JP2021063119A - 噴霧乾燥製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月11日に出願された米国仮特許出願第61/889,887号の優先権を主張し、当該出願の内容の全体は本明細書において参考として援用される。
本発明は、National Institute of Healthによって与えられた登録番号1R43HL102946−01および2R4410HL2946−02の下での米国政府支援によってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
Geerら、Ann Rev. Cell Biol. 10巻、251〜337頁(1994年)参照。RTKを活性化することに加えて、ポリペプチドリガンド成長因子およびサイトカインは、受容体の二量化をもたらすRTK外部ドメインのコンフォメーション変化を誘発することができる。Lymboussaki、Dissertation、Univ. of Helsinki、Mol./Cancer Bio Lab and Dept. of Pathology、Haartman Institute(1999年);Ullrichら、Cell 61巻、203〜212頁(1990年)。さらに、同族RTK受容体−リガンド結合は、特定のチロシン残基における受容体トランスリン酸化、その後のキナーゼ触媒ドメインの活性化を付与し、それによって関連するシグナル伝達カスケードの基質リン酸化および活性化を可能にする。同文献。
第1世代のRTK阻害剤、例えばイマチニブの開発および投与に関して、RTKは、ある特定の突然変異を取得することによって阻害剤抵抗性を進化させてきた。例えば、Shahら、Science、305巻、395〜402頁(2004年)参照。例えば、ある特定のキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブに対して不応性の疾患状態の患者では、疎水性ポケット「ゲートキーパー残基」が、しばしば突然変異を有することが示されている。Paoら、PLos Med. 2巻(3号):e73頁(2005年)参照。このような突然変異は、ABLに関して、すなわちT315残基において、ならびにKIT、PDGFRα、EGFRおよび他のキナーゼの類似の位置において同定されている。同文献。したがって、異常なRTK活性を有する疾患を防止および処置するために、ヒト疾患病理に表現型的に似ているモデル系で開発された、優れた効力を有する新しいRTK阻害剤が必要である。
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換および非置換R8基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、
R8は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、H、存在しない、−C=C、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル(R9)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R10)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R11)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換および非置換ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R11)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R11)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R10)(R11)基、置換および非置換−C(=O)−ヘテロシクリル(R9)(R10)(R11)基、置換および非置換アリール(R9)基、置換および非置換アリール(R10)基、置換および非置換アリール(R11)基、置換および非置換アリール(R9)(R10)基、置換および非置換アリール(R9)(R11)基、置換および非置換アリール(R10)(R11)基、置換および非置換アリール(R9)(R10)(R11)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R9)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R10)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R11)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R9)(R11)基、置換および非置換−C(=O)−アリール(R10)(R11)基、ならびに置換/非置換−C(=O)−アリール(R9)(R10)(R11)基からなる群から選択され、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、存在しない、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、R12は、存在しない、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q1は、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、メトキシメチルベンジル基、置換および非置換アラルキル基、−NH2、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換/非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q2は、存在しない、H、Q1、Q1(Q3)、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され、
Q3は、存在しない、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリル基からなる群から選択される。先の段落(すなわち[0009])の内容は、以下「QXR」と呼ばれる。
