CN1681487A - 化合物、组合物及其使用方法 - Google Patents

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CN1681487A CNA038217767A CN03821776A CN1681487A CN 1681487 A CN1681487 A CN 1681487A CN A038217767 A CNA038217767 A CN A038217767A CN 03821776 A CN03821776 A CN 03821776A CN 1681487 A CN1681487 A CN 1681487A
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A·巴吉
E·阿兰兹
J·斯里尼瓦桑
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明提供了用于治疗或预防各种疾病的化合物和含有它们的药物组合物。

Description

化合物、组合物及其使用方法
              相关美国申请的交叉参考
本申请要求2002年7月15日提交的美国临时申请顺序号60/396,266和2002年7月16日提交的美国临时申请顺序号60/396,773的利益，将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考。
                 本发明的技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防性治疗疾病和障碍的化合物、药物组合物和这类化合物和药物组合物的使用方法。
                 本发明的背景技术
编程性细胞死亡也称作程序性细胞死亡，它对多细胞生物体的正常发育和功能而言是必不可少的主动过程。一般来说，编程性细胞死亡包括分离的单细胞且特征在于：DNA片段化；细胞和细胞核形态改变，包括细胞皱缩、细胞表面起泡、细胞表面上的磷脂酰丝氨酸的暴露、内卷(involution)、收缩、染色质凝聚和断裂；以及无细胞浸润或炎症的吞噬。参见Honig和Rosenberg，《美国药物杂志》(Am.J.Med.)，108：317-330(2000)。编程性细胞死亡调节异常可以导致各种疾病和障碍。目前众所周知编程性细胞死亡减少可以致癌和形成癌。因此，诱导肿瘤细胞编程性细胞死亡可以是治疗癌症的有效手段。此外，刺激内皮细胞编程性细胞死亡可以防止对肿瘤的血液供应并导致肿瘤退化。参见Dimmeler和Zeiher，《循环研究》(Cir.Res.)，87：434-439(2000)。编程性细胞死亡调节异常还是广泛自身免疫病和障碍内在的组成部分。参见Ravirajan等《国际免疫学综述》(Int.Rev.Immunol.)，18：563-589(1999)。此外，许多神经性疾病涉及编程性细胞死亡。在成年期中，几乎没有正常的神经元细胞死亡。然而，神经性疾病、特别是神经变性疾病通常与过量神经细胞死亡有关。参见Honig和Rosenberg，《美国药物杂志》(Am.J.Med.)，108：317-330(2000)。例如，帕金森病与黑质致密层部分和交感神经节损失有关，而阿尔茨海默病的特征在于内嗅神经元和海马神经元、皮层神经元的选择性细胞损失。参见Honig和Rosenberg，《美国药物杂志》(Am.J.Med.)，108：317-330(2000)。编程性细胞死亡还在骨质疏松病中起重要作用，包括、但不限于绝经后骨质疏松症、退化性骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。参见Weinstein等，《美国药物杂志》(Am.J.Med.)，108：153-164(2000)。编程性细胞死亡还在动物病毒感染中具有生理意义。参见Kyama等，《微生物与感染》(Microbes and Infection)，2：1111-1117(2000)。
Degterev，Alexei等在“Bak BH3结构域与Bc1-XL之间相互作用的小分子抑制剂的鉴定”(″Identification of small-moleculeinhibitors of interaction between the Bak BH3 domian andBc1-XL″)-《国家细胞生物学》(Nat.Cell Biol.)，3：173-182(2001)中公开了促进编程性细胞死亡的如下通式的化合物：
其中X可以为Br、Cl或H，Y为Cl或I，且Z为Br或I。通过结合测定试验证实这些化合物促进由Bcl-XL融合蛋白取代BH3。还证实这些化合物在应用于Jurkat T淋巴瘤细胞时具有编程性细胞死亡细胞毒性。这些化合物的编程性细胞死亡细胞毒性与其体外Bcl-XL结合活性定量性地平行。
美国专利US 6,284,783中公开了诱导受试者靶细胞编程性细胞死亡的方法，通过对受试者给予药物有效量的至少一种如下通式的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物来进行：
Figure A0382177600101
其中：R1为氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C3-C7杂环或C3-C7取代的杂环，R2和R3独立为H或C1-C12烷基，其中在给予通式I的化合物后，导致靶细胞发生编程性细胞死亡。
美国专利US 6,316,462中公开了治疗患者癌症的方法，通过用(1)抑制法尼基蛋白转移酶用量的稠合环三环苯并环庚吡啶和(2)另一种Ra s信号传导途经抑制剂诱导编程性细胞死亡来进行。所述的法尼基蛋白转移酶抑制剂具有如下通式：
尽管近来在设计和鉴定影响编程性细胞死亡的化合物中取得了成功，但是仍在持续寻找能够调节编程性细胞死亡和有效治疗疾病和障碍的化合物。
                      发明概述
本发明提供了促编程性细胞死亡的化合物、组合物和使用这类促编程性细胞死亡的包括如下所述的至少一种通式1的化合物的组合物的治疗方法。
特别地，通式1的化合物具有如下结构：
通式1
其中：Y为C或N；
Z选自共价键、硫、即-S-、氧、即-O-、氨基(例如伯氨基、仲氨基和叔氨基)、羰基、即-CO-、
Figure A0382177600112
和
R0选自羟基、低级(C1-C6)烷氧基(可以未被取代或被取代，例如羟基烷氧基、卤代烷氧基)、硝基、酰胺(例如甲酰胺、乙酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺和芳基磺酰胺)；
R1和R2位于3、4和/或5位上(酰胺侧链定为1位)且独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素(例如F、Cl、Br、I)、硝基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基等、甲酰氨基、甲酰氨基烷基和烷氧基取代基或在3和4位上彼此形成取代或未被取代的含有3、4、5或6个碳原子的稠合环；
R3表示1-4个独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素、烷基(优选低级(C1-C6)烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)或杂环(烷基)、氰基和硝基取代基。优选R3为卤代烷基(优选三卤代烷基，例如三氟甲基)或卤代烷氧基(优选三卤代烷氧基，例如三氟甲氧基)；
R4表示选自氢、烷基、芳基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)和杂环(烷基)取代基；
R5表示氢或低级烷基(例如甲基)；
n、p和q为选自0、1、2或3的相同或不同的整数。
本发明在另一个方面中提供了包括本发明的化合物或其治疗上可接受的盐、酯、酰胺或水合物与药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了促进认为有此需要的哺乳动物编程性细胞死亡的方法，包括对所述的哺乳动物给予药物组合物的步骤，该药物组合物包括本发明的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或水合物。有利的是给予足以促进编程性细胞死亡和/或减少异常细胞、特别是肿瘤细胞不加控制的增殖细胞用量的药物组合物。
本发明的另一个实施方案包括本发明化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或水合物在制备用于促进认为有此需要的哺乳动物编程性细胞死亡的药物或药物组合物中的应用，所述的药物或药物组合物包括所述化合物或其药物上可接受的盐、酯或酰胺或水合物。
本发明在另一个实施方案中提供了治疗或预防癌症或肿瘤性疾病的方法，该方法包括鉴定需要这类治疗的哺乳动物、特别是人类患者并给予本发明的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或水合物或本发明的药物组合物的步骤。类似地，本发明的化合物和组合物还可以如下具体所述用于治疗因促进编程性细胞死亡而有益于治疗的其它疾病，例如自身免疫病、病毒感染、银屑病等。
本发明的上述和其它优点和特征以及实施方式在结合解释优选和典型实施方案的附带实施例的如下本发明详细描述时是显而易见的。
                      发明详述
本发明提供了用于治疗涉及编程性细胞死亡受损的疾病的新化合物和药物组合物。
除非另有具体定义，本文所用的化学术语和取代基名称具有其在本领域中理解的一般含义。为清楚起见特别定义如下术语。
本文所用的术语″烷基″表示来源于通过碳原子与母体分子部分连接的直链或支链饱和烃的1-12个碳原子的基团。用于本文烷基或含有烷基的基团的术语″低级″指的是由来源于直链或支链饱和烃的1-6个碳原子形成的烷基。所述的烷基可以未被取代或在一个或多个位置上被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、氨基、羟基、羧基(例如羧酸及其酯类)、硝基、氰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环和碳环烷基等。术语″烷氧基烷基″指的是被烷氧基取代的烷基。
本文所用的术语″烷氧基″表示通过氧原子与母体分子部分连接的烷基(取代或未被取代)且进一步包括亚烷二氧基，即通过两个氧原子与母体芳基、环烷基或杂环部分连接的基团-O-低级烷基-O-。″低级烷氧基″指的是含有1-6个碳原子的这类基团，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
本文所用的术语″芳基″表示苯基或二环或三环稠合环系，其中稠和环中的一个或多个为苯基。芳基可以任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳氧基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、芳烷基、氨基、烷氨基、杂环、杂环(氧基)或杂环(烷基)、羧基(例如羧酸及其酯类)、氰基、硫羟基、硝基取代基等。
本文所用的术语″芳烷基″表示一个或多个与烷基的一个或多个碳原子连接且通过烷基的碳原子与母体分子部分连接的芳基。
本文所用的术语″芳氧基″表示通过氧原子与母体分子部分连接的芳基。
本文所用的术语″芳烷氧基″表示至少一个与烷氧基的一个或多个碳原子连接的芳基，所述的烷氧基通过氧原子与母体分子连接。
本文所用的术语″烷芳氧基″表示与芳氧基的碳原子连接的烷基，所述的芳氧基通过氧原子与母体分子部分连接。
本文所用的术语″环烷基″表示含有3-12个碳原子和1-3个环的饱和或部分不饱和环系(例如单环、桥连单环、双环和螺环)。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、双环(3.1.1)庚基、金刚烷基、双环己基、双环辛基、双环壬基、螺壬基和螺癸基等。本发明的环烷基可以如下被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、芳烷基、氨基、烷氨基、杂环、杂环(氧基)或杂环(烷基)、羧基(例如羧酸及其酯类)、氰基、硫羟基、硝基取代基等。
本文所用的术语″烷酰基″指的是来源于烷羧酸、特别是低级烷羧酸的酰基且例如包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和4-甲基戊酰基。
术语″硫羟基″指的是-SH或因另一个适宜基团取代氢产生的取代硫羟基，所述的另一个适宜基团诸如烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、芳烷基、氨基、烷基氨基、杂环、杂环(氧基)或杂环(烷基)、羧基(例如羧酸及其酯类)、氰基、硝基取代基等。
术语″氨基″指的是未被取代的氨基(-NH2)、伯氨基(即单取代的氨基)和仲氨基(即二取代的氨基)。所述的任选取代基可以独立地选自烷基(优选低级烷基)、环烷基、芳基、杂芳基和杂环或仲氨基上的两个取代基与它们所连接的氮原子一起形成杂环。
本文所用的术语″烷氨基″表示基团N(R)2，其中一个或两个R基团为相同或不同的取代或未被取代的烷基，所述的烷氨基通过氮原子与母体部分连接。
本文所用的术语″酰胺″表示通过氮原子与母体分子部分连接的基团R-C(O)-N(H或烷基或芳基)-，其中R为取代基，诸如H、低级烷基和芳基。本文所用的术语″甲酰胺″或″甲酰氨基″表示通过氮原子与母体部分连接的-NHCHO。
本文所用的术语″甲酰氨基烷基″表示通过烷基的碳原子与母体部分连接的HCONH-(烷基)-或HCONH-(低级烷基)-。
本文所用的术语″磺酰胺″表示通过氮原子与母体部分连接的基团-SO2NH-。
本文所用的术语″烷基磺酰胺″表示通过磺酰胺的氮原子与母体部分连接的(烷基)-SO2N(H或低级烷基或芳基)-或(低级烷基)-SO2N(H或低级烷基或芳基)-。其中氮原子上的H可以被例如低级烷基或芳基取代。
本文所用的术语″芳基磺酰胺″表示通过磺酰胺的氮原子与母体部分连接的(芳基)-SO2N(H或低级烷基或芳基)-。
本文所用的术语″卤素″表示F、Cl、Br或I。
本文所用的术语″氰基″表示通过碳原子与母体部分连接的基团CN。
