JP2016506418A - 非選択的キナーゼ阻害剤 - Google Patents
非選択的キナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016506418A JP2016506418A JP2015552757A JP2015552757A JP2016506418A JP 2016506418 A JP2016506418 A JP 2016506418A JP 2015552757 A JP2015552757 A JP 2015552757A JP 2015552757 A JP2015552757 A JP 2015552757A JP 2016506418 A JP2016506418 A JP 2016506418A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- groups
- group
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2013年1月10日出願の米国仮出願番号第61/751,217号及び米国仮出願番号61/889,887号に関する優先権を主張するものである。これらの全内容を、その全体において参照により本明細書に組み込む。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された認可番号1R43HL102946−01及び2R44HL102946−02のもとで、合衆国政府の支援によってなされたものである。合衆国政府は本発明において特定の権利を有する。
を有する方法を提供する。
R1、R2及びR3は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換及び非置換R8基、R9、R10及びR11の1つ又は複数で置換された置換及び非置換R8基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R4、R5、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、及び−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され;
R8は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、H、存在せず、−C=C、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R10)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)基、置換及び非置換アリール(R10)基、置換及び非置換アリール(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)(R10)基、置換及び非置換アリール(R9)(R11)基、置換及び非置換アリール(R10)(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R10)(R11)基並びに置換/非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)(R11)基からなる群から選択され;
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R12は、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され;
Q1は、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、メトキシメチルベンジル基、置換及び非置換アラルキル基、−NH2、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換/非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され;
Q2は、存在せず、H、Q1、Q1(Q3)、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され;
Q3は、存在せず、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基並びに置換及び非置換ヘテロシクリル基からなる群から選択される。上記段落(すなわち、[0009])の内容を以下で「QXR」と称する。
(式中、XはC、N、O、S及び−CNから独立に選択され;
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される)
を有する。上記段落(すなわち、[0010])の内容を以下で「QXR2」と称する。
から選択される。
{式中、XはC、N、O、S又は−CNから独立に選択され;
R1、R2及びR3は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換及び非置換R8基、R9、R10及びR11の1つ又は複数で置換された置換及び非置換R8基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R4、R5、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基並びに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され;
R8の構造は以下の式:
(式中、XはC、N、O、S又は−CNから独立に選択され;
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され;
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される)
を有し、
Q1又はQ2の構造は−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、−C−N−C(=O)−C−F、
からなる群から選択される}
を有する方法を提供する。
{式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7(並びにその中に含まれるような、R8、R9、R10、R11及びR12)、Q1及びQ2(及びその中に含まれるような、Q3)は上記の「XRQ3」から選択される}
種々の化合物が、例えば癌などの特定の疾患を治療するのに有用であることが分かっている。例えば、Gleevec(登録商標)(イマチニブメシラート又は「イマチニブ」)は、慢性骨髄性白血病(CML)及び消化管間質腫瘍(GIST)を治療するのに効力を示している化合物である。他の実験的薬物には、それぞれ、腎細胞癌腫及び白血病の治療のためのソラフェニブ及びPNU−166196が含まれる。特定の癌を治療するための医薬組成物の開発において大幅な進歩がなされているが;癌及び他の疾患、例えば肺動脈高血圧症(PAH)などの肺−血管疾患を防止及び/又は治療するために、新規な化合物、組成物、治療の方法、及び薬物を開発するためのモデル系が求められている。特に、血小板由来の成長因子(PDGF)受容体チロシンキナーゼは、PAHのための魅力的な治療標的である。PDGFシグナル伝達経路は、ヒト特発性PAH(iPAH)において、また、疾患の動物モデルにおいて活性化される。例えば、PDGFA、PDGFB、PDGFRα及びPDGFRβ mRNAの発現は、対照とする対象と比較して、iPAHを有する患者からの肺小動脈において増大し、ウエスタンブロット分析は、PAH肺におけるPDGFRβのタンパク質発現の有意な増大を示している。
一態様では、本開示は、以下の部に記載されており、WO2008/058341(これを、その全体において、且つあたかも本明細書で完全に示されているかのようにすべての目的のために、参照により本明細書に組み込む)に開示されているような手順を用いて容易に合成される構造I化合物の合成を提供する。さらに、構造Iの化合物は一般に、例えばジハロ複素環などの出発原料から調製される。第1のステップは、モノアミノ−モノハロ中間体を生成するための求核的芳香族置換である。求核的芳香族置換は一般に、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、THF、DMF、エトキシエタノール、トルエン又はキシレンなどの溶媒中で、第一級又は第二級アミンをジハロゲン化複素環に付加させることによって実施される。反応は通常、過剰なアミン又は非求核的塩基、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン又は無機塩基、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウムの存在下、高温で実施される。
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒作用する酵素のファミリーである。そうした酵素は一般に3つのグループ、セリン及び/又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するもの、チロシン残基を優先的にリン酸化するもの、及びチロシンとSer/Thr残基の両方をリン酸化するものに分類される。したがって、タンパク質キナーゼは、それらの受容体に対するサイトカインの作用を含む細胞外シグナルを細胞核へ伝達し、種々の生物学的事象の引き金を引くことに関与するシグナル伝達経路における重要な要素である。正常な細胞生理におけるタンパク質キナーゼの多くの役割には、増殖、分化、代謝、アポトーシス、細胞移動、有糸分裂誘発、転写、翻訳及び他のシグナル伝達過程を含む細胞周期のコントロールが含まれる。