[式中、Xは、独立に、C、N、O、S、および−CNから選択され、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される]。先の段落(すなわち[0010])の内容は、以下「QXR2」と呼ばれる。
[式中、Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、置換および非置換R8基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、
R8の構造は、次式を有し、
Xは、独立に、C、N、O、S、または−CNから選択され、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q1またはQ2の構造は、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、−C−N−C(=O)−C−F、
からなる群から選択される]。
式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7(およびそれらに含有されているR8、R9、R10、R11、およびR12)、Q1およびQ2(およびそれらに含有されているQ3)は、先に記載の「XRQ3」から選択される。
[式中、Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、N−C(=O)−N−R8、置換および非置換R8基、置換および非置換尿素基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、R8の構造は、次式を有し、
Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、Q1またはQ2の構造は、B群の構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=Cおよび−C−N−C(=O)−C−F、ならびにCl(クロリド)からなる群から選択される]。
[式中、Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8、N−C(=O)−N−R8基、置換および非置換R8基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換尿素基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、R8の構造は、次式を有し、
Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、Q1またはQ2の構造は、B群の構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、および−C−N−C(=O)−C−Fからなる群から選択される]。
[式中、Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、N−C(=O)−N−R8、置換および非置換R8基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換尿素基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、R8の構造は、次式を有し、
Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、Q1またはQ2の構造は、B群の構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、および−C−N−C(=O)−C−Fからなる群から選択される]。例示的な実施形態では、構造1の化合物は、チャートA/図1に列挙されている化合物である。例示的な実施形態では、構造1の化合物は、チャートA/図1に列挙されている化合物である。例示的な実施形態では、疾患は、実質性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、および肺線維症と関連する肺高血圧症からなる群から選択される。例示的な実施形態では、疾患は、構造1の1つまたは複数の化合物で処置される。
M.、John Wiley & Sons、New York、NY(第3版、1999年)に記載されているものなどの、当業者に公知の保護基との望ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、これらは、本文書に記載の手順を使用して付加または除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例として、それらに限定されるものではないが、シリルエーテル、例えばヒドロキシル基と、試薬、例えばそれらに限定されるものではないが、t−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランとの反応によって得られたもの;置換メチルおよびエチルエーテル、例えばメトキシメチルエーテル、メチルチオメチル(methythiomethyl)エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、t−ブトキシメチルエーテル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、1−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなど;エステル、例えばそれらに限定されるものではないが、ベンゾイルギ酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、およびトリフルオロ酢酸エステル(trifluoracetate)が挙げられる。保護されたアミン基の非限定的な例として、アミド、例えばホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド;イミド、例えばフタルイミド、およびジチオスクシンイミド等が挙げられる。保護されたスルフヒドリル基の非限定的な例として、とりわけチオエーテル、例えばS−ベンジルチオエーテル、ならびにS−4−ピコリルチオエーテル;置換S−メチル誘導体、例えばヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタールが挙げられる。
概要
