações"

Campo do invento 0 invento refere-se à formação de sais de adição de ácido de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia (Fórmula I), a composições farmacêuticas que contêm esses sais de adição e aos sais para utilização no tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente humanos, ou à sua utilização para a produção de preparações farmacêuticas para utilização no tratamento terapêutico de animais de sangue quente use, especialmente humanos.

Antecedentes do invento A preparação de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4- {[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia e sua utilização, em especial como agente anti-tumoral, são descritas no nosso Pedido de Patente Internacional co-pendente No. PCT/AU2004/001689 (WO 2005/054199). Este composto é exemplificado nesta publicação apenas na sua forma de base livre (não como um sal).

Em WO 2004/052868 descrevem-se derivados de pirazina para o tratamento de doenças hiperproliferativas.

Foi agora constatado surpreendentemente que os sais de adição de ácido deste composto possuem propriedades vantajosas.

Sumário do invento

Em conformidade, num primeiro aspecto, o presente invento proporciona um sal de adição de ácido de um composto da Fórmula I: 2 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ

em que ο ácido é seleccionado do grupo que consiste em ácido cítrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico e ácido tartárico.

Num segundo aspecto, o presente invento proporciona um sal de adição de ácido de acordo com o primeiro aspecto para utilização num método de tratamento de um distúrbio relacionado com hiperproliferação.

Num terceiro aspecto, o presente invento proporciona a utilização de um sal de adição de ácido de acordo com o primeiro aspecto na preparação de um medicamento para o tratamento de uma desordem relacionada com hiperproliferação.

Num quarto aspecto, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um sal de adição de ácido de acordo com o primeiro aspecto e um suporte farmaceuticamente aceitável.

Breve descrição das Figuras A Figura 1 mostra o espectro de 1H-RMN de um sal de adição de ácido cítrico do composto da Fórmula I. O espectro de 300-MHz ^-RMN foi obtido a 300 K usando 15 mg do sal de adição de ácido cítrico de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia dissolvido em 0,5 mL de DMSO-d6. A Figura 2 mostra o espectro de 13C-RMN de um sal de adição de ácido cítrico do composto da Fórmula I. Os espectros de 125-MHz 13C-RMN foram obtidos a 300 K usando 80 mg do sal de adição de ácido cítrico de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{ [ (IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia dissolvido em 0,5 mL de DMSO-d6. A Figura 3 mostra o padrão de difracção de raios-X em pó da forma cristalina de um sal de adição de ácido clorídrico 3 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ do composto da Fórmula 1. O padrão de difracção de raios-X em pó (XRD) indica que o sal de adição de ácido clorídrico de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]-amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia possui um grau de cristalinidade médio a elevado.

A Figura 4 mostra o espectro de 1H-RMN de um sal de adição de ácido clorídrico do composto da Fórmula I. O espectro de 300-MHz 1H-RMN foi obtido a 300 K usando 15 mg do sal de adição de ácido clorídrico de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)-fenil]ureia dissolvido em 0,5 mL de DMSO-dg. A Figura 5 mostra o espectro de 13C-RMN de um sal de

adição de ácido clorídrico do composto da Fórmula I. O espectro de 125-MHz 13C-RMN foi obtido a 300 K usando 80 mg do sal de adição de ácido clorídrico de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)-fenil] ureia dissolvido em 0,5 mL de DMSO-d<j. A Figura 6 mostra o espectro de ^-RMN de um sal de adição de ácido metanossulfónico do composto da Fórmula I. O espectro de 300-MHz 3H-RMN foi obtido a 300 K usando 20 mg do sal de adição de ácido metanossulfónico de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}-pirimidin-2-il)fenil]ureia dissolvido em 0,5 mL de DMSO-d&. A Figura 7 mostra o espectro de 3H-RMN de um sal de adição de ácido oxálico do composto da Fórmula I. 0 espectro de 300-MHz 1H-RMN foi obtido a 300 K usando 15 mg do sal de adição de ácido oxálico de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia dissolvido em 0,5 mL de DMSO-d<j. A Figura 8 mostra o espectro de 13C-RMN de um sal de adição de ácido oxálico do composto da Fórmula 1. Os espectros de 125-MHz 13C-RMN foram obtidos a 300 K usando 80 mg do sal de adição de ácido oxálico de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)-fenil] ureia dissolvido em 0,5 mL de DMSO-d,?. A Figura 9 mostra o espectro de 3H-RMN de um sal de adição de ácido tartárico do composto da Fórmula I. 0 4 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ espectro de 300-ΜΗζ 1H-RMN foi obtido a 300 K usando 15 mg do sal de adição de ácido tartárico de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]-ureia dissolvido em 0,5 mL de DMSO-d^.

