JP6823095B2 - 噴霧乾燥製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年10月11日に出願された米国仮特許出願第61/889,887号の優先権を主張し、当該出願の内容の全体は本明細書において参考として援用される。
本発明は、National Institute of Healthによって与えられた登録番号1R43HL102946−01および2R4410HL2946−02の下での米国政府支援によってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
Geerら、Ann Rev. Cell Biol. 10巻、251〜337頁(1994年)参照。RTKを活性化することに加えて、ポリペプチドリガンド成長因子およびサイトカインは、受容体の二量化をもたらすRTK外部ドメインのコンフォメーション変化を誘発することができる。Lymboussaki、Dissertation、Univ. of Helsinki、Mol./Cancer Bio Lab and Dept. of Pathology、Haartman Institute(1999年);Ullrichら、Cell 61巻、203〜212頁(1990年)。さらに、同族RTK受容体−リガンド結合は、特定のチロシン残基における受容体トランスリン酸化、その後のキナーゼ触媒ドメインの活性化を付与し、それによって関連するシグナル伝達カスケードの基質リン酸化および活性化を可能にする。同文献。
第1世代のRTK阻害剤、例えばイマチニブの開発および投与に関して、RTKは、ある特定の突然変異を取得することによって阻害剤抵抗性を進化させてきた。例えば、Shahら、Science、305巻、395〜402頁(2004年)参照。例えば、ある特定のキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブに対して不応性の疾患状態の患者では、疎水
性ポケット「ゲートキーパー残基」が、しばしば突然変異を有することが示されている。Paoら、PLos Med. 2巻(3号):e73頁(2005年)参照。このような突然変異は、ABLに関して、すなわちT315残基において、ならびにKIT、PDGFRα、EGFRおよび他のキナーゼの類似の位置において同定されている。同文献。したがって、異常なRTK活性を有する疾患を防止および処置するために、ヒト疾患病理に表現型的に似ているモデル系で開発された、優れた効力を有する新しいRTK阻害剤が必要である。
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換および非置換R8基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非
置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択さ
れ、
R8は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、H、存在しない、−C=C、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル(R9)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R10)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R11)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R11)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換および非置換アリール(R9)基、置換および非置換アリール(R10)基、置換および非置換アリール(R11)基、置換および非置換アリール(R9)(R10)基、置換および非置換アリール(R9)(R11)基、置換および非置換アリール(R10)(R11)基、置換および非置換アリール(R9)(R10)(R11)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R9)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R10)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R11)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R9)(R11)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R10)(R11)基、ならびに置換/非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)(R11)基からなる群から選択され、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、存在しない、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、存在しない、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q1は、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、メトキシメチルベンジル基、置換および非置換アラルキル基、−NH2、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換/非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q2は、存在しない、H、Q1、Q1(Q3)、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され、
Q3は、存在しない、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリル基からなる群から選択される。先の段落(すなわち[0009])の内容は、以下「QXR」と呼ばれる。
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される]。先の段落(すなわち[0010])の内容は、以下「QXR2」と呼ばれる。
よび/もしくは筋線維芽細胞増殖と関連するPAH、ならびに異常な内皮細胞増殖と関連する肺血管障害から選択される。
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換および非置換R8基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、
−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、