本文所用的术语″硝基″表示通过氮原子与母体部分连接的基团NO2。
本文所用的术语″卤代烷基″表示被一个或多个卤素(例如F、Cl、Br和I)取代的烷基，所述的卤素通过卤素的碳原子与母体部分连接。″低级卤代烷基″指的是卤素-取代的1-6个碳原子的烷基。
本文所用的术语″杂环″表示含有1-12个碳原子且含有1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或部分不饱和单环或双环或三环稠和环系。杂环基可以任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、芳烷基、氨基、烷氨基、杂环、杂环(氧基)或杂环(烷基)、氰基、硝基取代基等。
本文所用的术语″杂环(氧基)″表示通过氧原子与母体分子部分连接的杂环基。
本文所用的术语″杂环(烷基)″表示与烷基连接的杂环，所述的烷基通过烷基的碳原子与母体分子部分连接。
本文所用的术语″疏水取代基″表示诸如卤素、烷基、低级烷基、卤代烷基、卤代-低级-烷基、二-或三-卤代烷基、二-或三-卤代-低级-烷基、芳基、卤代烷基等这类取代基，其具有取代基疏水参数，使得它与未被取代的母体分子相比增加取代的母体分子的总水/辛醇分配系数(赋予更多的疏水性)。疏水取代基、取代基疏水参数和水/辛醇分配系数的含义是本领域技术人员众所周知的。
本文所用的术语″EC50细胞毒性反应″指的是足以使50％细胞死亡的活性化合物浓度。当在用于带有完整或受损质膜细胞之间区分的试验方案中检验细胞时观察到阳性编程性细胞死亡反应时，认为EC50细胞毒性反应为促编程性细胞死亡。一种这类方案包括膜联蛋白V-FITC和碘化丙锭(PI)双重染色。磷脂酰丝氨酸翻转到质膜的外小叶上是所有编程性细胞死亡细胞的特征。膜联蛋白V是在有二价阳离子(钙)存在下结合磷脂酰丝氨酸的血清蛋白。PI为从活细胞中排除且用于在带有完整或受损质膜细胞之间区分的DNA染色剂。
本文所用的术语″标准保温条件″指的是由37摄氏度温度和含有5％CO2的加湿室内确定的环境。
本发明提供了促编程性细胞死亡的化合物、组合物和使用这类促编程性细胞死亡的包括如下所述的至少一种通式1的化合物的组合物的治疗方法。
特别地，通式1的化合物具有如下结构：
Figure A0382177600161
通式1
其中：Y为C或N；
Z选自共价键、硫、即-S-、氧、即-O-、氨基(例如伯氨基、仲氨基和叔氨基)、羰基、即-CO-、
Figure A0382177600162
和
R0选自羟基、低级(C1-C6)烷氧基(可以未被取代或被取代，例如羟基烷氧基、卤代烷氧基)、硝基、酰胺(例如甲酰胺、乙酰胺)、磺酰胺、烷基磺酰胺和芳基磺酰胺；
R1和R2位于3、4和/或5位上(酰胺侧链定为1位)且独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素(例如F、Cl、Br、I)、硝基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基等、甲酰氨基、甲酰氨基烷基和烷氧基取代基或在3和4位上彼此形成取代或未被取代的含有3、4、5或6个碳原子的稠合环；
R3表示1-4个独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素、烷基(优选低级(C1-C6)烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)或杂环(烷基)、氰基和硝基取代基。优选R3为卤代烷基(优选三卤代烷基，例如三氟甲基)或卤代烷氧基(优选三卤代烷氧基，例如三氟甲氧基)；
R4示选自卤代烷基、烷基、芳基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)和杂环(烷基)的取代基；
R5表示氢或低级烷基(例如甲基)；
n、p和q为相同或不同的选自0、1、2或3的整数。
在一个优选的实施方案中，促编程性细胞死亡的化合物具有如下通式：
通式2
其中Z选自共价键、硫、即-S-、氧、即-O-、氨基(例如伯氨基、仲氨基和叔氨基)、羰基、即-CO-、
Figure A0382177600172
和
Figure A0382177600173
R0选自羟基、低级(C1-C6)烷氧基(可以未被取代或被取代，例如羟基烷氧基、卤代烷氧基)、硝基、酰胺(例如甲酰胺、乙酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺和芳基磺酰胺)；
R1和R2位于3、4和/或5位上(酰胺侧链定为1位)且独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素(例如F、Cl、Br、I)、硝基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基等、甲酰氨基、甲酰氨基烷基和烷氧基取代基或在3和4位上彼此形成取代或未被取代的稠合环；
R3表示1-4个独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素、烷基(优选低级(C1-C6)烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)或杂环(烷基)、氰基和硝基取代基。优选R3为卤代烷基(优选三卤代烷基，例如三氟甲基)或卤代烷氧基(优选三卤代烷氧基，例如三氟甲氧基)；
R4表示选自卤代烷基、烷基、芳基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)和杂环(烷基)的取代基。在优选的实施方案中，R4表示：卤代烷基，例如卤素取代的低级烷基(优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)；烷氧基烷氧基(包括卤素-取代的烷氧基烷氧基)；如下所定义的R8；和R8-Ak-或(R8R9)-Ak-，其中Ak为含有直链或支链的低级烷基；R8和R9独立地选自：(1)环烷基；(2)芳基，诸如苯和萘；(3)芳氧基；(4)含有一个或多个N、O或S的饱和或部分不饱和或芳族3、4、5、6或7-元单环杂环；或(5)含有一个或多个N、O或S的饱和或部分不饱和或芳族8-12-元双环杂环，其中环烷基、芳氧基、芳基和杂环的环可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自低级烷基、卤素、卤代烷基(例如卤素-取代的低级烷基，优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)、烷氧基、烷氧基烷氧基、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-、(C1-C6)-烷基-OC(O)-(C1-C3)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-(C1-C3)-烯-、烷基磺酰基(例如低级烷基-SO2-)、卤-取代的低级烷氧基(优选三卤代低级烷氧基，例如三氟甲氧基)和卤素-芳基-；
R5表示氢或低级烷基(例如甲基)；
n、p和q为相同或不同的选自0、1、2或3的整数。
在一个优选的实施方案中，通式2的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式2a的化合物：
通式2a
其中R0、R1、R2、R3、R4、n、p和q具有与上述相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，通式2的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式2b的化合物：
Figure A0382177600192
通式2b
其中R1、R2、R3、R4、n、p和q具有与上述相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，通式2的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式2c的化合物：
通式2c
其中R1、R2、R3、R4、p和q具有与上述相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，通式2的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式2d的化合物：
通式2d
其中R1、R2、R3、R4和q具有与上述相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，通式2的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式2e的化合物：
通式2e
其中R1、R3和R4具有与上述相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，通式2的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式2f的化合物：
Figure A0382177600211
通式2f
其中R1、R3和R4具有与上述相同的含义。在一个更优选的实施方案中，R3表示卤素、卤代烷基、氰基或硝基。甚至更优选R3为三卤代甲基、卤素或硝基。还优选R3位于-O-R4对位上。
在另一个优选的实施方案中，通式2的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式2g的化合物：
通式2g
其中：
Z为氧、氨基、硫、 或
n为0、1、2或3的整数；
Ak为低级烷基；
R0为羟基、低级(C1-C6)烷氧基、羟基烷氧基(例如羟基甲氧基、羟基乙氧基)、硝基；
R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、烷氧基、芳基、杂环、卤素-取代的低级烷基(优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)，其中R1和R2不同时为氢；
R3为卤素、卤素-取代的低级烷基(优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)或卤代烷氧基(优选卤素-取代的C1-C6烷氧基，例如三卤素-取代的甲氧基)；且
R4表示：卤代烷基，例如卤素-取代的低级烷基(优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)；烷氧基烷氧基(包括卤素-取代的烷氧基烷氧基)；如下所定义的R8；和R8-Ak-或(R8R9)-Ak-，其中Ak为含有直链或支链的低级烷基，R8和R9独立地选自：(1)环烷基；(2)芳基，诸如苯和萘；(3)芳氧基；(4)饱和或部分不饱和或芳族的含有一个或多个N、O或S的3、4、5、6、或7-元单环杂环；或(5)饱和或部分不饱和或芳族的含有一个或多个N、O或S的8-12-元双环杂环，其中环烷基、芳氧基、芳基和杂环的环可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自低级烷基、卤素、卤代烷基(例如卤素-取代的低级烷基，优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)、烷氧基、烷氧基烷氧基、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-(C1-C3)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-(C1-C3)-烯-、烷基磺酰基(例如低级烷基-SO2-)、卤素-取代的低级烷氧基(优选三卤代低级烷氧基，例如三氟甲氧基)和卤代-芳基-。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物具有如下通式：
通式2h
其中：
Z为氧、氨基或硫；
n为0、1、2或3的整数；
Ak为低级烷基；
R0为羟基、低级(C1-C6)烷氧基、羟基烷氧基、硝基、酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺；
R1为氢、卤素、硝基、烷氧基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基或酰胺；
R2为卤素；
R3为卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R5为氢或低级烷基，优选氢；
R6独立地选自F、Cl、Br和I；
R7为氢、卤素、低级烷基、烷氧基或卤代烷基；且
m为1、2或3，其中所有的R6基团均位于基团-Z-的对位、间位或邻位上，即位于2、3和/或4位上。在特别优选的实施方案中，m为1，R6位于-Z-的对位上，即位于4位上。
在另一个优选的实施方案中，通式2的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式2h的化合物：
通式2i
其中Z为氧或氨基；R0为羟基、低级(C1-C6)烷氧基、羟基烷氧基、硝基、酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺；R1为氢、卤素、硝基、烷氧基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基或酰胺；R2为卤素；R3为卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；R5为氢或低级烷基，优选氢；R6独立地选自F、Cl、Br和I；R7为氢、卤素、低级烷基、烷氧基或卤代烷基；且m为1、2或3，其中所有的R6基团均位于基团-Z-的对位、间位或邻位上。在特别优选的实施方案中，m为1，R6位于-Z-的对位上。
在另一个优选的实施方案中，通式2的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式2j的化合物：
通式2j