一態様では、本開示は、対象においてキナーゼ、例えばRTKなどのチロシンキナーゼを阻害する化合物及び方法、及び/又は、対象における、キナーゼ、例えばRTKなどのチロシンキナーゼによって媒介される、又はそれに関連する生物学的状態の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのキナーゼは、Cdc2キナーゼ、AKT、c−Kit、c−ABL、ERK1/2、STAT3、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、PDGFR−αα、PDGFR−ββ、PDGFR−αβ、FLT−3、Fyn、Lck、Tie−2、GSK−3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK−2、CHK2、CK1ε、Raf、CHK1、Rsk2、FMS(CSF−IR)、KDR、EphA2、EphA3、EphA8、FLT1、FLT4、HCK、PTK5、RET、SYK、DDR1、DDR2及びPAR−1である。同様に、いくつかの実施形態では、キナーゼは、チロシンキナーゼ、例えばCdc2キナーゼ、c−Kit、c−ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、PDGFR−αα、PDGFR−ββ、PDGFR−αβ、FLT−3、Fyn、Lck及び/又はTie−2などである。この方法は、対象に、構造Iの化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、その互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその混合物を投与するステップを含む。
一態様では、本開示は、構造1の化合物の少なくとも1つ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は以下で説明するような他の治療剤を含むことができ、医薬処方物の技術分野において周知のものなどの技術にしたがって、例えば、慣用的な固体若しくは液体のビヒクル又は賦形剤、並びに所望の投与方式に適した種類の医薬品添加物、例えば添加剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等を用いることによって処方することができる。
一態様では、本開示は、1つ又は複数の疾患を治療するための、構造1(構造1は本明細書で説明されている)の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物のエナンチオマー、異性体若しくは立体異性体、前記化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、又はその任意の混合物を提供する。
Z−lyteキナーゼアッセイを、PK10453(構造2)によるPDGFRアルファ及びPDGFRベータ媒介リン酸化の阻害を判定するために実施した。10点の滴定曲線をモデル化してIC50を計算した(Invitrogen Select Screen(登録商標))。
雄のスプラーグドーリーラットにMCT 60mg/kg IPMCTを施し、3週間後、PK10453(構造2)又はビヒクル対照を吸入により投与した。4つの群:ビヒクル対照(4min暴露)、及び1日に3回2min(D2)、4min(D4)又は8min(D8)の暴露時間でのPK10453(構造2)の3つの処置群を試験した。これらのレジメンを2週間投与した。ビヒクルは上記したようにアンモニア蒸気で中和された、エアロゾル化した1Mトシル酸からなるものである。捕捉したエアロゾル粒子を水に溶解して調製した溶液のpHを用量毎に測定した。これは常に5.5〜6.0の範囲内にあった。この試験の最後に、RV収縮期圧を測定し、心腔を切開し計量した。
雄のスプラーグドーリーラットにMCT 60mg/kg IPを与えた。3週間後、ビヒクル(1Mトシル酸)、PK10453(構造2、1Mトシル酸中に20mg/ml遊離塩基で)又はイマチニブメシラート(ネブライザー溶液中に20mg/ml)を指定された群に、1日に3回2週間、8min吸入暴露させて投与した。試験の最後に、RVSP圧を測定し;肺と心臓をホルマリンに固定した。RVSPの測定のため、動物をイソフルランで鎮静させ、気管開口部を通して挿管し、TOPOVENT圧力制御された人工呼吸器(最大吸気圧18cm H2O、PEEP 5cm)で人工呼吸させた。胸骨切開後、Scisense社の高品質カテーテルを、右心室心尖部(RV apex)を通して挿入した。
肺全摘、及び肺動脈中へのTRM53Pテレメトリーモニター(Telemetry Research、New Zealand及びADInstruments、Colorado)の埋め込みをラットにおいて実施した。MCT後2週間で、PK10453(構造2)を1日に3回、1週間投与した。投薬は、MCT後、3週間ではなく2週間で開始した。その理由は、より挑戦的なこのモデルでは、動物はより速くPAHを発現し、MCTだけで処置した動物より早く苦痛(distress)を現わすからである(データは示さていない)。2つの群に、ビヒクル対照か又はPK10453(構造2)の4min暴露を施した。大気(動物用施設の高度にもとづくと大気圧716mmHgと推定される)中で、歩行動物において毎朝投与する前に、PA圧のサンプリングを5min実施した。プロトコル4(イマチニブvs.ビヒクル)では、動物にDSI PAC40送信機を取り付け、次いでモノクロタリン50mg/kg IP(ロットSLBB7802V)を施した。より少ない用量のMCTをこの試験のために用いた。その理由は、このロットのMCTを60mg/kg用いようと試みたが、体重減少と頻呼吸のため、高い割合の動物において早期の安楽死を必要とする結果となったためである。MCT IP注射2週間後、ビヒクル(ネブライザー溶液中に、メシラート3mg/ml又はイマチニブメシラート20mg/ml)を、9日間にわたって1日に3回、8min暴露で投与した。このプロトコルのため、毎朝投与する前に、テレメトリーデータを毎日10min得た。
PK10453(構造2)の特性評価
インビトロでのキナーゼアッセイによって、ATP KmでのPK10453についてのIC50は、PDGFR−αに対して35nMであり、PDGFR−βに対して10.1nMであることが実証された。イマチニブについて、ATP KmでのIC50は、PDGFR−αに対して71nMであり、PDGFR−βに対して607nMであった。図1を参照されたい。図2に例示したICWで示されるように、Ser473でのPDGFBB刺激AKTリン酸化についてのPK10453のIC50は、イマチニブについての1.8μMに対して0.13μMであった(p<0.01)。Thr308でのPDGFBB刺激AKTリン酸化についてのPK10453のIC50は、イマチニブについての.3.25μMに対して、0.43μMであった(p<0.001)。PK10453及びイマチニブのAKTのPDGFAA刺激リン酸化についてのIC50濃度には有意差はなかった。
Rd=[(AUC肺/AUC血漿)呼吸器]/[(AUC肺/AUC血漿)IV]
MCTモデル効力
RVSP値を図5Aに示す。ビヒクル群(n=6)では、RVSPは80.4±2.6mmHgであった。処置群について、D2(n=6)、51.4±6.5;D4(n=6)、44.4±3.8;及びD8(n=5)、37.1±4.5mmHg(p<0.001)。正常な対照群RVSPは28.5±2.6mmHg(n=3)であった。ビヒクル処置群と比較して、D4群においてRVSPの44%の低下があり、D8群においてRVSPの54%の低下があった。比(RV+IVS)/LV重量で測って、RV肥大の度合いの有意の減少もあった。図5Bを参照されたい。中隔はRVとLVで共有されているので、データはこの比で表している。しかし、RV/(IVS+LV)比を用いても同様の結果が示されている。
ラットMCT+PNモデルでの効力試験
テレメトリー試験。ラットMCT+PNモデルにおけるテレメトリー試験の結果を説明する。処置開始前0日目、ビヒクル群におけるPA収縮期圧は41.0±11.7mmHgであり、PK10453(構造2)群において43.1±3.5mmHg(p=NS)であった。5日間の処置後、PA収縮期圧は、ビヒクル群において69.4±12.9mmHgであり、PK10453群において47.3±3.0mmHgで有意に低かった(p<0.01)。処置8日目、ビヒクル群におけるPA収縮期圧は83.5±8.5であったが、PK10453群では47.3±4.9mmHgで有意に低かった(p<0.001)。
MCT+PNMCT+PNモデル効力
