JP2016506417A - キナーゼ阻害剤の治療指標 - Google Patents
キナーゼ阻害剤の治療指標 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016506417A JP2016506417A JP2015552755A JP2015552755A JP2016506417A JP 2016506417 A JP2016506417 A JP 2016506417A JP 2015552755 A JP2015552755 A JP 2015552755A JP 2015552755 A JP2015552755 A JP 2015552755A JP 2016506417 A JP2016506417 A JP 2016506417A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- groups
- group
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2013年1月10日出願の米国仮出願番号第61/751,217号に関する優先権を主張するものである。これらの全内容を、その全体において参照により本明細書に組み込む。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された認可番号1R43HL102946−01のもとで、合衆国政府の支援によってなされたものである。合衆国政府は本発明において特定の権利を有する。
を有する方法を提供する。
R1、R2及びR3は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換及び非置換R8基、R9、R10及びR11の1つ又は複数で置換された置換及び非置換R8基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R4、R5、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、−OH、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、及び−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され;
R8は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、H、存在せず、−C=C、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R10)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)基、置換及び非置換アリール(R10)基、置換及び非置換アリール(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)(R10)基、置換及び非置換アリール(R9)(R11)基、置換及び非置換アリール(R10)(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R10)(R11)基並びに置換/非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)(R11)基からなる群から選択され;
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R12は、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され;
Q1は、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシメチルベンジル基、置換及び非置換アラルキル基、−NH2、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され;
Q2は、存在せず、H、Q1、Q1(Q3)、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され;
Q3は、存在せず、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、並びにアリールオキシ基からなる群から選択される。上記段落(すなわち、[0011])の内容を以下で「XRQ」と称する。
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される)
を有する。上記段落(すなわち、[0013])の内容を以下で「XRQ2」と称する。
から選択される。
である。
{式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7(並びにその中に含まれるR8、R9、R10、R11及びR12)、Q1及びQ2(及びその中に含まれるQ3)は、[発明の概要]において上述した「XRQ」から選択される}
を有する方法を提供する。
(式中、X、R9、R10、R11及びR12は[発明の概要]において上述した「XRQ2」から選択される)
を有する。
からなる群から選択される。
である。
{式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7(並びにその中に含まれるR8、R9、R10、R11及びR12)、Q1及びQ2(及びその中に含まれるQ3)は[発明の概要]において上述した「XRQ」から選択される}
を有する方法を提供する。
(式中、X、R9、R10、R11及びR12は[発明の概要]において上述した「XRQ2」から選択される)
を有する。いくつかの実施形態では、Q1及び/又はQ2の構造は、−C−N−C(=O)−C=C、−C−N−C(=O)−C−F、又は以下のようなもの:
からなる群から選択される。
{式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7(並びにその中に含まれるR8、R9、R10、R11及びR12)、Q1及びQ2(及びその中に含まれるQ3)は[発明の概要]において上述した「XRQ」から選択される}
を有する。
(式中、X、R9、R10、R11及びR12は、[発明の概要]において上述した「XRQ2」から選択される)
を有する。
からなる群から選択される。
である。
