JP4772690B2 - チューブリン阻害剤 - Google Patents
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Description
Jordan M A. and Wilson L.、1998、Microtubules and actin filaments: dynamic targets for cancer chemotherapy.、Curr.Op. Cell Biol.、10、123〜130 Jordan M A, Margolis R L, Himes R H., Wilson L.、1986、Identification of a distinct class of vinblastine binding sites on microtubules.、J. Mol. Biol. 187: 61〜73 Rai and Wolff(1996)、Localization of the vinblastine-binding site on β-tubulin.、J. Biol. Chem. 271:14707〜11 Miyaura, N. and Suzuki、Chem Rev.1995, 952457 Stille, J.K.,Angew. Chem.,Int. Ed. Engl.、1986, 25,508 Kumada, M.;Tamao, K.;Sumitani, K. Org. Synth. 1988、Coll. Vol.6, 407 Negishi, E.; J.Organomet. Chem. 2002、653, 34
R1は、H、C1〜4アルキルであり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR4R5、Oアリール、Oヘタリール、CO2R4、CONR4R5、ニトロ、NR4R5、C1〜4アルキルNR4R5、NR6C1〜4アルキルNR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R4、R5は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R6は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
R2は、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、C1〜4アルキルNR8R9、OC1〜4アルキルNR8R9、CO2R8、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9から独立に選択された0〜2個の置換基であり、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR11から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R10は、H、C1〜4アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され、
R11は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
Yは、ハロゲン、OH、NR12R13、NR14COR12、NR14CONR12R13、N14SO2R13であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、場合によってOH、OC1〜4アルキルまたはNR15R16で置換されたC1〜4アルキル、H、CH2F、CHF2、CF3、CN、シクロアルキル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜6員環を形成していてもよく、
R14、R15およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルから選択され、
n=0〜4であり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択される)を投与することを含む方法を提供する。
R1は、H、C1〜4アルキルであり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR4R5、Oアリール、Oヘタリール、CO2R4、CONR4R5、ニトロ、NR4R5、C1〜4アルキルNR4R5、NR6C1〜4アルキルNR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R4、R5は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R6は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
R2は、C1〜4アルキルおよびOC1〜4アルキルから独立に選択された0〜2個の置換基であり、
Yは、CH2OH、OC1〜4アルキルOH、OC1〜4アルキルR12、OC1〜4アルキルNR12NR13、C(O)R12、CH2R12、COOR12、CONR12R13、OCONR12R13、CH2NR12R13、NHCOR12、NHCONR12R13であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜2アルキル、(CH2)3NEt2、(CH2)2NMe2、(CH2)5NH2、(CH2)2OH、
n=0〜4であり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
YがCH2R12である場合、R12はH、C1〜2アルキルではない)
を提供する。
X1、X2、X3、X4は、以下:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X1およびX3はNであり、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ix)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2は、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択される原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
を提供する。
X1、X2、X3、X4は、以下:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2が、OH、OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
を提供する。