Descrição detalhada do invento

Num primeiro aspecto, o presente invento proporciona um sal de adição de ácido de um composto da Fórmula I: o

I O composto da Fórmula I é N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia. 0 ácido é seleccionado do grupo que consiste em ácido citrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico e ácido tartárico.

Numa concretização preferida, o sal de adição de ácido é um sal de adição de ácido citrico.

Noutra concretização preferida, o sal de adição de ácido é um sal de adição de ácido clorídrico. Mais preferivelmente, o sal de adição de ácido é um di-sal de adição de ácido clorídrico.

Ainda noutra concretização preferida, o sal de adição de ácido é um sal de adição de ácido metanossulf ónico. Mais preferivelmente, o sal de adição de ácido é um di-sal de adição de ácido metanossulfónico.

Ainda noutra concretização preferida, o sal de adição de ácido é um sal de adição de ácido oxálico. Mais preferivelmente, o sal de adição de ácido é um mono-sal de adição de ácido oxálico. 5 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ

Ainda noutra concretização preferida, o sal de adição de ácido é um sal de adição de ácido tartárico. Mais preferivelmente, o sal de adição de ácido é um mono-sal de adição de ácido tartárico.

Preferivelmente, o sal de adição de ácido está numa forma cristalina.

Os sais de adição de ácido do primeiro aspecto são bem adequados a formulação farmacêutica, quer em solução ou como formas de dosagem sólidas. Por exemplo, a solubilidade em água a 24 ± 3°C para cada um dos sais de ácido cítrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico e ácido tartárico do composto da Fórmula I é >2,1 mg/mL. Foi mostrado que estes sais particulares são também não higroscópicos e que isto permanece sem alteração quando são armazenados num ambiente húmido. A menor higroscopicidade é uma vantagem adicional para processamento e armazenagem de tais sais de adição de ácido.

Além disso, os sais de adição de ácido do composto da Fórmula I possuem propriedades farmacológicas valiosas e podem, por exemplo, ser utilizados como agentes anti-tumorais e como agentes de direccionamento vascular para quimioterapia de cancro.

Em conformidade, num segundo aspecto, o presente invento proporciona um sal de adição de ácido de acordo com o primeiro aspecto para uso num método de tratamento de um distúrbio relacionado com hiperproliferação.

Um mecanismo farmacologicamente importante para inibir a proliferação celular é através da ligação a tubulina. A tubulina é um dímero assimétrico composto por subunidades alfa e beta, que polimeriza para formar componentes estruturais do citosqueleto chamados microtúbulos. Os microtúbulos têm de ser altamente dinâmicos de modo a realizarem muitas das suas funções. Em certas etapas do ciclo celular, ou em tipos de célula ou organelos particulares, são requeridos microtúbulos estáveis, tal como para transporte dentro de axónios ou para movimento ciliar e flagelar. Os microtúbulos formam-se durante a fase G2 do ciclo celular, e 6 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ participam na formação do fuso mitótico que facilita a segregação de cromátides irmãs durante o processo de divisão celular. O papel essencial dos microtúbulos na divisão celular e a capacidade dos fármacos que interagem com a tubulina para interferir com o ciclo celular tornaram a tubulina um alvo bem sucedido para aplicações que incluem fármacos anti-cancro, fungicidas e herbicidas.