種々の化合物が、例えば癌などの特定の疾患を治療するのに有用であることが分かっている。例えば、Gleevec(登録商標)(イマチニブメシラート又は「イマチニブ」)は、慢性骨髄性白血病(CML)及び消化管間質腫瘍(GIST)を治療するのに効力を示している化合物である。他の実験的薬物には、それぞれ、腎細胞癌腫及び白血病の治療のためのソラフェニブ及びPNU−166196が含まれる。特定の癌を治療するための医薬組成物の開発において大幅な進歩がなされているが;癌及び他の疾患、例えば肺動脈高血圧症(PAH)などの肺−血管疾患を防止及び/又は治療するために、新規な化合物、組成物、治療の方法、及び薬物を開発するためのモデル系が求められている。例えば、イマチニブはインビボでのマウスMCTモデル系を用いて開発されたが、これは、少なくとも、特定のヒト疾患表現型を発現させること、例えばPAHに関連した新生内膜及び/又は網状病変が発生することに関しては信頼性がないので、前臨床的な薬物候補の効力評価に関して不完全な系である。Coolら、「強皮症及びヒト免疫不全ウイルス感染症に関連した肺高血圧症における網状病変の発病及び進化(Pathogenesis and evolution of plexiform lesions in pulmonary hypertension associated with scleroderma and human immunodeficiency virus infection)、Hum Pathol.28:434〜442頁(1997年)。したがって、ヒト疾患表現型を提示する、より挑戦的なモデルにおいて、キナーゼ阻害剤の効果を試験することは、ヒト疾患の病理をより正確に反映し、結果として、ヒト疾患を効果的に治療するための次世代の化合物及び組成物を開発するのに必須である。
(式中、X、R9、R10、R11及びR12は[発明の概要]に記載したような「XRQ2」から選択される)
を有する。
からなる群から選択される。
一態様では、本開示は、以下の部に記載されており、WO2008/058341(これを、その全体において、且つあたかも本明細書で完全に示されているかのようにすべての目的のために、参照により本明細書に組み込む)に開示されているような手順を用いて容易に合成される構造I化合物の合成を提供する。
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒作用する酵素のファミリーである。そうした酵素は一般に3つのグループ、セリン及び/又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するもの、チロシン残基を優先的にリン酸化するもの、及びチロシンとSer/Thr残基の両方をリン酸化するものに分類される。したがって、タンパク質キナーゼは、それらの受容体に対するサイトカインの作用を含む細胞外シグナルを細胞核へ伝達し、種々の生物学的事象の引き金を引くことに関与するシグナル伝達経路における重要な要素である。正常な細胞生理におけるタンパク質キナーゼの多くの役割には、増殖及び細胞成長、分化、代謝、アポトーシス、細胞移動、有糸分裂誘発、転写、翻訳及び他のシグナル伝達過程を含む細胞周期のコントロールが含まれる。タンパク質キナーゼの説明は当業界で公知であり、米国仮出願番号第61/751,217号において詳述されている。
一態様では、本開示は、対象においてキナーゼ、例えばRTKなどのチロシンキナーゼを阻害する化合物及び方法、及び/又は、対象における、キナーゼ、例えばRTKなどのチロシンキナーゼによって媒介される、又はそれに関連する生物学的状態の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのキナーゼは、Cdc2キナーゼ、c−Kit、c−ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、PDGFR−αα、PDGFR−ββ、PDGFR−αβ、FLT−3、Fyn、Lck、Tie−2、GSK−3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK−2、CHK2、CK1ε、Raf、CHK1、Rsk2、FMS(CSF−IR)、KDR、EphA2、EphA3、EphA8、FLT1、FLT4、HCK、PTK5、RET、SYK、DDR1、DDR2及びPAR−1である。同様に、いくつかの実施形態では、キナーゼは、チロシンキナーゼ、例えばCdc2キナーゼ、c−Kit、c−ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、PDGFR−αα、PDGFR−ββ、PDGFR−αβ、FLT−3、Fyn、Lck及び/又はTie−2などである。この方法は、対象に、構造Iの化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、その互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその混合物を投与するステップを含む。チロシンキナーゼを阻害する方法では、チロシンキナーゼは、投与後、対象において阻害される。
を有する。
(式中、X、R9、R10、R11及びR12は、[発明の概要]に記載したような「XRQ2」から選択される)
を有する。
からなる群から選択される。
一態様では、本開示は、構造1の化合物の少なくとも1つ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は以下で説明するような他の治療剤を含むことができ、医薬処方物の技術分野において周知のものなどの技術にしたがって、例えば、慣用的な固体若しくは液体のビヒクル又は賦形剤、並びに所望の投与方式に適した種類の医薬品添加物、例えば添加剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等を用いることによって処方することができる。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005年)を参照されたい。医薬組成物の説明は、一部は当業界において公知であり、米国仮出願番号第61/751,217号にさらに詳述されている。これを、その全体において、参照により本明細書に組み込む。
一態様では、本開示は、1つ又は複数の疾患を治療するための、構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を提供する。構造1の化合物は本明細書で記載されている。例えば、[発明の概要]を参照されたい。