R8の構造は、次式を有し、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q1またはQ2の構造は、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、−C−N−C(=O)−C−F、
疾患を処置するために有効用量が送達されるように、吸入に適したロイシンまたはロイシン/トレハロースを含む製剤化噴霧乾燥粉末としての、非選択的PDGF受容体キナーゼ阻害剤(PDGFRアルファ受容体およびPDGFRベータ受容体の両方に対して、およそ同程度強力)が記載され、疾患は、WHO群1の肺動脈高血圧症であり、疾患は、WHO群3のPAHである(間質性(intestinal)肺疾患または肺線維症と関連するPAH)。
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、N−C(=O)−N−R8、置換および非置換R8基、置換および非置換尿素基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、
−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、R8の構造は、次式を有し、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、な
らびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、Q1またはQ2の構造は、B群の構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=Cおよび−C−N−C(=O)−C−F、ならびにCl(クロリド)からなる群から選択される]。
囲は、100000〜400000ng/ml*分である。例示的な実施形態では、化合物の平均最大血漿濃度(CMAX)は、約100〜3000ng/mlの範囲内にある。例示的な実施形態では、吸入によって送達された場合の化合物の終末相半減期は、100〜300分の範囲である。例示的な実施形態では、放出された用量は、40%またはそれ超である。
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8、N−C(=O)−N−R8基、置換および非置換R8基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換尿素基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非
置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、R8の構造は、次式を有し、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、Q1またはQ2の構造は、B群の構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、および−C−N−C(=O)−C−Fからなる群から選択される]。
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、N−C(=O)−N−R8、置換および非置換R8基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換尿素基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl
、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、R8の構造は、次式を有し、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N
、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、Q1またはQ2の構造は、B群の構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、および−C−N−C(=O)−C−Fからなる群から選択される]。例示的な実施形態では、構造1の化合物は、チャートA/図1に列挙されている化合物である。例示的な実施形態では、構造1の化合物は、チャートA/図1に列挙されている化合物である。例示的な実施形態では、疾患は、実質性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、および肺線維症と関連する肺高血圧症からなる群から選択される。例示的な実施形態では、疾患は、構造1の1つまたは複数の化合物で処置される。
〜3。PAHの血管拡張薬による治療の最近の進歩にも関わらず、より有効な処置が必要とされている4〜15。PK10571を含む本開示の化合物は、非常に強力な血小板由来成長因子受容体(PDGFR)阻害剤である。PDGFRは、そのアゴニストによって活性化されると、細胞増殖を誘発するチロシンキナーゼ受容体である17〜19。PDGFRシグナル伝達の増大は、PAHの病変形成においてある役割を果たすことが示されており、この経路の阻害は、PAHを有する患者における心肺血行動態を改善することが示されている20〜22。PAHの経口イマチニブ(中程度のPDGFRおよびABL阻害剤)の最近の第III相試験は、その主要エンドポイントを満たした23。しかし経口投与のイマチニブは、GI副作用、骨髄抑制、および出血増大を含めた著しい全身性副作用と関連していた24。
酸の組合せ等を含む。さらに以下の略語は、本明細書で使用される場合、以下に詳説されるある特定の意味を有する。
的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性に応じて変わる。その量は、疾患の度合い、重症度およびタイプに応じても変わる。当業者は、これらおよび他の因子に応じて適切な投与量を決定することができる。また本発明の組成物は、1つまたは複数の追加の治療用化合物と組み合わせて投与することができる。
子との1つまたは複数の結合によって置き換えられているアルキル基が含まれる。置換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有している他のアルキル基である。他のアルキル基には、炭素または水素原子との1つまたは複数の結合が、酸素原子との結合によって置き換えられているアルキル基が含まれ、したがって置換アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含有する。さらに他のアルキル基には、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、(アルキル)(アリール)アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、(アルキル)(ヘテロシクリル)アミン、(アリール)(ヘテロシクリル)アミン、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基が含まれる。
ドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン;1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式環、例えばそれらに限定されるものではないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル(例えば2H−1,4−ベンゾチアジニル等)、ジヒドロベンゾチアジニル、例えば2H−3,4−ジヒドロベンゾチアジニル等、複数の酸素原子を含有する不飽和の3〜8員環、例えばそれに限定されるものではないがフリル;1〜2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環式環、例えばベンゾジオキソリル、例えば1,3−ベンゾジオキソイル等;1個の酸素原子および1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和の3〜8員環、例えばそれに限定されるものではないが、ジヒドロオキサチイニル;1〜2個の酸素原子および1〜2個の硫黄原子を含有する飽和の3〜8員環、例えば1,4−オキサチアン;1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合環、例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル;ならびに1個の酸素原子および1〜2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環式環、例えばベンゾオキサチイニルが挙げられる。またヘテロシクリル基には、環の1個または複数のS原子が、1個または2個の酸素原子に二重結合している(スルホキシドおよびスルホン)、前述のヘテロシクリル基が含まれる。例えば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェンオキシドおよびテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロシクリル基は、5または6環員を含有する。より好ましいヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンのS原子が1つまたは複数のO原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン−2−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
先に定義の非置換アルキルアミノアルコキシ基を指す。すべてのアルキルアミノアルコキシ基におけるアミンおよびアルコキシ官能基の存在は、それ自体、すべてのこのような基を置換アルキルアミノアルコキシ基として条件付けるものではない。
M.、John Wiley & Sons、New York、NY(第3版、1999年)に記載されているものなどの、当業者に公知の保護基との望ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、これらは、本文書に記載の手順を使用して付加または除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例として、それらに限定されるものではないが、シリルエーテル、例えばヒドロキシル基と、試薬、例えばそれらに限定されるものではないが、t−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランとの反応によって得られたもの;置換メチルおよびエチルエーテル、例えばメトキシメチルエーテル、メチルチオメチル(methythiomethyl)エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、t−ブトキシメチルエーテル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、1−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなど;エステル、例えばそれらに限定されるものではないが、ベンゾイルギ酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、およびトリフルオロ酢酸エステル(trifluoracetate)が挙げられる。保護されたアミン基の非限定的な例として、アミド、例えばホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド;イミド、例えばフタルイミド、およびジチオスクシンイミド等が挙げられる。保護されたスルフヒドリル基の非限定的な例として、とりわけチオエーテル、例えばS−ベンジルチオエーテル、ならびにS−4−ピコリルチオエーテル;置換S−メチル誘導体、例えばヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタールが挙げられる。
概要
るために、新しい化合物、組成物、処置方法、および薬物開発のためのモデル系が必要とされている。特に、血小板由来成長因子(PDGF)受容体チロシンキナーゼは、PAHにとって魅力的な治療標的である。PDGFシグナル伝達経路は、ヒト特発性PAH(iPAH)および疾患の動物モデルにおいて活性化される。例えば、PDGFA、PDGFB、PDGFRαおよびPDGFRβのmRNA発現は、対照対象と比較してiPAHを有する患者の肺小動脈において増大し、ウエスタンブロット分析は、PAHの肺においてPDGFRβのタンパク質発現が著しく増大することを示す。
inadequate response to established therapy.」Am J Respir Crit Care Med.第182巻:1171〜7頁(2010年)参照。重症のPAHを有する患者におけるイマチニブの効果を調査したIMPRES試験は、6分間歩行距離および心肺血行動態の改善を示した。しかし経口投与のイマチニブは、胃腸障害および骨髄抑制を含めた全身性副作用と関連するおそれがある。Paniaguaら、「Imatinib for the treatment of rheumatic diseases.」Nat Clin Pract
Rheumatol;第3巻:190〜1頁(2007年)参照。本発明者らは、治療窓を改善するために、すなわち効力を増大し、全身性副作用を低減するために、PAHのためのキナーゼ阻害剤の吸入送達を用いた。