PVループ試験。ビヒクル対照と比較して、D4とD8の処置群の両方において、RV収縮終期圧(ESP)はより低く、RV駆出率(EF)はより高かった。D8群における心拍出量はビヒクル群と比較して増大した。表3を参照されたい。MCT60mg/kg IPに続いて7日後、試験動物に左肺全摘を施した。MCT投与2週間後、PK10453(構造2)又はビヒクルを、1日に3回、2週間にわたって吸入により与えた。この期間の最後にPVループを得た。表3に関して:V=ビヒクル;D4=4min吸入PK10453;D8=8min吸入PK10453;各群n=4;*p<0.001;**p<0.01;§p<0.05 vs.Vである。以下の表3を参照されたい。
PDGFシグナル伝達についての免疫組織化学検査。
前毛細血管肺細動脈においては、PDGFR−β経路を介したシグナル伝達が支配的であった。PDGFAAリガンド及びPDGFR−αについてのシグナルは存在したが、PDGFBB及びPDGFR−βについてのシグナルより定性的に低かった。リン酸化PDGFR−β(pPDGFR−β)は、新生内膜細胞及び血管周囲細胞において敷石状の外観を有しており、前毛細血管肺細動脈におけるホスホ−PDGFR−α(PDGFR−α)についてのシグナルより強かった。pPDGFR−β又はアルファについての最小シグナルが、前毛細血管肺細動脈の中膜層において検出された。図12A〜Fを参照されたい。より大きい(>50μm)血管では、pPDGFR−αについてのシグナルは中膜VSM細胞中に存在した。対照的に、pPDGFRβ中膜層シグナルは低かった。図13A〜Dを参照されたい。
NanoPro(登録商標)免疫アッセイ及びウエスタンブロット
pAKT/AKTについてのNanopro(登録商標)免疫アッセイを図14に示し、pSTAT3/STAT3について図15に示す。D4群とD8群の両方において、ビヒクルと比較して、pSTAT3/STAT3比の大幅な減少が見られた。図16は、肺ホモジネートにおける、ppERK1/ERK1、pERK1/ERK1、ppERK2/ERK2及びpERK2/ERK2に対する吸入PK10453(構造2)の効果を示す。D4群及びD8群において、ビヒクルと比較して、それぞれppERK1/ERK1及びpERK1/ERK1の大幅な減少が見られた。
PDGFAAはPDGFR−αを刺激するのに対して、PDGFBBはPDGFR−βと結合しそれを活性化させる。
図17は、ヒト胎児肺線維芽細胞における、ERK1及びERK2のPDGFAA vs.PDGFBB刺激リン酸化に対するイマチニブ、PK10453(構造2)及びPK10571(構造2a)の効果を示す。ジリン酸化ERK1と全ERK1(ppERK1/ERK1)の比はPDGFAA又はPDGFBB刺激で増大し、1μM及び10μMの濃度のイマチニブ、PK10453及びPK10571で有意に減少した。ジリン酸化ERK2と全ERK2(ppERK2/ERK2)の比はPDGFAA又はPDGFBB刺激(10ng/ml)で増大し、1uM及び10uMの濃度のイマチニブ、PK10453及びPK10571で有意に減少した。PDGF BB刺激後、ジリン酸化ERK1と全ERK1(ppERK1/ERK1)、及びジリン酸化ERK2と全ERK2(ppERK2/ERK2)の比は、イマチニブと比較して、1uMのPK10453及びPK10571で、より効率的に減少した。したがって、PK10453及びPK10571は、イマチニブと比較して、PDGF BB刺激のERK1及びERK2リン酸化のより強力な阻害剤である。
PK10453(構造2)、PK10467(構造3)、PK10468(構造4)、PK10569(構造5)及びPK10571(構造2a)は、線維芽細胞においてPDGFBB刺激AKTリン酸化を阻害するのに、イマチニブと比較して、より低いIC50濃度を有する。
細胞培養液中で成長させたヒト胎児肺線維芽細胞を、肺動脈高血圧症、肺線維症及び関連障害において起こる線維芽細胞増殖のモデルとして使用する。図18A〜Dを参照されたい。これらのデータは、PK10453、PK10467、PK10468、PK10569及びPK10571は、イマチニブと比較して、PDGFベータ受容体によって媒介されるシグナル伝達のより強力な阻害剤であることを強調している。これらのデータは、PK10453、PK10467、PK10468、PK10569及びPK10571で達成できる肺動脈高血圧症、肺線維症及び関連障害のための治療として、PDGFアルファ受容体シグナル伝達に加えてPDGFベータ受容体シグナル伝達を効果的に阻害することの重要性を示している。上記及び本出願を通して使用するように、PKの化合物及び構造の表示は、以下のように互換的に使用される:PK10453=構造2;PK10571=構造2a;PK10467=構造3;PK10468=構造4;及びPK10569=構造5。図18A〜Dを参照されたい。
体重、全身BP及びプレチスモグラフィー試験
ビヒクルと比較して、処置群において、対ビヒクル群で、より遅い体重減少速度の傾向があった。図19を参照されたい。図20に示すように、処置7日目で、MCT PK10453群(n=3)における131±10mmHgに対して、収縮期BPは、MCTビヒクル群(n=3)において111±21mmHgであった。ラットMCT+PNMCT+PNモデルにおいて、PK10453/ビヒクル投与1日目及び15日目に、2チャンバープレチスモグラフィーを測定した。結果を表4に示す。PK10453での処置は、4min暴露群(D4)において、ビヒクルと比較して、毎分換気量(MV)のより小さい低下を伴い、最大吸気流(PIF)及び最大呼気流(PEF)の大幅な改善を伴った。
考察及び適用実施形態
PDGFシグナル伝達経路は、ヒト肺動脈高血圧症(PAH)において、また、疾患の動物モデルにおいて活性化されることが分かった。この試験では、新規の非選択的な吸入PDGF受容体阻害剤、PK10453(構造2)は、PAHのラットモノクロタリン(MCT)モデルとラットMCT+肺全摘(+PN)モデルの両方において肺高血圧症を低減させるであろうという仮説をテストした。1日に3回2週間、4(D4)min暴露及び8(D8)min暴露で吸入によって送達されたPK10453は、ラットMCTとラットMCT+PNの両方のモデルにおいて右心室収縮期圧(RVSP)を低下させた:ビヒクルMCT群(n=6)のRVSPは80.4±2.6mmHg;D4 MCT群(n=6)において44.4±5.8mmHg;D8 MCT群(n=5)において37.1±4.5mmHg(p<0.001 vs.ビヒクル)であり;ビヒクルMCT+PN群(n=9)のRVSPは75.7±7.1mmHg;D4 MCT+PN群(n=10)において40.4±2.7mmHg、D8 MCT+PN群(n=8)において43.0±3.0mmHg(p<0.001)であった。ラットMCT+PNモデルにおいて、肺動脈圧の連続テレメトリーモニタリングも、PK10453がPAHの進行を防止することを実証している。吸入によって与えられたイマチニブは、MCTモデルにおいて同等に効果的であったが、MCT+PNモデルにおいては効果的ではなかった。
Claims (40)
- 対象における肺障害を治療するための非選択的キナーゼ受容体阻害の方法であって、対象に、治療有効量の構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体、前記化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、又はその任意の混合物を投与するステップを含み、
構造1が次式:
(式中、XはC、N、O、S又は−CNから独立に選択され、
R1、R2及びR3は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換及び非置換R8基、R9、R10及びR11の1つ又は複数で置換された置換及び非置換R8基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基及び−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、
R8は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、H、存在せず、−C=C、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R10)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換及び非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)基、置換及び非置換アリール(R10)基、置換及び非置換アリール(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)(R10)基、置換及び非置換アリール(R9)(R11)基、置換及び非置換アリール(R10)(R11)基、置換及び非置換アリール(R9)(R10)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R9)(R11)基、置換及び非置換−C(=O)−アリール(R10)(R11)基並びに置換/非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)(R11)基からなる群から選択され、