其中R0为羟基、低级(C1-C6)烷氧基、羟基烷氧基、硝基、酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺；R1为氢、卤素、硝基、烷氧基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基或酰胺；R2为卤素；R3为卤素、卤素取代的低级烷基(优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)或卤代烷氧基(优选卤素取代的(C1-C6)烷氧基，例如三卤素取代的甲氧基)；R5为氢或低级烷基，优选氢；R6独立地选自F、Cl、Br和I；R7为氢、卤素、低级烷基、烷氧基或卤代烷基；且m为1、2或3，其中所有的R6基团均位于基团-O-的对位、间位或邻位上。在特别优选的实施方案中，m为1，R6位于-O-的对位上。
在另一个优选的实施方案中，通式2的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式2k的化合物：
通式2k
其中R0为羟基、低级(C1-C6)烷氧基、羟基烷氧基、硝基、酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺；R1为氢、卤素、硝基、烷氧基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基或酰胺；R2为卤素；R3为卤素、卤素取代的低级烷基(优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)或卤代烷氧基(优选卤素取代的(C1-C6)烷氧基，例如三卤素取代的甲氧基)；R5为氢或低级烷基，优选氢；R6独立地选自F、Cl、Br和I；R7为氢、卤素、低级烷基、烷氧基或卤代烷基；且m为1、2或3，其中所有的R6基团均位于基团-NH-的对位、间位或邻位上。在特别优选的实施方案中，m为1，R6位于-NH-的对位上。
在如上所述的本发明各个和每一实施方案和方面的特别优选的实施方案中，有利的是Z为氧。
在如上所述的本发明各个和每一实施方案和方面的其它特别优选的实施方案中，R1和R2中至少一个为卤素，更优选氯且更优选位于R0对位(通式1和1a中)或位于羟基对位(通式2b、2c、2d、2e和2f)上的氯取代基。
在如上所述的本发明各个和每一实施方案和方面的其它特别优选的实施方案中，通式2b、2c、2d、2e和2f中的R3表示烷基卤素、卤素、硝基或氰基取代基；且独立地和同时优选R3位于含有R4的基团的对位上；且独立地和同时优选p为0。
在如上所述的本发明各个和每一实施方案和方面的其它特别优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4中至少一个为三卤代甲基或含有三卤代甲基，更优选三氟甲基。
本发明在另一个方面中提供了通式3的化合物：
Figure A0382177600261
通式3
其中R0选自羟基、低级(C1-C6)烷氧基(可以未被取代或被取代，例如羟基烷氧基、卤代烷氧基，优选羟基甲氧基)、乙酰基酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺和芳基磺酰胺；
R1和R2位于3、4和/或5位(酰胺侧链定为1位)上且独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素(例如F、Cl、Br、I)、硝基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基等、甲酰氨基、甲酰氨基烷基和烷氧基取代基或在3和4位上彼此形成含有3、4、5或6个碳原子的取代或未被取代的稠合环；
R3表示1-4个独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素、烷基(优选低级(C1-C6)烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)或杂环(烷基)、氰基、和硝基取代基。优选R3为卤代烷基(优选三卤代烷基，例如三氟甲基)或卤代烷氧基(优选三卤代烷氧基，例如三氟甲氧基)；
X表示卤素(例如F、Cl、Br、I)；且
n为选自1、2或3的整数。
在一个优选的实施方案中，如下所示的促编程性细胞死亡的化合物具有通式3a：
Figure A0382177600271
通式3a
其中R1和R2独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素、烷基、芳基、卤代烷基等、甲酰氨基、甲酰氨基烷基和烷氧基取代基或位于3、4和/或5位(酰胺侧链定为1位)上；
R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
X表示卤素；
且n为选自1、2或3的整数。
在另一个优选的实施方案中，通式3的促编程性细胞死亡的化合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式3b的化合物：
Figure A0382177600272
通式3b
其中R0、R1、R2和X如上述所定义。
在另一个优选的实施方案中，通式3的促编程性细胞死亡的化合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式3c的化合物：
通式3c
其中R1、R2、R3、X和n如上述所定义。
本发明的另一个方面提供了促编程性细胞死亡的化合物、包括如下所示的通式4的至少一种化合物的组合物和使用这类促编程性细胞死亡的组合物的治疗方法：
Figure A0382177600282
通式4
其中R0选自羟基、低级(C1-C6)烷氧基(可以未被取代或被取代，例如羟基烷氧基、卤代烷氧基，优选羟基甲氧基)、乙酰基酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺和芳基磺酰胺；
R1和R2独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素、烷基、芳基、卤代烷基等、甲酰氨基、甲酰氨基烷基和烷氧基取代基，它们位于3、4和/或5位(酰胺侧链定为1位)上；
R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
且n为选自1、2或3的整数。
在一个优选的实施方案中，如下所示的促编程性细胞死亡的化合物具有通式4a：
通式4a
其中R1和R2独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素、烷基、芳基、卤代烷基等、甲酰氨基、甲酰氨基烷基和烷氧基取代基，它们位于3、4和/或5位(酰胺侧链定为1位)上；
R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
且n为选自1、2或3的整数。
在另一个优选的实施方案中，通式4的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式4b的化合物：
通式4b
其中R0、R1、R2、R3和n如上述所定义。
在另一个优选的实施方案中，通式4的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式4c的化合物：
通式4c
其中R1、R2、R3和n如上述所定义。
本发明的另一个方面提供了促编程性细胞死亡的化合物、包括如下所示的通式5的至少一种化合物的组合物和使用这类促编程性细胞死亡的组合物的治疗方法：
Figure A0382177600301
通式5
其中R0选自羟基、低级(C1-C6)烷氧基(可以未被取代或被取代，例如羟基烷氧基、卤代烷氧基，优选羟基甲氧基)、乙酰基酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺和芳基磺酰胺；
R1和R2独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素、烷基、芳基、卤代烷基等、甲酰氨基、甲酰氨基烷基和烷氧基取代基，它们位于3、4和/或5位(酰胺侧链定为1位)上；
R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
X表示卤素；
且n为选自1、2或3的整数。
在一个优选的实施方案中，如下所示的促编程性细胞死亡的化合物具有通式5a：
Figure A0382177600302
通式5a
其中R1和R2独立地选自氢、疏水取代基、诸如卤素、烷基、芳基、卤代烷基等、甲酰氨基、甲酰氨基烷基和烷氧基取代基，它们位于3、4和/或5位(酰胺侧链定为1位)上；
R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
X表示卤素；
且n为选自1、2或3的整数。
在另一个优选的实施方案中，通式5的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式5b的化合物：
Figure A0382177600311
通式5b
其中R0、R1、R2、R3、X和n如上述所定义。
在另一个优选的实施方案中，通式5的促编程性细胞死亡的组合物和使用它们的治疗方法包括如下所示的通式5c的化合物：
通式5c
其中R1、R2、R3、X和n如上述所定义。
表1中提供了某些有代表性的化合物结构：
表1
Figure A0382177600321
Figure A0382177600351
Figure A0382177600381
Figure A0382177600441
Figure A0382177600461
Figure A0382177600471
Figure A0382177600481
Figure A0382177600501
Figure A0382177600551
Figure A0382177600591
Figure A0382177600601
Figure A0382177600611
Figure A0382177600671
Figure A0382177600691
Figure A0382177600701
Figure A0382177600711
Figure A0382177600741
Figure A0382177600751
Figure A0382177600791
Figure A0382177600811
Figure A0382177600831
Figure A0382177600841
Figure A0382177600851
Figure A0382177600881
Figure A0382177600891
药物上可接受的组合物、制剂和盐、酯类和酰胺类
作为用于本发明组合物、制剂、盐、酯类、酰胺类或水合物和/或用于本发明方法的术语″药物上可接受的″指的是在良好的医学判断范围内适用于人和低等动物组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏等超过合理风险/治疗有益性比的副反应的组合物、制剂、盐、酯类、酰胺类或水合物。更简单的说，″药物上可接受的″组合物、制剂、盐、酯类、酰胺类、水合物为适合于对患者给药的组合物、制剂、盐、酯类、酰胺类、水合物。因此，本发明还扩展至含有本发明促编程性细胞死亡化合物的药物上可接受的组合物、制剂、盐和酯类。
特别地，药物上可接受的盐是本领域中一般公知的且就本发明而言，包括本发明化合物的相对无毒性的有机或无机盐。这类盐的实例包括、但不限于酸加成的盐，诸如盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、硝酸盐、乙酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐、草酸盐、油酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、戊酸盐、苯甲酸盐、萘酸盐(naththylate salts)、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等。例如，参见Berge等，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，66：1-19(1977)。此外，药物上可接受的盐还包括碱式盐，诸如碱金属盐、碱土金属盐和铵盐。例如药物上可接受的碱式盐包括铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等的盐。此外，还可以使用有机盐，包括：例如赖氨酸盐、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普鲁卡因和tris。可以使用各种有机试剂使本发明化合物的碱性含氮基团季铵化，包括：例如烷基卤(诸如低级烷基卤，包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬酯酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基和苯乙基溴)、硫酸二烷基酯类(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)。
本发明化合物的药物上可接受的盐可以以例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等及其混合物的溶剂合物形式存在。
可以通过使本发明化合物上的羟基与药物上可接受的有机酸反应或通过使所述化合物上的羧酸基团与药物上可接受的醇、诸如甲醇、乙醇、丙醇等反应制备药物上可接受的酯类。例如，当上述提供的通式上的R0为羟基或羟基烷氧基时，可以使羟基与酸反应而生成酯键，由此形成酸式盐。用于形成上述酸加成的盐的有机酸均是有用的。正如对本领域技术人员而言显而易见的，可以通过使本发明化合物上的氨基官能基与药物上可接受的有机酸反应制备药物上可接受的酰胺类。
为了进行口服递送，可以将所述的活性化合物制成制剂，该制剂包括药物上可接受的载体，诸如粘合剂(例如明胶、纤维素、黄蓍胶)、赋形剂(例如淀粉、乳糖)、润滑剂(例如硬脂酸镁、二氧化硅)、崩解剂(例如藻酸盐、Primogel和玉米淀粉)和增甜剂或调味剂(例如葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯和薄荷)。利用以包封的明胶胶囊或压制片的形式口服递送所述制剂。可以按照任意常规技术制备胶囊和片剂。还可以用本领域中公知的各种包衣材料给胶囊和片剂包衣以改变胶囊和片剂的气味、味道、颜色和形状。此外，胶囊中可以包括液体载体，诸如脂肪油。