inadequate response to established therapy.」Am J Respir Crit Care Med.第182巻:1171〜7頁(2010年)参照。重症のPAHを有する患者におけるイマチニブの効果を調査したIMPRES試験は、6分間歩行距離および心肺血行動態の改善を示した。しかし経口投与のイマチニブは、胃腸障害および骨髄抑制を含めた全身性副作用と関連するおそれがある。Paniaguaら、「Imatinib for the treatment of rheumatic diseases.」Nat Clin Pract
Rheumatol;第3巻:190〜1頁(2007年)参照。本発明者らは、治療窓を改善するために、すなわち効力を増大し、全身性副作用を低減するために、PAHのためのキナーゼ阻害剤の吸入送達を用いた。
and evolution of plexiform lesions in pulmonary hypertension associated with scleroderma and human immunodeficiency virus infection.」Hum Pathol.28巻:434〜442頁(1997年)。したがって、ヒト疾患表現型を提示するより侵襲的なモデルにおいてキナーゼ阻害剤の効果を調査することは、ヒト疾患の病理をより正確に反映するために必須であり、結果的に、ヒト疾患を有効に処置するための次世代の化合物および組成物の開発のために必須である。
Med 162巻:1577〜86頁(2000年)参照。
Deliv Rev 58巻:1030〜1060頁(2006年)参照。叢状病変はさらに、内皮細胞マーカーに対して染色される血管通路の混乱によって特徴付けられ、特発性および/または原発性PAHを有する患者から得た肺試料におけるこのような病変は、内皮細胞の単クローン性拡大からなる。Leeら、「Monoclonal endothelial cell proliferation is present in
primary but not secondary pulmonary hypertension.」J Clin Invest 101巻:927〜934頁(1998年)。したがって、このタイプのPAHは、少なくとも疾患の初期または早期段階では、正常な内皮細胞の急性アポトーシス性喪失によって、アポトーシス抵抗性内皮細胞の出現およびクローン性拡大が生じるおそれがあるので、本質的に肺細動脈内皮細胞の「がん」である(同文献参照)。Leeら(1998年)。PAHと関連する新生物プロセスは、PAHのキナーゼ阻害剤処置を提供するだけでなく、新生物疾患の処置に関して、RTK阻害の狭い選択性を有する場合がある劣ったモデル系を使用して既に作製されたキナーゼ阻害剤と比較して、優れた効力、効能およびより広範な阻害範囲を有する新しい化合物、組成物および方法の開発を、MCT+PNのモデルによる決定を介して提供する。薬物−キナーゼ相同性モデリングは、例えばその非選択的な不可逆的誘導体を含めたこのような阻害剤が、以下にさらに記載する通り、最適な効力のために脆弱なキナーゼドメインを標的とすることを確実にする。
化合物の合成
Int. Ed 37巻、2046頁(1998年)参照。これらの化合物の合成の最初のステップで用いられるアミンは、市販で得ることができ、または当業者に周知の方法を使用して調製される。さらにα−アルキルベンジルアミンは、オキシムの還元によって調製することができる。典型的な還元剤には、水酸化アルミニウムリチウム、木炭担持パラジウム触媒の存在下の水素ガス、塩酸の存在下のZn、TiCb、ZrCU、NiCl2およびMoO3などのルイス酸の存在下の水素化ホウ素ナトリウム、またはAmberlyst H1 5イオン交換樹脂およびLiClを伴う水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。またα−アルキルベンジルアミンは、対応するケトンの還元的アミノ化によって調製することができる。このような変換のための古典的な方法は、触媒条件(HCO2NH4、[(CH3)5C5RhCl2]2)を有するLeuckart−Wallach反応であり、または他の手順、例えばNH4OAc、Na(CN)BH3)も使用される。またα−アルキルベンジルアミンは、対応するα−アルキルベンジルアルコールから調製することができる。このような方法は、メシル酸塩またはトシル酸塩のようなヒドロキシルの誘導体化、および従来の合成法を使用して第一級アミンに変換されるフタルイミドもしくはアジドなどの窒素求核試薬を用いる置換え、または光延のような条件下で適切な窒素求核試薬を用いるヒドロキシルの置換えを含む。α−アルキルベンジルアルコールは、対応するケトンを、メタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元することによって調製することができる。あるいは、α−アルキルベンジルアルコールは、アルキル金属種(例えばグリニャール試薬)をベンズアルデヒド誘導体に付加することによって得ることができ、これは、典型的に室温またはそれ未満で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で実施される。高い光学純度のα−アルキルベンジルアミンは、先に概説した方法を使用して、キラルα−アルキルベンジルアルコールから調製することができる。キラルα−アルキルベンジルアルコールは、対応するケトンのキラル還元によって得ることができる。
キナーゼ
expression of a human platelet−derived growth factor (PDGF) receptor specific for B−chain−containing PDGF molecules」Mol. Cell. Biol.8巻(8号):3476〜3486頁(1988年);およびGronwaldら、PNAS.85巻(10号):3435〜3439頁(1988年)に記載されている。
キナーゼ阻害剤
Binding Sites: Application to the Design of Selective Covalent Inhibitors.」J. Med. Chem. 54巻、1347〜1355頁(2011年)は、不可逆的阻害剤を設計する一手法が、キナーゼのヌクレオチド結合部位に存在するシステイン残基の系統的な分析によって、標的タンパク質に存在するシステインチオール基の求核性を探求することであると開示している。このような手法は、異なるキナーゼ立体構造を考慮する場合でも容易に不可逆的に阻害することができ、したがって用量および毒性を改善することができる。同文献参照。