R1は、H、C1〜4アルキルであり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR4R5、Oアリール、Oヘタリール、CO2R4、CONR4R5、ニトロ、NR4R5、C1〜4アルキルNR4R5、NR6C1〜4アルキルNR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、またR4、R5は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、またR6は、H、C1〜4アルキルから選択され、またR7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
R2は、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、C1〜4アルキルNR8R9、OC1〜4アルキルNR8R9、CO2R8、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9から独立に選択された0〜2個の置換基であり、またR8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR11から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、またR10は、H、C1〜4アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され、またR11は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
Yは、ハロゲン、OH、NR12R13、NR14COR12、NR14CONR12R13、N14SO2R13であり、またR12およびR13は、それぞれ独立に、H;CH2F;CHF2;CF3;CN;場合によってOH、OC1〜4アルキルまたはNR15R16で置換されたC1〜4アルキル;シクロアルキル;シクロヘタルキル;C1〜4アルキルシクロアルキル;C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜6員環を形成していてもよく、またR14、R15およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルから選択され、
n=0〜4であり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、またR15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、またR17は、H、C1〜4アルキルから選択される)
を投与することを含む方法を提供する。
R1は、H、C1〜4アルキルであり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR4R5、Oアリール、Oヘタリール、CO2R4、CONR4R5、ニトロ、NR4R5、C1〜4アルキルNR4R5、NR6C1〜4アルキルNR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5から独立に選択される置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、またR4、R5は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、またR6は、H、C1〜4アルキルから選択され、またR7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
R2は、C1〜4アルキルおよびOC1〜4アルキルから独立に選択された0〜2個の置換基であり、
Yは、CH2OH、OC1〜4アルキルOH、OC1〜4アルキルR12、OC1〜4アルキルNR12NR13、C(O)R12、CH2R12、COOR12、CONR12R13、OCONR12R13、CH2NR12R13、NHCOR12、NHCONR12R13であり、またR12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜2アルキル、(CH2)3NEt2、(CH2)2NMe2、(CH2)5NH2、(CH2)2OH、
n=0〜4であり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、またR15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、またR17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
YがCH2R12である場合、R12はH、C1〜2アルキルではない)
を提供する。
X1、X2、X3、X4は、以下:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X1およびX3はNであり、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ix)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、但し、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2は、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
を提供する。
C1〜4アルキルは、非置換のまたは場合によって置換された直鎖もしくは分枝アルキル鎖を意味し、
アリールは、非置換のまたは場合によって置換されたフェニルまたはナフチルを意味し、
ヘタリールは、O、N、Sから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む非置換のまたは場合によって置換された5-もしくは6-員へテロ芳香環を意味し、
シクロアルキルは、3〜8員飽和環を意味し、
シクロヘタルキルは、O、S、NR24(但し、R24は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールである)から選択されたヘテロ原子1〜3個を含む、場合によって置換された3〜8員飽和環を意味する
と理解される。
X1、X2、X3、X4は下記の:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X1およびX3はNであり、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ix)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6であり、但し、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2は、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、CHであり、
Wは、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜2個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
から選択される。
C1〜4アルキルは、非置換のまたは場合によって置換された直鎖もしくは分枝アルキル鎖を意味し、