and evolution of plexiform lesions in pulmonary hypertension associated with scleroderma and human immunodeficiency virus infection.」Hum Pathol.28巻:434〜442頁(1997年)。したがって、ヒト疾患表現型を提示するより侵襲的なモデルにおいてキナーゼ阻害剤の効果を調査することは、ヒト疾患の病理をより正確に反映するために必須であり、結果的に、ヒト疾患を有効に処置するための次世代の化合物および組成物の開発のために必須である。
Med 162巻:1577〜86頁(2000年)参照。
Deliv Rev 58巻:1030〜1060頁(2006年)参照。叢状病変はさらに、内皮細胞マーカーに対して染色される血管通路の混乱によって特徴付けられ、特発性および/または原発性PAHを有する患者から得た肺試料におけるこのような病変は、内皮細胞の単クローン性拡大からなる。Leeら、「Monoclonal endothelial cell proliferation is present in
primary but not secondary pulmonary hypertension.」J Clin Invest 101巻:927〜934頁(1998年)。したがって、このタイプのPAHは、少なくとも疾患の初期または早期段階では、正常な内皮細胞の急性アポトーシス性喪失によって、アポトーシス抵抗性内皮細胞の出現およびクローン性拡大が生じるおそれがあるので、本質的に肺細動脈内皮細胞の「がん」である(同文献参照)。Leeら(1998年)。PAHと関連する新生物プロセスは、PAHのキナーゼ阻害剤処置を提供するだけでなく、新生物疾患の処置に関して、RTK阻害の狭い選択性を有する場合がある劣ったモデル系を使用して既に作製されたキナーゼ阻害剤と比較して、優れた効力、効能およびより広範な阻害範囲を有する新しい化合物、組成物および方法の開発を、MCT+PNのモデルによる決定を介して提供する。薬物−キナーゼ相同性モデリングは、例えばその非選択的な不可逆的誘導体を含めたこのような阻害剤が、以下にさらに記載する通り、最適な効力のために脆弱なキナーゼドメインを標的とすることを確実にする。
化合物の合成
Int. Ed 37巻、2046頁(1998年)参照。これらの化合物の合成の最初のステップで用いられるアミンは、市販で得ることができ、または当業者に周知の方法を使用して調製される。さらにα−アルキルベンジルアミンは、オキシムの還元によって調製することができる。典型的な還元剤には、水酸化アルミニウムリチウム、木炭担持パラジウム触媒の存在下の水素ガス、塩酸の存在下のZn、TiCb、ZrCU、NiCl
2およびMoO3などのルイス酸の存在下の水素化ホウ素ナトリウム、またはAmberlyst H1 5イオン交換樹脂およびLiClを伴う水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。またα−アルキルベンジルアミンは、対応するケトンの還元的アミノ化によって調製することができる。このような変換のための古典的な方法は、触媒条件(HCO2NH4、[(CH3)5C5RhCl2]2)を有するLeuckart−Wallach反応であり、または他の手順、例えばNH4OAc、Na(CN)BH3)も使用される。またα−アルキルベンジルアミンは、対応するα−アルキルベンジルアルコールから調製することができる。このような方法は、メシル酸塩またはトシル酸塩のようなヒドロキシルの誘導体化、および従来の合成法を使用して第一級アミンに変換されるフタルイミドもしくはアジドなどの窒素求核試薬を用いる置換え、または光延のような条件下で適切な窒素求核試薬を用いるヒドロキシルの置換えを含む。α−アルキルベンジルアルコールは、対応するケトンを、メタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元することによって調製することができる。あるいは、α−アルキルベンジルアルコールは、アルキル金属種(例えばグリニャール試薬)をベンズアルデヒド誘導体に付加することによって得ることができ、これは、典型的に室温またはそれ未満で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で実施される。高い光学純度のα−アルキルベンジルアミンは、先に概説した方法を使用して、キラルα−アルキルベンジルアルコールから調製することができる。キラルα−アルキルベンジルアルコールは、対応するケトンのキラル還元によって得ることができる。
媒は、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、[PdCl2(dppf)]、Pd2(dba)3/P(t−Bu)3から選択することができる。
キナーゼ
expression of a human platelet−derived growth factor (PDGF) receptor specific for B−chain−containing PDGF molecules」Mol. Cell. Biol.8巻(8号):3476〜3486頁(1988年);およびGronwaldら、PNAS.85巻(10号):3435〜3439頁(1988年)に記載されている。
キナーゼファミリーに属しており、先に詳説した通り、タイプA(またはタイプアルファ)およびタイプB(またはタイプベータ)と呼ばれる2つの受容体サブタイプからなる。PDGF受容体ファミリーの他のメンバーには、CSF−IR、cKITおよびFLT3が含まれる。2つのPDGF受容体イソ型は、それらの著しく異なるリガンド結合特異性によって区別することができる。PDGFβ受容体は、B鎖(イソ型BBおよびAB)だけに結合するが、PDGFα受容体は、すべての形態のPDGF(Aおよび/またはB鎖を含有するイソ型)に結合することができる。内皮細胞および血管平滑筋の増殖に対するPDGFに関係するプロセスが重要であると同時に、PDGFRβキナーゼ阻害剤が、例えば疾患の防止および処置に有用である、様々な発病プロセスが存在する。
IL6、HGF、LIFおよびBMP2を含めた様々なサイトカインおよび成長因子に応答してリン酸化を介して活性化される。このタンパク質は、細胞刺激に応答して様々な遺伝子の発現を媒介し、したがって細胞成長およびアポトーシスなどの多くの細胞プロセスにおいて非常に重要な役割を果たす。小さいGTPase Rac1は、このタンパク質の活性を結合し、調節することが示されており、PIAS3は、STAT3を阻害することが示されている。
キナーゼ阻害剤
−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オンなどの他の化合物は、内皮および腫瘍細胞増殖の両方を駆動する受容体チロシンキナーゼの阻害を呈する、経口で生体利用可能なベンズイミダゾール−キノリノンとして記載されている。WO2005/047244に開示の通り、9つのチロシンキナーゼ、FGFR1、FGFR3、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRβ、c−Kit、p60src、およびFLT−3に対して、阻害効果が示されている。しかしこの化合物は、薬学的に許容される用量では、EGFRファミリーキナーゼもインスリン受容体キナーゼも著しく阻害しない。