医薬組成物
疾患の防止および処置
immunocytochemical assay for monitoring
kinase signaling pathways and drug efficacy.」Analytical biochemistry;第338巻:136〜42頁(2005年)の方法に従って実施した。HLFを、5%FBSおよび4mMのGlutamaxを含有するDMEM中、37℃、5%CO2で6回以下の継代により継代培養に維持した。HLFを播種し、96ウェルプレート中70〜80%コンフルエンスになるまで成長させ、次に48時間血清不足状態にした。細胞を指示濃度の薬物(PK10453またはイマチニブ)で30分間処置し、次に10ng/mlのPDGF AAまたはBBに7.5分間曝露した。細胞を3.7%ホルムアルデヒドで固定し、0.1%Triton X−100で洗浄し、Odysseyブロッキング緩衝液で90分間処置した。タンパク質を、リン酸化AKT(Ser473またはThr308)に対する1:100希釈のウサギmAb、および総Akt−pan−4040Dに対する1:100マウスmAbと共に終夜インキュベートした。IRDye 680LTヤギ抗−マウスIgGおよびIRDye 800Wヤギα−ウサギIgGコンジュゲート抗体を使用して、抗体を検出した。洗浄した後、Odyssey Infrared Imaging System(LI−COR)を使用してシグナルを定量化した。リン酸化タンパク質シグナル(800nm)を、各ウェルから取得した総タンパク質シグナル(700nm)に正規化し、同じプレート上の実験的な二つ組を平均し、報告した。
Medical Center and Pulmokine IACUCによって承認されたものであった。
Imagerで画像化した。
(実施例1)PK10453(構造2)の特徴付け
Rd=[(AUClung/AUCplasma)呼吸器]/[(AUClung/AUCplasma)IV]
(実施例2)MCTモデルにおける効力
(実施例3)ラットMCT+PNモデルにおける効力の研究
(実施例4)MCT+PNMCT+PNモデルにおける効力
(実施例5)PDGFシグナル伝達の免疫組織化学的検査
(実施例6)NanoPro(登録商標)免疫アッセイおよびウエスタンブロット
(実施例7)PDGFAAはPDGFR−αを刺激し、PDGFBBはPDGFR−βと結合し、PDGFR−βを活性化する。
AA刺激性ppERK1およびppERK2形成を低減するのに等しく有効であった(図17AおよびC)。しかし、PK10453およびPK10571は、PDGF BB刺激性ppERK1およびppERK2を低減するのに、1uMおよび10uMでより有効であった(図17BおよびD)。これらのデータは、PK10453およびPK10571が、イマチニブと比較して、PDGF受容体ベータを介するシグナル伝達を遮断するのにより有効であることを実証している。示されているデータは、平均±SEMである。PK10453およびPK10571の差異的な効果は、ERK1対ERK2リン酸化の遮断においてより顕著であった。イマチニブは、1uMではppERK1形成の阻害に対して効果がなかったが、PK10453およびPK10571は、1uMでPDGFBB刺激性ppERK1の形成を低減するのに有効であった。PK10453=構造2、PK10571=構造2a。血小板由来成長因子受容体アルファ=PDGFR−アルファ=PDGFR−α=PDGF受容体アルファ=PDGFアルファ受容体。血小板由来成長因子受容体ベータ=PDGFR−ベータ=PDGFR−β=PDGF受容体ベータ=PDGFベータ受容体。
(実施例8)PK10453(構造2)、PK10467(構造3)、PK10468(構造4)、PK10569(構造5)およびPK10571(構造2a)は、線維芽細胞において、PDGFBB刺激性AKTリン酸化の阻害に関してイマチニブと比較してより低いIC50濃度を有する。
(実施例9)体重、全身BP、およびプレチスモグラフィー研究
(実施例10)議論および適用実施形態
PDGF inhibition.」J Clin Invest;115巻:2811〜21頁(2005年)参照。しかしラットMCT+PNモデルでは、吸入されたPK10453は、肺圧を低下するのに有効であったが、吸入されたイマチニブは、有効でなかった。ラットMCT+PNモデルは、MCTだけのモデルと比較して、より侵襲的なPAHのモデルであり、ヒト疾患の病理をより正確に反映することができる。Whiteら、「Plexiform−like lesions and increased tissue factor expression in a rat model of severe pulmonary arterial hypertension.」Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol;293巻:L583〜90頁(2007年)。PDGF−αおよび−β受容体の阻害に関するIC50のin vitro測定は、PK10453が、両方のイソ型に対してイマチニブよりも強力であったことを示し、イマチニブが、PDGFRβイソ型の中程度の阻害剤でしかないことを示した。免疫組織化学的検査は、ラットMCT+PNモデルにおける新生内膜病変が、高レベルのホスホPDGFRβを有しており、pPDGFRαが低いことを実証した。これらの知見は、PDGFRβおよびPDGFRαの両方の非選択的阻害が、PDGFRαの選択的阻害を上回る治療上の利点をもたらした理由を説明している。
activating PDGFbeta receptor−JNK1 signaling.」Cardiovasc Res;95巻:356〜65頁(2012年)と一致する。そのモデルでは、外膜線維芽細胞の広範な血管周囲増殖が、pPDGFRβの活性化と共に実証された。これらの病変は、本研究のためのラットMCT+PNモデルにおいて観測されたパターンに類似している。またこれらの知見は、ヒトPAHについて報告された知見と一致する。Perrosら、「Platelet−derived growth factor expression and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension.」Am J Respir Crit Care Med;178巻:81〜8頁(2008年)は、PAHを有する患者の肺動脈病変におけるPDGFA、PDGFB、PDGFRα、PDGFRβおよびpPDGFRβの分布を記載している。PDGFRα発現は、主に肥大肺細動脈の筋肉内側層内に見出されたが、PDGFRβおよびpPDGFRβは、叢状病変の内皮細胞で優勢であった。