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q1は、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、メトキシメチルベンジル基、置換及び非置換アラルキル基、−NH2、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換/非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q2は、存在せず、H、Q1、Q1(Q3)、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され、
Q3は、存在せず、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基並びに置換及び非置換ヘテロシクリル基からなる群から選択される)
を有する上記方法。 - R8の構造が以下の式:
(式中、
XはC、N、O、S及び−CNから独立に選択され、
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される)
を有する、請求項1に記載の方法。 - R8の構造がグループA構造からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- Q1又はQ2の構造が、グループB構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C及び−C−N−C(=O)−C−Fからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 構造1の化合物が、グループC構造に示すような構造2、構造2a、構造3、構造4又は構造5の化合物である、請求項1に記載の方法。
- 構造1、2、2a、3、4又は5の化合物を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項1から5までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記キナーゼ受容体が受容体チロシンキナーゼ(RTK)であり、前記RTKが血小板由来の成長因子受容体(PDGFR)である、請求項1から6までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記PDGFRが、血小板由来の成長因子受容体−アルファ(PDGFR−α)若しくは血小板由来の成長因子受容体−ベータ(PDGFR−β)又はその両方である、請求項7に記載の方法。
- 前記PDGFRが、PDGFR−αα、PDGFR−ββ及びPDGFR−αβ又はその任意の組合せからなる群から選択されるホモ二量体又はヘテロ二量体である、請求項7に記載の方法。
- PDGFRの阻害が肺障害の治療に効果的であり、前記肺障害が、肺動脈高血圧症(PAH)、網状及び/若しくは新生内膜の病変に関連したPAH、肺線維症及び/若しくは進行性血管変性、異常線維芽細胞及び/若しくは筋線維芽細胞増殖に関連したPAH、又は異常内皮細胞増殖に関連した肺血管障害、又はその任意の組合せである、請求項7から9までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記阻害がPDGFR−αとPDGFR−βの両方の同時阻害である、請求項7から10までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記阻害が、同族基質相互作用を調節することによって、PDGFR−αとPDGFR−βの両方の活性化を防止する、請求項11に記載の方法。
- 前記同族基質が、PDGFAA、PDGFBB及びPDGFAB又はその任意の組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記肺障害が、肺動脈高血圧症(PAH)、網状及び/又は新生内膜の病変に関連したPAH、肺線維症及び/又は進行性血管変性、異常線維芽細胞及び/又は筋線維芽細胞増殖に関連したPAH、及び異常内皮細胞増殖に関連した肺血管障害からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記PAHが、原発性PAH、特発性PAH、遺伝性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性PAH、及び毒素誘発性PAH、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、HIV、肝炎及び門脈圧亢進症に関連したPAHからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記PAHが、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、肺毛細血管腫症(PCH)、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎、及び透析での慢性腎不全に続いて起こる、請求項1から15までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺障害が、異常な、右心室収縮期圧(RVSP);肺動脈圧;心拍出量;右心室(RV)肥大;及び/又は肺動脈(PA)肥大に関連している、請求項1に記載の方法。
- 構造1の化合物が、キナーゼ受容体について300nM未満のIC50を有する、請求項1から17までの一項に記載の方法。
- 前記キナーゼ受容体が、血小板由来の成長因子受容体−アルファ(PDGFR−α)若しくは血小板由来の成長因子受容体−ベータ(PDGFR−β)又はその両方であり、前記肺障害が肺動脈高血圧症である、請求項1から18までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記阻害が非共有結合性相互作用によって起こる、請求項1から19までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記阻害が共有結合性相互作用によって起こる、請求項1から19までのいずれか一項に記載の方法。
- 対象における肺動脈高血圧症(PAH)を治療する方法であって、対象に、構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体、前記化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、又はその任意の混合物を投与することによって、血小板由来の成長因子受容体−アルファ(PDGFR−α)若しくは血小板由来の成長因子受容体−ベータ(PDGFR−β)又はその両方の1つ又は複数の下流標的のリン酸化状態を調節するステップを含み、前記下流標的が、PDGFR−α及び/又はPDGFR−β活性化の結果としてリン酸化された任意の基質であり、前記下流標的が、AKT、PDGFR、STAT3、ERK1及びERK2又はPDGFR−α及び/又はPDGFR−βの任意の他の下流標的からなる群から選択され、
構造1の化合物が以下の式:
{式中、XはC、N、O、S又は−CNから独立に選択され、
R1、R2及びR3は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換及び非置換R8基、R9、R10及びR11の1つ又は複数で置換された置換及び非置換R8基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基及び−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、
R8の構造は以下の式:
(式中、XはC、N、O、S又は−CNから独立に選択され、
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される)
を有し、
Q1又はQ2の構造は、グループB構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、及び−C−N−C(=O)−C−Fからなる群から選択される}
を有する上記方法。 - R8の構造がグループA構造からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記調節が、投与する前の対象におけるPSRと比較した、対象における、全STAT3に対するリン酸化STAT3、全ERK1に対するジリン酸化ERK1、全ERK2に対するジリン酸化ERK2、全ERK1に対するモノリン酸化ERK1、全PDGFRに対するリン酸化PDGFR、又は全AKTに対するリン酸化AKT、又はその任意の組合せの減少である、請求項22に記載の方法。
- 構造1の化合物が残基Thr308及び/又はSer473でAKTと相互作用する、又は構造1の化合物が、LYS627、VAL607、GLU644、MET648、HIS816、LEU809、ASP836、CYS814、ILE834、CYS835、PHE937、LYS634、VAL614、GLU651、MET655、HIS824、LEU817、ASP844、CYS822、ILE842、VAL658、ILE647、HIS816、ARG836、LYS634、GLU651、ALA632、HIS824、MET655、ARG825、CYS843、THR874、ARG817、VAL815、LEU651、LEU809、ILE657、THR681、ILE654、ARG825、ASP826、LEU658、LEU825、PHE837、LEU658、HIS824、CYS814、ILE654、ASP844、ILE842及びCYS843又はその任意の組合せからなる群から選択されるPDGFR−α、PDGFR−β、PDGFR−αα、PDGFR−ββ及び/又はPDGFR−αβアミノ酸の1つ又は複数と相互作用する、請求項24に記載の方法。