Binding Sites: Application to the Design of Selective Covalent Inhibitors.」J. Med. Chem. 54巻、1347〜1355頁(2011年)は、不可逆的阻害剤を設計する一手法が、キナーゼのヌクレオチド結合部位に存在するシステイン残基の系統的な分析によって、標的タンパク質に存在するシステインチオール基の求核性を探求することであると開示している。このような手法は、異なるキナーゼ立体構造を考慮する場合でも容易に不可逆的に阻害することができ、したがって用量および毒性を改善することができる。同文献参照。
の実施形態では、Leproultら(2011年)に記載されているもの以外の求電子試薬を、効力を増大するために用いた。Barfら(2012年)およびOballaら、「A generally applicable method for assessing the electrophilicity and reactivity of diverse nitrile−containing compounds.」Bioorg Med Chem Lett 17巻:998〜1002頁(2007年)(ニトリルを含有する求電子試薬について記載している)参照。さらに、Dillerら、J Med Chem 46巻:4638〜4647頁(2003年)は、VEGFR2に基づいてPDGFβ受容体の相同性モデルを報告している(55%の相同性)。
医薬組成物
に、好ましくは平均粒径0.5〜10μmを有する微粉末化製剤が、添加剤混合物に添加される。粉砕し、微粉末化し、最後に成分を一緒に混合することによって、本発明による吸入可能な粉末を生成するためのプロセスは、従来技術から公知である。
、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム;薬学的に許容される無機酸、例えば塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸の酸付加塩;または薬学的に許容される有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸およびオロチン酸の塩が挙げられる。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子が、適切な有機基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分を担持している第四級アンモニウム塩を含むことができる。塩は、従来の手段によって、例えば化合物の遊離塩基形態を、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中で、または真空中で除去される水などの溶媒中で、1当量もしくは複数当量の適切な酸と反応させることによって、あるいはフリーズドライによって、あるいは既存の塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上でもう1つのアニオンと交換することによって形成することができる。一部の実施形態では、塩は、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩、またはビス塩酸塩である。
性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物は、有害な副作用と関連しない。このような有害な副作用には、それらに限定されるものではないが、投与前の対象と比較した、対象における肺機能低下、全身血圧の上昇または低下、易感染性、骨髄抑制、貧血、低酸素状態が含まれる。
疾患の防止および処置
、およびDDR2を含めたチロシンキナーゼによって媒介され、またはそれらと関連する生物学的状態を処置する化合物、組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、1つまたは複数のキナーゼによって媒介され、またはそれと関連する疾患または状態は、RTK、例えばPDGFR、PDGFR−αα、PDGFR−ββ、PDGFR−αβもしくはc−Kit、またはそれらの組合せなどによって媒介される。
の患者の状況は、当技術分野で公知の世界保健機関(WHO)分類(NY Association Functional Classification後に改変)に従って評価することができる。
で公知である。一態様では、本開示は、対象の肺動脈高血圧症(PAH)を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載の構造1の化合物、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を投与することによって、血小板由来成長因子受容体アルファまたは血小板由来成長因子受容体ベータまたはその両方の1つまたは複数の下流標的のリン酸化状態(「PS」)をモジュレートするステップを含み、下流標的が、PDGFR−αおよび/またはPDGFR−β活性化の結果としてリン酸化された任意の基質であり、AKT、PDGFR、STAT3、ERK1およびERK2、またはPDGFR−αならびに/もしくはPDGFR−βの任意の他の下流標的からなる群から選択される、方法を提供する。タンパク質、キナーゼ/受容体のリン酸化状態のプロファイルは、当技術分野で公知の技術、例えば例えばZ−lyteキナーゼアッセイ、Invitrogen Select Screen(登録商標)、および当技術分野で公知の他のキナーゼアッセイを使用して確認することができる。
、50、55、60、65、70、75、80、85、90、または95%の低下である。
immunocytochemical assay for monitoring
kinase signaling pathways and drug efficacy.」Analytical biochemistry;第338巻:136〜42頁(2005年)の方法に従って実施した。HLFを、5%FBSおよび4mMのGlutamaxを含有するDMEM中、37℃、5%CO2で6回以下の継代により継代培養に維持した。HLFを播種し、96ウェルプレート中70〜80%コンフルエンスになるまで成長させ、次に48時間血清不足状態にした。細胞を指示濃度の薬物(PK10453またはイマチニブ)で30分間処置し、次に10ng/mlのPDGF AAまたはBBに7.5分間曝露した。細胞を3.7%ホルムアルデヒドで固定し、0.1%Triton X−100で洗浄し、Odysseyブロッキング緩衝液で90分間処置した。タンパク質を、リン酸化AKT(Ser473またはThr308)に対する1:100希釈のウサギmAb、および総Akt−pan−4040Dに対する1:100マウスmAbと共に終夜インキュベートした。IRDye 680LTヤギ抗−マウスIgGおよびIRDye 800Wヤギα−ウサギIgGコンジュゲート抗体を使用して、抗体を検出した。洗浄した後、Odyssey Infrared Imaging System(LI−COR)を使用してシグナルを定量化した。リン酸化タンパク質シグナル(800nm)を、各ウェルから取得した総タンパク質シグナル(700nm)に正規化し、同じプレート上の実験的な二つ組を平均し、報告した。