chronic myeloid leukemia.」Blood;105巻:2640〜53頁(2005年)参照。しかしここで、[ATP]Km(app)において、イマチニブは、PDGFRベータ受容体と比較して、PDGFRα受容体に対して選択性が10倍高かったことが決定付けられた(PDGFRβに対するIC50が607nMであったのに対して、PDGFRαに対するIC50は、71nMであった)。PDGFR経路を調査する、PAHに関係する細胞に基づくほとんどの研究では、高用量のイマチニブ(5〜10μM)を用いたので、PDGFRαおよびβ受容体の阻害の区別は不可能である。
J Physiol Lung cells Mol Physiol;297巻:L666〜76頁(2009年)参照。PDGFBB刺激は、これらの細胞におけるAKT/mTOR経路を介して、貯蔵量によって操作されるカルシウム流入を増大した。同文献参照。
caveolin−1 peptide prevents the development of monocrotaline−induced pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy.」Circulation;114巻:912〜20頁(2006年)は、ラットMCTモデルにおけるSTAT3の活性化を示しており、Masriら、「Hyperproliferative apoptosis−resistant endothelial cells in idiopathic pulmonary arterial hypertension.」Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol;293巻:L548〜54頁(2007年)は、STAT3がヒト特発性PAHにおいて活性化されたことを見出した。本発明のナノ流体プロテオミクス免疫アッセイは、pSTAT3および慢性骨髄性白血病(CML)のpERK1/2に対するイマチニブの効果を調査するために既に使用されている。Fanら、「Nanofluidic proteomic assay for serial analysis of oncoprotein activation in clinical specimens.」Nature medicine;15巻:566〜71頁(2009年)参照。このアッセイは、タンパク質の一リン酸化イソ型と二リン酸化イソ型を区別するのに実用性がある。例えば、イマチニブに応答したCMLを有する患者では、一リン酸化ERK214レベルが明確に低減した。ここで、ERK1イソ型、およびERK1の二リン酸化形態とERK1の一リン酸化形態の両方は、肺切除術を受けたMCTラットの肺において優勢であった。PK10453による処置は、ppERK1/ERKおよびpERK1/ERK1を著しく低下させた。
Circ;1巻:3〜16頁(2011年)参照。これらの病変が検出されたら、タイプ1の病変は、タイプ2およびタイプ3に進行し得る初期段階の病変であると提唱することが妥当である。このモデルでは、腔内内皮細胞が増殖し、筋線維芽細胞表現型に移行し(かつ/または管腔が血管周囲細胞/筋線維芽細胞によって浸潤される)、脈管管腔を着実に閉塞させる。
続きの実施例
脱クラスタリング電位(DP):16V;集束電位(FP):60V;エントランス電位(EP):7.5V;衝突エネルギー(CE):30V;衝突セル出口電位(CXP):22V;および滞留時間:100ミリ秒を含んでいた。HPLC条件に関して、Agilent 1100シリーズスタック構成を、注入体積10μLで用いた。オートサンプラートレイ温度を20℃に設定し、流速0.3mL/分とした。カラムは、ガードカラムおよびインラインフィルタを備えた100×2.1mmのAgilent Poroshell 120 SB−C18(2.7μM、120Å)であり、カラムオーブンは40℃であった。移動相は、A−水中0.1%ギ酸、B−アセトニトリル中0.1%ギ酸であり、勾配は、0〜3分、35%B、3〜4分、65%B、4〜4.5分、65%B、4.5〜4.7分、35%B、および4.7〜6分、35%Bに設定した。
Claims (76)
- 添加剤、ならびに構造1の非選択的受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤化合物、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を含む、乾燥粉末である組成物であって、構造1が、次式を有する、組成物
[式中、Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、N−C(=O)−N−R8、置換および非置換R8基、置換および非置換尿素基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、
R8の構造は、次式を有し、
Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q1またはQ2の構造は、B群の構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=Cおよび−C−N−C(=O)−C−F、ならびにCl(クロリド)からなる群から選択される]。 - 前記乾燥粉末が、噴霧乾燥粉末である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、チャートA/図1に列挙されているものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記受容体チロシンキナーゼが、AKT、c−Kit、および血小板由来成長因子受容体(PDGFR)からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記受容体チロシンキナーゼが、PDGFRである、請求項4に記載の組成物。