Preferivelmente, o distúrbio relacionado com hiperproliferação é tratável através da modulação da polimerização dos microtúbulos. 0 composto da Fórmula I, e por analogia os seus sais de adição de ácido, inibe a polimerização de tubulina com uma IC50 de 3 μΜ. O composto também exibe actividade de direccionamento vascular em modelos tumorais in vivo. A inibição da polimerização de tubulina torna um composto da Fórmula I adequado para o tratamento de cancro, infecções virais e bacterianas, restenose vascular, doenças inflamatórias, doenças autoimunes e psoriase.

Como tal, os sais de adição de ácido do composto da Fórmula I são úteis no tratamento de sarcomas, carcinomas e/ou leucemias. Distúrbios exemplares para os quais o método sujeito pode ser utilizado isoladamente ou como parte de um regime de tratamento incluem: fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, cancro pancreático, cancro da mama, cancro ovariano, cancro da próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma da glândula sudorípara, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do dueto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cancro cervical, tumor testicular, carcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de células pequenas, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, 7 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma e retinoblastoma.

Os sais de adição de ácido do composto da Fórmula I são úteis no tratamento de doenças tais como carcinomas formados a partir de tecido da mama, próstata, rim, bexiga ou cólon.

Os sais de adição de ácido do composto da Fórmula I, especialmente as formas cristalinas destes sais de adição de ácido, são úteis para tratar distúrbios hiperplásicos ou neoplásicos que surgem em tecido adiposo, tais como tumores de células adiposas, p.ex., lipomas, fibrolipomas, lipoblastomas, lipomatose, hibemomas, hemangiomas e/ou liposarcomas.

Ainda noutras concretizações, agentes infecciosos e parasitários (por exemplo, bactérias, tripanossomas, fungos, etc.) podem também ser controlados utilizando os sais de adição de ácido do primeiro aspecto. 0 invento refere-se também aos sais de adição de ácido do invento para uso no tratamento de animais de sangue quente que sofrem das referidas doenças, especialmente uma doença tumoral, em que uma quantidade de um sal de adição de ácido do composto da Fórmula I que é eficaz contra a doença envolvida, especialmente uma quantidade com eficácia antiproliferativa e em especial inibidora de tumor, é administrada a animais de sangue quente com necessidade de um tal tratamento. 0 sal de adição de ácido do composto da Fórmula I pode também ser usado para a inibição de tubulina ou para a preparação de composições farmacêuticas para uso no tratamento do corpo humano ou animal, em especial para o tratamento de carcinomas formados a partir de tecido da mama, próstata, rim, bexiga ou cólon. Dependendo da espécie, idade, condição individual, modo de administração, e quadro clinico em questão, são administradas doses eficazes, for exemplo doses diárias de cerca de 1-2500 mg, preferivelmente 1-1000 mg, especialmente 5-500 mg, a animais de sangue quente de cerca de 70 kg de peso corporal.

Num terceiro aspecto, o presente invento proporciona a utilização de um sal de adição de ácido de acordo com o 8 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ primeiro aspecto na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio relacionado com hiperproliferação.

Em conformidade, o invento refere-se também a preparações farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade eficaz para a prevenção ou tratamento de uma das referidas doenças, de um sal de adição de ácido do composto da Fórmula I, juntamente com suportes farmaceuticamente aceitáveis que sejam adequados para administração tópica, entérica, for exemplo oral ou rectal, ou parentérica e podem ser inorgânicos ou orgânico e sólidas ou liquidas. Em especial, comprimidos ou cápsulas de gelatina contendo a substância activa juntamente com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, e/ou glicerina, e/ou lubrificantes, por exemplo silica, talco, ácido esteárico, ou seus sais, tipicamente estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicol, são usados para administração oral. Os comprimidos podem também conter aglutinantes, por exemplo aluminossilicato de magnésio, amidos, tipicamente amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, desintegrantes, por exemplo amidos, ágar, ácido alginico, ou um seu sal, tipicamente alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, agentes corantes, aromatizantes e agentes edulcorantes.