Medical Center and Pulmokine IACUCによって承認されたものであった。
:水中172ng/mLの化学的に関係しない内部標準(PK18855)100μLと合わせ、ボルテックス混合し、LC−MS/MS分析のためにオートサンプラーバイアルに移した。フィルタ抽出物を、100%メタノール(PharmOptima(登録商標),Inc.)中で調製した較正曲線に対して比較した。PK10453(構造2)のエアロゾル濃度(μg/空気1リットル)を、4分および8分の曝露時間のフィルタ上のPK10453(構造2)の平均総μgおよび各フィルタの通過流速(0.8L/分)に基づいて算出した。吸入用量を、PK10453/ろ紙cm2の平均濃度(4分間および8分間の曝露の平均)、プレチスモグラフィーによって測定した平均毎分換気量(0.15L/分)、および0.1の推定沈着分率を用いて算出した。イマチニブの8分の用量は、重量測定分析に基づくものであった。
Imagerで画像化した。
age Jソフトウェアを用いて測定した。測定は、切片1つ当たり20の肺細動脈で行った。総中膜面積に対する管腔面積の比を決定した。この比によって、総肺細動脈面積の変動を正規化する。さらにHommaら、「Involvement of RhoA/Rho kinase signaling in protection against monocrotaline−induced pulmonary hypertension in pneumonectomized rats by dehydroepiandrosterone.」Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.第295巻:L71〜8頁(2008年)の方法に従って、閉塞分析を、モノクロタリン+肺切除術研究(具体的には効力の研究5)で実施した。簡潔には、前毛細血管細動脈を、新生内膜病変の証拠無しはグレード0、50%未満の管腔閉塞はグレード1、および50%超の閉塞はグレード2に割り当てた。Massonトリクローム染色を、MCT+PNモデルから得た肺切片で実施した。
(実施例1)PK10453(構造2)の特徴付け
91.65μg/空気Lとなり、8分間の曝露では100.6μg/空気Lとなった。重量測定分析に基づくイマチニブのエアロゾル濃度は、167μg/Lであった。沈着分率0.1およびラット体重300gと想定した平均吸入用量(8分)は、表1に示されている通り、PK10453ではおよそ20μg/kgであり、イマチニブでは40μg/kgであった。推定吸入用量は、PK10453(構造2)の測定濃度、およびエアロゾル中のイマチニブの重量測定分析、測定毎分換気量(MV)、推定沈着分率0.1、ならびにラットの体重300gから算出した。
Rd=[(AUClung/AUCplasma)呼吸器]/[(AUClung/AUCplasma)IV]
(実施例3)ラットMCT+PNモデルにおける効力の研究
)の用量応答研究。別個のコホートの動物において、記載の通りMCT+PNモデルを生じさせた。RV圧を、1日3回、4分間の曝露(D4)および8分間の曝露(D8)による、14日間のビヒクルへの曝露、およびPK10453処置後に得た。ビヒクル群(n=9)では、RV収縮期血圧は、75.7±7.1mmHgであり、D4群(n=10)では、RV収縮期血圧は、40.4±2.7mmHgであり、D8のMCT+PN群では、RV収縮期血圧は、43±3.0mmHgであった(p<0.001、V対D4およびV対D8、図7A)。PVループを、各群のサブセットの動物において得た(ビヒクルのn=3、D4のn=5、D8のn=4)。
(実施例4)MCT+PNMCT+PNモデルにおける効力
(実施例5)PDGFシグナル伝達の免疫組織化学的検査
(実施例6)NanoPro(登録商標)免疫アッセイおよびウエスタンブロット
(実施例7)PDGFAAはPDGFR−αを刺激し、PDGFBBはPDGFR−βと結合し、PDGFR−βを活性化する。
AまたはPDGFBB刺激(10ng/ml)と共に増大し、1uMおよび10uM濃度のイマチニブ、PK10453、およびPK10571では著しく低下した。PDGF BB刺激の後、二リン酸化ERK1と総ERK1の比(ppERK1/ERK1)および二リン酸化ERK2と総ERK2の比(ppERK2/ERK2)は、イマチニブと比較して1uMのPK10453およびPK10571でより有効に低下した。したがって、PK10453およびPK10571は、イマチニブと比較して、PDGF BB刺激性ERK1およびERK2リン酸化のより強力な阻害剤である。
AA刺激性ppERK1およびppERK2形成を低減するのに等しく有効であった(図17AおよびC)。しかし、PK10453およびPK10571は、PDGF BB刺激性ppERK1およびppERK2を低減するのに、1uMおよび10uMでより有効であった(図17BおよびD)。これらのデータは、PK10453およびPK10571が、イマチニブと比較して、PDGF受容体ベータを介するシグナル伝達を遮断するのにより有効であることを実証している。示されているデータは、平均±SEMである。PK10453およびPK10571の差異的な効果は、ERK1対ERK2リン酸化の遮断においてより顕著であった。イマチニブは、1uMではppERK1形成の阻害に対して効果がなかったが、PK10453およびPK10571は、1uMでPDGFBB刺激性ppERK1の形成を低減するのに有効であった。PK10453=構造2、PK10571=構造2a。血小板由来成長因子受容体アルファ=PDGFR−アルファ=PDGFR−α=PDGF受容体アルファ=PDGFアルファ受容体。血小板由来成長因子受容体ベータ=PDGFR−ベータ=PDGFR−β=PDGF受容体ベータ=PDGFベータ受容体。
(実施例8)PK10453(構造2)、PK10467(構造3)、PK10468(構造4)、PK10569(構造5)およびPK10571(構造2a)は、線維芽細胞において、PDGFBB刺激性AKTリン酸化の阻害に関してイマチニブと比較してより低いIC50濃度を有する。
(実施例9)体重、全身BP、およびプレチスモグラフィー研究