- 前記PDGFRが、血小板由来成長因子受容体−アルファ(PDGFR−α)または血小板由来成長因子受容体−ベータ(PDGFR−β)またはその両方である、請求項5に記載の組成物。
- 前記PDGFRが、PDGFR−αα、PDGFR−ββおよびPDGFR−αβ、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択されるホモ二量体またはヘテロ二量体である、請求項5に記載の組成物。
- 前記添加剤が、疎水性アミノ酸を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記疎水性アミノ酸が、トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、イソロイシン、およびフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記疎水性アミノ酸が、ロイシンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記疎水性アミノ酸が、L−ロイシンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記疎水性アミノ酸が、前記組成物の10〜95重量%の範囲の量で存在する、請求項8に記載の組成物。
- 前記添加剤が、炭水化物増量剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記炭水化物増量剤が、ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、またはマルトデキストリンからなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記炭水化物増量剤が、トレハロースである、請求項13に記載の組成物。
- 前記添加剤が、疎水性アミノ酸および炭水化物増量剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記添加剤が、ロイシンおよびトレハロースを含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末が、約5μm未満またはそれに等しい空気動力学的中央粒子径を有する粒子を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子の少なくとも50%が、約5μm未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項17に記載の組成物。
- 前記粒子の少なくとも50%が、約3μm未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項11に記載の組成物。
- 前記粒子の少なくとも50%が、約3μm未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項17に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末が、水の重量で約5%未満の含水量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末が、実質的に非晶質である、請求項1に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末が、摂氏50度超のガラス転移温度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末が、摂氏90度超のガラス転移温度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 再溶解した粉末のpHが、3超である、請求項1に記載の組成物。
- 動脈または静脈の血漿におけるTMAX中央値が、1〜60分である、請求項1に記載の組成物。
- AUC値の範囲が、100000〜400000ng/ml*分である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物の平均最大血漿濃度(CMAX)が、約100〜3000ng/mlの範囲内にある、請求項1に記載の組成物。
- 吸入によって送達された場合の前記化合物の終末相半減期が、100〜300分の範囲である、請求項1に記載の組成物。
- 放出された用量が、40%またはそれ超である、請求項1に記載の組成物。
- 吸入によるバイオアベイラビリティが、約10%またはそれ超である、請求項1に記載の組成物。
- 前記塩が、塩化物、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩またはビス塩酸塩である、請求項1に記載の組成物。
- 遊離塩基として製剤化される、請求項1に記載の組成物。
- 構造1の前記化合物が、キナーゼ受容体について300nM未満のIC50を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記添加剤が、リン脂質である、請求項1に記載の組成物。
- 前記添加剤が、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記添加剤が、許容されるガラス転移温度を得るための量の塩化カルシウムと組み合わされたDSPCである、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子の少なくとも50%が、約3μm未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項37に記載の組成物。
- 前記乾燥粉末が、乾燥粉末吸入器によって送達される、請求項1に記載の方法。
- 疾患を処置する方法であって、
(a)処置を必要としている対象を選択するステップと、
(b)ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、およびDSPCまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される疎水性添加剤を含む原料から調製された噴霧乾燥粒子の治療有効量の乾燥粉末製剤を投与するステップであって、前記粒子は、構造1の非選択的受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤化合物、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を含む、ステップと