構造1の化合物の1つ又は複数の投与に対する対象の応答は、疾患状態を表すことができる。病理学的状態(例えば、癌及び/又は化学療法薬物耐性)と、肯定的な応答が得られないことの間の関連性は、正常な集団と異常な集団又は発症した集団における比較分析によって容易に判定することができる。したがって、例えば、その対象に構造1の化合物を投与し、続いて、その結果又はバイオマーカーの応答若しくは指数を測定することによって、対象における、キナーゼリン酸化状態比(PSR)、キナーゼ受容体活性、肺動脈圧、疾患及び/又はRTKに関連した疾患の存在(presence)又は存続(existence)、及び/又は疾患の退縮、緩和、鎮静及び/又はそれに関連した疾患の他のバイオマーカーの程度等を試験することができる。いくつかの実施形態では、正常な集団と特定の病理学的状態を発症した集団の両方におけるPDGF、PDGFR、STAT3、ERK1及びERK2のPSRが確認される。この試験結果を、統計的な手段で比較し解析することができる。2つの集団において検出された何らかの有意な差は関連性を表すことになる。
Z−lyteキナーゼアッセイを、PK10453によるPDGFRアルファ及びPDGFRベータ媒介リン酸化の阻害を判定するために実施した。10点の滴定曲線をモデル化してIC50を計算した(Invitrogen Select Screen(登録商標))。
雄のスプラーグドーリーラットにMCT 60mg/kg IPMCTを施し、3週間後、PK10453又はビヒクル対照を吸入により投与した。4つの群:ビヒクル対照(4min暴露)、及び1日に3回2分(D2)、4分(D4)又は8分(D8)の暴露時間でのPK10453)の3つの処置群を試験した。これらのレジメンを2週間投与した。ビヒクルは上記したようにアンモニア蒸気で中和された、エアロゾル化した1Mトシル酸からなるものである。捕捉したエアロゾル粒子を水に溶解して調製した溶液のpHを用量毎に測定した。これは常に5.5〜6.0の範囲内にあった。この試験の最後に、RV収縮期圧(RVSP)を測定し、心腔を切開し計量した。
肺全摘、及び肺動脈中へのTRM53Pテレメトリーモニター(Telemetry Research、New Zealand及びADInstruments、Colorado)の埋め込みをラットにおいて実施した。MCT後2週間で、PK10453を1日に3回、1週間投与した。投薬は、MCT後、3週間ではなく2週間で開始した。その理由は、このより挑戦的なモデルでは、動物は、MCTだけで処置した動物より速くPAHを発現し、早く苦痛(distress)を現わすからである(Pulmokineの非公開データ)。2つの群に、ビヒクル対照か又はPK10453の4分暴露を施した。大気(動物用施設の高度にもとづくと大気圧716mmHgと推定される)中で、歩行動物において毎朝投与する前に、PA圧のサンプリングを5分実施した。
PK10453の特性評価
インビトロでのキナーゼアッセイは、ATP KmでのIC50が、PDGFRアルファ受容体について21nMであり、PDGFRベータ受容体について15nMであることを実証している。PK10453は、PDGF BB刺激ヒトPA SMC増殖を0.5μM未満のIC50で阻害した。
Rd=[(AUC肺/AUC血漿)呼吸器]/[(AUC肺/AUC血漿)IV]
MCTモデル効力
RVSP値を図3Aに示す。ビヒクル群(n=6)では、RVSPは80.4±2.6mmHgであった。処置群について、D2(n=6)、51.4±6.5;D4(n=6)、44.4±3.8;及びD8(n=5)、37.1±4.5mmHg(p<0.001)。正常な対照群RVSPは28.5±2.6mmHg(n=3)であった。ビヒクル処置群と比較して、D4群においてRVSPの44%の低下があり、D8群においてRVSPの54%の低下があった。比(RV+IVS)/LV重量で測って、RV肥大の度合いの有意の減少もあった。図3Bを参照されたい。中隔はRVとLVで共有されているので、データはこの比で表している。しかし、RV/(IVS+LV)比を用いても同様の肯定的な結果が示されている。
MCT+PNMCT+PNモデル効力
PVループ試験。ビヒクル対照と比較して、D4とD8の処置群の両方において、RV収縮終期圧(ESP)はより低く、RV駆出率(EF)はより高かった。D8群における心拍出量はビヒクル群と比較して増大した。表3及び表3Cを参照されたい。MCT60mg/kg IPに続いて7日後、試験動物に左肺全摘を施した。MCT投与2週間後、PK10453又はビヒクルを、1日に3回、2週間にわたって吸入により与えた。この期間の最後にPVループを得た。表3に関して:V=ビヒクル;D4=4分吸入PK10453;D8=8分吸入PK10453;各群n=4;*p<0.001;**p<0.01;§p<0.05 vs.Vである。
肺細動脈組織学及び形態学の解析。
図5に、肺細動脈肥大及び腔内細胞増殖性病変の例を示し、定量的分析を図6に示す。内腔面積と中膜面積の比(L/M)は、ビヒクルと比較して、PK10453処置群において有意に大きかった。ここで、より高い用量はD8(n=4)L/M 1.17±0.07、より低い用量はD4 L/M 0.75±0.14であり、ビヒクル対照 V(n=6):0.36±0.09(p=0.032 D4 vs.V;p=0.00014 D8 vs.V;p=0.028 D8 vs.D4)である。B細胞系統のマーカー、CD20での免疫組織化学的検査は、ビヒクル処置された動物の肺細動脈中の腔内細胞内のシグナルを示した。T細胞のマーカーのCD3は、閉塞した肺細動脈の閉塞性病変におけるポジティブ染色を示した(より少ない程度で)。いくらかの血管周囲CD20+細胞もあった。
NanoPro(登録商標)免疫アッセイ及びウエスタンブロット
pSTAT3/STAT3についてのNanopro(登録商標)免疫アッセイを図9に示す。D4群とD8群の両方において、ビヒクルと比較して、pSTAT3/STAT3比の大幅な減少が見られた。図10は、肺ホモジネートにおける、ppERK1/ERK1、pERK1/ERK1、ppERK2/ERK2及びpERK2/ERK2に対する吸入PK10453の効果を示す。D4群及びD8群において、ビヒクルと比較して、ppERK1/ERK1及びpERK1/ERK1の大幅な減少が見られた。
体重、全身BP及びプレチスモグラフィー試験
ビヒクルと比較して、処置群において、対ビヒクル群で、より遅い体重減少速度の傾向があった。図11を参照されたい。図12に示すように、処置7日目で、MCT PK10453群(n=3)における131±10mmHgに対して、収縮期BPは、MCTビヒクル群(n=3)において111±21mmHgであった。
分子モデリング及び共有結合RTK阻害剤
分子ドッキングを、c−Kit(1T46)の結晶構造をもとにした、PDGFα受容体及びPDGFβ受容体の相同性モデルを用いて実施した。表5に示すように、c−Kitに対するPDGFRα及びPDGFRβ受容体の相同性はそれぞれ59%及び63%である。
考察及び適用実施形態