目および15日目に測定した。結果を表4に示す。PK10453による処置は、ビヒクルと比較して、4分間の曝露群(D4)における毎分換気量(MV)のより緩慢な低下、ならびに最大吸気流量(PIF)および最大呼気流量(PEF)の著しい改善と関連していた。
、吸入投与されると、ラットMCTおよびラットMCT+PNモデルの2つの疾患動物モデルにおけるPAHの重症度を低減したことが、初めて示された。したがって、イマチニブはPDGFRα受容体に選択的であるが、PK10453は、PDGFRα受容体およびPDGFRβ受容体の両方に対して非常に強力なので、PK10453は、驚くほど優れた効力を有する。PK10453およびイマチニブは、共にラットMCTモデルにおいて有効であったが、吸入投与されると、PK10453だけがラットMCT+PNモデルの肺高血圧症を低減した。この差異的な効果の1つの理由は、ラットMCT+PNモデルにおいてPDGFRα受容体と比較して前毛細血管肺細動脈新生内膜病変におけるPDGFRβ受容体を介してシグナル伝達が過剰活性化されることに起因し得る。
PDGF inhibition.」J Clin Invest;115巻:2811〜21頁(2005年)参照。しかしラットMCT+PNモデルでは、吸入されたPK10453は、肺圧を低下するのに有効であったが、吸入されたイマチニブは、有効でなかった。ラットMCT+PNモデルは、MCTだけのモデルと比較して、より侵襲的なPAHのモデルであり、ヒト疾患の病理をより正確に反映することができる。Whiteら、「Plexiform−like lesions and increased tissue factor expression in a rat model of severe pulmonary arterial hypertension.」Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol;293巻:L583〜90頁(2007年)。PDGF−αおよび−β受容体の阻害に関するIC50のin vitro測定は、PK10453が、両方のイソ型に対してイマチニブよりも強力であったことを示し、イマチニブが、PDGFRβイソ型の中程度の阻害剤でしかないことを示した。免疫組織化学的検査は、ラットMCT+PNモデルにおける新生内膜病変が、高レベルのホスホPDGFRβを有しており、pPDGFRαが低いことを実証した。これらの知見は、PDGFRβおよびPDGFRαの両方の非選択的阻害が、
PDGFRαの選択的阻害を上回る治療上の利点をもたらした理由を説明している。
activating PDGFbeta receptor−JNK1 signaling.」Cardiovasc Res;95巻:356〜65頁(2012年)と一致する。そのモデルでは、外膜線維芽細胞の広範な血管周囲増殖が、pPDGFRβの活性化と共に実証された。これらの病変は、本研究のためのラットMCT+PNモデルにおいて観測されたパターンに類似している。またこれらの知見は、ヒトPAHについて報告された知見と一致する。Perrosら、「Platelet−derived growth factor expression and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension.」Am J Respir Crit Care Med;178巻:81〜8頁(2008年)は、PAHを有する患者の肺動脈病変におけるPDGFA、PDGFB、PDGFRα、PDGFRβおよびpPDGFRβの分布を記載している。PDGFRα発現は、主に肥大肺細動脈の筋肉内側層内に見出されたが、PDGFRβおよびpPDGFRβは、叢状病変の内皮細胞で優勢であった。
chronic myeloid leukemia.」Blood;105巻:2640〜53頁(2005年)参照。しかしここで、[ATP]Km(app)において、イマチニブは、PDGFRベータ受容体と比較して、PDGFRα受容体に対して選択性が10倍高かったことが決定付けられた(PDGFRβに対するIC50が607nMであったのに対して、PDGFRαに対するIC50は、71nMであった)。PDGFR経路を調査する、PAHに関係する細胞に基づくほとんどの研究では、高用量のイマチニブ(5〜10μM)を用いたので、PDGFRαおよびβ受容体の阻害の区別は不可能である。
、「PDGF enhances store−operated Ca2+ entry by upregulating STIM1/Orai1 via activation of Akt/mTOR in human pulmonary arterial smooth muscle cells.」Am J Physiol Cell Physiol;302巻:C405〜11頁(2012年)参照。AKT(Ser473)のリン酸化増大は、慢性血栓塞栓性肺動脈高血圧症を有する患者の動脈内膜切除術から得た平滑筋表現型を有する細胞においても見出された。Ogawaら、「Inhibition of mTOR attenuates store−operated Ca2+ entry in cells from endarterectomized tissues of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension.」Am
J Physiol Lung cells Mol Physiol;297巻:L666〜76頁(2009年)参照。PDGFBB刺激は、これらの細胞におけるAKT/mTOR経路を介して、貯蔵量によって操作されるカルシウム流入を増大した。同文献参照。
caveolin−1 peptide prevents the development of monocrotaline−induced pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy.」Circulation;114巻:912〜20頁(2006年)は、ラットMCTモデルにおけるSTAT3の活性化を示しており、Masriら、「Hyperproliferative apoptosis−resistant endothelial cells in idiopathic pulmonary arterial hypertension.」Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol;293巻:L548〜54頁(2007年)は、STAT3がヒト特発性PAHにおいて活性化されたことを見出した。本発明のナノ流体プロテオミクス免疫アッセイは、pSTAT3および慢性骨髄性白血病(CML)のpERK1/2に対するイマチニブの効果を調査するために既に使用されている。Fanら、「Nanofluidic proteomic assay for serial analysis of oncoprotein activation in clinical specimens.」Nature medicine;15巻:566