アリールは、非置換のまたは場合によって置換されたフェニルまたはナフチルを意味し、
ヘタリールは、O、N、Sから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む非置換のまたは場合によって置換された5-もしくは6-員へテロ芳香環を意味し、
シクロアルキルは、3〜8員飽和環を意味し、
シクロヘタルキルは、O、S、NR24(但し、R24は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールである)から選択されたヘテロ原子1〜3個を含む、場合によって置換された3〜8員飽和環を意味する
と理解される。
X1、X2、X3、X4は、以下:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、但し、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2が、OH、OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
を提供する。
C1〜4アルキルは、非置換のまたは場合によって置換された直鎖もしくは分枝アルキル鎖を意味し、
アリールは、非置換のまたは場合によって置換されたフェニルまたはナフチルを意味し、
ヘタリールは、O、N、Sから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む非置換のまたは場合によって置換された5-もしくは6-員へテロ芳香環を意味し、
シクロアルキルは、3〜8員飽和環を意味し、
シクロヘタルキルは、O、S、NR24(但し、R24は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールである)から選択されたヘテロ原子1〜3個を含む、場合によって置換された3〜8員飽和環を意味する
と理解される。
チロシンキナーゼ阻害剤、とりわけイマチニブ(Glivec(登録商標))およびゲフィチニブ(Iressa(登録商標))など、シクロスポリン(例えばシクロスポリンA)、CTLA4-Ig、抗体、例えば、ICAM-3、抗IL-2受容体(Anti-Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT-3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86など、CD40とgp39の相互作用を遮断する薬剤、たとえばCD40および/またはgp39に特異的な抗体(すなわちCD154)、CD40およびgp39から構築された融合タンパク質(CD401gおよびCD8gp39)など、阻害剤、たとえばデオキシスパガリン(DSG)などのNF-カッパB機能の核転座阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチンおよびシンバスタチン)などのコレステロール生合成阻害剤、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、およびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、プレドニゾロンまたはデキサメタゾンなどのステロイド、金化合物、メトトレキサート、FK506(タクロリムス、プログラフ)、ミコフェノレートモフェチルなどの抗増殖剤、アザチオプリン、VP-16、エトポシド、フルダラビン、シスプラチン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファランおよびシクロホスファミドなどの抗腫瘍剤、テニダップ、抗TNF抗体、または可溶性TNF受容体などのTNF-α阻害剤、およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン)、あるいはそれらの誘導体である。
材料および方法:
化合物の合成
化合物は一般に、ジハロ複素環から出発して2-ステップ方法で調製される。
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-オール
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.41 (m, 2H, CH2)、1.75 (m, CH2, 2H)、4.77 (br s, 1H, CH)、7.44〜7.62 (m, 4H, ArH)
1-(1-アジドブチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.37 (m, 2H, CH2)、1.75 (m, 2H, CH2)、4.50 (t, 1H, CH)、7.42 (d, J = 7.8Hz, 2H, ArH)、7.64 (d, 2H, J = 7.8Hz, ArH)
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.91 (t, J = 7.4Hz, 3H CH3)、1.31 (m, 2H, CH2)、1.62 (m, 2H, CH2)、3.97 (m, 1H, CH)、7.43 (AA'XX', 2H, ArH)、7.58 (AA'XX', 2H, ArH)
3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.36 (s, 3H, N-Me)、3.55 (s, 3H, N-OMe)、7.1.〜7.2 (m, 1H, ArH)、7.3〜7.5 (m, 3H, Ar)
1-(3-フルオロフェニル)ブタン-1-オン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.01 (t, 3H, J = 7.4Hz, Me)、1.77 (m, 2H, CH 2 CH3)、2.93 (t, J = 7.2Hz, 2H, COCH2)、7.15〜7.30 (m, 1H, Ar)、7.35〜7.50 (m, 1H, Ar)、7.60〜7.70 (m, 1H, Ar)、7.70〜7.80 (m, 1H, Ar)。
1-(5-メチルピリジン-3-イル)ブタン-1-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.91 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH2CH2 CH 3 )、1.14〜1.82 (m, 6H, 2×CH2, NH)、2.33 (s, 3H, CH3)、3.91 (t, 1H, J = 6.8Hz, CHNH2)、7.47 (s, 1H, ArH)、8.32 (br s, 2H, Ar)。
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)ブタン-1-オール