この前述の実施例により、新規な吸入PDGF受容体阻害剤、PK10453は、PAHのラットモノクロタリン(MCT)モデルとラットMCT+肺全摘(+PN)モデルの両方において、肺高血圧症を低下させることが確認された。記載したように、1日に3回2週間、4(D4)分暴露及び8(D8)分暴露で吸入によって送達されたPK10453は、ラットMCTとラットMCT+PNの両方のモデルにおいて右心室収縮期圧(RVSP)を低下させた:ビヒクルMCT群(n=6)のRVSPは80.4±2.6mmHg;D4 MCT群(n=6)において44.4±3.8mmHg;D8 MCT群(n=5)において37.1±4.5mmHg(p<0.001 vs.ビヒクル)であり;ビヒクルMCT+PN群(n=4)のRVSPは83.2±3.5mmHg;D4 MCT+PN群(n=4)において43.2±6.1mmHg、D8 MCT+PN群(n=4)において38.4±1.4mmHg(p<0.001)であった。ラットMCT+PNモデルにおいて、肺動脈圧の連続テレメトリーモニタリングも、PK10453がPAHの進行を防止することを実証している。
Claims (52)
- 対象における肺動脈高血圧症(PAH)又は対象におけるPAHに関連した生物学的状態を治療する方法、及び/又は対象における高い肺動脈圧を防止又は減少させる方法であって、対象に、治療有効量の構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を投与するステップを含み、構造1が以下の式:
(式中、
Xは、C、N、O、S及び−CNからなる群から独立に選択され;
R1、R2及びR3は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換及び非置換R8基、R9、R10及びR11の1つ又は複数で置換された置換及び非置換R8基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R4、R5、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、−OH、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、及び−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され;
R8は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、H、存在せず、−C=C、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R10)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)基、置換及び非置換アリール(R10)基、置換及び非置換アリール(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)(R10)基、置換及び非置換アリール(R9)(R11)基、置換及び非置換アリール(R10)(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R10)(R11)基、及び置換/非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)(R11)基からなる群から選択され;
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R12は、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され;
Q1は、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシメチルベンジル基、置換及び非置換アラルキル基、−NH2、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され;
Q2は、存在せず、H、Q1、Q1(Q3)、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され;
Q3は、存在せず、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、及びアリールオキシ基からなる群から選択される)
を有する方法。 - 対象における高い肺動脈圧が対照集団における健常者と比較して上昇しており、さらに、低い肺動脈圧が投与する前の対象における肺動脈圧と比較して低下している、請求項1に記載の方法。
- R8の構造が以下の式:
(式中、
XはC、N、O、S及び−CNからなる群から独立に選択され、
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される)
を有する、請求項1に記載の方法。 - Q1及び/又はQ2の構造が、−C−N−C(=O)−C=C、−C−N−C(=O)−C−F、
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 構造1の化合物が、構造2:
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - 構造1又は構造2の化合物を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項1から5までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記PAHが、新生内膜の病変若しくは網状病変又はその両方を特徴とする、請求項1から6までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記PAHが、原発性PAH、特発性PAH、遺伝性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性PAH、及び毒素誘発性PAH、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、HIV感染症、肝炎及び門脈圧亢進症に関連したPAHからなる群から選択される、請求項1から7までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記PAHが、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、肺毛細血管腫症(PCH)、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎、及び透析での慢性腎不全に続いて起こる、請求項1から8までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記PAHに関連した生物学的状態が、異常な、右心室収縮期圧(RVSP);肺動脈圧;心拍出量;右心室(RV)肥大;及び肺動脈(PA)肥大からなる群から選択される、請求項1から9までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩が、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を第2の薬物と併用して投与する、請求項1から11までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の薬物が、プロスタノイド、エンドセリンアンタゴニスト、PDE5阻害剤、細胞質キナーゼ阻害剤及び受容体キナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 