を含み、構造1が、次式を有する、方法
[式中、Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8、N−C(=O)−N−R8基、置換および非置換R8基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換尿素基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、
R8の構造は、次式を有し、
Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q1またはQ2の構造は、B群の構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、および−C−N−C(=O)−C−Fからなる群から選択される]。 - 前記化合物が、チャートA/図1に列挙されているものである、請求項41に記載の方法。
- 前記受容体チロシンキナーゼが、AKT、c−Kit、および血小板由来成長因子受容体(PDGFR)からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記受容体チロシンキナーゼが、PDGFRである、請求項43に記載の方法。
- 前記PDGFRが、血小板由来成長因子受容体−アルファ(PDGFR−α)または血小板由来成長因子受容体−ベータ(PDGFR−β)またはその両方である、請求項43に記載の方法。
- 前記PDGFRが、PDGFR−αα、PDGFR−ββおよびPDGFR−αβ、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択されるホモ二量体またはヘテロ二量体である、請求項43に記載の方法。
- 前記添加剤が、ロイシンおよびトレハロースを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記乾燥粉末が、約5μm未満またはそれに等しい空気動力学的中央粒子径を有する粒子を含む、請求項41に記載の方法。
- 前記粒子の少なくとも40%が、約3μm未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項41に記載の方法。
- 前記乾燥粉末が、水の重量で約5%未満の含水量を有する、請求項41に記載の方法。
- 前記乾燥粉末が、実質的に非晶質である、請求項41に記載の方法。
- 再溶解した粉末のpHが、3超である、請求項41に記載の方法。
- TMAX中央値が、1〜60分またはそれ超である、請求項41に記載の方法。
- AUC中央値が、100000〜400000ng/ml*分である、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物の平均最大血漿濃度(CMAX)が、約100〜3000ng/mlの範囲内にある、請求項41に記載の方法。
- 吸入によって送達された場合の前記化合物の半減期が、100〜300分の範囲である、請求項41に記載の方法。
- 放出された用量が、40%またはそれ超である、請求項41に記載の方法。
- 吸入によるバイオアベイラビリティが、10%またはそれ超である、請求項41に記載の方法。
- 前記乾燥粉末が、カプセルに被包されている、請求項41に記載の方法。
- 前記塩が、塩化物、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、臭素酸塩またはビス塩酸塩である、請求項41に記載の方法。
- 組成物が、遊離塩基として製剤化される、請求項41に記載の方法。
- 構造1の前記化合物が、キナーゼ受容体について300nM未満のIC50を有する、請求項41に記載の方法。
- 前記乾燥粉末組成物が、経肺投与によって前記対象に投与される、請求項41に記載の方法。
- 前記乾燥粉末組成物を投与するために、乾燥粉末吸入器が使用される、請求項41に記載の方法。
- 前記乾燥粉末吸入器が、カプセルベースの乾燥粉末吸入器である、請求項64に記載の方法。
- 前記カプセルベースの乾燥粉末吸入器が、単回投与用の吸入器である、請求項65に記載の方法。
- 前記疾患が、肺動脈高血圧症(PAH)であり、前記PAHが、原発性PAH、特発性PAH、遺伝性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連するエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連しないエンドグリン、薬物誘発性PAHおよび毒素誘発性PAH、全身性硬化症と関連するPAH、混合性結合組織病、HIV、肝炎、ならびに門脈圧亢進症からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記PAHが、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素状態、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、肺毛細血管腫症(PCH)、左心疾患による肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜疾患、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への長期曝露、発生異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)、不明な多因子機構を伴う肺高血圧症、血液障害、骨髄増殖性障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、縦隔線維症、ならびに透析を受けている慢性腎不全に続発する、請求項67に記載の方法。