合适的口服制剂还可以为混悬剂、糖浆剂、口香糖、糯米纸囊剂、酏剂等。如果需要，还可以包括用于改变特定剂型的气味、味道、颜色和形状的常用试剂。此外，为了通过灌肠管对不能吞咽的患者进行便利给药，可以将活性化合物溶于可接受的亲脂性植物油载体，诸如橄榄油、玉米油和向日葵油。
还可以通过非肠道以溶液或混悬液或能够在使用前转化成溶液或混悬液形式的冻干形式给予所述活性化合物。在这类制剂中，可以使用稀释剂或药物上可接受载体，诸如无菌水和生理盐水缓冲液。均可以包括其它常用溶剂、pH缓冲剂、稳定剂、抗菌剂和抗氧化剂。例如，有用的成分包括氯化钠、乙酸钠、柠檬酸钠或磷酸钠缓冲液、甘油、右旋糖、固定油、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苄醇、抗坏血酸等。可以将非肠道制剂储存在任意常用容器内，诸如小瓶和安瓿。
局部给药途经包括鼻部、口含、粘膜、直肠或阴道施用。为了局部给药，可以将活性化合物配制成洗剂、霜剂、软膏剂、凝胶、粉剂、糊剂、喷雾剂、混悬剂、滴剂和气溶胶。因此，制剂中可以包括一种或多种增稠剂、湿润剂和稳定剂。这类试剂的实例包括、但不限于聚乙二醇、山梨醇、黄原胶、凡士林、蜂蜡或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。通过经皮贴剂转运局部给药的具体剂型。用于制备经皮贴剂的方法例如公开在Brown等的《药物综述年鉴》(Annual Review ofMedicine)，39：221-229(1988)中，将该文献引入本文作为参考。
用于使活性化合物缓释的皮下植入也可以是合适的给药途径。这需要进行将任意合适制剂形式的活性化合物植入皮下空间、例如腹前壁下的手术。例如，参见Wilson等《临床精神病学杂志》(J.Clin.Psych.)45：242-247(1984)。水凝胶可以用作活性化合物缓释的载体。水凝胶是本领域中一般公知的。一般通过使高分子量生物相容性聚合物交联成在水中溶胀成凝胶样物质的网状结构来制备它们。优选水凝胶是生物可降解或生物可吸收的。为了本发明的目的，可以使用由聚乙二醇类、胶原蛋白或聚(乙醇酸-共-L-乳酸)制成的水凝胶。例如，参见Phillips等《药物科学杂志》(J.Pharmaceut.Sci.)73：1718-1720(1984)。
还可以使活性化合物与水溶性非免疫原性非肽高分子量聚合物缀合成聚合物缀合物。例如，使活性化合物与聚乙二醇共价连接成轭合物。一般来说，这类轭合物表现出改善的溶解性、稳定性和降低的毒性和免疫原性。因此，当对患者给药时，缀合物中的活性化合物可以具有较长的体内半衰期且表现出较好的功效。一般参见Burnham《美国医院药物杂志》(Am.J.Hosp.Pharm.)，15：210-218(1994)。PEG化蛋白目前用于蛋白质替代疗法和其它疗法应用。例如，PEG化干扰素(PEG-INTRONA_)在临床上用于酯类丙型肝炎。PEG化腺苷脱氨酶(ADAGE_)用于治疗重度联合免疫缺陷病(SCIDS)。PEG化L-天冬酰胺酶(ONCAPSPAR_)用于治疗急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。优选聚合物与活性化合物之间的共价键和/或聚合物本身在生理条件下水解降解。这种称作″前体药物″的轭合物易于在体内释放活性化合物。一般来说，术语″前体药物″指的是在体内例如通过血液中水解转化成活性化合物的母体化合物的化合物。还可以通过将活性化合物混入本领域中一般公知的微胶囊、纳米胶囊或水凝胶对活性化合物进行控释。
还可以将脂质体用作本发明活性化合物的药物上可接受的载体。脂质体是由各种脂类、诸如胆固醇、磷脂类、脂肪酸及其衍生物制成的微团。还可以使用各种改性的脂类。脂质体可以降低活性化合物的毒性并增加其稳定性。含有活性组分的脂质体混悬液的制备方法是本领域中一般公知的。例如，参见美国专利US 4,522,811；Prescott，Ed.，《细胞生物学方法》(Methods in Cell Biology)，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)。
促编程性细胞死亡治疗
如上所述，编程性细胞死亡或′程序性细胞死亡′是多细胞生物体的正常发育和功能必不可少的主动过程。编程性细胞死亡一般包括分离的单细胞且特征在于：DNA片段化；细胞和细胞核形态改变，包括细胞皱缩、细胞表面起泡、细胞表面上的磷脂酰丝氨酸的暴露、内卷、收缩、染色质凝聚和断裂；以及无细胞浸润或炎症的吞噬。参见Honig和Rosenberg，《美国药物杂志》(Am.J.Med.)，108：317-330(2000)。这些特征一般用作检测编程性细胞死亡的标记且可以用于基于细胞的鉴定编程性细胞死亡试验。在本领域中已经开发了许多用于检测这类编程性细胞死亡标记的技术，包括：例如检验DNA梯、检测TdT-介导的dUTP切口端标记(TUNEL)或原位端标记(ISEL)中的游离DNA端或断裂、用双苯甲酰胺染色剂或吖啶橙染色剂测定染色质聚集、在光学或电子显微镜下观察、编程性细胞死亡-特异性蛋白质的免疫化学分析、半胱天冬酶-3裂解的蛋白质印迹分析等。
编程性细胞死亡调节异常可以导致各种疾病和障碍。目前可以理解的是编程性细胞死亡减少可以致癌和形成癌。因此，诱导肿瘤细胞编程性细胞死亡是目前通常可接受的治疗癌症的有效手段。此外，刺激内皮细胞编程性细胞死亡可以防止对肿瘤的血液供应并导致肿瘤退化。参见Dimmeler和Zeiher，《循环研究》(Cir.Res.)，87：434-439(2000)。编程性细胞死亡调节异常还是广泛自身免疫病和障碍内在的组成部分。参见Ravirajan等《国际免疫学综述》(Int.Rev.Immunol.)，18：563-589(1999)。此外，许多神经性疾病涉及编程性细胞死亡。
编程性细胞死亡还在骨质疏松病中起重要作用，包括、但不限于绝经后骨质疏松症、退化性骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。参见Weinstein等，《美国药物杂志》(Am.J.Med.)，108：153-164(2000)。一般来说，在正常条件下，骨形成、骨吸收、骨细胞增殖与编程性细胞死亡之间的平衡维持了接近恒定的骨质量。这类过程失衡导致骨重建异常且由此导致骨质疏松和其它与骨相关的疾病。已经提示可以通过促进破骨细胞编程性细胞死亡治疗或预防骨质疏松。参见Weinstein等《美国药物杂志》(Am.J.Med.)，108：153-164(2000)。
编程性细胞死亡还在动物病毒感染中具有生理意义。参见Kyama等，《微生物与感染》(Microbes and Infection)，2：1111-1117(2000)。感染了病毒的细胞的编程性细胞死亡可以使病毒复制过程减缓，不过，动物病毒一般能够避免感染细胞的编程性细胞死亡。然而，已经提示感染细胞的编程性细胞死亡引起巨噬细胞吞噬死亡细胞。这种吞噬作用防止了为调节异常的炎性反应的介体的毒性物质渗漏。作为结果，调节异常的炎性反应得到预防，而在病毒感染部位启动了对病毒的特异性免疫反应。参见Kyama等，《微生物与感染》(Microbesand Infection)，2：1111-1117(2000)。
因此，本发明提供了促进哺乳动物细胞、特别是人细胞编程性细胞死亡的方法，包括对所述细胞给予药物组合物的步骤，该药物组合物包括本发明的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或水合物。有利的是给予足以促进编程性细胞死亡和/或减少异常细胞、特别是肿瘤细胞或不加控制的增殖细胞增殖用量的药物组合物。
本发明特别提供了促进认为需要的哺乳动物、特别是人的编程性细胞死亡的方法，包括对所述哺乳动物给予药物组合物的步骤，该药物组合物包括本发明的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或水合物。有利的是给予足以促进编程性细胞死亡和/或减少异常细胞、特别是肿瘤细胞或不加控制的增殖细胞增殖用量的药物组合物。
本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或水合物在制备用于促进认为需要的哺乳动物、特别是人的编程性细胞死亡的药物或药物组合物中的应用，所述的药物或药物组合物包括所述的化合物或其治疗上可接受的盐、酯或酰胺或水合物。
本发明在另一个实施方案中提供了用于治疗或预防癌症或肿瘤性疾病的方法，包括鉴定需要这类治疗的哺乳动物、特别是人体患者并给予本发明化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或水合物或本发明药物组合物的步骤。类似地，本发明的化合物和组合物还可以如下具体所述用于治疗因促进编程性细胞死亡而有益于治疗的其它疾病，例如自身免疫病、病毒感染、银屑病等。
在如上所述的本发明各和每一实施方案和方面的特别优选的实施方案中，当在标准保温条件下对由选自LNCaP、OVCAR-3和SW480组成的组的细胞形成的细胞培养物施用72小时期限时，选择具有足以在50μM(微摩尔)或低于50μM浓度下达到EC50细胞毒性反应的促编程性细胞死亡效力的本发明化合物。更优选该化合物在上述时间和保温条件下和对具体细胞而言在25uM或低于25μM浓度、甚至更优选10μM或低于10μM且最优选优选5μM或低于5μM浓度下以具有促编程性细胞死亡EC50功效。
因此，本发明的治疗方法和组合物可以应用于各种肿瘤，即异常生长，无论是癌性(恶性)还是非癌性(良性)且无论是原发性还是继发性肿瘤。这类障碍包括。但不限于：肺癌，诸如支气管癌(例如表皮样瘤、小细胞癌、大细胞癌和腺癌)、肺泡细胞癌、支气管腺癌、软骨错构瘤(非癌性)和肉瘤(癌性)；心脏肿瘤，诸如粘液瘤、纤维瘤和横纹肌瘤；骨肿瘤，诸如骨软骨瘤、软骨瘤(condromas)、成软骨细胞瘤、软骨粘液样瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、尤因瘤(尤因肉瘤)和网状细胞肉瘤；脑肿瘤，诸如胶质瘤(例如多形性成胶质细胞瘤)、退行发育的星形细胞瘤、星形细胞瘤和少突神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脊索瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、松果体瘤、骨瘤和成血管细胞瘤、颅咽管瘤、脊索瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、皮样囊肿和血管瘤；各种口腔癌；消化系统中的肿瘤，诸如平滑肌瘤、表皮样瘤、腺癌、平滑肌肉瘤、胃腺癌、肠脂瘤、肠神经纤维瘤、大肠中的息肉；家族性息肉，诸如加德纳综合征和普-杰综、结肠直肠癌(包括结肠癌和直肠癌)；肝癌，诸如肝细胞腺瘤、血管瘤、肝细胞癌、纤维层状癌、胆管瘤、肝胚细胞瘤和血管肉瘤；肾肿瘤，诸如肾腺癌、肾细胞癌、肾上腺样瘤和肾盂的移行细胞癌；膀胱癌；血液系统中的肿瘤，包括急性淋巴细胞性(成淋巴细胞性)白血病、急性髓性(髓细胞性、骨髓性、粒细胞性、粒-单核细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病(例如塞扎里综合征和毛细胞性白血病)、慢性粒细胞性(髓细胞性、骨髓性、粒细胞性)白血病、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、蕈样肉芽肿病和骨髓增生病(包括骨髓增生病为真性红细胞增多、骨髓纤维化、血小板增多症和慢性粒细胞性白血病)；皮肤癌，诸如基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、卡波西肉瘤和佩吉特病；头颈癌；与眼相关的癌，诸如视网膜母细胞瘤和眼内黑素细胞癌；男性生殖系统癌，诸如良性前列腺增生、前列腺癌和睾丸癌(例如精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌和绒膜癌)；乳腺癌；女性生殖系统癌，诸如子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(宫颈癌)、卵巢癌(卵巢癌)、外阴癌、阴道癌、输卵管癌和水泡状胎块；甲状腺癌(包括乳头癌、滤泡癌、退行发育性癌或髓样癌)；嗜铬细胞瘤(肾上腺)；甲状旁腺的非癌性生长；胰腺的癌性或非癌性生长等。
特别地，乳腺癌、直肠癌、前列腺癌、肺癌和皮肤癌可以适合于用本发明的方法和组合物治疗。此外，还可以用本发明的方法治疗恶化前的疾病以预防这类疾病向恶性方向发展或使其停止或使恶化前的疾病退化。恶化前的疾病的实例包括增生、发育异常和转化。
因此，本文所用的术语″治疗癌症″特别指的是对诊断为癌症的患者、即患者体内已经确立了癌给予治疗剂以抑制癌组织中恶性细胞进一步生长或扩散和/或使恶性细胞死亡。术语″治疗癌症″还包括治疗具有恶化前症状或生理情况的患者以减缓恶化前疾病发展或使其停止或使其退化。
本发明的方法和组合物还可以用于治疗或预防异常细胞增殖(增殖过多或异常增殖)导致的其它疾病和障碍，例如瘢痕瘤、肝硬化、银屑病等。
另外，本发明的方法和组合物可以用于治疗或预防自身免疫病和障碍，包括、但不限于：类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮(SLE)；斯耶格伦综合症；Canale-Smith综合征；银屑病；硬皮病；皮肌炎；多肌炎；黑奇特综合征；与皮肤相关的自身免疫病，诸如大疱性类天疱疮、IgA皮肤病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、泡疹样皮炎、接触性皮炎、自身免疫异常(autoimmune allopecia)、结节红斑和获得性大疱性表皮松解；药物诱发的血液自身免疫性疾病；自身免疫性血小板减少性紫癜；自身免疫性中性白细胞减少；全身性硬皮病；多发性硬化；炎性脱髓鞘；糖尿病；自身免疫性多腺体综合征；血管炎；韦格纳肉芽肿病；桥本病；多结节性甲状腺肿；格雷夫斯病；自身免疫性脑脊髓炎(EAE)；脱髓鞘病等。
本发明的方法和组合物还可以用于治疗或预防骨质疏松病，诸如绝经后骨质疏松症、退化性骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。