治療有効量の構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が有害な副作用を伴わない、請求項1から13までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記有害な副作用が、投与する前の対象と比較して、対象における肺機能の低下、全身血圧の増大又は低下、免疫無防備状態の骨髄抑制、貧血、低酸素症の1つ又は複数を含む、請求項14に記載の方法。
- 構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が、受容体チロシンキナーゼ(RTK)と共有結合的に相互作用する、請求項1から15までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記RTKがPDGFR若しくはcKit又はその両方である、請求項16に記載の方法。
- 前記PDGFRが、PDGFR−α、PDGFR−β、PDGFR−αα、PDGFR−ββ及びPDGFR−αβからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 構造1の化合物が、LYS627、VAL607、GLU644、MET648、HIS816、LEU809、ASP836、CYS814、ILE834、CYS835、PHE937、LYS634、VAL614、GLU651、MET655、HIS824、LEU817、ASP844、CYS822、ILE842、VAL658、ILE647、HIS816、ARG836、LYS634、GLU651、ALA632、HIS824、MET655、ARG825、CYS843、THR874、ARG817、VAL815、LEU651、LEU809、ILE657、THR681、ILE654、ARG825、ASP826、LEU658、LEU825、PHE837、LEU658、HIS824、CYS814、ILE654、ASP844、ILE842、及びCYS843からなる群から選択されるPDGFR−α、PDGFR−β、PDGFR−αα、PDGFR−ββ及び/又はPDGFR−αβアミノ酸の1つ又は複数と共有結合的に相互作用する、請求項18に記載の方法。
- 構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を、吸入又は経口により、約0.001mg/kg〜約1mg/kgの総1日投与量で投与する、請求項1から19までのいずれか一項に記載の方法。
- 構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を、1日に1〜5回投与する、請求項1から20までのいずれか一項に記載の方法。
- 構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を単位用量の剤形で投与し、その単位用量は、対象の体重に対して約0.001mg/kg〜約1mg/kgの化合物、互変異性体及び/又は塩を含むか、又は約0.01mg/kg〜約100mgの化合物、互変異性体及び/又は塩の吸入又は経口投与を含む、請求項1から21までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記単位用量が、
(a)対象に投与された場合、対象の血漿中に約1〜5000ng/mLのCmaxの化合物又は対象の血液中に約1〜5000ng/mLのCmaxの化合物;及び/又は
(b)投与24時間後、対象の血漿中に約1〜5000ng/mLの化合物、又は対象への投与24時間後、対象の血液中に約1〜5000ng/mLの化合物
を提供するのに十分である、請求項22に記載の方法。 - 前記対象がヒト対象である、請求項1に記載の方法。
- 構造1の化合物が、チャートAに示すような構造3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12の化合物(RはH、F、CH3又はCF3である)である、請求項1に記載の方法。
- 構造1の化合物が、チャートBに示すような構造13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、又は34の化合物である、請求項1に記載の方法。
- 肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較した対象におけるRV機能、PA収縮期圧及び心拍出量の1つ又は複数の増大と関連している、請求項1に記載の方法。
- 肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較した対象におけるRV肥大、PA肥大、RVSP及び持続的PA圧の1つ又は複数の低下と関連している、請求項1に記載の方法。
- 前記低下が少なくとも40%の低下である、請求項28に記載の方法。
- 肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較した対象における肺機能の低下及び全身血圧の増大と関連していない、請求項27に記載の方法。
- 肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較した対象における肺動脈圧の低下である、請求項27に記載の方法。
- 対象におけるPAHの治療が、対象に、構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を投与するステップを含む、対象におけるキナーゼリン酸化状態比(PSR)又はキナーゼ受容体活性を調節することによるものであり、前記キナーゼ又は受容体キナーゼが、c−Kit、PDGF、PDGFR、STAT3、ERK1及びERK2からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記キナーゼ受容体活性の調節がキナーゼ受容体活性の阻害であり、前記キナーゼ受容体がPDGFR又はc−Kitである、請求項32に記載の方法。