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.93 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH2CH2 CH 3 )、1.17〜1.51 (m, 2H, CH2 CH 2 CH3)、1.58〜1.82 (m, 2H, CH 2 CH2CH3)、4.66 (t, J = 6.6Hz, CHNH2)、6.98〜7.07 (m, 2H, ArH)、7.26〜7.34 (m, 2H, ArH)。
(1R)-1-ピリジン-3-イルブタン-1-オール
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH2CH2CH 3 )、1.20〜1.54 (m, 2H, CH2CH 2 CH3)、1.60〜1.91 (m, 2H, CH 2 CH2CH3)、2.64 (br s, 1H, OH)、4.73 (t, 1H, J = 6.6Hz, CHOH)、7.24〜7.30 (m, 1H, Ar)、7.68〜7.74 (m, 1H, Ar)、8.47〜8.52 (m, 2H, Ar)。
3-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.84〜1.94 (m, 2H, CH 2 CH2OH)、2.68 (br s, 1H, NH2)、3.79 (t, 2H, J = 5.8Hz, CH2CH 2 OH)、4.08〜4.15 (m, 1H, CHNH2)、4.77 (q, 1H, CH)、7.21〜7.38 (m, 5H, ArH)
6-クロロ-N-[1-(4-メチルフェニル)ブチル]ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.95 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH3)、1.39 (m, 2H, CH2)、1.81 (m, 2H, CH2)、4.77 (q, 1H, CH)、5.09 (br d, 1H, NH)、7.42〜7.62 (m, 5H, ArH)、7.80 (s, 1H, pyraz.-H)
N-(3-{1-[(6-クロロピラジン-2-イル)アミノ]ブチル}フェニル)アセトアミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.93 (t, 3H, J = 7.4Hz, Me)、1.28〜1.43 (m, 2H, CH2)、1.76〜1.85 (m, 2H, CH2)、2.16 (s, 3H, COCH3)、4.48〜4.59 (m, 1H, CHCH2CH2CH3)、5.15 (br d, J = 6.8Hz, 1H, NH)、7.06 (d, 1H, J = 7.4Hz, Ar)、7.23〜7.33 (m, 3H, Ar)、7.54 (s, 1H, CONH)、7.60 (s, 1H, pyraz-H)、7.77 (s, 1H, pyraz-H)。
N-[2-メトキシ-4-(6-{[(1S)-1-ピリジン-3-イルブチル]アミノ}ピラジン-2-イル)フェニル]-N'-エチル尿素
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.98 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH3)、1.14 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.36〜1.52 (m, 2H, CH2)、1.78〜1.98 (m, 2H, CH2)、2.27 (s, 3H, CH3)、3.23〜3.37 (m, 2H, CH2)、4.84〜4.94 (m, 2H, CH, NHCONH)、5.19 (d, 1H, J = 6.2Hz, CHNH)、6.31 (s, 1H, ArNH)、7.24〜7.30 (m, 1H, ArH)、7.55〜7.73 (m, 4H, ArH)、7.75 (s, 1H, pyraz.-H)、8.21 (s, 1H, pyraz.-H)、8.49〜8.52 (m, 1H, ArH)、8.69 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)。
4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-3-メチルフェニルボロン酸ピナコールジエステル
1H-n.m.r. (d6-DMSO) δ1.05 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH3)、2.15 (s, 3H, CH3)、3.09 (dq, 2H, J = 7.4, 5.4Hz, CH2)、6.55 (br t, 1H, J = 5.4Hz, NH)、7.24 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2Hz, Ar-H)、7.30 (d, 1H, J = 2.2Hz, Ar-H)、7.66 (s, 1H, NH)、7.82 (d, 1H, J = 8.8Hz, ArH)。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.12 (t, 3H, J = 6.8Hz, CH3)、1.34 (s, 12H, CH3)、2.26 (s, 3H, CH3)、3.09 (dq, 2H, J = 6.8, 5.2Hz, CH2)、4.69 (br t, 1H, NH)、6.06 (s, 1H, NH)、7.49 (d, 1H, J = 7.8Hz, Ar-H)、7.67 (m, 2H, ArH)。
5-ブロモ-N-(1-フェニルブチル)ピリジン-3-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.21〜1.53 (m, 2H, CH2)、1.68〜1.87 (m, 2H, CH2)、4.19〜4.32 (m, 2H, CHおよびNH)、6.86 (t, 1H, J = 2.0Hz, ArH)、7.20〜7.38 (m, 5H, ArH)、7.88 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)、7.92 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)。
5-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]-3-クロロ-6-メチル-1,2,4-トリアジン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.88 (s, 3H, Ar-CH3)、3.98 (s, 3H, OCH3)、5.26 (s, 2H, CH2)、6.99 (d, 1H, J = 8.5Hz, ArH)、7.25〜7.44 (m, 7H, ArH)。