此外，本发明的方法和组合物还可以用于治疗或预防与动物、特别是人的病毒感染相关的疾病或障碍。这类病毒感染可以由病毒导致，包括、但不限于甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、人泡沫病毒、人疱疹病毒(例如人疱疹1型病毒、人疱疹2型病毒、人疱疹4型病毒/EB病毒、人疱疹5型病毒、人疱疹7型病毒)、人乳头瘤病毒、human parechovirus 2、人T-细胞亲淋巴病毒、麻疹病毒、风疹病毒、泽姆利基森林病毒、西尼罗病毒、科罗拉多蜱传热病毒、口蹄疫病毒、马尔堡病毒、多瘤病毒、TT病毒、拉沙病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、疱疹性口腔炎病毒、流感病毒、人副流感病毒、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒、天花病毒、脑炎和各种人反录病毒等。
本文所用的术语″HBV感染″一般包括乙型肝炎的任意菌株或病毒血清型对人的感染，包括急性乙型肝炎感染和慢性乙型肝炎感染。因此，治疗HBV感染指的是治疗属于乙型肝炎病毒任意菌株或血清型携带者的人或诊断为乙型肝炎的人以减少人体内的HBV病毒负荷或缓解与HBV感染和/或乙型肝炎相关的一种或多种症状，包括：例如恶心和呕吐、嗜欲缺乏、疲劳、肌肉和关节疼痛、血转氨酶水平升高、凝血酶原时间增加、黄疸(眼和身体变黄色)和深色尿。可以通过本领域中的任意方法鉴定乙型肝炎携带者。例如，可以基于人为抗-HBV抗体阳性(例如基于乙型肝炎核心抗体或乙型肝炎表面抗体)或为HBV-阳性(例如基于乙型肝炎表面抗原(HbeAg或HbsAg)或HBV RNA或DNA)或具有乙型肝炎感染或乙型肝炎症状将人鉴定为HBV携带者。即应将″治疗HBV感染″理解为治疗处于HBV感染发展的几个阶段中的任意一个的患者。此外，术语″治疗HBV感染″还包括治疗在怀疑接触HBV后可疑的HBV感染，所述的怀疑接触HBV有例如接触HBV-污染的血液、输血、体液交换、与受感染的人″不安全的″性行为、偶然的针刺、接受纹身或用受污染的仪器针刺或在妊娠过程中、转运或此后立即由母亲的病毒传染给婴儿。术语″治疗HBV感染″还包括治疗未被HBV感染、而认为处于HBV感染危险中的人。
本文所用的术语″预防乙型肝炎″指的是防止患有HBV感染或怀疑患有HBV感染或处于HBV感染危险中的患者发生乙型肝炎(特征在于更严重的肝炎确定症状)、肝硬化或肝细胞癌。
本发明在另一个具体的实施方案中提供了治疗或预防HCV感染和丙型肝炎的方法。本文所用的术语″HCV感染″一般包括由任意类型或亚型丙型肝炎病毒对人的感染，包括急性丙型肝炎感染和慢性丙型肝炎感染。因此，治疗HCV感染指的是治疗属于丙型肝炎病毒任意菌株或血清型携带者的人或诊断为丙型肝炎的人以减少人体内的HCV病毒负荷或缓解与HCV感染和/或丙型肝炎相关的一种或多种症状，可以通过本领域中的任意方法鉴定丙型肝炎携带者。例如，可以基于人为抗-HCV抗体阳性(例如基于HCV RNA或DNA)或具有丙型肝炎感染或丙型肝炎症状(例如血清转氨酶升高)将人鉴定为HCV携带者。即应将″治疗HCV感染″理解为治疗处于HCV感染发展的几个阶段中的任意一个的患者。此外，术语″治疗HCV感染″还包括治疗在怀疑接触HCV后可疑的HCV感染，所述的怀疑接触HCV有例如接触HCV-污染的血液、输血、体液交换、与受感染的人″不安全的″性行为、偶然的针刺、接受纹身或用受污染的仪器针刺或在妊娠过程中、转运或此后立即由母亲的病毒传染给婴儿。术语″治疗HCV感染″还包括治疗未被HCV感染、而认为处于HCV感染危险中的人。
本文所用的术语″预防HCV″指的是防止患有HCV感染或怀疑患有HCV感染或处于HCV感染危险中的患者发生丙型肝炎(特征在于更严重的肝炎确定症状)、肝硬化或肝细胞癌。
此外，本发明的方法和组合物还可以用于治疗良性增生性疾病，包括、但不限于：糖尿病性增殖性视网膜病；特发性纤维化疾病，诸如纤维化肺泡炎；和可能导致再狭窄的气囊成形术(balloonantioplasty)后的血管平滑肌增生。
联合疗法
理想的情况是，将本发明的促编程性细胞死亡的化合物和组合物与其它药物上相容的治疗剂联合给药。例如，当用于治疗实体瘤时，可以将本发明的化合物与化疗剂一起给药，诸如α干扰素、COMP(环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松)、依托泊苷、mBACOD(甲氨蝶呤、博来霉素、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和地塞米松)、PRO-MACE/MOpp(泼尼松、甲氨蝶呤(具有leucovin缓解作用)、多柔比星、环磷酰胺、泰素、依托泊苷/氮芥、yincristine、泼尼松和丙卡巴肼)、长春新碱、长春碱、angioinhibins、TNP-470、戊聚糖多聚硫酸酯、血小板因子4、血管生长抑素、LM-609、SU-101、CM-101、Techgalan、沙利度胺、SP-PG等。
所谓″药物上相容的″指的是所述的其它治疗剂不会以对治疗产生不良影响或对患者产生任何明显的不良副反应的方式与上述组合物直接或间接发生相互作用或反应。以获得所需治疗作用而不会对所治疗的患者产生任何严重不良作用的治疗有效量给予本发明的活性化合物。
理想的情况是，还可以将本发明的促编程性细胞死亡的化合物和组合物与其它治疗方法一起给予，包括常规手术摘除肿瘤、放疗和/或化疗，其中可以给予本发明的化合物或组合物以延长微转移的停止并稳定和抑制任何残留的原发性肿瘤的生长。
剂量和转运
一般可以通过任意适宜的途经给予治疗上可接受用量的本发明活性化合物与药物上可接受的载体，诸如非肠道、口服或局部给药。理想的情况是可以进一步给予治疗有效量、即足以促进编程性细胞死亡和/或减少异常细胞增殖的用量的活性化合物。
一般来说，可以通过标准药物步骤在合适的细胞模型或动物模型中测定治疗剂的毒性分布和治疗功效。正如本领域中公知的，LD50表示使约50％测试群体致死的剂量。ED50是表示在约50％测试群体中治疗有效的剂量的参数。可以在细胞模型或动物模型中测定LD50和ED50。此外，还可以在细胞模型和动物模型中获得IC50，它表示有效获得对疾病或障碍约50％的最大抑制作用的循环血浆浓度。这类数据可以用于设计人体临床试验的剂量范围。一般来说，正如本领域技术人员显而易见的，应设计人体应用的剂量范围，使得该范围集中在ED50和/或IC50周围，但仍然保持显著低于LD50的剂量水平，正如根据细胞或动物模型测定的。
一般来说，本发明的促编程性细胞死亡化合物和组合物的有效量约为0.05mg-约4000mg/天、优选约0.1mg-约2000mg/天。然而，该用量可以随所治疗患者的体重和疾病状态的不同而改变。可以将活性组分立即给药或分成许多较小剂量在预定的时间间隔给药。理想地，可将上述EC50值用于鉴定可以在预定的理想剂量范围内使用的具体促编程性细胞死亡化合物和组合物。
就联合疗法而言，可以给予在单独药物组合物中的治疗有效量的另一种治疗化合物，或可选择地，该治疗有效量的化合物包括在本发明的药物组合物中。其它治疗组合物的药理学和毒理学是本领域中公知的。例如，参见：Physicians Desk Reference，Medical Economics，Montvale，NJ；和The Merck Index，Merck&Co.，Rahway，NJ。本领域中所用这类化合物的治疗有效量和适宜的单位剂量范围同样可以应用于本发明。
应理解上述剂量范围仅为典型的且并非用来限止本发明的范围。正如本领域技术人员显而易见的，各活性化合物的治疗有效量可以随许多因素而改变，包括、但不限于所用活性化合物的活性、所缓解的疾病的严重程度、所治疗患者的总体重、给药途径、身体对活性化合物的吸收、分布和排泄的便利程度、患者年龄和敏感性等。还可以根据一定时间范围内各因素的变化调整给药量。
易于使用本领域技术人员众所周知的合成方法制备本发明的化合物和组合物。可以参照美国专利US 3,674,850(将该文献引入本文作为参考)，该文献中公开了各种取代的N-水杨酰替苯胺的制备方法和相关专利和公开内容。
例如可以通过下列方案制备通式1的化合物：
Figure A0382177601031
i)DEAD/PPh3/THF/0-25℃ ii)SnCl2.2H2O/EtOH/75℃或5％Pt-C/HCOONH4/CH3OH iii)焦亚磷酸四乙酯/甲苯/135℃或CDI/DMPiv)R5X/碱/DMF
在上述合成方案中，X为卤素且各其它取代基和符号如上述通式1中所述。
下面的实施例进一步解释了本发明的各个优选方面。在这些实施例中，列出的下述方法和物质用于评价本发明的化合物和组合物。
实施例1：5-氯-2-羟基-N-(3-苯乙基氧基苯基)苯甲酰胺的合成
Figure A0382177601041
i)DEAD/PPh3/THF/0-25℃ ii)SnCl2.2H2O/EtOH/75℃ iii)5-氨水杨酸/焦亚磷酸四乙酯/甲苯/135℃
在0℃下向3-硝基苯酚(1.5g，10.78mmol)和三苯膦(4.24g，16.17mmo)在无水THF(30mL)中的溶液中加入在THF(2.5mL)中的DEAD(2.25g，12.93mmol)和在THF(2.5mL)中的苯乙醇(1.31g，10.78mmol)。使该反应混合物的温度缓慢升至室温并在室温下进一步持续搅拌过夜。在该期间结束时，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发溶剂。对残余物进行使用乙酸乙酯和己烷(2∶8)混合物的硅胶色谱而得到标题产物(1.80g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ3.12(t，2H)，4.22(t，2H)，7.10-7.49(m，7H)，7.70-7.90(m，2H).
将步骤1产物(1.80g，7.39mmol)和氯化亚锡二水合物(4.16g，18.47mmol)在乙醇中的混合物回流3小时。在该期间结束时，蒸发溶剂，向残余物中加入2N NaOH(30mL)并用乙酸乙酯(2×150mL)提取。用水(2×75mL)洗涤合并的乙酸乙酯层、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发溶剂至干而得到所述胺。该粗产物的纯度足以用于下一步且不经进一步纯化使用。
1H NMR(CDCl3)δ3.10(t，2H)，3.60(bs，2H)，4.20(t，2H)，6.18-6.40(m，3H)，7.10(t，1H)，7.20-7.39(m，5H)
将来自步骤2的物质(0.102g，0.48mmol)、5-氯水杨酸(0.083g，0.48mmol)和焦亚磷酸四乙酯(0.136g，0.53mmol)在甲苯(5mL)中的混合物回流6小时。将该反应混合物冷却至30℃并用乙酸乙酯(50mL)稀释且用1N HCl(20mL)洗涤、随后用水(2×50mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)、过滤并蒸发溶剂至干。对所得粗物质进行使用乙酸乙酯和己烷(2∶8)混合物的硅胶色谱而得到标题产物(0.092g，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.10(t，2H)，4.25(t，2H)，6.80(d，1H)，6.90-7.20(m，1H)，7.30-7.60(m，9H)，7.80(bs，1H)，11.92(s，1H)
实施例2：5-氯-N-(5-氯-2-苯乙基氧基苯基)-2-羟基苯甲酰胺的合成
i)DEAD/PPh3/THF/0-25℃ ii)SnCl2.2H2O/EtOH/75℃ iii)5-氯水杨酸/焦亚磷酸四乙酯/甲苯/135℃
在0℃下向4-氯-3-硝基苯酚(0.6g，3.457mmol)和三苯膦(0.997g，3.802mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中加入在THF(2.5mL)中的DEAD(0.662g，3.802mmol)和在THF(2.5mL)中的苯乙醇(0.464g，3.802mmol)。使该反应混合物的温度缓慢升至室温并在室温下进一步持续搅拌过夜。在该期间结束时，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发溶剂。对残余物进行使用乙酸乙酯和己烷(2∶8)混合物的硅胶色谱而得到标题产物(0.92g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ3.14(t，2H)，4.26(t，2H)，6.96(d，1H)，7.24-7.33(m，6H)，7.81(d，1H)
将步骤1产物(0.3g，1.08mmol)和氯化亚锡二水合物(0.974g，4.32mmol)在乙醇中的混合物回流3小时。在该期间结束时，蒸发溶剂，向残余物中加入2N NaOH(20mL)并用乙酸乙酯(2×75mL)提取。用水(2×75mL)洗涤合并的乙酸乙酯层、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发溶剂至干而得到所述胺。该粗产物的纯度足以用于下一步且不经进一步纯化使用。
1H NMR(CDCl3)δ3.11(t，2H)，3.77(bs，2H)，4.18(t，2H)，6.64-6.68(m，3H)，7.24-7.33(m，5H)
将来自步骤2的物质(0.178g，0.718mmol)、5-氯水杨酸(0.124g，0.718mmol)和焦亚磷酸四乙酯(0.204g，0.790mmol)在甲苯(5mL)中的混合物回流6小时。将该反应混合物冷却至30℃并用乙酸乙酯(50mL)稀释且用1N HCl(20mL)洗涤、随后用水(2×50mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)、过滤并蒸发溶剂至干。对所得粗物质进行使用乙酸乙酯和己烷(2∶8)混合物的硅胶色谱而得到标题产物(0.085g，29％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.17(t，2H)，4.37(t，2H)，6.85-7.41(m，10H)，8.35(s，1H)，8.40(s，1H)，11.82(s，1H).