- 前記PDGFRが、PDGFR−α、PDGFR−β、PDGFR−αα、PDGFR−ββ及びPDGFR−αβからなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記PSRの調節が、STAT3、ERK1、ERK2、PDGF及びPDGFRの1つ又は複数の調節である、請求項32に記載の方法。
- 前記PSRの調節が、投与する前の対象におけるPSRと比較した対象における全STAT3に対するリン酸化STAT3の低下であり、及び/又は、前記PSRの調節が、投与する前の対象におけるPSRと比較した対象における全ERK1に対するジリン酸化ERK1の減少であり、及び/又は、前記PSRの調節が、投与する前の対象におけるPSRと比較した対象における全ERK2に対するジリン酸化ERK2の減少であり、及び/又は、前記PSRの調節が、投与する前の対象におけるPSRと比較した対象における全ERK1に対するモノリン酸化ERK1の減少であり、及び/又は、前記PSRの調節が、投与する前の対象におけるPSRと比較した対象における全PDGFRに対するリン酸化PDGFRの減少である、請求項35に記載の方法。
- 過剰増殖、新生組織形成、過形成、形成異常、血管形成、炎症、免疫学的状態、代謝、肺機能及び心臓血管機能と関連した1つ又は複数の疾患を治療するための、以下の式:
(式中、Xは、C、N、O、S及び−CNからなる群から独立に選択され;
R1、R2及びR3は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換及び非置換R8基、R9、R10及びR11の1つ又は複数で置換された置換及び非置換R8基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R4、R5、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、−OH、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、及び−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され;
R8は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、H、存在せず、−C=C、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R10)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)基、置換及び非置換アリール(R10)基、置換及び非置換アリール(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)(R10)基、置換及び非置換アリール(R9)(R11)基、置換及び非置換アリール(R10)(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R10)(R11)基、及び置換/非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)(R11)基からなる群から選択され;
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R12は、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され;
Q1は、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシメチルベンジル基、置換及び非置換アラルキル基、−NH2、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され;
Q2は、存在せず、H、Q1、Q1(Q3)、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され;
Q3は、存在せず、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基及びアリールオキシ基からなる群から選択される)
を有する構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物。 - R8の構造は以下の式:
(式中、XはC、N、O、S及び−CNからなる群から独立に選択され、
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される、請求項37に記載の化合物。 - Q1及び/又はQ2の構造が、−C−N−C(=O)−C=C、−C−N−C(=O)−C−F、
からなる群から選択される、請求項37に記載の化合物。 - 構造1の化合物が構造2の化合物:
である、請求項37に記載の化合物。 - 構造1の化合物又は構造2を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項37から40までのいずれか一項に記載の化合物。
- 前記疾患が、癌、転移性癌、HIV、肝炎、PAH、原発性PAH、特発性PAH、遺伝性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性PAH、及び毒素誘発性PAH、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、肺毛細血管腫症(PCH)、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、COPD、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎及び透析での慢性腎不全に関連したPAHからなる群から選択される、請求項37に記載の化合物。
- 前記塩が、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である、請求項37に記載の化合物。
- 構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が、受容体チロシンキナーゼ(RTK)と共有結合的に相互作用する、請求項37に記載の化合物。
- 前記RTKがPDGFR若しくはc−Kit又はその両方である、請求項44に記載の化合物。