〜71頁(2009年)参照。このアッセイは、タンパク質の一リン酸化イソ型と二リン酸化イソ型を区別するのに実用性がある。例えば、イマチニブに応答したCMLを有する患者では、一リン酸化ERK214レベルが明確に低減した。ここで、ERK1イソ型、およびERK1の二リン酸化形態とERK1の一リン酸化形態の両方は、肺切除術を受けたMCTラットの肺において優勢であった。PK10453による処置は、ppERK1/ERKおよびpERK1/ERK1を著しく低下させた。
Circ;1巻:3〜16頁(2011年)参照。これらの病変が検出されたら、タイプ1の病変は、タイプ2およびタイプ3に進行し得る初期段階の病変であると提唱することが妥当である。このモデルでは、腔内内皮細胞が増殖し、筋線維芽細胞表現型に移行し(かつ/または管腔が血管周囲細胞/筋線維芽細胞によって浸潤される)、脈管管腔を着実に閉塞させる。
いが、PDGFRαおよびβイソ型の両方に対して非常に強力である。PDGFRβ経路は、PAHの叢状病変においてPDGFRα受容体よりも高度に活性化されるので、したがって、非選択的PDGFR阻害剤、例えばPK10453は、PAHおよび関係する疾患および疾患経路に対して効力を有する。
続きの実施例
しながら噴霧乾燥させる。噴霧乾燥粉末に関して、PK61014およびPK61914と命名し、PK10571、トレハロース、およびロイシンの50%エタノール溶液から噴霧乾燥させる。噴霧乾燥を、Yamato ADL311S噴霧乾燥機を用いて実施した。溶液の流速は0.5ml/分であり、入口T=110℃、出口T=60℃であった。噴霧乾燥ガスのために、窒素ガスを圧力0.3mPAで使用した。この技術は、必ずしもそれらに限定されないが、Buchi噴霧乾燥機、NIRO噴霧乾燥機、またはAnhydrol噴霧乾燥機を含めた多くの異なるタイプおよびモデルの噴霧乾燥機を用いて行うことができる。
脱クラスタリング電位(DP):16V;集束電位(FP):60V;エントランス電位(EP):7.5V;衝突エネルギー(CE):30V;衝突セル出口電位(CXP):22V;および滞留時間:100ミリ秒を含んでいた。HPLC条件に関して、Agilent 1100シリーズスタック構成を、注入体積10μLで用いた。オートサンプラートレイ温度を20℃に設定し、流速0.3mL/分とした。カラムは、ガードカラムおよびインラインフィルタを備えた100×2.1mmのAgilent Poroshell 120 SB−C18(2.7μM、120Å)であり、カラムオーブンは40℃であった。移動相は、A−水中0.1%ギ酸、B−アセトニトリル中0.1%ギ酸であり、勾配は、0〜3分、35%B、3〜4分、65%B、4〜4.5分、65%B、4.5〜4.7分、35%B、および4.7〜6分、35%Bに設定した。
ピーク面積(470.0〜239.2m/z)をプロットすることによって実施した。最小二乗方法を使用して調製した加重1/x2回帰を、標準に適用した。標準曲線を作製するための組み入れ基準を、定量化下限において、変動係数(CV%)20%未満およびパーセント正確度±20%以内が許容される場合を除いて、CV%15%未満およびパーセント正確度±15%以内と定義した。API含量を、分析した全SDDの重量パーセントとして決定した。以下の表7に示されている通り、較正物質であるPK10571についての線形性、精度、および正確度(メタノール中)が実証され、ここで「*」は定量化下限を表し、0.01μg/mLであると決定された。以下の表8に示されている通り、PK10571のAPI含量分析を、作製された様々なSDDについて決定した。
Cを使用して、60秒間、振幅±1.5℃、および加熱速度2℃/分で測定した。データを、TA Instruments Universal分析ソフトウェアを使用して分析した。以下の表9に示されている通り、PK10571/ロイシンまたはPK10571/ロイシン/トレハロースを含有するSDDのガラス転移温度を分析すると、単一の遷移温度によって、均一で安定なSDDが示される。ガラス転移温度(Tg)101℃を示すPK04のMDSCの例については、図22を参照。図23および24は、それぞれ、PK10571およびL−ロイシンを含有するPK004のSDDの走査型電子顕微鏡写真(SEM)(その形態は、窪みを有する球状の形態である(図23))、ならびにPK10571/トレハロース/ロイシンを含有するPK61914のSDDのSEM(その形態は、波形/畝模様を有する球状の形態である(図24))を示す。
。C.MCTだけのモデルに典型的な開始時間。データは、移動性ラットのPA圧の遠隔測定モニタリングによって取得した。(注記:MCT+PNモデルデータの11日目は示していない)。図27参照。
10571が、急性血管拡張性効果を有しているだけでなく、より重要なことには、持続的な抗増殖性/逆リモデリング効果も有していたことを示している。
BB)で7.5分間刺激した、HLFaの溶菌液;および0.01=0.01uMのPK10571で30分間事前処置し、次に20ng/mLのPDGF BB+0.01uMのPK10571(最終濃度10ng/mLのPDGF BB)で7.5分間刺激したHLFaの溶菌液。
Claims (14)
- PDGFRの活性化により特徴付けられる肺高血圧症の低減に使用するための製剤であって、以下を含む製剤:
a)治療有効量の下記式の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩:
及び
b)少なくとも1種の賦形剤、
該製剤は粉末であり、単一又は複数の服用単位(dose)を毎日1回〜5回吸入することにより投与される。 - 単一又は複数の服用単位(dose)を1日に1回吸入することにより投与される、請求項1に記載の製剤。
- 単一又は複数の服用単位(dose)を1日に2回吸入することにより投与される、請求項1に記載の製剤。
- 単一又は複数の服用単位(dose)を1日に3回吸入することにより投与される、請求項1に記載の製剤。
- 単一又は複数の服用単位(dose)を1日に4回吸入することにより投与される、請求項1に記載の製剤。
- 単一又は複数の服用単位(dose)を1日に5回吸入することにより投与される、請求項1に記載の製剤。
- 賦形剤が疎水性アミノ酸である請求項1に記載の製剤。
- 疎水性アミノ酸がロイシンである請求項7に記載の製剤。
- 疎水性アミノ酸がL−ロイシンである請求項7に記載の製剤。
- 製剤がさらに炭水化物増量剤を含む請求項10に記載の製剤。
- 炭水化物増量剤がトレハロースである請求項10に記載の製剤。
- 2種の賦形剤を含む請求項1に記載の製剤。
- 2種の賦形剤がロイシンとトレハロースである請求項12に記載の製剤。
- 粉末の平均粒径が0.5〜10ミクロンである請求項1に記載の製剤。
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