Os compostos farmacologicamente activos do presente invento podem ainda ser usados na forma de preparações para administração parentérica ou soluções para infusão. Tais soluções são preferivelmente soluções ou suspensões aquosas isotónicas, sendo estas possivelmente preparadas antes da utilização, por exemplo no caso de preparações liofilizadas contendo a substância activa isolada ou juntamente com um suporte, for exemplo manitol. As substâncias farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipientes, por exemplo conservantes, estabilizantes, agentes molhantes e/ou 9 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ emulsionantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmótica, e/ou tampões. As presentes preparações farmacêuticas que, se desejado, podem conter substâncias farmacologicamente activas adicionais, tais como antibióticos, são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização, e contêm de cerca de 1% a 100%, especialmente de cerca de 1% a cerca de 20%, da substância ou substâncias activas.

Para que a natureza do presente invento possa ser entendida mais claramente, serão em seguida descritas suas formas preferidas, com referência aos seguintes exemplos não limitantes.

Exemplo de Referência 1 Síntese da base livre A síntese de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia é descrita no Pedido de Patente Internacional N° PCT/AU2004/001689 ((WO 2005/054199) . O composto pode também ser preparados em dois passos, como delineado em seguida: É conduzida a mono-adição de 1(S)-piridin-3-il-butilamina a 2,4-dicloro-5-metilpirimidina num solvente tal como N-metilpirrolidinona a ~50°C durante 15 h. Após procedimento extractivo com um solvente tal como tolueno, o intermediário é purificado através de um ciclo ácido-base e é usado no passo seguinte como uma solução em, por exemplo, uma mistura de tolueno e etanol. O segundo passo da síntese é uma reacção de acoplamento de Suzuki do intermediário anteriormente preparado com 1- etil-3-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2- il)fenil]ureia. O produto é isolado por extracção a partir da mistura reaccional com um solvente tal como acetato de isopropilo e é purificado por extracção ácido-base e tratamento com um purificador de paládio (tal como reagente com suporte sólido) e isolado por trituração com acetonitrilo. 10 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ

Exemplo 2 Síntese do sal de adição de ácido cítrico 0 sal de adição de ácido cítrico é preparado a partir de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]-amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia através da adição de 0,66 equivalentes de uma solução de ácido cítrico em metanol à base livre dissolvida em metanol. O metanol é removido in vacuo e o sólido resultante triturado com éter e éter de petróleo. A forma cristalina do sal citrato de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}-pirimidin-2-il)fenil]ureia é caracterizada como um sólido amarelo pálido e não higroscópica. A estrutura foi confirmada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H- e 13C- e espectrometria de massa. 1H-RMN (DMSO-de) δ 0,93 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,06 (t, 3H, J=1,2 Hz), 1,23-1,37 (m, 1H), 1,41-1,54 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1, 96-2, 08 (m, 1H) , 2,12 (s, 3H) , 2,64 e 2,74 (AB quarteto, 2,6H, J=15,3 Hz), 3,07-3,18 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,26-5,34 (m, 1H), 6,91 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,32 (ddd, 1H, J=1, 8, 4,8, 0,6 Hz), 7, 74-7, 77 (m, 2H) , 7,85-7,89 (m, 1H), 7,97-7,98 (m, 2H) 8,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,38 (dd, 1H, J=4,8, 1,8 Hz), 8,73 (d, 1H, J=1,8 Hz). 13C-RMN (DMSO-de) δ 13,5, 13,6, 15, 1, 19,3, 33,8, 37,9, 42, 7, 52,1, 55,5, 72,2, 108,9, 111,4, 116,7, 120,0, 123,3, 130,4, 131,3, 133,7, 140,1, 146,6, 147,6, 148,4, 152,9, 154,7, 159,8, 160,1, 171,1, 174,6.