- 前記PDGFRが、PDGFR−α、PDGFR−β、PDGFR−αα、PDGFR−ββ及びPDGFR−αβからなる群から選択される、請求項44に記載の化合物。
- 構造1の化合物が、LYS627、VAL607、GLU644、MET648、HIS816、LEU809、ASP836、CYS814、ILE834、CYS835、PHE937、LYS634、VAL614、GLU651、MET655、HIS824、LEU817、ASP844、CYS822、ILE842、VAL658、ILE647、HIS816、ARG836、LYS634、GLU651、ALA632、HIS824、MET655、ARG825、CYS843、THR874、ARG817、VAL815、LEU651、ILE657、THR681、ILE654、ARG825、ASP826、LEU658、LEU825、PHE837、LEU658、HIS824、CYS814、ILE654、ASP844、ILE842、及びCYS843からなる群から選択されるPDGFR−α、PDGFR−β、PDGFR−αα、PDGFR−ββ及び/又はPDGFR−αβアミノ酸の1つ又は複数と相互作用する、請求項37から46までのいずれか一項に記載の化合物。
- 構造1の化合物が、チャートAに示すような構造3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12の化合物(RはH、F、CH3又はCF3である)である、請求項37から47までのいずれか一項に記載の化合物。
- 構造1の化合物が、チャートBに示すような構造13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33又は34の化合物である、請求項37から48までのいずれか一項に記載の化合物。
- 前記治療が、運動能力の改善、機能クラスの改善、息切れの減少、入院の減少、肺移植の必要性の減少、心房中隔裂開術の必要性の減少、及び寿命又は全生存期間の増大の1つ又は複数をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 前記運動能力の改善が6分間歩行距離の増大である、請求項50に記載の方法。
- 前記機能クラスの改善が、クラスIVからクラスIII、II若しくはIへの改善、又はクラスIIIからクラスII若しくはIへの改善、又はクラスIIからクラスIへの改善である、請求項50に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361751217P | 2013-01-10 | 2013-01-10 | |
US61/751,217 | 2013-01-10 | ||
PCT/US2014/010773 WO2014110198A2 (en) | 2013-01-10 | 2014-01-09 | Therapeutic indications of kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016506417A true JP2016506417A (ja) | 2016-03-03 |
JP2016506417A5 JP2016506417A5 (ja) | 2016-04-14 |
Family
ID=51167503
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015552755A Pending JP2016506417A (ja) | 2013-01-10 | 2014-01-09 | キナーゼ阻害剤の治療指標 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150352111A1 (ja) |
EP (1) | EP2988738A4 (ja) |
JP (1) | JP2016506417A (ja) |
AU (1) | AU2014205481A1 (ja) |
CA (1) | CA2897538A1 (ja) |
WO (1) | WO2014110198A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016506418A (ja) * | 2013-01-10 | 2016-03-03 | プルモキネ、インコーポレイテッド | 非選択的キナーゼ阻害剤 |
JP2016534153A (ja) * | 2013-10-11 | 2016-11-04 | ローレンス エス. ジスマン, | 噴霧乾燥製剤 |
US10231966B2 (en) | 2016-10-27 | 2019-03-19 | Pulmokine, Inc. | Combination therapy for treating pulmonary hypertension |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113244399A (zh) * | 2015-01-26 | 2021-08-13 | 耶鲁大学 | 利用酪氨酸激酶抑制剂的组合物和方法 |
WO2020232238A1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Aerovate Therapeutics, Inc. | Inhalable formulations for kinase inhibition |
CA3199091A1 (en) * | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Aerovate Therapeutics, Inc. | Imatinib formulations, manufacture, and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005535596A (ja) * | 2002-05-23 | 2005-11-24 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | プロテインキナーゼ阻害剤 |
JP2010509375A (ja) * | 2006-11-15 | 2010-03-25 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2016506418A (ja) * | 2013-01-10 | 2016-03-03 | プルモキネ、インコーポレイテッド | 非選択的キナーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2392154B (en) * | 2002-05-23 | 2005-01-19 | Cytopia Pty Ltd | Protein Kinase Inhibitors |