实施例3：5-氯-N-[2-(4-氯萘-基氧基)-5-氯苯基]-2-羟基苯甲酰胺
i)叔丁醇钾/THF/80℃ ii)HCOONH4/Pt-C/CH3OH/70℃ iii)5-氯水杨酸/焦亚磷酸四乙酯/甲苯/130℃
在25℃下和20分钟内将2，5-二氯硝基苯(5.0g，26.04mmol)、4-氯萘酚(chloronapphthol)(5.11g 28.64mmol)在无水THF(20mL)中的溶液加入到28.5mL叔丁醇钾(1M在THF中的溶液)中。将该深色反应混合物回流过夜。冷却后，用水(50mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释该反应混合物。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤乙酸乙酯层、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发溶剂至干而以定量产率得到硝基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.87(d，1H)，6.93(d，1H)，7.40-6.69(m，4H)，8.00(s，1H)，8.13(d，1H)，8.30(d，1H)
将步骤1的物质(3.8g，11.37mmol)、甲酸铵(4.30g，68.23mmol)和5％Pt-C(1.0g)在甲醇中的混合物回流过夜。冷却后，通过经C盐过滤除去催化剂并用甲醇(2×25mL)洗涤。浓缩滤液并将所得固体溶于二氯甲烷(100mL)和水(100mL)。用盐水(100mL)洗涤二氯甲烷层、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发溶剂至干而得到胺(3.2g，93％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.19(bs，2H)，6.53-6.85(m，4H)，7.60(d，1H)，7.61-7.66(m，2H)，8.25-8.33(m，2H).
按照与对实施例1步骤3所述类似的步骤由步骤2的物质和5-氯水杨酸制备标题化合物(5.4g，48％)。
1HNMR(d6-DMSO)δ6.78-7.00(m，4H)，7.21(d，1H)，7.53-7.79(m，3H)，8.04(s，1H)，8.26(d，2H)，8.75(d，1H)，11.14(s，1H)，11.24(s，1H)
实施例4：5-氯-2-羟基-N-(4-苯氧基苄基)苯甲酰胺的合成
在25℃下氮气环境中，向5-氯水杨酸在无水DMF(5mL)中的溶液中加入CDI(0.167g，1.043mmol)。将该反应混合物在25℃下再搅拌2小时。向上述反应混合物中加入4-苯氧基苄胺并持续搅拌过夜。在该期间结束时，加入2N HCl(20mL)并用乙酸乙酯(2×20mL)提取。用水(2×30mL)洗涤合并的乙酸乙酯层、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发溶剂。对所得粗物质进行使用乙酸乙酯和己烷(3∶7)混合物的硅胶色谱而得到标题产物(0.121g，27％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.60(d，2H)，6.44(bs，1H)，6.90-7.37(m，12H)，12.21(s，1H).
实施例5：5-氯-N-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苄氨基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺的合成
i)焦亚磷酸四乙酯/甲苯/135℃ ii)5％Pt-C/HCOONH4/CH3OH/70℃
iii)(a)3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛/CH3OH/NaBH3CN/RT
按照对实施例1步骤3所述类似的步骤由5-氯水杨酸(1.5g，8.692mmol)和3-硝基苯胺(1.44g，10.43mmol)制备步骤1的化合物(1.6g，63％)。
1H NMR(CDCl3+d6-DMSO)δ6.97(d，1H)，7.35-7.57(m，3H)，7.98(d，1H)，8.15-8.24(m，1H)，8.67(s，1H)，10.55(s，1H)，11.91(s，1H)
按照与对方案1中步骤2所述类似的步骤、使用步骤1的产物(1.0g，3.416mmol)、HCOONH4(1.24g，17.683mmol)和5％Pt-C(110mg)制备步骤2的产物(0.85g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ 3.88(bs，2H)，6.49(d，1H)，6.92-7.35(m，5H)，8.05(d，1H)，9.80(s，1H)，12.00(bs，1H).
在步骤3中，向步骤2的产物(0.08g，0.305mmol)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(0.054g，0.305mmol)在无水乙醇(4mL)中的混合物中加入4滴乙酸并将该混合物回流6小时。在该期限结束时，将该反应体系冷却至25℃并加入氰基硼氢化钠。在25℃下再搅拌2小时后，蒸发溶剂，加入水(20mL)并用乙酸乙酯(75mL)提取。干燥乙酸乙酯层(Na2SO4)、过滤并蒸发。对所得粗产物进行使用乙酸乙酯和己烷(3∶7)混合物的硅胶色谱而得到标题产物(0.098g，75％)。
1H NMR(CDCl3+d6-DMSO)δ1.49(t，3H)，3.88(s，3H)，4.11(q，2H)，4.29(s，2H)，4.63(bs，1H)，6.30-6.63(m，1H)，6.70-7.70(m，8H)，8.13(s，1H)，10.00(s，1H)，12.10(s，1H).
实施例6：5-氯-2-羟基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺的合成
Figure A0382177601091
i)焦亚磷酸四乙酯/甲苯/130℃
在氮气环境中将5-氯水杨酸(0.338g，1.9mmol)、间-甲苯胺(0.2g，1.9mmol)和焦亚磷酸四乙酯(0.53g，2.0mmol)在无水甲苯中的混合物回流7小时。将该体系用乙酸乙酯稀释、用HCl(10％)洗涤且然后用水(3×30mL)洗涤。干燥有机层(ONa2SO4)、过滤并在真空中蒸发。通过使用乙酸乙酯和己烷(2∶8)混合物的SiO2柱色谱法纯化所得粗物质而得到标题化合物(0.134g)。
1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，6.89-7.03(m，2H)，7.19-7.59(m，4H)，8.08(d，1H)，9.92(bs，1H)，12.05(s，1H).使用上述方法并用适宜的原料取代，类似制备表1中的其它实施例化合物并概括在下面的表2和表3中。
表2
实施例# 1HNMR(CDCl3)δ
5 3.2(t，2H)，4.2(t，2H)，6.20-8.60(m，15H)，12.7(s，1H)
11 4.24(d，2H)，4.52(bs，1H)，5.94(s，2H)，6.22-6.56(m，1H)6.52-7.04(m，8H)，7.09(s，1H)，9.92(s，1H)，12.06(s，1H)
12 3.18(t，2H)，3.87(s，3H)，4.24(t，2H)，6.62-7.58(m，11H)，7.72(s，1H)，11.92(s，1H)
15 5.12(s，2H)，6.65-8.10(m，13H)，11.85(s，1H)
16 (CDCl3+d6-DMSO)2.07(m，2H)，2.79(t，2H)，3.81(s，3H)，3.98(t，2H)，6.39-7.80(m，10H)，8.13(s，1H)，10.17(s，1H)，12.04(s，1H)
17 1.58-2.31(m，8H)，2.82-2.87(m，1H)，4.59(bs，1H)，6.61(d，1H)，6.96-7.66(m，12H)，11.87(s，1H)
  18   (CDCl3+d6-DMSO)3.09(t，2H)，4.17(t，2H)，6.52-8.62(m，12H)，9.66(bs，1H)，12.00(s，1H)
  19   1.43(d，3H)，3.86-4.85(m，3H)，6.55-7.90(m，12H)，11.86(s，1H)
  22   3.17(t，2H)，4.37(t，2H)，6.84-7.42(m，9H)，8.32-8.40(m，2H)，11.82(s，1H)
  26   4.60(d，2H)，6.44(bs，1H)，6.90-7.37(m，12H)，12.21(s，1H)
  28   4.19(bs，1H)，4.36(s，2H)，6.50-7.71(m，13H)，11.94(s，1H)
  31   (CDCl3+d6-DMSO)；6.76-6.97(m，5H)，7.21-7.24(m，1H)，7.48-7.71(m，2H)，8.04(d，1H)，8.08-8.76(m，2H)，8.77(s，1H)，11.00(s，1H)，11.08(s，1H)
  33   3.09(t，2H)，3.81(s，3H)，4.20(t，2H)，6.67-7.02(m，5H)，7.22-7.50(m，4H)，8.06(d，1H)，8.43(s，1H)，11.73(s，1H)
  41   2.2(s，3H)，3.1(t，2H)，4.2(t，2H)，6.70-7.90(m，12H)，8.5(s，1H)，10.50(s，1H)
  42   0.91(t，3H)，1.64-1.83(m，1H)，1.97-2.15(m，1H)，2.94-3.09(m，1H)，4.06-4.20(m，2H)，6.76(dd，1H)，7.02(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.18-7.53(m，9H)，7.88(bs，1H)，11.88(s，1H)
  44   0.98-1.09(m，4H)，4.08(s，2H)，6.73(dd，1H)，6.96-7.50(m，11H)，7.76(bs，1H)，11.86(bs，1H)
  49   2.38(s，3H)，5.05(s，2H)，6.93-7.52(m，11H)，9.91(bs，1H)，12.00(8，1H)
  50   4.51(d，2H)，5.10(s，2H)，6.35(bs，1H)，6.85-7.05(m，3H)，7.15-7.65(m，9H)，12.21(s，1H)
  53   3.08(t，2H)，4.14(t，2H)，4.53(d，2H)，6.34(bs，1H)，6.86-6.94(m，5H)，7.22-7.33(m，7H)，12.22(s，1H)
  54   2.90(t，2H)，3.69(t，2H)，6.21(bs，1H)，6.90-7.54(m，12H)，12.26(s，1H)
  70   2.32(s，6H)，4.54(d，4H)，6.34(bs，1H)，6.93-6.96(m，6H)，7.26-7.29(m，5H)，12.25(s，1H)
  74   (CDCl3+d6-DMSO)4.32(d，2H)，5.06(bs，1H)，6.53(d，2H)，6.73-7.34(m，5H)，7.55-7.69(m，3H)，8.12(d，1H)，10.23(s，1H)，12.03(s，1H)
  95   1.30(d，3H)，2.85(dd，1H)，3.10(dd，1H)4.61(m，1H)，6.65(d，1H)，6.92(d，1H)，6.95-7.41(m，8H)，7.74(d，1H)，8.10(s，1H)，10.23(s，1H)，12.02(1H)
  98   1.52-1.68(m，8H)，2.19-2.27(m，1H)，4.82(s，1H)，6.51-7.49(m，10H)，8.35(s，1H)，8.60(s，1H)，11.84(s，1H)
  124   3.10(t，2H)，4.20(t，2H)，6.76(d，1H)，7.06(d，1H)，7.25-7.33(m，8H)，7.95(bs，2H)，8.55(s，1H)，8.59(s，1H)，12.71(s，1H)
  179   3.13(t，2H)，3.85(s，3H)，4.18(s，2H)，6.74(d，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.08(d，1H)，7.21-7.54(m，6H)，7.69-7.74(m，2H)，7.84(bs，1H)
  237   4.62(d，2H)，6.10(bs，1H)，6.87-6.90(m，2H)，7.26-7.48(m，10H)，12.10(s，1H)
  238   4.69(d，2H)，6.49(bs，1H)，6.96(d，1H)，7.31-7.59(m，11H)，12.20(s，1H)
  239   4.67(d，2H)，6.49(bs，1H)，7.32-7.61(m，11H)，12.20(s，1H)
  241   1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，2.41(t，2H)，3.37-3.41(m，4H)，3.78-3.82(m，2H)，4.36(t，2H)，6.49-6.54(m，2H)，6.98(d，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.67(d，1H)，8.09(d，1H)，8.16(s，1H)，12.06(s，1H)
  244   3.43(t，2H)，4.41(t，2H)，6.96-7.43(m，8H)，8.52 9s，1H)，8.69(s，1H)，11.78(s，1H)
  246   1.13(d，6H)，2.22-2.27(m，1H)，3.87(d，2H)，6.83-7.44(m，5H)，8.45(d，1H)，8.73(bs，1H)，11.88(s，1H)
  247   3.3 5(t，2H)，4.47(t，2H)，6.99-7.44(m，9H)，8.43(s，1H)，8.65(s，1H)，11.73(s，1H)
  248   3.19(t，2H)，4.43(t，2H)，6.98-7.43(m，9H)，8.42(bs，1H)，8.69(s，1H)，11.74(s，1H)
  249   3.18(t，2H)，4.43(t，2H)，6.99-7.42(m，8H)，8.41(bs，1H)，8.69(1H)，11.73(bs，1H)
  250   3.17(t，2H)，4.25(t，2H)，6.90-7.33(m，7H)，7.57(s，1H)，8.01(d，1H)，8.36(d，1H)，10.48(bs，1H)，11.30(1H)
  258   2.68(t，2H)，3.01(t，2H)，6.58-7.00(m，8H)，7.21(d，1H)，8.23(s，1H)，8.66(s，1H)，11.06(s，1H)
  259   2.89(t，2H)，3.26(t，2H)，6.91-7.42(m，9H)，7.66(d，1H)，8.72(s，1H)，9.16(s，1H)，11.77(s，1H)
  264   6.79(d，1H)，6.99(d，1H)，7.07(d，1H)，7.28-7.35(m，3H)，7.57-7.72(m，3H)，8.03(d，1H)，8.34(d，1H)，8.75(s，1H)，8.85(s，1H)，11.63(s，1H)
  265   0.19-0.21(m，2H)，0.58-0.60(m，2H)，0.78-0.92(m，1H)，1.82(q，2H)，4.25(t，2H)，6.98-7.04(m，3H)，7.38-7.45(m，3H)，8.72(s，1H)，11.81(s，1H)
  266   5.25(s，2H)，6.96(d，1H)，7.10(d，1H)，7.30-7.47(m，9H)，8.75(s，1H)，11.82(s，1H)
  267   2.92(t，2H)，3.43-3.49(m，2H)，4.10(bs，1H)，6.84-7.50(m，11H)，11.61(s，1H)
  283   0.83(d，3H)，1.10(d，3H)，2.05-2.03(m，1H)，2.94(m，1H)，4.31(t，1H)，4.52-4.56(m，1H)，6.98-7.44(m，9H)，8.22(s，1H)，8.66(s，1H)，11.77(s，1H)