- 構造1の化合物が、グループC構造に示されるような構造2、構造2a、構造3、構造4又は構造5の化合物である、請求項22に記載の方法。
- 前記阻害が非共有結合性相互作用によって起こる、請求項22に記載の方法。
- 前記阻害が共有結合性相互作用によって起こる、請求項22に記載の方法。
- AKT、c−Kit及びPDGFRからなる群から選択される受容体チロシンキナーゼ(RTK)を非選択的に阻害することによって、過剰増殖、新生組織形成、形成不全、過形成、形成異常、化生、前進形成、線維形成、血管形成、炎症、免疫学的状態、代謝、肺機能及び心臓血管機能に関連する1つ又は複数の疾患を治療するための、以下の式:
{式中、XはC、N、O、S又は−CNから独立に選択され、
R1、R2及びR3は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換及び非置換R8基、R9、R10及びR11の1つ又は複数で置換された置換及び非置換R8基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換及び非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基及び−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、
R8の構造は以下の式:
(式中、XはC、N、O、S又は−CNから独立に選択され、
R9、R10及びR11は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ(アリール)基、置換及び非置換シアノ(ヘテロシクリル)基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q1又はQ2の構造は、グループB構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、及び−C−N−C(=O)−C−Fからなる群から選択される}
を有する構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体、前記化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、又はその任意の混合物。 - R8の構造がグループA構造からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。
- 構造1の化合物が、グループC構造に示されるような構造2、構造2a、構造3、構造4又は構造5の化合物である、請求項29に記載の化合物。
- 構造1の化合物を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項29に記載の化合物。
- 前記疾患が、癌、転移性癌、HIV、肝炎、PAH、原発性PAH、特発性PAH、遺伝性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性PAH、及び毒素誘発性PAH、全身性硬化症、及び混合性結合組織疾患、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、肺毛細血管腫症(PCH)、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、COPD、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎及び透析での慢性腎不全に関連したPAHからなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。
- 前記塩が、塩化物、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である、請求項29に記載の化合物。
- 前記阻害が非共有結合性相互作用によって起こる、請求項29に記載の化合物。
- 前記阻害が共有結合性相互作用によって起こる、請求項29に記載の化合物。
- 構造1の化合物がキナーゼ受容体について300nM未満のIC50を有する、請求項29に記載の化合物。
- 前記治療が、運動能力の改善、機能クラスの改善、息切れの減少、入院の減少、肺移植の必要性の減少、心房中隔裂開術の必要性の減少、及び寿命又は全生存期間の増大の1つ又は複数をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 前記運動能力の改善が6分間歩行距離の増大である、請求項38に記載の方法。
- 前記機能クラスの改善が、クラスIVからクラスIII、II若しくはIへの改善、又はクラスIIIからクラスII若しくはIへの改善、又はクラスIIからクラスIへの改善である、請求項38に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361751217P | 2013-01-10 | 2013-01-10 | |
US61/751,217 | 2013-01-10 | ||
US201361889887P | 2013-10-11 | 2013-10-11 | |
US61/889,887 | 2013-10-11 | ||
PCT/US2014/010778 WO2014110200A1 (en) | 2013-01-10 | 2014-01-09 | Non-selective kinase inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018106185A Division JP6547042B2 (ja) | 2013-01-10 | 2018-06-01 | 非選択的キナーゼ阻害剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016506418A true JP2016506418A (ja) | 2016-03-03 |
JP2016506418A5 JP2016506418A5 (ja) | 2016-04-14 |
JP6387488B2 JP6387488B2 (ja) | 2018-09-12 |
Family
ID=51167358
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015552757A Active JP6387488B2 (ja) | 2013-01-10 | 2014-01-09 | 非選択的キナーゼ阻害剤 |
JP2018106185A Active JP6547042B2 (ja) | 2013-01-10 | 2018-06-01 | 非選択的キナーゼ阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018106185A Active JP6547042B2 (ja) | 2013-01-10 | 2018-06-01 | 非選択的キナーゼ阻害剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9815815B2 (ja) |
EP (1) | EP3007689B1 (ja) |
JP (2) | JP6387488B2 (ja) |
CN (2) | CN109568319A (ja) |
AU (4) | AU2014205483B2 (ja) |
CA (1) | CA2897651C (ja) |
DK (1) | DK3007689T3 (ja) |
ES (1) | ES2675720T3 (ja) |
WO (1) | WO2014110200A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016506417A (ja) * | 2013-01-10 | 2016-03-03 | プルモキネ、インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤の治療指標 |
JP2016534153A (ja) * | 2013-10-11 | 2016-11-04 | ローレンス エス. ジスマン, | 噴霧乾燥製剤 |
US10246438B2 (en) | 2013-01-10 | 2019-04-02 | Pulmokine, Inc | Non-selective kinase inhibitors |
JP2020500183A (ja) * | 2016-10-27 | 2020-01-09 | プルモキネ、インコーポレイテッド | 肺高血圧症の治療のための併用療法 |
JP2020514747A (ja) * | 2017-03-16 | 2020-05-21 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | Kras陽性癌の診断法及び治療法 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP2015008707A0 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-30 | Novartis Ag | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