EP2277865B1 (en) * | 2003-12-03 | 2014-11-12 | YM BioSciences Australia Pty Ltd | Phenyl-substituted 6-ring nitrogen-heterocycles as microtubule polymerisation inhibitors |
WO2007087575A2 (en) * | 2006-01-24 | 2007-08-02 | University Of Chicago | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension |
AU2007220047B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-08-01 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Inhibition of JAK2 as a treatment of pulmonary arterial hypertension |
-
2014
- 2014-01-09 JP JP2015552755A patent/JP2016506417A/ja active Pending
- 2014-01-09 EP EP14737772.5A patent/EP2988738A4/en not_active Withdrawn
- 2014-01-09 AU AU2014205481A patent/AU2014205481A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-09 CA CA2897538A patent/CA2897538A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-09 US US14/760,165 patent/US20150352111A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-09 WO PCT/US2014/010773 patent/WO2014110198A2/en active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005535596A (ja) * | 2002-05-23 | 2005-11-24 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | プロテインキナーゼ阻害剤 |
JP2010509375A (ja) * | 2006-11-15 | 2010-03-25 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2016506418A (ja) * | 2013-01-10 | 2016-03-03 | プルモキネ、インコーポレイテッド | 非選択的キナーゼ阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
AM J RESPIR CRIT CARE MED, vol. 178(1), JPN6017030840, 2008, pages 81 - 88, ISSN: 0003779164 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016506418A (ja) * | 2013-01-10 | 2016-03-03 | プルモキネ、インコーポレイテッド | 非選択的キナーゼ阻害剤 |
US10246438B2 (en) | 2013-01-10 | 2019-04-02 | Pulmokine, Inc | Non-selective kinase inhibitors |
US10532994B2 (en) | 2013-01-10 | 2020-01-14 | Pulmokine, Inc. | Non-selective kinase inhibitors |
JP2016534153A (ja) * | 2013-10-11 | 2016-11-04 | ローレンス エス. ジスマン, | 噴霧乾燥製剤 |
US10231966B2 (en) | 2016-10-27 | 2019-03-19 | Pulmokine, Inc. | Combination therapy for treating pulmonary hypertension |
US11364238B2 (en) | 2016-10-27 | 2022-06-21 | Pulmokine, Inc. | Combination therapy for treating pulmonary hypertension |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2014110198A2 (en) | 2014-07-17 |
EP2988738A2 (en) | 2016-03-02 |
CA2897538A1 (en) | 2014-07-17 |
WO2014110198A3 (en) | 2015-01-08 |
AU2014205481A1 (en) | 2015-08-27 |
EP2988738A4 (en) | 2016-11-09 |
US20150352111A1 (en) | 2015-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6547042B2 (ja) | 非選択的キナーゼ阻害剤 | |
JP6823095B2 (ja) | 噴霧乾燥製剤 | |
JP2016506417A (ja) | キナーゼ阻害剤の治療指標 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20151225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20151225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161228 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170816 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180417 |