  295   1.24(t，3H)，3.67(q，2H)，3.85(t，2H)，4.32(t，2H)，6.98-7.06(m，2H)，7.19-7.53(m，3H)，8.73(s，1H)，
 8.96(s，1H)，12.01(bs，1H)
297  4.41(t，2H)，4.55(t，2H)，6.92-7.41(m，10H)，8.74(s，1H)，8.81(s，1H)，11.71(s，1H)
305  3.12(t，2H)，3.45(s，2H)，3.65(s，3H)，4.34(t，2H)，6.60-7.36(m，1.0H)，8.26(s，1H)，8.38(s，1H)，12.98(bs，1H)
309  2.35(s，3H)，4.40-2.43(bs，4H)，2.98-3.01(bs，4H)，7.01(d，1H)，7.32-7.43(m，4H)，7.59(s，1H)，8.74(s，1H)，9.45(bs，1H)
310  (d6-DMSO)3.14(t，2H)，3.49(s，2H)，4.24(t，2H)，7.02-7.60(m，9H)，7.99(s，1H)，8.33(s，1H)，10.85(s，1H)，11.90(s，1H)，12.20(s，1H)
表3
  实施例# 1HNMR(CDCl3)δ
  9  3.10(t，2H)，4.20(t，2H)，6.80-7.10(m，3H)，7.20-7-60(m，8H)，8，10(s，1H)，8.20(s，1H)
  15  5.12(s，2H)，6.65-8.10(m，13H)，11.85(s，1H)
  21  7.01(d，1H)，7.50(d，1H)，7.53-7.65(m，6H)，7.84(d，2H)，7.93-8.01(m，3H)，11.75(s，1H).
  23  6.98(d，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.55(t，1H)，8.00(d，1H)，8.16(d，1H)，8.23(d，1H)，8.67(s，1H)，10.56(bs，1H)，11.91(s，1H).
  24  3.88(bs，2H)，6.50(dd，1H)，6.94(d，2H)，7.12(t，1H)，7.22(bs，1H)，7.29-7.31(m，1H)，8.05(d，1H)，9.81(bs，1H)，12.01(bs，1H).
  25  6.98(d，1H)，7.50(t，1H)，7.47-7.90(m，9H)，8.14(d，1H)，10.36(s，1H)，11.86(s，1H).
  30  1.02-1.57(m，6H)，2.95-3.63(m 6H)，4.30(t，2H)，4.36(s，2H)，6.27-6.55(m，1H)，6.66-7.67(m，10H)，8.08(s，1H)，10.01(s，1H)
  39  2.30(s，3H)，3.10(t，2H)，4.20(t，2H)，6.7-7.5(m，11H)，7.80(s，1H)，8.10(s，1H)
  56  6.98(d，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.50(t，1H)，7.95-8.14(m，3H)，10.50(bs，1H)，11.93(s，1H).
  58  7.00(d，1H)，7.39(t，1H)，7.62-7.73(m，3H)，8.14-8.19(m，3H)，11.65(bs，1H).
  60  6.98(d，1H)，7.20(t，1H)，7.40-7.81(m，9H)，8.60(d，1H)，12.15(s，1H).
  61  6.98(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.61(d，2H)，7.90(d，2H)，8.13(d，1H)，10.51(bs，1H).
  85  (CDCl3+d6-DMSO)1.26(d，6H)，2.85-3.01(m，1H)，
 5.05(s，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.94(d，1H)，7.18-7.54(m，8H)，8.09(d，1H)，9.99(bs，1H)，12.00(s，1H)
    93  6.97(d，1H)，7.30-7.36(m，3H)，7.69(d，2H)，8.10(d，1H)，10.32(bs，1H)，12.00(bs，1H).
    94  6.93(d，1H)，7.07(d，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.54(d，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，10.32(bs，1H)，11.90(bs，1H).
    100  1.14(s，6H)，2.80(m，1H)，3.14(t，2H)，4.32(t，2H)，6.70-7.43(m，10H)，8.45(s，1H)，11.98(s，1H)
    114  2.34(s，3H)，6.93(d，1H)，7.17-7.56(m，5H)，8.10(d，1H)，10.04(s，1H)，12.13(s，1H).
    123  3.11(t，2H)，4.21(t，2H)，6.73(d，1H)，7.11-7.42(m，8H)，8.30(d，1H)，8.59(d，1H)，9.57(s，1H)，12.20(s，1H)
    138  3.24(t，2H)，4.53(t，2H)，6.98-7.55(m，10H)，8.45(s，1H)，8.60(bs，1H)，11.34(s，1H)
    156  3.11(t，2H)，4.20(t，2H)，6.95-7.40(m，10H)，7.82(d，1H)，7.92(s，1H)，11.68(s，1H)
    168  (CDCl3+d6-DMSO)6.94-7.68(m，7H)，8.12(s，1H)，10.16(s，1H)，12.04(s，1H)
    169  (CDCl3+d6-DMSO)6.97(d，1H)，7.36-7.42(m，3H)，8.12(d，1H)，8.37(s，1H)，10.88(s，1H)，11.80(s，1H)
    229  3.13(t，2H)，3.85(s，3H)，4.18(t，2H)，6.76-7.36(m，10H)，7.60(d，1H)，8.11(d，1H)
    230  3.11(t，2H)，4.21(t，2H)，7.01-7.34(m，11H)，7.59(d，1H)，8.12(d，1H)
    245  3.25(t，2H)，4.43(t，2H)，6.97-7.42(m，8H)，8.44(s，1H)，8.69(s，1H)，11.79(s，1H)
    254  3.32(t，2H)，4.32(t，2H)，6.75-7.37(m，6H)，7.82(d，1H)，8.85(s，1H)，10.83(s，1H)，11.10(bs，1H)
    266  5.25(s，2H)，6.97(d，1H)，7.09(d，1H)，7.11-7.47(m9H)，8.75(s，1H)，11.82(s，1H)
    278  4.55(q，2H)，6.98-7.03(m，2H)，7.40-7.44(m，3H)，8.65(s，1H)，8.78(s，1H)，11.55(s，1H)
    285  3.24(t，2H)，4.44(t，2H)，6.98-7.43(m，9H)，8.42(bs，1H)，8.68(s 1H)，11.73(s，1H)
    294  3.18(t，2H)，4.39(t，2H)，6.86-7.31(m，7H)，8.27(s，1H)，8.52(d，1H)，8.59(d，1H)，10.05(s，1H)，11.60(bs，1H)
    296  1.04(d，3H)，1.21(d，3H)，3.73(m，1H)，3.75(t，2H)，4.31(t，2H)，6.98-7.05(m，2H)，7.38-7.51(m，3H)，8.73(s，1H)，8.86(s，1H)，11.93(s，1H)
WST-1细胞增殖和存活力试验
使用四唑鎓盐WST-1(Roche Applied Science，Indianapolis IN)评价细胞增殖和细胞存活力。本试验基于用线粒体脱氢酶裂解WST-1(亮红色)，导致形成甲_(深红色)，可以在光密度(O.D.)读出器上测定它。将LNCaP细胞系以5000个细胞/孔平板固定在96孔组织培养平板(Corning Costar，NY)的在150μl不含酚红的完全培养基(RPMI-1640[Invitrogen，Carlsbad CA]和10％胎牛血清)中。将该平板称作试验平板。在将细胞平板固定后，将它们在37摄氏度下和含有5％CO2的加湿室(培养箱)内保温过夜。
将化合物加入到试验平板的50μl完全培养基和0.4％DMSO(v∶v)中使得最终DMSO浓度为0.1％。然后将试验平板放回到培养箱中18-72小时。随后加入WST-1试剂(20μl/孔)并在室温下将平板放在ELISA平板摇动器上30分钟。然后将平板再转回培养箱中3小时。随后在96孔平板O.D.读出器上A490-A650处读取平板。
基于碘化丙锭和膜联蛋白V流式血细胞计数器的试验
使用膜联蛋白V-FITC和碘化丙锭(PI)双重染色测定人细胞系的坏死与化合物对人细胞系的编程性细胞死亡杀伤。磷脂酰丝氨酸翻转至质膜的外小叶是所有编程性细胞死亡细胞的特征。膜联蛋白V是在有二价阳离子(钙)存在下结合磷脂酰丝氨酸的血清蛋白。PI是从活细胞中排除的DNA染色剂且用于区分完整或受损质膜。
以不同密度在6孔平板上平板固定细胞并用不同浓度的化合物处理18-72小时。使细胞生长在补充了10％FCS的RPMI-1640培养基中。在任意试验中DMSO浓度均不超过0.1％v∶v。收集孔中所有细胞并用含有钙和镁的冷Hanks缓冲盐水溶液(HBSS)(Invitrogen，Carlsbad CA)冲洗1次。洗涤后谨慎抽吸并重新悬浮于在结合缓冲液(10mM HEPES pH7.4、150mM NaCl、5mMKCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2和2％牛血清白蛋白w∶v)中的100μl膜联蛋白V-FITC(膜联蛋白V/PI编程性细胞死亡检测试剂盒；R & D Systems TA4638；Minneapolis，MN)中。在黑暗的冰上保温15分钟。在分析样品前，用1X结合缓冲液将体积调节至500μl且每份样品加入25μl PI。在流式血细胞计数器(Becton-Dickenson，Franklin Lake，NJ)上对染色进行定量。
发现了如下结果。在下面的结果中，″估算″数据基于不同浓度下的实际数据。尽管未特别列表，但是在如下活性化合物的大部分实例中，基于上述相关试验中的一种或两种观察到了编程性细胞死亡的阳性指征。
表4
化合物序号   WST-1 EC50(μM)   估算
    1     500.00
    2     23.00
    3     500.00
    4     500.00
    5     5.00
    6     500.00
    7     30.00   估算
    8     500.00
    9     500.00
    10     14.00
    11     40.00
    12     13.00
    13     18.00
    14     18.00
    15     12.00
    16     8.00
    17     2.00
    18     10.00
    19     7.00
    20     24.00
    21     9.00
    22     2.00
    23     4.00
    24     500.00
    25     20.00   估算
    26     24.00
    27     4.00
    28     31.00
    29     30.00   估算
    30     50.00
    31     2.00
    32     6.00
    33     3.00
    34     10.00
    35     10.00
    36     21.00
    37     3.00
    38
    39     500.00
    40     500.00
    41     500.00
    42     3.00
    43     3.00
    44     5.00
    45     4.00
    46     5.00
    47     4.00
    48     7.00
    49     500.00
    50     500.00
    51     500.00
    52     500.00
    53     23.00
    54     13.00
    55     15.00
    56     1.00
    57     15.00
    58     10.00
    59     10.00
    60     500.00
    61     1.00
    62     4.00
    63     20.00
    64     500.00
    65     17.00
    66     50.00
    67     50.00
    68     500.00
    69     14.00
    70     500.00
    71     500.00
    72     500.00
    73     500.00
    74     9.00
    75     1.00
    76     1.00
    77     1.00
    78     2.00
79 2.00
    80     4.00
    81     1.00
    82     0.70
    83     0.80
    84     14.00
    85     6.00
    86     30.00   估算
    87     0.90
    88     500.00
    89     500.00
    90     18.00
    91     500.00
    92     2.00
    93     4.00
    94     3.00
    95     6.00
    96     10.00
    97     3.00
    98     4.00
    99     1.00
100 1.00
    101     4.00
    102     2.00
    103     2.00
    104     0.80
    105     8.00
    106     1.00
    107     2.00
    108     3.00
    109     1.00
    110     1.00
    111     1.00
    112     2.00
    113     8.00
    114     10.00
    115     500.00
    116     30.00   估算
    117     2.00
    118     30.00   估算
    119     20.00   估算
    120     18.00   估算
    121     30.00   估算
    122     9.00
    123     30.00   估算
    124     8.00
    125     6.00
    126     6.00
    127     2.00
    128     2.00
    129     0.80
    130     2.00
    131     2.00
    132     5.00
    133     3.00
    134     0.90
    135     0.80
    136     1.00
    137     5.00
    138     6.00
    138     1.00
    140     3.00