5-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]-6-メチル-N-(1-フェニルプロピル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.94 (t, 3H, CH3)、1.21〜1.53 (m, 2H, CH2)、1.78〜1.97 (m, 2H, CH2)、□.62 (s, 3H, Ar-CH3)、3.89 (s, 3H, OCH3)、5.10 (br q, 1H, CH2)、5.22 (s, 2H, CH2)、5.65 (br s, 1H, NH)、6.87 (d, 1H, J = 9.2Hz, ArH)、7.12〜7.44 (m, 12H, Ar-H)。
2-クロロ-5-メチル-N-[(1S)-1-ピリジン-3-イルブチル]ピリミジン-4-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.96 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.23〜1.52 (m, 2H, CH2)、1.85〜1.99 (m, 2H, CH2)、2.03 (d, 3H, J = 0.8Hz, Ar-Me)、5.03 (br d, 1H, J = 7.2Hz, NH)、5.22〜5.33 (m, 1H, CH)、7.24〜7.30 (m, 1H, ArH)、7.65〜7.71 (m, 1H, ArH)、7.81 (d, 1H, J = 0.8Hz, ArH)、8.51 (dd, J = 5.6, 1.4Hz, 1H, ArH)、8.64 (d, 1H, J = 1.8Hz, ArH)。
N-エチル-N'-[2-メトキシ-4-(5-メチル-4-{[(1S)-1-ピリジン-3-イルブチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)フェニル]尿素
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.99 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH3)、1.18 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.33〜1.60 (m, 2H, CH2)、1.82〜2.02 (m, 2H, CH2)、2.11 (s, 3H, Ar-Me)、3.25〜3.39 (m, 2H, CH2)、3.87 (s, 3H, OMe)、4.80〜4.96 (m, 2H, 2×NH)、5.26〜5.36 (m, 1H, CH)、6.98 (br s, 1H, Ar-NHCONH)、7.22〜7.28 (m, 1H, ArH)、7.67〜7.72 (m, 2H, ArH)、7.83〜7.88 (m, 1H, ArH)、8.05 (d, 1H, J = 0.8Hz, ArH)、8.10 (d, 1H, J = 8.2Hz, ArH)、8.47 (dd, 1H, J = 6.6, 1.8Hz, ArH)、8.69 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)。
6-クロロ-N-(1-ピリジン-3-イルブチル)ピリミジン-4-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.96 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.22〜1.51 (m, 2H, CH2)、1.76〜1.96 (m, 2H, CH2)、4.76 (br s, 1H, CH)、5.63 (br s, 1H, NH)、6.23 (s, 1H, ArH)、7.26〜7.32 (m, 1H, ArH)、7.59〜7.65 (m, 1H, ArH)、8.33 (s, 1H, ArH)、8.53〜8.56 (m, 1H, ArH)、8.60 (d, 1H, J = 1.8Hz, ArH)。
2-メトキシ-4-{6-[(1-ピリジン-3-イルブチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}フェノール
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.97 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.32〜1.55 (m, 2H, CH2)、1.83〜1.95 (m, 2H, CH2)、3.94 (s, 3H, OMe)、4.87 (br s, 1H, CH)、5.43 (br s, 1H, NH)、6.50 (s, 1H, ArH)、6.93 (d, 1H, J = 8.4Hz, ArH)、7.25〜7.31 (m, 2H, ArH)、7.55 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)、7.66〜7.71 (m, 1H, ArH)、8.53 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6Hz, ArH)、8.58 (d, 1H, J = 1.6Hz, ArH)、8.66 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)。
化合物の希釈
スクリーニングの目的のため、化合物を96ウェルプレートにおいて20μMの濃度に希釈した。アッセイ前にプレートを37℃で30分間加温した。
American Type Culture Collection(ATCC)からK562(慢性骨髄性白血病)、PC3(前立腺癌)、およびDU145(前立腺癌)を入手した。K562は、10% FBSおよびGlutamx添加RPMIにおいて成長させたものである。DU145細胞は、10% FBS、GlutamxおよびMEM非必須アミノ酸を添加したDMEDにおいて培養したものである。PC3細胞は、10% FBS、GlutamxおよびMEM非必須アミノ酸を添加したF12K培地で成長させたものである。全ての細胞は、CO2 5%において37℃で成長させた。
オリゴヌクレオチド5TEL(5'-GGA GGA TCC TGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC-3')および3TEL(5'-AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG-3')、ならびにテンプレートとしてU937 mRNAを使用して、PCRによりTELのヌクレオチド1〜487を包含するコード領域を増幅した。5TELプライマー中にBamH I部位を提供し、3TELプライマー中にSal I部位を組み込んだ。Taq DNAポリメラーゼ(Gibco/BRL)およびテンプレートとしてU937 mRNAを使用して、PCRによりJAK2(ヌクレオチド2994〜3914;;JAK2F 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3'; JAK2R 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3')およびJAK3(ヌクレオチド2520〜3469;JAK3F 5'-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3'; JAK3R 5'-GGA TCT AGA CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG GTG TTT-3')のキナーゼドメインを包含する領域を生成させた。JAK2およびJAK3のフォワードプライマー中にSal I部位を組み込み、JAK2リバースプライマー中にNot I部位を組み込み、またJAK3のリバースプライマーにXba I部位を加えた。