CA3172586A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol imatininb compounds and uses thereof |
CN109574296B (zh) * | 2018-11-27 | 2021-05-07 | 合肥工业大学 | 一种从含蟹肉蛋白废水中回收蛋白的方法 |
US11464776B2 (en) | 2019-05-16 | 2022-10-11 | Aerovate Therapeutics, Inc. | Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof |
CN114514016A (zh) | 2019-05-16 | 2022-05-17 | 埃渃维特治疗学公司 | 伊马替尼调配物、制造和其用途 |
EP4334300A1 (en) | 2021-05-07 | 2024-03-13 | GB005, Inc. | Crystalline forms of n-{3-[(1s)-1-{[6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazin-2-yl]amino}ethyl]phenyl}-5-methylpyridine-3-carboxamide and related products and methods |
WO2023081923A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Frequency Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
WO2024035884A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Gb002, Inc. | Tyrosine kinase inhibitor and activin type 2 receptor antagonist combination therapy for treating pulmonary arterial hypertension (pah) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005535596A (ja) * | 2002-05-23 | 2005-11-24 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | プロテインキナーゼ阻害剤 |
JP2010509375A (ja) * | 2006-11-15 | 2010-03-25 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2016506417A (ja) * | 2013-01-10 | 2016-03-03 | プルモキネ、インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤の治療指標 |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4118401A (en) | 1977-10-19 | 1978-10-03 | American Hoechst Corporation | Preparation of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-acetic acid and precursors therefor |
JPS5488231A (en) | 1977-12-22 | 1979-07-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | 3-phenyloxymethylaniline derivative, its preparation, and herbicides consisting of it |
US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
DE3632329A1 (de) | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
US5648369A (en) * | 1991-11-20 | 1997-07-15 | University Of Kentucky Research Foundation | Aminoalkylpyridine compounds which are useful as anitconvulsant drugs, excitatory amino acid inhibitors and NMDA sigma receptor antagonists |
US6001879A (en) | 1995-08-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Acylaminosalicylic acid amides and their uses as pesticides |
JPH09268169A (ja) | 1996-04-01 | 1997-10-14 | Otsuka Chem Co Ltd | サリチル酸アニリド誘導体、それを有効成分として含む植物病害防除剤 |
EP0901786B1 (en) | 1997-08-11 | 2007-06-13 | Pfizer Products Inc. | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability |
US6015815A (en) | 1997-09-26 | 2000-01-18 | Abbott Laboratories | Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives |
WO2001013891A2 (en) | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US6458852B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-10-01 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted N, N-bis-phenyl aminoalcohol compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
DE60017179T2 (de) | 1999-10-19 | 2006-01-05 | Merck & Co., Inc. | Tyrosin kinaseinhibitoren |
ATE290865T1 (de) | 1999-10-19 | 2005-04-15 | Merck & Co Inc | Tyrosin kinase inhibitoren |
HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
WO2001062252A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6420382B2 (en) | 2000-02-25 | 2002-07-16 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP1363702A4 (en) | 2001-01-30 | 2007-08-22 | Cytopia Pty Ltd | PROCESS FOR INHIBITING KINASES |
US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
ATE377004T1 (de) | 2002-05-23 | 2007-11-15 | Cytopia Pty Ltd | Proteinkinaseinhibitoren |
IL165262A0 (en) | 2002-05-23 | 2005-12-18 | Cytopia Pty Ltd | Kinase inhibitors |
ATE408583T1 (de) | 2002-05-23 | 2008-10-15 | Cohen Ben Z | Medizinisch genaues pumpsystem |
TW200410688A (en) | 2002-06-26 | 2004-07-01 | Ono Pharmaceutical Co | Therapeutics for diseases from vasoconstriction or vasodilatation |
JP2005538975A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | p38MAPキナーゼ阻害薬としての3−(ヘテロ)アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