- 前記疾患が、がん、転移性がん、HIV、肝炎、PAH、原発性PAH、特発性PAH、遺伝性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連するエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連しないエンドグリン、薬物誘発性PAHおよび毒素誘発性PAH、全身性硬化症と関連するPAH、および混合性結合組織病、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素状態、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、肺毛細血管腫症(PCH)、左心疾患による肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜疾患、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、COPD、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への長期曝露、発生異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)、不明な多因子機構を伴う肺高血圧症、血液障害、骨髄増殖性障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、縦隔線維症、ならびに透析を受けている慢性腎不全からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記処置が、対象の世界保健機関(WHO)によるPAH機能分類を改善するステップを含み、前記改善が、分類IVから分類III、IIもしくはIへの改善、または分類IIIから分類IIもしくはIへの改善、または分類IIから分類Iへの改善である、請求項41に記載の方法。
- 前記阻害が、肺障害、肺動脈高血圧症(PAH)、叢状および/もしくは新生内膜病変と関連するPAH、肺線維症および/もしくは進行性血管変性症と関連するPAH、間質性肺疾患もしくは肺線維症、異常な線維芽細胞および/もしくは筋線維芽細胞増殖と関連するPAH、または異常な内皮細胞増殖と関連する肺血管障害、またはそれらの任意の組合せの1つまたは複数を処置するのに有効である、請求項41に記載の方法。
- 噴霧乾燥粒子の乾燥粉末製剤を調製する方法であって、
(a)(i)構造1の非選択的受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤化合物、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物、ならびに
(ii)トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニン、糖、例えばラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、またはそれらの任意の組合せ、またはリン脂質、例えば塩化カルシウムを伴うもしくは伴わないDSPCからなる群から選択される疎水性添加剤
を含む原料を調製するステップと、
(b)前記原料を噴霧乾燥して、製剤を提供するステップと
を含み、前記粒子が、前記疎水性添加剤、前記疎水性添加剤と糖または塩化カルシウムを伴うもしくは伴わないリン脂質の組合せ、および構造1の前記非選択的受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤化合物、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を含み、構造1が、次式を有する、方法
[式中、Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R1、R2、およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C(=O)R8基、−N−C(=O)R8基、−C−N−C(=O)R8基、N−C(=O)−N−R8、置換および非置換R8基、R9、R10、およびR11の1つまたは複数で置換されている置換および非置換R8基、置換および非置換尿素基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)2基、−C(=O)N(アリール)2基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;−(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)2基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)2基、−N(アリール)2基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)2基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され、
R8の構造は、次式を有し、
Xは、独立に、C、N、O、Sまたは−CNから選択され、
R9、R10、およびR11は、同じであってもまたは異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
R12は、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−S(=O)2−基、−S(=O)2−C−基、−S(=O)2−C=C−基、−S(=O)2−C=C−CH3、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ(アリール)基、置換および非置換シアノ(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Q1またはQ2の構造は、B群の構造、−CH3、−OH、−O−CH3、−C−N−C(=O)−C=C、および−C−N−C(=O)−C−Fからなる群から選択される]。 - 構造1の前記化合物が、チャートA/図1に列挙されている化合物である、請求項41および72のいずれか一項に記載の方法。
- 構造1の前記化合物が、チャートA/図1に列挙されている化合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記疾患が、実質性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、および肺線維症と関連する肺高血圧症からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記疾患が、構造1の1つまたは複数の化合物で処置される、請求項41および75のいずれか一項に記載の方法。
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