Exemplo 3 Síntese do di-sal de adição de ácido clorídrico O sal de adição de ácido clorídrico é preparado a partir do material preparado como descrito acima através da adição de um excesso de cloreto de hidrogénio etanólico e subsequente cristalização com um solvente tal como acetato de metilo. A forma cristalina do sal dicloridrato de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}-pirimi- 11 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ din-2-il)fenil]ureia é caracterizada como um sólido amarelo pálido e não é higroscópica (p.f. 241-248°C). A estrutura foi confirmada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H- e 13C-, espectrometria de massa, espectroscopia de IV e UV, assim como por análise elementar e análise de difracção de raios-X em pó.

As Figuras 1 a 3 ilustram respectivamente os espectros de difracção de raios-X em pó, o espectro de 1H-RMN e o espectro de 13C-RMN do sal dicloridrato. 3H-RMN (de-DMSO) δ 0,92 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,04 (t, 3H, J=7,2

Hz), 1,13-1,38 (m, 1H), 1,44-1,55 (m, 1H), 1,83-1,94 (m, 1H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 3,08-3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,63-5,66 (m, 1H), 7,20 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,85-7,92 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=0,9 Hz), 8,36 (s, 1H) , 8,64 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,71 (m, 1H), 9,09 (m, 1H), 9,10 (m, 1H). 13C-RMN (d6-DMSO) δ 13, 42, 13,66, 15, 02, 19, 11, 33, 74, 36,65, 52,79, 56,44, 109,70, 113,67, 116,48, 121,29, 122,15, 126,98, 134,78, 140,19, 140,57, 142,76, 143,85, 146,74, 154,45, 155,00, 161,27.

Exemplo 4

Sintese do di-sal de adição de ácido metanossulfónico O di-sal de adição de ácido metanossulfónico é preparado a partir de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia através da adição de 2,0 equivalentes de uma solução de ácido metanossulfónico em tetra-hidrofurano à base livre dissolvida em metanol. 0 metanol é removido in vacuo e o sólido resultante triturado com éter e éter de petróleo. A forma cristalina do sal dimetanossulfonato de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}-pirimidin-2-il)fenil]ureia é caracterizada como um sólido amarelo e não é higroscópica. A estrutura foi confirmada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 3H- e 13C-e espectrometria de massa. 12 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ 3H-RMN (DMSO-d, 6) δ 0, 96 (t, «7=7 ,2 Hz, 3H) , 1,07 (t, «7=7, 2 Hz, 3H) , 1, 27- -1,41 (m, 1H) , 1,49-1, 61 (m, 1H) , 1,87 -1,99 (m, 1H) , 2,11 -2, 24 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2 ,43 (s, 6H) , 3,12 (q, «7=7,2 Hz, 2H) t 3,97 (s, 3H) , 5,É >7-5, . 75 (m, 1H) , 7,13 (br s, 1H) , 7, 66 (d, J=l, ! 3 Hz , 1H) , 7, 79 (dd , J= :8, 7, 1,8 Hz, 1H) , 8,10 (dd, J-- =8, 1, 5 ,7 H Iz, 1H), 8, 19 (d, J =0,9 Hz, 1H) , 8,34 (S, 1H) , 8, 38 (d, «7=8, 7 Hz, 1H) , 8, 79 (d, «7=8, 4 Hz, 1H) , 8,85 (d, «7= 5, 4 H z, 1H) , 8,9 7 (d, «7 7 , 5 H z, 1H) , 9,1 4 (s, 1H) .