    141     1.00
    142     3.00
    143     14.00
    144     30.00   估算
    145     17.00
    146     30.00   估算
    147     6.00
    148     500.00
    149     4.00
    150     6.00
    151     30.00   估算
    152     7.00
    153     1.00
    154     4.00
    155     0.40
    156     16.00
    157     2.00
    158     2.00
    159     2.00
160 0.70
161 1.00
162 0.90
    163     2.00
    164     1.00
    165     500.00
    166     10.00
    167     6.00
    168     17.00
    169     2.00
    170     4.00
    171     5.00
    172     3.00
    173     11.00
    174     11.00
    175     14.00
    176     500.00
    177     500.00
    178     500.00
    179     500.00
    180     12.00
    181     500.00
    182     23.00
    183     19.00
    184     15.00
    185     32.00
    186     22.00
    187     30.00
    188     500.00
    189     30.00
    190     35.00
    191     15.00
    192     30.00
    193     7.00
    194     9.00
    195     500.00
    196     500.00
    197     26.00
    198     21.00
    199     47.00   估算
    200     37.00
    201     33.00
    202     500.00
    203     33.00
    204     500.00
    205     43.00
    206     34.00
    207     33.00
    208     21.00
    209     17.00
    210     22.00
    211     22.00
    212     20.00
    213     500.00
    214     500.00
    215     45.00   估算
    216     32.00   估算
    217     500.00
    218     32.00   估算
    219     32.00
    220     20.00   估算
    221     17.00
    222     500.00
    223     8.00
    224     22.00
    225     500.00
    226     7.00
    227     22.00   估算
    228     30.00   估算
    229     30.00   估算
    230     500.00
    231     500.00
    232     500.00
    233     10.00
    234     10.00
    235     6.00
    236     11.00
    237     30.00   估算
    238     30.00   估算
    239     500.00
    240     10.00
    241     3.00
    242     2.00
    243     1.00
    244     0.90
    245     0.90
    246     2.00
    247     0.90
    248     0.50
    249     0.90
    250     2.00
    251     2.00
    252     1.00
    253     1.00
    254     1.00
    255     30.00   估算
    256     26.00
    257     500.00
    258     500.00
    259     1.00
    260     1.00
    261     6.00
    262     0.90
    263     2.00
    264     1.00
    265     0.90
    266     0.90
    267
    268     500.00
    269     8.00
    270     500.00
    271     0.90
    272     0.90
    273     500.00
    274     4.00
    275     3.00
    276     4.00
    277     3.00
    278     2.00   估算
    279     6.00
    280     1.00
    281     3.00
    282     4.00
    283     0.90
    284     2.00
    285     0.90
    286     10.00
    287     3.10
    288     3.30
    289     3.30
    290     30.00   估算
    291     30.00   估算
    292     30.00   估算
    293     30.00   估算
    294     19.00
    295     1.00
    296     0.80
    297     0.90
    298     3.00
    299     1.00
    300     1.00
    301     0.67
    302     3.00
    303     3.30
    304     18.00
    305
    306     2.00
    307     1.80
    308     0.83
    309     17.40
    310     500.00
    311     3.00
    312     0.85
    313     3.00
    314     500.00
    315     1.20
    316     40.00   估算
    317     30.00   估算
    318     40.00   估算
    319     17.70
    320     17.50
    321     500.00
    322     500.00
    323     30.00   估算
    324     500.00
    325     3.30
    326     6.20
    327     2.10
    328     1.60
    329     2.20
    330     19.70
    331     12.40
    332     0.74
    333     2.60
    334     9.00
    335     13.00
    336     28.00
    337     19.00
    338     7.00
    339     8.00
    340     16.00
    341     9.00
    342     10.00
    343     17.00
    344     16.00
    345     9.00
    346     28.00
    347     6.00
    348     17.00
    349     10.00
    350     10.00
    351     11.00
    352     7.00
    353     25.00   估算
    354     7.30
    355     15.00
    356     16.00
    357     500.00
参照各优选实施方案相当具体地描述了本发明。然而，可以进行大量改变和修饰而不会脱离如上述说明书中所述和下面的权利要求所定义的本发明的实质和范围。

Claims (9)

1.化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺、水合物或溶剂合物在制备用于诱导哺乳动物细胞编程性细胞死亡的药物中的用途，其中所述的化合物具有如下通式：
Figure A038217760002C1
其中Y为C或N；
Z选自共价键、氧、硫、氨基、羰基、
Figure A038217760002C2
和
R0选自羟基，低级(C1-C6)烷氧基、羟基烷氧基、硝基、酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺和芳基磺酰胺；
R1和R2位于3、4和/或5位上(酰胺侧链定为1位)且独立地选自氢、卤素、硝基、烷氧基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基、酰胺；或R1和R2彼此形成含有3、4、5或6个碳原子且稠合至它们所取代的6元环的一个环；
R3表示1-4个独立地选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)、杂环(烷基)、氰基和硝基的取代基；
R4表示选自烷基、卤代烷基、芳基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)和杂环(烷基)的取代基；
R5表示氢或低级烷基；且
n、p和q为相同或不同的选自0、1、2或3的整数。
2.权利要求1所述的用途，其中所述的化合物具有如下通式：
Figure A038217760003C1
其中Z选自氧、硫、氨基、羰基、
Figure A038217760003C2
和
；
R0选自羟基、低级(C1-C6)烷氧基、羟基低级烷氧基、硝基、酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺和芳基磺酰胺；
R1和R2位于3、4和/或5位上(酰胺侧链定为1位)且独立地选自氢、卤素、硝基、烷氧基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基、酰胺；
R3表示1-4个独立地选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)、杂环(烷基)、氰基和硝基的取代基；
R4表示选自烷基、卤代烷基、芳基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环、杂环(氧基)和杂环(烷基)的取代基；且
n、p和q为选自0、1、2或3的相同或不同的整数。
3.权利要求2所述的用途，其中q为0且R4为卤代烷基、杂环或卤素-取代的芳基。
4.权利要求1所述的用途，其中Y为C；Z为氧或氨基；R0为羟基或羟基烷氧基；R3为卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；R4为卤代烷基、杂环或含有一个或多个卤素或卤代烷基的芳基；且R5为氢。
5.化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺、水合物或溶剂合物在制备用于诱导哺乳动物细胞编程性细胞死亡的药物中的用途，其中所述的化合物具有如下通式：
其中Z为氧、氨基、硫、 或
n为0、1、2或3的整数；
Ak为低级烷基；
R0为羟基、低级(C1-C6)烷氧基、羟基烷氧基(例如羟基甲氧基、羟基乙氧基)、硝基；
R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、烷氧基、芳基、杂环、卤素-取代的低级烷基(优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)，其中R1和R2不同时为氢；
R3为卤素、卤素-取代的低级烷基(优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)或卤代烷氧基(优选卤素-取代的C1-C6烷氧基，例如三卤素-取代的甲氧基)；且
R4表示：卤代烷基，例如卤素-取代的低级烷基(优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)；烷氧基烷氧基(包括卤素-取代的烷氧基烷氧基)；如下所定义的R8；和R8-Ak-或(R8R9)-Ak-，其中Ak为含有直链或支链的低级烷基，R8和R9独立地选自：(1)环烷基；(2)芳基，诸如苯和萘；(3)芳氧基；(4)饱和或部分不饱和或芳族的含有一个或多个N、O或S的3、4、5、6或7-元单环杂环；或(5)饱和或部分不饱和或芳族的含有一个或多个N、O或S的8-12-元双环杂环，其中环烷基、芳氧基、芳基和杂环的环可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自低级烷基、卤素、卤代烷基(例如卤素-取代的低级烷基，优选三卤代低级烷基，例如三氟甲基)、烷氧基、烷氧基烷氧基、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-(C1-C3)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-(C1-C3)-烯-、烷基磺酰基(例如低级烷基-SO2-)、卤素-取代的低级烷氧基(优选三卤代低级烷氧基，例如三氟甲氧基)和卤代-芳基-。
6.权利要求5所述的用途，其中所述的化合物具有如下通式：
Figure A038217760005C1
其中：
Z为氧、氨基或硫；
n为0、1、2或3的整数；
Ak为低级烷基；
R0为羟基、低级(C1-C6)烷氧基、羟基烷氧基、硝基、酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺；
R1为氢、卤素、硝基、烷氧基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基或酰胺；
R2为卤素；
R3为卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R5为氢或低级烷基，优选氢；
R6独立地选自F、Cl、Br和I；
R7为氢、卤素、低级烷基、烷氧基或卤代烷基；且
m为1、2或3，其中所有的R6基团均位于2、3和/或4位上。
7.权利要求6所述的用途，其中m为1，R6位于4位上。
8.权利要求2-7中任意一项所述的用途，其中所述的药物用于治疗或预防癌症。
9.具有如下通式的化合物：
其中：
Z为氧、氨基或硫；
n为0、1、2或3的整数；
Ak为低级烷基；
R0为羟基、低级(C1-C6)烷氧基、羟基烷氧基、硝基、酰胺、磺酰胺、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺；
R1为氢、卤素、硝基、烷氧基、烷基、芳基、杂环、卤代烷基或酰胺；
R2为卤素；
R3为卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R5为氢或低级烷基，优选氢；
R6独立地选自F、Cl、Br和I；且
R7为氢、卤素、低级烷基、烷氧基或卤代烷基；且
m为1、2或3的整数，其中所有的R6基团均位于2、3和/或4位上。
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