培養物から細胞を収集することにより細胞懸濁液を調製した。(この試験において使用する細胞は、その後に対数期成長に入る、かつ高生存度のものとすべきである。) 妥当な増殖培地において、細胞を1.1x最終濃度(細胞株に応じて、細胞50000個/mL〜細胞200,000個/mL)まで希釈した。
サーモスタット制御した分光光度計においてキュベット内の微小管タンパク質を37℃でインキュベートし、時間に対する340nmにおける吸光度の変化を測定することにより、微小管組立体の濁度アッセイを実施した。各試験用化合物とともに0℃において微小管タンパク質をインキュベートし、37℃に加熱する前に、1mMのGTPを添加することにより重合を開始させた。
一連の化合物の活性を、表1および2に示している。濃度20μMで50%を超えて細胞成長を阻害する能力を示した化合物を「+」として表し; 20μMで細胞成長を50%阻害しなかった化合物を「-」として表し;試験しなかった化合物を「NT」として表している。同様に、50μMで50%を超えるまでチューブリンの重合を阻害した化合物を「+」として表し;50μMで50%までチューブリンの重合を阻害しなかった化合物を「-」として表し;試験しなかった化合物を「NT」として表している。
Claims (20)
- 一般式(V)
(式中、
X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、但し、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
R2は、OH、OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8およびR9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリールまたはシクロヘタルキルであり、
R11およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
R10は、HまたはC1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3またはOCF3であり、
Qは、C1〜4アルキルであり、
Wは、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によってそれぞれ置換されたアリールまたはヘタリールであり、
R18およびR19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
R20は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22およびR23は、それぞれ独立に、HまたはC1〜4アルキルである)。 - R2が、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択される、請求項1に記載の式(V)の化合物。
- R1が、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6であり、但し、R5およびR6が、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
Qが、CHであり、
Wが、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15およびR16が、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
Aが、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜2個により場合によって置換されたアリールまたはヘタリールであり、
Yが、H、C1〜4アルキル、NR22R23から選択される、
請求項1または2に記載の化合物。 - Aが、非置換のフェニルまたはナフチルである、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物。
- 担体と、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物とを含む組成物。
- 請求項1ないし7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物からなる、過剰増殖性関連障害または疾患状態の治療剤。
- 前記過剰増殖性関連障害または疾患状態が、微小管重合の調節によって治療可能である、請求項9に記載の治療剤。
- 前記過剰増殖性関連障害または疾患状態が、癌、感染性疾患、血管再狭窄または炎症性疾患からなる群から選択される、請求項9または請求項10に記載の治療剤。
- 請求項1ないし7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物からなる、JAK2またはJAK3プロテイン-キナーゼ関連障害または疾患状態の治療剤。
- 前記プロテイン-キナーゼ関連障害または疾患状態が、アトピー、細胞媒介性過敏症、リウマチ性疾患、他の自己免疫性疾患およびウイルス性疾患からなる群から選択される、請求項12に記載の治療剤。
- 請求項1ないし7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物からなる、炎症および感染関連の疾患および状態の治療剤。
- 過剰増殖性関連障害または疾患状態の治療用の、請求項8に記載の組成物。
- 前記過剰増殖性関連障害または疾患状態が、微小管重合の調節によって治療可能である、請求項15に記載の組成物。
- 前記過剰増殖性関連障害または疾患状態が、癌、感染性疾患、血管再狭窄または炎症性疾患からなる群から選択される、請求項15または請求項16に記載の組成物。
- JAK2またはJAK3プロテイン-キナーゼ関連障害または疾患状態の治療用の、請求項8に記載の組成物。
- 前記プロテイン-キナーゼ関連障害または疾患状態が、アトピー、細胞媒介性過敏症、リウマチ性疾患、他の自己免疫性疾患およびウイルス性疾患からなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 炎症および感染関連の疾患および状態の治療用の、請求項8に記載の組成物。
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