Exemplo 5 Síntese do sal de adição de ácido oxálico O sal de adição de ácido oxálico é preparado a partir de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]-amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia através da adição de 0,5 equivalentes de uma solução de ácido oxálico em metanol à base livre dissolvida em metanol. O metanol é removido in vacuo e o sólido resultante triturado com éter e éter de petróleo. A forma cristalina do sal mono-oxalato de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}-pirimidin-2-il)fenil]ureia é caracterizada como um sólido amarelo pálido e não é higroscópica. A estrutura foi confirmada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H- e 13C- e espectrometria de massa. 1H-RMN (DMSO-de) δ 0,93 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,06 (t, 3H, «7=7,2

Hz), 1,25-1,37 (m, 1H), 1,41-1,54 (m, 1H), 1,74-1,86 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,13 (d, 3H, «7=0,6 Hz), 3,07-3,14 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,29-5,36 (m, 1H) , 6,93 (t, 1H, «7=5, 4 Hz), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,72-7,77 (m, 2H), 7,86-7,90 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, «7=0,9 Hz), 8,03 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, «7=8,4 Hz), 8,39 (dd, 1H, «7=4,8, 1,5 Hz), 8,74 (d, 1H, J=l,8 Hz). 13C-RMN (DMSO-de) δ 13, 4, 13,5, 15,2, 19,3, 33, 7, 37, 7, 52,3, 55,6, 108,9, 111,6, 117,0, 120,2, 123,4, 129,1, 131,8, 133,9, 139,9, 146,6, 147,6, 148,3, 151,2, 154,6, 159,4, 160,0, 161,6. 13 ΕΡ 1 904 478/ΡΤ

Exemplo 6 Síntese do sal de adição de ácido tartárico 0 sal de adição de ácido tartárico é preparado a partir de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(lS)-l-piridin-3-il-butil]amino}pirimidin-2-il)fenil]ureia através da adição de 0,5 equivalentes de uma solução de ácido tartárico em metanol à base livre dissolvida em metanol. O metanol é removido in vacuo e o sólido resultante triturado com éter e éter de petróleo. A forma cristalina do sal tartarato de N-etil-N'-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(IS)-l-piridin-3-ilbutil]amino}-pirimidin-2-il)fenil]ureia é caracterizada como um sólido amarelo pálido e não é higroscópica. A estrutura foi confirmada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H- e 13C- e espectrometria de massa. 1H-RMN (DMSO-de) δ 0,93 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,06 (t, 3H, J=7,2

Hz), 1,25-1,37 (m, 1H), 1,41-1,54 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 1H), 1,97-2,07 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 5,26-5,33 (m, 1H), 6,90 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=7,8, 4,8 Hz), 7,74- 7,77 (m, 2H) , 7, 85-7, 88 (m, 1H) , 7,97 (br s, 2H) , 8,15 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,38 (d, 1H, J=3,3 Hz), 8,74 (br s, 1H).

Ao longo deste fascículo a palavra "compreender", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", será entendida como implicando a inclusão de um elemento, número inteiro ou passo citados, ou um grupo de elementos, números inteiros ou passos, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, número inteiro ou passo, ou grupo de elementos, números inteiros ou passos.

Lisboa, 2013-09-11

Claims

ΕΡ 1 904 478/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Sal de adição de ácido de um composto da Fórmula I: ila τ o o em que o ácido é seleccionado do grupo que consiste em ácido cítrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico e ácido tartárico.
2. Sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um sal de adição de ácido cítrico.
3. Sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um sal de adição de ácido clorídrico.
4. Sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um sal de adição de ácido metanossulfónico.
5. Sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um sal de adição de ácido oxálico.
6. Sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um sal de adição de ácido tartárico.
7. Sal de adição de ácido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o sal está numa forma cristalina.
8. Sal de adição de ácido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para uso no tratamento de um distúrbio relacionado com hiperproliferação.
9. Sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio relacionado com hiperproliferação é tratável pela modulação da polimerização de microtúbulos. ΕΡ 1 904 478/ΡΤ 2/2
10. Sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, em que o distúrbio relacionado com hiperproliferação é seleccionado do grupo que inclui cancro, infecções virais e bacterianas, restenose vascular, doenças inflamatórias, doenças autoimunes e psoriase.
11. Utilização de um sal de adição de ácido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio relacionado com hiperproliferação tal como definido numa das reivindicações 8 a 10.
12. Composição farmacêutica que compreende: • um sal de adição de ácido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7; e • um suporte farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 2013-09-11