CN1681487A (zh) | 2002-07-15 | 2005-10-12 | 美瑞德生物工程公司 | 化合物、组合物及其使用方法 |
AU2003272007A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Use of n-5-4-(4-methylpiperaziomethyl)-benzoylamido!-2-methylphenyl!-4-(3-pyridyl)2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension |
AU2002953255A0 (en) | 2002-12-11 | 2003-01-02 | Cytopia Research Pty Ltd | Protein kinase inhibitors |
WO2005002673A1 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Astex Therapeutics Limited | Raf kinase inhibitors |
US20050026879A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US7226920B2 (en) | 2003-08-06 | 2007-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases |
EP1692085A4 (en) | 2003-11-07 | 2010-10-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | INHIBITION OF FGFR3 AND TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
ES2360703T3 (es) | 2003-12-03 | 2011-06-08 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Inhibidores de la tubulina. |
EP1689739B1 (en) * | 2003-12-03 | 2016-03-30 | YM BioSciences Australia Pty Ltd | Azole-based kinase inhibitors |
GB2424882B (en) | 2004-01-12 | 2008-08-06 | Cytopia Res Pty Ltd | Selective kinase inhibitors |
WO2005114219A2 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Wyeth | Assays to identify irreversibly binding inhibitors of receptor tyrosine kinases |
JP2006111553A (ja) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | スルホニルオキシインドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
JP5075832B2 (ja) | 2005-11-10 | 2012-11-21 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 肺高血圧を処置するためのジアリールウレア |
WO2007087575A2 (en) | 2006-01-24 | 2007-08-02 | University Of Chicago | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension |
EP2012766A4 (en) | 2006-02-28 | 2009-09-02 | Cytopia Res Pty Ltd | JAK2 INHIBITION AS TREATMENT OF LUNG ARTERY HIGH PRESSURE |
WO2007124382A2 (en) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhaled imipenem |
CN101687853A (zh) | 2007-05-04 | 2010-03-31 | Irm责任有限公司 | 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的嘧啶衍生物和组合物 |
CN101720322A (zh) | 2007-05-04 | 2010-06-02 | Irm责任有限公司 | 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物 |
KR101218926B1 (ko) | 2007-08-22 | 2013-01-04 | 아이알엠 엘엘씨 | 키나제 억제제로서의 5-(4-(할로알콕시)페닐)피리미딘-2-아민 화합물 및 조성물 |
BRPI0815572A2 (pt) | 2007-08-22 | 2015-02-18 | Irm Llc | Compostos e composições como inibidores de quinases |
ATE548355T1 (de) | 2007-12-20 | 2012-03-15 | Bayer Pharma AG | 4- (4-cyano-2-thioaryl) -dihydropyrimidinone und ihre verwendung |
RU2011109078A (ru) | 2008-08-13 | 2012-09-20 | Новартис АГ (CH) | Лечение легочной артериальной гипертензии |
DE102009004197A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
US8685458B2 (en) | 2009-03-05 | 2014-04-01 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives |
WO2010132827A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Bend Research, Inc. | Low-molecular dextran for powder inhalations |
TWI625121B (zh) | 2009-07-13 | 2018-06-01 | 基利科學股份有限公司 | 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 |
EP2611529B1 (en) | 2010-09-03 | 2019-01-23 | Bend Research, Inc. | Spray-drying method |
US9248584B2 (en) | 2010-09-24 | 2016-02-02 | Bend Research, Inc. | High-temperature spray drying process and apparatus |
JOP20120023B1 (ar) | 2011-02-04 | 2022-03-14 | Novartis Ag | صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية |
MX346244B (es) | 2011-05-19 | 2017-03-13 | Savara Inc | Composiciones de vancomicina en polvo seco y metodos asociados. |
US9199981B2 (en) | 2011-09-01 | 2015-12-01 | Novartis Ag | Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors |
PT2751104T (pt) | 2011-09-01 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Compostos e composições como inibidores de c-kit quinase |
CA2897651C (en) | 2013-01-10 | 2021-09-21 | Pulmokine, Inc. | Non-selective kinase inhibitors |
CA3172586A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol imatininb compounds and uses thereof |
CA2926793C (en) | 2013-10-11 | 2022-11-22 | Lawrence S. ZISMAN | Spray-dry formulations for treating pulmonary arterial hypertension |
WO2015179369A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pulmonary or respiratory diseases by inhalation administration of pi3 kinase inhibitors |
-
2014
- 2014-01-09 CA CA2897651A patent/CA2897651C/en active Active
- 2014-01-09 US US14/760,139 patent/US9815815B2/en active Active
- 2014-01-09 JP JP2015552757A patent/JP6387488B2/ja active Active
- 2014-01-09 DK DK14737648.7T patent/DK3007689T3/en active
- 2014-01-09 CN CN201811323814.3A patent/CN109568319A/zh active Pending
- 2014-01-09 CN CN201480010529.XA patent/CN105142624A/zh active Pending
- 2014-01-09 ES ES14737648.7T patent/ES2675720T3/es active Active
- 2014-01-09 WO PCT/US2014/010778 patent/WO2014110200A1/en active Application Filing
- 2014-01-09 EP EP14737648.7A patent/EP3007689B1/en active Active
- 2014-01-09 AU AU2014205483A patent/AU2014205483B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-26 US US15/660,551 patent/US10246438B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-27 AU AU2018201406A patent/AU2018201406A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-01 JP JP2018106185A patent/JP6547042B2/ja active Active
-
2019
- 2019-02-12 US US16/273,878 patent/US10532994B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-17 AU AU2020289802A patent/AU2020289802A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-03-15 AU AU2023201605A patent/AU2023201605A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005535596A (ja) * | 2002-05-23 | 2005-11-24 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | プロテインキナーゼ阻害剤 |
JP2010509375A (ja) * | 2006-11-15 | 2010-03-25 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2016506417A (ja) * | 2013-01-10 | 2016-03-03 | プルモキネ、インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤の治療指標 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
AM J RESPIR CRIT CARE MED, vol. 178(1), JPN6017030872, 2008, pages 81 - 88, ISSN: 0003621580 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016506417A (ja) * | 2013-01-10 | 2016-03-03 | プルモキネ、インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤の治療指標 |
US10246438B2 (en) | 2013-01-10 | 2019-04-02 | Pulmokine, Inc | Non-selective kinase inhibitors |
JP2016534153A (ja) * | 2013-10-11 | 2016-11-04 | ローレンス エス. ジスマン, | 噴霧乾燥製剤 |
JP2020500183A (ja) * | 2016-10-27 | 2020-01-09 | プルモキネ、インコーポレイテッド | 肺高血圧症の治療のための併用療法 |
JP2022169636A (ja) * | 2016-10-27 | 2022-11-09 | プルモキネ、インコーポレイテッド | 肺高血圧症の治療のための併用療法 |
JP2020514747A (ja) * | 2017-03-16 | 2020-05-21 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | Kras陽性癌の診断法及び治療法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190248761A1 (en) | 2019-08-15 |
CA2897651C (en) | 2021-09-21 |
US20150353527A1 (en) | 2015-12-10 |
US10532994B2 (en) | 2020-01-14 |
CN109568319A (zh) | 2019-04-05 |
AU2014205483B2 (en) | 2017-11-30 |
AU2020289802A1 (en) | 2021-01-21 |
WO2014110200A1 (en) | 2014-07-17 |
ES2675720T3 (es) | 2018-07-12 |
JP2018158931A (ja) | 2018-10-11 |
CA2897651A1 (en) | 2014-07-17 |
US10246438B2 (en) | 2019-04-02 |
CN105142624A (zh) | 2015-12-09 |
EP3007689A4 (en) | 2016-07-13 |
JP6387488B2 (ja) | 2018-09-12 |
EP3007689A1 (en) | 2016-04-20 |
AU2014205483A1 (en) | 2015-08-27 |
EP3007689B1 (en) | 2018-03-07 |
DK3007689T3 (en) | 2018-06-14 |
AU2023201605A1 (en) | 2023-04-13 |
JP6547042B2 (ja) | 2019-07-17 |
US9815815B2 (en) | 2017-11-14 |
US20180162837A1 (en) | 2018-06-14 |
AU2018201406A1 (en) | 2018-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6547042B2 (ja) | 非選択的キナーゼ阻害剤 | |
JP6823095B2 (ja) | 噴霧乾燥製剤 | |
JP2016506417A (ja) | キナーゼ阻害剤の治療指標 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151225 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20151225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161228 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170816 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171115 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180403 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180502 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20180601 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180801 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6387488 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |