CN106432137B - 组蛋白乙酰转移酶调节剂和其用途 - Google Patents

组蛋白乙酰转移酶调节剂和其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供调节组蛋白酰基转移酶(HAT)的化合物和包含所述化合物的组合物。本发明另外提供用于通过向受试者施用调节HAT的化合物来治疗神经退行性病症、与累积的淀粉样蛋白‑β肽沉积物、τ蛋白水平和/或α‑突触核蛋白的累积相关的病状以及癌症的方法。

Description

组蛋白乙酰转移酶调节剂和其用途
本申请是2011年12月22日提交的同名发明专利申请201180066968.9的分案申请。
本申请要求于2010年12月22日提交的美国临时申请第61/426,033号、于2011年9月27日提交的美国临时申请第61/539,697号和于2011年9月30日提交的美国临时申请第61/541,706号的优先权，这些美国临时申请各自以引用的方式并入本文。
本文引用的所有专利、专利申请和公开案的全文据此以引用的方式并入。这些公开案的公开内容的全文据此以引用的方式并入本申请中以便更全面地描述自本文所描述和要求的发明之日起为本领域技术人员所已知的本领域的状况。
本公开内容含有受版权保护的材料。版权所有者不反对任何人对专利文献或公开内容在它出现于美国专利与商标局(U.S.Patent and Trademark Office)专利文件或记录中时进行传真复制，但除此之外保留任何和所有的版权权利。
【政府支持】
本发明是在政府支持下依据由美国国家神经病症与中风研究所(NationalInstitute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)授予的R01-NS049442，依据由美国国立卫生研究院(National Institute of Health，NIH)授予的PO1AG17490，依据由NIH授予的U01AG031294并且依据由NIH授予的U01AG14351进行。政府拥有本发明的某些权利。
【背景技术】
认知神经退行性病症的特征在于突触功能障碍、认知异常和/或在整个CNS中存在有包涵体，含有(例如，但不限于)天然β-淀粉样蛋白片段、天然和磷酸化的τ、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TARDBP(TDB-43)，呈不同百分比并且与特定疾病有关。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种神经退行性病症，其特征在于记忆丧失、突触功能障碍和淀粉样蛋白β-肽(Aβ)的累积。它在某种程度上是由淀粉样蛋白β-肽1-42(Aβ42)水平提高引起的。虽然对阿尔茨海默病(AD)在近一个世纪前就进行了描述，但导致其发展的分子机制仍然是未知的。从神经病理学观点来看，阿尔茨海默病的特征在于与神经元变性相关的有淀粉样斑块和神经纤维缠结的存在；而临床特点是与多种神经精神病学症状相关的渐进性记忆丧失。
AD的当前可用疗法是姑息措施(palliative)，但并不能解决此疾病的潜在病因。已经针对阿尔茨海默病的早期阶段开出了胆碱酯酶抑制剂例如
Figure BDA0001111763490000021
(加兰他敏(galantamine))、
Figure BDA0001111763490000022
(利斯的明(rivastigmine))、
Figure BDA0001111763490000023
(多奈哌齐(donepezil))和
Figure BDA0001111763490000024
(他克林(tacrine))，并且这些抑制剂可以暂时地延缓或防止与AD有关的症状的进展。然而，当AD进展时，脑部失去更少的乙酰胆碱，从而致使胆碱酯酶抑制剂在治疗AD时没有效果。还开出了
Figure BDA0001111763490000025
(美金刚胺(memantine))，即一种N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂，来治疗中度到重度的阿尔茨海默病；然而仅实现了暂时性的益处。
组蛋白乙酰转移酶(HAT)参与组蛋白乙酰化(导致基因活化)、染色体解凝集、DNA修复和非组蛋白底物修饰。
【发明概述】
在一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物：
Figure BDA0001111763490000026
其中：
Ar是
Figure BDA0001111763490000031
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地为N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000032
Figure BDA0001111763490000041
Y是N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；并且
每个n独立地为1-3的整数，或其药物学上可接受的盐或水合物；其限制条件是Ar不为
Figure BDA0001111763490000042
在一些实施方案中，Ra是H、卤素或卤代烷基；
Y是CH、C-卤素或C-CN；
Rb是H、O-(C1-C2-烷基)、S-(C1-C2-烷基)、O-环戊基、OCH2CH2N(CH3)2或CH2CH2CH2N(CH3)2；
Rc是H；C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、C1-C5-烷基、OH、O-烷基、OCH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、SCH2CH2N(CH3)2或OCH2C(＝O)O-烷基；
Z是CH、C-O-(C1-C2-烷基)、C-OCH2CH2N(CH3)2；并且
X是CONH、SONH、SO2NH、NHC(＝O)NH或NHCO，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，当
Figure BDA0001111763490000043
是
Figure BDA0001111763490000044
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000045
其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或
其中W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是氢；或
其中W和Z各自为CH，Rb是环戊氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
其中W和Z各自为CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
其中W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢；或
其中W和Z各自为CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氢；或
其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢或-OCH2CH2N(CH3)2；或
其中W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA0001111763490000051
是
Figure BDA0001111763490000052
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000053
其中Rb是乙氧基，或Ar不为
Figure BDA0001111763490000054
其中W和Z各自为CH，Rb是-S乙基，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当
Figure BDA0001111763490000055
是
Figure BDA0001111763490000056
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000057
其中W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当
Figure BDA0001111763490000058
是
Figure BDA0001111763490000059
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900000510
其中W和Z各自为CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA0001111763490000061
是
Figure BDA0001111763490000062
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000063
其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA0001111763490000064
是
Figure BDA0001111763490000065
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000066
其中W和Z各自为CH，Rb是甲氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA0001111763490000067
是
Figure BDA0001111763490000068
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000069
其中W和Z各自为CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氢，并且Rd是-S乙基；或
当
Figure BDA00011117634900000610
是
Figure BDA00011117634900000611
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900000612
其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，Ar是
Figure BDA00011117634900000613
Ra是H、卤素或卤代烷基；
Rb是H、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)或O-(C1-C6-烷基)；
Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z是CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000071
Figure BDA0001111763490000072
Y是CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；并且
n是1-3的整数，或其药物学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性。在一些实施方案中，式(I)的化合物是HAT调节剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物是HAT活化剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物是HAT抑制剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物对HAT表现高选择性并且表现血脑屏障(BBB)通透性。在一些实施方案中，式(I)的化合物对HAT表现高选择性。在一些实施方案中，式(I)的化合物表现血脑屏障(BBB)通透性。
本发明的另一个方面提供用于筛选式(I)的化合物以治疗与累积的淀粉样蛋白-β肽沉积物相关的病状的方法。在一些实施方案中，所述方法包括(a)向淀粉样蛋白-β肽沉积物累积的动物模型施用式(I)的化合物；以及(b)选择可以在淀粉样蛋白-β肽沉积物累积的动物模型中施用之后调节组蛋白乙酰化的式(I)的化合物。
本发明的另一个方面提供用于减少受试者的淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白质沉积物的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物，从而减少所述受试者中的Aβ蛋白质沉积物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，受试者表现异常升高水平的淀粉样蛋白β斑块。在一些实施方案中，受试者罹患阿尔茨海默病、路易体痴呆(Lewy body dementia)、包涵体肌炎或大脑淀粉样血管病(cerebral amyloidangiopathy)。在一些实施方案中，Aβ蛋白质沉积物包含Aβ40异构体、Aβ42异构体或异构体的组合。在一些实施方案中，有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。在一些实施方案中，所述组合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物使组蛋白乙酰化增加。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
本发明的另一个方面提供用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。在一些实施方案中，所述组合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物使组蛋白乙酰化增加。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
本发明的另一个方面提供用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。在一些实施方案中，所述组合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物使组蛋白乙酰化增加。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
本发明的另一个方面提供用于增加罹患神经退行性疾病的受试者的记忆保持力的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，所述神经退行性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(Adrenoleukodystrophy，ALD)、酒精中毒、亚历山大病(Alexander's disease)、阿耳珀斯病(Alper's disease)、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病(Lou Gehrig'sDisease))、共济失调毛细血管扩张(Ataxia telangiectasia)、贝敦氏症(Battendisease)(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症(Spielmeyer-Vogt-
Figure BDA0001111763490000101
-Batten disease))、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、科克因综合症(Cockayne syndrome)、皮层基底节变性(Corticobasal degeneration)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、家族性致死性失眠症、额颞叶退化症(Frontotemporallobar degeneration)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's disease)、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克腊伯氏病(Krabbe's disease)、路易体痴呆、神经疏螺旋体病(Neuroborreliosis)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克氏病(Niemann Pick disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症(Rett'ssyndrome)、τ-阳性额颞痴呆、τ-阴性额颞痴呆、雷弗素姆氏病(Refsum’s disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、谢尔德氏病(Schilder's disease)、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性(Subacute combined degeneration of spinal cord secondary toPernicious Anaemia)、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症(也称为贝敦氏症)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症(Steele-Richardson-Olszewski disease)、脊髓痨或中毒性脑病。在一些实施方案中，有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。在一些实施方案中，所述组合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物使组蛋白乙酰化增加。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
本发明的另一个方面提供用于增加罹患神经退行性疾病的受试者的突触可塑性的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的增加所述受试者中的组蛋白乙酰化的组合物，其中所述组合物包含式(I)的化合物。在一些实施方案中，有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。在一些实施方案中，所述组合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述神经退行性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病)、共济失调毛细血管扩张、贝敦氏症(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科克因综合症、皮层基底节变性、克雅氏病、家族性致死性失眠症、额颞叶退化症、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症、τ-阳性额颞痴呆、τ-阴性额颞痴呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、谢尔德氏病、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症(也称为贝敦氏症)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨或中毒性脑病。在一些实施方案中，突触可塑性包括学习、记忆或其组合。在一些实施方案中，突触可塑性包括长时程增强(LTP)。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物使组蛋白乙酰化增加。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
本发明的另一个方面提供用于改善受试者的帕金森氏病症状的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的式(I)的化合物或包含式(I)化合物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。在一些实施方案中，所述组合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物使组蛋白乙酰化增加。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。在一些实施方案中，所述帕金森氏病症状包括震颤、运动迟缓、运动障碍、强直、姿势不稳、肌张力障碍、静坐不能、痴呆、受损的总体运动协调性或所列症状的组合。在一些实施方案中，所述姿势不稳包括受损的不平衡性、受损的协调性或其组合。
本发明的另一个方面还提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。在一些实施方案中，所述组合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述癌症包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、造血赘瘤(hematopoietic neoplasias)、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子宫颈癌、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstroom'smacroglobulinemia)、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤(Wilms's tumor)、肺癌、上皮癌、子宫颈癌、睾丸肿瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成髓细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脊膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或髓样癌。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何组合。
本发明的另一个方面提供用于治疗受试者的亨廷顿氏舞蹈病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，施用包含式的(I)化合物的组合物。在一些实施方案中，有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。在一些实施方案中，所述组合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物使组蛋白乙酰化增加。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
本发明的另一个方面提供用于治疗受试者的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。在一些实施方案中，所述组合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述神经退行性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病)、共济失调毛细血管扩张、贝敦氏症(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科克因综合症、皮层基底节变性、克雅氏病、家族性致死性失眠症、额颞叶退化症、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症、τ-阳性额颞痴呆、τ-阴性额颞痴呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、谢尔德氏病、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症(也称为贝敦氏症)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨或中毒性脑病。在其他实施方案中，突触可塑性包括学习、记忆或其组合。在一些实施方案中，突触可塑性包括长时程增强(LTP)。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物使组蛋白乙酰化增加。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
本发明的另一个方面提供用于减少罹患神经退行性病症的受试者的包涵体的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，所述包涵体包括β-淀粉样蛋白肽、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TARDBP(TDB-43)或其组合。在其他实施方案中，受试者表现异常升高水平的淀粉样蛋白β斑块。在一些实施方案中，β-淀粉样蛋白肽包括Aβ40异构体、Aβ42异构体或异构体的组合。在一些实施方案中，有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。在一些实施方案中，所述组合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述神经退行性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病)、共济失调毛细血管扩张、贝敦氏症(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科克因综合症、皮层基底节变性、克雅氏病、家族性致死性失眠症、额颞叶退化症、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症、τ-阳性额颞痴呆、τ-阴性额颞痴呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、谢尔德氏病、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症(也称为贝敦氏症)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨或中毒性脑病。在其他实施方案中，突触可塑性包括学习、记忆或其组合。在一些实施方案中，突触可塑性包括长时程增强(LTP)。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物使组蛋白乙酰化增加。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
【附图说明】
图1是显示募集CBP以充当DNA结合型磷酸化CREB与位于转录起始点的基础转录机构之间的桥的示意图。另外，CBP充当HAT，从而使得染色质更易接近并且增加记忆相关性基因的转录。不同于CBP，HDAC从组蛋白移除乙酰基，从而限制转录机构接近DNA(图式是由以下修改而来：Lodish H.,B.A.,Zipursky LS.,Matsudaira P.,Baltimore D.,Darnell J.,Molecular Cell Biology.第4版.2000,New York:W.H.Freeman and Company)。
图2是组蛋白乙酰化和HAT作用的示意图。
图3是显示HDAC抑制剂(HDACi；例如TSA)在组蛋白乙酰化和脱乙酰化中的作用的示意图。
图4是化合物D/CTPB/CTB(图4A)和聚异丙烯基化的二苯酮(nemorosone)(图4B)骨架的示意图。
图5是化合物(I-g)的示例性合成流程。C2处的修饰，其中Y是OH或NH2。化合物(I-g)的C2处的修饰，其中Y是O或NH；R是烷基、环烷基、烯基、杂环、芳基、杂芳基、烷基氨基或环烷基氨基。
图6是化合物(I-h)的示例性合成流程。C6处的修饰，其中R是烷基、环烷基、烯基、杂环、芳基、杂芳基、烷基氨基或环烷基氨基。
图7是显示介于I环与II环之间的连接子处的修饰的示例性结构。对于化合物(I-i)，X是CO，R是H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基或被取代的芳基和杂芳基；对于化合物6，X是CH2，R是H；对于化合物(I-j)，X是CH2CO，R是H，Y是0-3；对于化合物(I-k)，X是CO，R是H，Y是1-3。
图8是显示II环处的修饰的示例性结构，其中对于化合物(I-1)，R是被取代的芳基和杂芳基。
图9是显示I环处的修饰的示例性结构。对于化合物1，R2是乙氧基，R3是H，R4是甲基，R5是H；对于化合物2，R2是乙氧基，R3是Cl，R4是H，R5是Cl；对于化合物3，R2是H，R3是乙氧基，R4是H，R5是H；对于化合物4，R2是H，R3是H，R4是乙氧基，R5是H。
图10是受约束的分子结构的图；其中Y是O或NH；并且其中R是乙基或2-(二甲氨基)乙基。
图11是化合物5的合成流程。
图12显示(I-d)化合物3-烷氧基邻苯二甲酰亚胺(图12A)和3-氨基邻苯二甲酰亚胺衍生物(图12B)的合成流程。
图13显示所选化合物的HAT酶活性的体外测量结果。
【发明详述】
在一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物：
Figure BDA0001111763490000181
其中：
Ar是
Figure BDA0001111763490000182
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地为N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000191
Figure BDA0001111763490000192
Y是N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；并且
每个n独立地为1-3的整数，或其药物学上可接受的盐或水合物；其限制条件是Ar不为
Figure BDA0001111763490000201
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000202
其中：
Ar是
Figure BDA0001111763490000203
Ra是H、卤素或卤代烷基；
Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地为N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000211
Figure BDA0001111763490000212
Y是N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、卤素、卤代烷基、-NO2或CN；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；并且
n是1-3的整数，或其药物学上可接受的盐；其限制条件是Ar不为
Figure BDA0001111763490000213
在一些实施方案中，Ra是H、卤素或卤代烷基；
Y是CH、C-卤素或C-CN；
Rb是H、O-(C1-C2-烷基)、S-(C1-C2-烷基)、O-环戊基、OCH2CH2N(CH3)2或CH2CH2CH2N(CH3)2；
Rc是H；C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、C1-C5-烷基、OH、O-烷基、OCH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、SCH2CH2N(CH3)2或OCH2C(＝O)O-烷基；
Z是CH、C-O-(C1-C2-烷基)、C-OCH2CH2N(CH3)2；并且
X是CONH、SONH、SO2NH、NHC(＝O)NH或NHCO，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，当
Figure BDA0001111763490000221
是
Figure BDA0001111763490000222
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000223
其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或
其中W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是氢；或
其中W和Z各自为CH，Rb是环戊氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
其中W和Z各自为CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
其中W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢；或
其中W和Z各自为CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氢；或
其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢或-OCH2CH2N(CH3)2；或
其中W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA0001111763490000224
是
Figure BDA0001111763490000225
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000226
其中Rb是乙氧基，或Ar不为
Figure BDA0001111763490000227
其中W和Z各自为CH，Rb是-S乙基，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当
Figure BDA0001111763490000231
是
Figure BDA0001111763490000232
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000233
其中W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当
Figure BDA0001111763490000234
是
Figure BDA0001111763490000235
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000236
其中W和Z各自为CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA0001111763490000237
是
Figure BDA0001111763490000238
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000239
其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA00011117634900002310
是
Figure BDA00011117634900002311
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900002312
其中W和Z各自为CH，Rb是甲氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA00011117634900002313
是
Figure BDA00011117634900002314
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900002315
其中W和Z各自为CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氢，并且Rd是-S乙基；或
当
Figure BDA00011117634900002316
是
Figure BDA00011117634900002317
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900002318
其中W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。
因此，在一些实施方案中，式(I)的化合物不是选自由以下组成的组：
Figure BDA0001111763490000241
Figure BDA0001111763490000242
其中R是H或烷基；
Figure BDA0001111763490000243
Figure BDA0001111763490000244
Figure BDA0001111763490000251
Figure BDA0001111763490000252
以及
Figure BDA0001111763490000253
或其药物学上可接受的盐。
在一些实施方案中，Ar是
Figure BDA0001111763490000254
Ra是H、卤素或卤代烷基；
Rb是H、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)或O-(C1-C6-烷基)；
Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z是CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000261
Figure BDA0001111763490000262
Y是CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；并且
n是1-3的整数，或其药物学上可接受的盐。
在一些实施方案中，Ar是
Figure BDA0001111763490000263
在一些实施方案中，Ar是
Figure BDA0001111763490000264
在一些实施方案中，Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2。在一些实施方案中，Ra是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2。在一些实施方案中，Ra是C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、O-(C1-C3-卤代烷基)、卤素、CN或NO2。在一些实施方案中，Ra是H、卤素或C1-C6-卤代烷基。在一些实施方案中，Ra是H、卤素或C1-C3-卤代烷基。在一些实施方案中，Ra是卤素或C1-C6-卤代烷基。在一些实施方案中，Ra是卤素或C1-C3-卤代烷基。在一些实施方案中，Ra是C1-C6-卤代烷基。在一些实施方案中，Ra是C1-C3-卤代烷基。在一些实施方案中，Ra是CF3。
在一些实施方案中，Rb是H、O-(C2-C6-烷基)、S-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基。在一些实施方案中，Rb是H、O-(C2-C6-烷基)、S-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基或O-杂芳基。在一些实施方案中，Rb是H、O-(C2-C6-烷基)、S-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)或N(R10)-(C3-C8-环烷基)。在一些实施方案中，Rb是H、O-(C2-C4-烷基)或N(R10)-(C1-C6-烷基)。在一些实施方案中，Rb是H或O-(C2-C6-烷基)。在一些实施方案中，Rb是H或O-(C2-C4-烷基)。在一些实施方案中，Rb是O-(C2-C4-烷基)或S-(C2-C4-烷基)。在一些实施方案中，Rb是O-(C2-C4-烷基)。在一些实施方案中，Rb是O-乙基、O-丙基、O-丁基、O-环丙基或O-环丁基。在一些实施方案中，Rb是O-乙基、O-丙基或O-丁基。在一些实施方案中，Rb是O-乙基。
在一些实施方案中，Rc是H、-(C1-C6-烷基)或O-(C2-C6-烷基)。在一些实施方案中，Rc是H或-(C1-C6-烷基)。在一些实施方案中，Rc是H或O-(C2-C6-烷基)。在一些实施方案中，Rc是H。
在一些实施方案中，Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基。在一些实施方案中，Rd是O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基。在一些实施方案中，Rd是O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基。在一些实施方案中，Rd是O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2或-(C1-C6-烷基)-N(R10)2。在一些实施方案中，Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2、-(C1-C4-烷基)-R3、O-(C1-C4-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C4-烷基)-R3、N(R10)-(C2-C4-烷基)-N(R10)2或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2。在一些实施方案中，Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2或O-(C1-C4-烷基)-R3。
在一些实施方案中，W和Z独立地为N或CR1。在一些实施方案中，W是N。在一些实施方案中，Z是N。在一些实施方案中，W是CR1。在一些实施方案中，Z是CR1。在一些实施方案中，W和Z均为CR1。在一些实施方案中，W和Z均为N。
在一些实施方案中，X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-或-C＝N-。在一些实施方案中，X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)-或-C＝N-。在一些实施方案中，X是-CON(R10)-或-C＝N-。在一些实施方案中，X是-CON(R10)。
在一些实施方案中，Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000281
Figure BDA0001111763490000282
在一些实施方案中，Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000283
在一些实施方案中，Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000291
在一些实施方案中，Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000292
在一些实施方案中，Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000293
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000294
Figure BDA0001111763490000295
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000296
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000297
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000298
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000299
在一些实施方案中，Y是N或CR2。在一些实施方案中，Y是CR2。在一些实施方案中，Y是N。
在一些实施方案中，R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)或O-(C2-C6-烷基)N(R10)2。在一些实施方案中，R1是H或卤素。在一些实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R1是Cl或F。
在一些实施方案中，R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2。在一些实施方案中，R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2。在一些实施方案中，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、O-(C1-C3-卤代烷基)、卤素、CN或NO2。在一些实施方案中，R2是H、卤素、C1-C6-卤代烷基、NO2或CN。在一些实施方案中，R2是H、卤素或C1-C6-卤代烷基。在一些实施方案中，R2是H、卤素或C1-C3-卤代烷基。在一些实施方案中，R2是卤素或C1-C6-卤代烷基。在一些实施方案中，R2是卤素或C1-C3-卤代烷基。在一些实施方案中，R2是C1-C6-卤代烷基。在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R2是C1-C3-卤代烷基。在一些实施方案中，R2是Cl、F或CF3。
在一些实施方案中，R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子。在一些实施方案中，R3是C3-C8-环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子。在一些实施方案中，R3是C3-C8-环烷基氨基、吗啉基、硫代吗啉基或N-烷基哌嗪基。在一些实施方案中，R3是哌啶基或N-烷基哌嗪基。
在一些实施方案中，R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)或-(C1-C4-卤代烷基)。在一些实施方案中，R10独立地为H或-(C1-C4-烷基)。在一些实施方案中，R10独立地为H或-(C1-C2-烷基)。在一些实施方案中，R10独立地为H或甲基。在一些实施方案中，R10是H。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-a)的化合物：
Figure BDA0001111763490000301
其中
Ra是H、卤素或卤代烷基；
Rb是O-(C1-C6)-烷基或S-(C1-C6)-烷基；
Rd是(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基-N(CH3)2；
Y是卤代烷基、C-CN、C-NO2或N；
W是CH或N；并且
Z是CH或N，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-b)的化合物：
Figure BDA0001111763490000311
其中
Ra是卤代烷基；
R2是CN；并且
Rb是O-(C1-C6)-烷基，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-c)的化合物：
Figure BDA0001111763490000312
其中
Rb是H或乙氧基；
W和Z独立地为CH、C-Cl或C-OEt；并且
Rc是H、乙氧基或甲基；或其药物学上可接受的盐或水合物。
在式(I-c)的一些实施方案中，Rb是乙氧基，W和Z各自为CH，并且Rc是甲基。在式(I-c)的一些实施方案中，Rb是乙氧基，W和Z各自为C-Cl，并且Rc是H。在式(I-c)的其他实施方案中，Rb是H，W是乙氧基，Rc是H，并且Z是CH。在式(I-c)的又一实施方案中，Rb是H，W和Z各自为CH，并且Rc是乙氧基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000321
或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-d)：
Figure BDA0001111763490000322
其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-e)：
Figure BDA0001111763490000323
其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-f)：
Figure BDA0001111763490000324
其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-g)：
Figure BDA0001111763490000325
其中Rd是-O-(C1-C6)-烷基、-NH-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-NH-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-环烷基、-NH-(C3-C8)-环烷基、-O-(C3-C8)-杂环烷基、-NH-(C3-C8)-杂环烷基、-O-芳基、-N-芳基、-O-杂芳基、-N-杂芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-NH-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-O-(C1-C6-烷基)-R3或-NH-(C1-C6-烷基)-R3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-h)：
Figure BDA0001111763490000331
其中Rb是-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-环烷基、-O-(C3-C8)-杂环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2或-O-(C1-C6-烷基)-R3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-i)：
Figure BDA0001111763490000332
其中R10是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R10是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)或-(C3-C8-杂环烷基)。在一些实施方案中，R10是H、-(C1-C4-烷基)或-(C1-C4-卤代烷基)。在一些实施方案中，R10是H或-(C1-C4-烷基)。在一些实施方案中，R10是-(C1-C4-烷基)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000333
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000334
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000341
其中X是CH2CONH(CH2)n，并且n是0-3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000342
其中X是CONH(CH2)n，并且n是0-3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000343
在一些实施方案中，式(I)的化合物是药物学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物是水合物。
如本文所用的术语“HAT调节剂”涵盖例如式(I)的化合物和其亚属和/或种类。例如，在一些实施方案中，HAT调节剂化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，HAT调节剂化合物是式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)的化合物，或其任何组合。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)的化合物，或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者，或其任何组合。在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物1-26中的任一者，或其任何组合。在一些实施方案中，HAT调节剂是HAT活化剂。在一些实施方案中，HAT调节剂是HAT抑制剂。术语“HAT调节剂”在本文中别处使用时也可适用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-a)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-b)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-c)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-d)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-e)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-f)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-g)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-h)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-i)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-j)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-k)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-l)的化合物。式(I)的每一实施方案可以与式(I)的一个或多个其他实施方案组合以产生式(I)的其他实施方案。
阿尔茨海默病(AD)的早期遗忘性变化被认为与突触功能障碍有关。已发现这种疾病中大量存在的一种肽β-淀粉样蛋白(Aβ)抑制记忆(Proc Natl Acad Sci U S A,2006.103(23):第8852-7页；Nat Neurosci,2005.8(1):第79-84页；各自的全文以引用的方式并入本文)以及其电生理学模型中的长时程增强(LTP)(Neuroreport,1997,8(15),3213-7；Eur J Pharmacol,1999,382(3),167-75；Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(20),13217-21；Nature,2002,416(6880),535-9；J Neurosci Res,2000,60(1),65-72；ProcNatl Acad Sci U S A,1998,95(11),6448-53；各自的全文以引用的方式并入本文)。已知记忆是由表观遗传学通过调控基因表达来调节。表观遗传学被定义为通过经由例如DNA甲基化和组蛋白(H)修饰的过程来‘标记’DNA或其相关蛋白质，但不改变DNA序列本身，从而改变基因表达的机制(Biochem J,2001.356(第1部分):第1-10页；全文以引用的方式并入本文)。通过例如添加或移除乙酰基或甲基官能团来修饰组蛋白会使染色质结构打开或闭合，使得DNA内所含的信息更易或更难为转录因子所接近。表观遗传学机制之一的失调会导致记忆中断。例如，组蛋白乙酰化的减少使得染色质结构闭合，以至于DNA内所含的信息可能更难为转录因子和记忆形成所接近(Biochem J,2001.356(第1部分):第1-10页；全文以引用的方式并入本文)。
表观遗传学修饰(包括组蛋白的乙酰化)可能会促成对于学习和记忆重要的基因表达变化(Science 2010:328(5979),701-702；全文以引用的方式并入本文)。通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)向组蛋白添加乙酰基会增强基因表达，而通过组蛋白脱乙酰酶(HDAC)移除这些乙酰基则会减少基因表达。组蛋白乙酰化的减少最近与年龄诱导的记忆障碍和各种神经退行性疾病相关(Science 2010:328(5979),701-702；全文以引用的方式并入本文)。HDAC抑制剂已显示在小鼠中增强记忆(Nature 459,55-60(2009年5月7日)；全文以引用的方式并入本文)。尽管目前正在对几种HDAC抑制剂进行临床试验以试图防止脱乙酰化，但通过活化HAT来增加组蛋白乙酰化的替代性策略尚未得到深入的探究。例如在以下文献中论述了组蛋白乙酰化：美国专利公开第2010/0166781号；第2010/0144885号；第2009/0076155号；Neuroscience 2011,194,272-281；以及J.Phys.Chem B 2007,111(17),4527-4534(各自的全文以引用的方式并入本文)。
表观遗传学正成为记忆范畴内一个新兴又强大的药物开发领域。目前使用的AD疗法具有有限的功效。正在进行诸多重大努力以抑制缠结形成，对抗炎症和氧化性损伤，并且降低脑部的Aβ负荷(Br J Pharmacol,2002.137(5):第676-82页；J Neurosci,2005.25(10):第2455-62页；Nature,1999.400(6740):第173-7页；各自的全文据此以引用的方式并入)。然而，τ、APP、Aβ和分泌酶在正常生理功能中的作用(Eur J Pharmacol,1995.284(3):第R1-3页；Biochem Biophys Res Commun,1994.205(3):第1829-35页；J Neurochem,1999.73(2):第532-7页；各自的全文据此以引用的方式并入)在为AD疗法提供有效又安全的途径时可能呈现为一个问题。许多数据强有力地支持在包括AD的神经退行性疾病中在记忆功能障碍方面涉及表观遗传学机制。HAT活化剂代表一类可以有效地阻止疾病进展的新型化合物。近来，已经证明了一种新型的HAT活化剂能够在健康小鼠中改善情景学习(WO2011/072243；全文以引用的方式并入本文)。在一些实施方案中，本发明包括显示相当的积极作用，但是具有改善的类药性特征的化合物。
目前用于上调组蛋白乙酰化的主要策略涉及抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，即能从组蛋白移除乙酰基的酶。然而，非特异性HDAC抑制的多效性效应(pleiotropic effect)可妨碍HDAC抑制剂治疗潜力。(J Virol,2001.75(4):第1909-17页；J Virol,2003.77(21):第11425-35页；Biochemistry.2008,Vanderbilt:Nashville.第167页；PLoS One,2009.4(8):第e6612页；各自的全文以引用的方式并入本文)。已经证明两种HAT，即CBP和PCAF的海马水平在Aβ升高后降低。如同本文所论述，数据部分是聚焦于也能上调组蛋白乙酰化的另一标靶，即HAT。将设计特异性靶向Aβ下游的CBP和PCAF的选择性HAT活化剂。例如，将设计并且合成可以治疗AD的新HAT活化剂；将鉴别特异性靶向CBP和PCAF的对选择性HAT活化剂具有高亲和力和良好选择性的化合物；将评估HAT活化剂是否具有良好药代动力学(PK)概况并且安全；将检验所选HAT活化剂在APP/PS1小鼠中拯救突触功能障碍的能力；并且将对HAT活化剂作进一步筛选以便确定在APP/PS1小鼠中针对认知异常的有益效果。
染色质的翻译后乙酰化状态取决于两类酶HAT和HDAC的竞争活性。HDAC抑制剂增强LTP和情景恐惧记忆，即一种其中动物必须将中性刺激与嫌恶刺激相联系的联想记忆形式(J Biol Chem,2004.279(39):第40545-59页；全文据此以引用的方式并入)。此外，CBP+/-小鼠的记忆和LTP缺陷是通过HDAC抑制来逆转(Neuron,2004.42(6):第947-59页；全文据此以引用的方式并入)。已经广泛地探究了抑制HDAC来对抗神经退行性病症的潜力(CurrDrug Targets CNS Neurol Disord,2005.4(1):第41-50页；全文据此以引用的方式并入)。例如，在一组实验中，Tsai等已报道，在神经退化的CK-p25Tg小鼠模型中，HDAC抑制剂诱导树突发芽，增加突触数目，并且恢复学习和进入长期记忆(Nature,2007.447(7141):第178-82页；EMBO J,2007.26(13):第3169-79页；各自的全文据此以引用的方式并入)。此外，在最近的研究中，已显示在淀粉样蛋白沉积的双重Tg APP(K670M:N671L)/PS1(M146L，6.2株系)(APP/PS1)小鼠模型中，HDAC抑制剂TSA改善LTP和情景恐惧条件反射(FC)(J AlzheimersDis,2009.18(1):第131-9页；全文据此以引用的方式并入)。Bolden等(Nature ReviewsDrug Discovery,2006,5:769-84；全文据此以引用的方式并入)描述了组蛋白脱乙酰酶家族。然而，已经在较小程度上对HAT进行了研究。
HAT可以分成两个主要类别：细胞核HAT和细胞质HAT(Biochim Biophys Acta,2009.1789(1):第58-68页；全文据此以引用的方式并入)。细胞核A型HAT可以基于HAT结构域内的序列保守性而归类为至少4个不同家族：Gcn5和p300/CBP相关因子(PCAF)、MYST(MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2和Tip60)、p300和CBP(以两个人旁系同源物p300和CBP命名)以及Rtt109。尽管Gcn5/PCAF和MYST家族从酵母到人具有同源物，但p300/CBP具寄生虫特异性，并且Rtt109具有真菌特异性。细胞质B型HAT(例如HAT1)与组蛋白沉积有关(BiochimBiophys Acta,2009.1789(1):第58-68页；全文据此以引用的方式并入)。Marmorstein和Roth(Curr Opin in Genet and Develop.,2001,11:155-161；全文据此以引用的方式并入)列出HAT家族和其转录相关的功能。
尽管已经描述了其他细胞核HAT家族，例如类固醇受体共活化因子，TAF250、ATF-2和CLOCK，但其HAT活性尚未得以如同主要HAT类别般深入地研究(Biochim Biophys Acta,2009.1789(1):第58-68页；全文据此以引用的方式并入)。这4个家族在各家族之内具有高度序列相似性，但在各家族之间具有很低的序列相似性直至没有序列相似性。此外，不同家族的HAT结构域的大小是不同的(Biochim Biophys Acta,2009.1789(1):第58-68页；全文据此以引用的方式并入)。有趣的是，HAT在哺乳动物中高度保守(Biochim Biophys Acta,2009.1789(1):第58-68页；全文据此以引用的方式并入)。在所有这些HAT中，有三者显示涉及记忆：CBP、p300(Nature,2007.447(7141):第178-82页；EMBO J,2007.26(13):第3169-79页；各自的全文据此以引用的方式并入)和PCAF(J Alzheimers Dis,2009.18(1):第131-9页；全文据此以引用的方式并入)。有趣的是，CBP和PCAF水平均因Aβ升高而降低。
HAT活化剂可以是一种增强组蛋白乙酰化的可行途径。已经鉴别HAT活化剂的两种骨架。第一者包括CTPB和其衍生物CTB(J Phys Chem B,2007.111(17):第4527-34页；JBiol Chem,2003.278(21):第19134-40页；各自的全文据此以引用的方式并入)。第二者仅包括一种化合物，即聚异丙烯基化的二苯酮(Chembiochem.11(6):第818-27页；全文据此以引用的方式并入)。发现CTPB/CTB是不可溶的并且是不可透过膜的(J Phys Chem B,2007.111(17):第4527-34页；J Biol Chem,2003.278(21):第19134-40页；各自的全文据此以引用的方式并入)。此外，CTPB具有不利于用于CNS疾病的特征(例如MW等于553.29，clogP等于12.70)，并且CTB的clogP是5.13。聚异丙烯基化的二苯酮的MW是502并且其clogP值是8.42。靶向CBP和PCAF的化合物可以用于治疗CNS病症，例如AD，因为其内源表达在Aβ升高后降低。
HAT共享含有乙酰辅酶A结合位点的高度保守型基序。HAT可参与癌症、哮喘、神经退行性疾病和病毒感染的病变。已经对HAT活化剂有所报道，但许多化合物既不可溶也不能透过膜，这使得其只能是不良的药物候选物。
在一些实施方案中，本发明提供具有组蛋白乙酰转移酶活性的化合物。在一些实施方案中，化合物是HAT活化剂。在一些实施方案中，化合物是HAT抑制剂。在一些实施方案中，所述化合物具有良好的HAT活化效能、高选择性、合理的药代动力学性质和/或良好的越过血脑屏障(BBB)的通透性。在一些实施方案中，这些化合物可以作为疗法用于AD患者，并且副作用有减少。在一些实施方案中，所述化合物在AD和类似阿尔茨海默氏的病变中改善认知或记忆，而且使罹患其他神经退行性疾病的受试者的副作用减到最少。在一些实施方案中，本发明化合物还可以作为抗癌疗法而加以开发。在一些实施方案中，组蛋白蛋白质的酰化在受试者中增强基因表达，从而导致增强记忆和认知。
在一些实施方案中，本发明提供HAT激动剂在正常受试者(例如，未罹患神经退行性疾病的受试者)中作为记忆增强剂的应用。在一些实施方案中，本发明提供HAT激动剂在年老受试者(例如，大于约55岁的受试者)中作为记忆增强剂的应用。在一些实施方案中，本发明提供HAT激动剂作为记忆增强剂用于与认知功能减退/受损有关的其他病状的应用。与认知功能减退/受损有关的病状的非限制性实例包括多种与智力迟钝有关的症状和与学习障碍有关的症状、帕金森氏病、皮克氏病、路易体病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏舞蹈病、克雅氏病、唐氏综合症(Down syndrome)、多系统萎缩症、具有脑铁累积I型的神经元退化症(哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease))、单纯性自主神经衰竭、REM睡眠行为障碍、轻度认知障碍(MCI)、大脑淀粉样血管病(CAA)、轻度认知缺陷、衰老、血管性痴呆伴发阿尔茨海默病、以异常淀粉样蛋白沉积为特征的神经退行性疾病以及其任何组合。
真核生物DNA被高度组织化并且封装到细胞核中。所述组织化和封装是通过添加蛋白质，包括核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4来实现，这些蛋白质与DNA一起形成复合结构，即染色质(参见例如，WO 2011/072243和其中列出的参考文献)。核心组蛋白的修饰对于染色质的构象变化来说具有基本重要性。乙酰化的水平与转录活性有关，并且然后乙酰化诱导开放染色质确认(open chromatin confirmation)，这允许转录机构接近启动子。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(HAT)是通过选择性地对位于核心组蛋白蛋白质的氨基端附近的赖氨酸的ε-氨基进行脱乙酰化或乙酰化来影响转录的酶。染色质乙酰化与转录活性相关(常染色质)，而脱乙酰化与基因沉默相关。有趣的是，已经显示，在海马的CA1区域(脑中在长期记忆中起着重要作用的一个区域)中H3的乙酰化增加在联想记忆后发生。另外，抑制HDAC可以操控染色质的变化并且增强长期记忆的形成。
组蛋白乙酰化和脱乙酰化分别因为其有助于紧密地调控基因活化和沉默而逐渐为人们所认识。这些机制的失调会导致破坏记忆相关性基因表达，从而导致许多与智力迟钝相关的症状。
DNA最初缠绕于组蛋白(H)的八聚物复合物周围而形成核小体单元，从而产生珠粒在串束之上的外观(Nature,2001.409(6822):第860-921页；全文以引用的方式并入本文)。然后，这些核小体单位折叠成高级的染色质纤维(Cell,1999.98(3):第285-94页；全文以引用的方式并入本文)。每个组蛋白八聚物复合物含有两个组蛋白拷贝H3和H4，以两个组蛋白拷贝2A和2B为界(Cell,1999.98(3):第285-94页；全文以引用的方式并入本文)。H1和其鸟类变体H5是结合核小体与DNA的进入位点和退出位点两者的连接子组蛋白，从而使DNA锁定在适当位置并且允许形成高级结构。每一组蛋白具有球状结构域，它介导组蛋白-组蛋白相互作用和N端‘尾部’延伸。组蛋白核心，并且尤其是在其尾部是大量共价修饰，例如乙酰化、泛素化、SUMO化(sumoylation)、磷酸化、瓜氨酸化、ADP-核糖基化和甲基化的靶标(AngewChem Int Ed Engl,2005.44(21):第3186-216页；全文以引用的方式并入本文)。与活跃的基因转录相关的组蛋白修饰，例如H3Lys4甲基化和H3Lys56乙酰化，被发现会导致基因表达。另一方面，与基因转录失活有关的组蛋白修饰，例如H3Lys27甲基化和H2A Lys119泛素化，被发现会导致基因沉默。组蛋白2B、3和4已经显示参与记忆过程(Nature,2007.447(7141):第178-82页；Neuron,2004.42(6):第947-59页；各自的全文以引用的方式并入本文)。
组蛋白修饰和其组合可以通过改变染色质可及性并且通过充当转录因子的停泊位点并改变酶而参与基因调控(Bioessays,2005.27(2):第164-75页；Nature,2000.403(6765):第41-5页；各自的全文以引用的方式并入本文)。研究最多的组蛋白修饰之一是通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)使组蛋白N端上的进化保守型赖氨酸残基乙酰化。相比之下，发现由组蛋白脱乙酰酶(HDAC)催化的组蛋白脱乙酰化使DNA封装成更聚集的形式，从而限制了转录因子的接近并且因此充当基因沉默子(Trends Biochem Sci,2000.25(3):第121-6页；全文以引用的方式并入本文)。参与基因表达调控的HAT包括至少三组酶(J Biochem,2005.138(6):第647-62页；全文以引用的方式并入本文)。一般控制非压抑型5(generalcontrol non-derepressible 5，Gcn5)是Gcn5N-乙酰转移酶(GNAT)的基本成员。GNAT家族成员包括Gcn5、PCAF、Elp3、HAT1m Hpa2和Nut1。MYST家族是以家族基本成员命名：Morf、Ybf2、Sas2和Tip60(J Biochem,2005.138(6):第647-62页；全文以引用的方式并入本文)。另外，包括CBP/p300、Taf1和许多核受体共活化剂的其他蛋白质已经显示具有内在HAT活性。然而，这些蛋白质不含有一致结构域，并且因此代表HAT酶的‘孤儿类别(orphanclass)’(J Biochem,2005.138(6):第647-62页；全文以引用的方式并入本文中)。
HDAC与转录活化剂并且与其他HDAC形成阻遏子复合物(Biochem J,2003.370(第3部分):第737-49页；全文以引用的方式并入本文)。哺乳动物HDAC可以被分成经典和沉默信息调节子2(Sir2)相关蛋白(sirtruin)家族(Oncogene,2007.26(37):第5310-8页；全文以引用的方式并入本文)。在人类，经典家族的成员具有另一个小类，其包括I类、II类和IV类，它们具有序列相似性并且其脱乙酰酶活性需要Zn+。I类HDAC(HDAC1-3，HDAC8)与酵母基因阻遏子Rpd3p有关，并且是至少两个不同的共阻遏子复合物Sin3复合物和NuRD复合物的亚单位。II类HDAC(HDAC4-7、9和10)类似于酵母Hda1p HDAC，它们充当基因阻遏子并且以各种角色牵扯到细胞分化和发育中。IV类包括HDAC11，它具有I类和II类HDAC的一些特征。sirtruin家族包括III类HDAC(SIRT1-7)，其类似于酵母Sir2。III类HDAC在生物化学和结构上不同于经典家族并且需要NAD+作为辅因子。HDAC似乎参与着丝点和端粒处的基因沉默和异染色质形成(J Mol Biol,2004.338(1):第17-31页；全文以引用的方式并入本文中)。
表观遗传学修饰的变化(包括DNA和组蛋白的乙酰化和甲基化)可在癌症和神经疾病中促成基因表达变化。通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)在组蛋白上添加乙酰基增强基因表达，而通过组蛋白脱乙酰酶(HDAC)来移除乙酰基则会减少基因表达。已经在多种疾病，例如肿瘤、情绪障碍和神经退行性疾病中发现组蛋白乙酰化的减少。HAT的实例包括(但不限于)GCN5、GCN5L、PCAF、HAT1、ELP3、HPA2、ESA1、SAS2、SAS3、TIP60、HBO1、MOZ、MORF、MOF、SRC1、SRC3、TIF2、GRIP1、ATF-2[参见Lee和Workman(2007)Nat Rev Mol Cell Biol.,8(4):284-95,Marmorstein(2001)J Molec Biol.311:433-444；以及Kimura等(2005)J Biochem.138(6):647-662，各自的全文据此以引用的方式并入]。在一些实施方案中，本发明的HAT调节剂化合物涉及GCN5、GCN5L、HAT1、PCAF或其组合。在一些实施方案中，本发明的HAT调节剂化合物涉及具有内在HAT活性的蛋白质，例如核受体共活化剂(例如，CBP/p300和Taf1)。在一些实施方案中，H2、H3和/或H4组蛋白的乙酰化增加。在一些实施方案中，HAT调节剂化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，HAT调节剂化合物是化合物1-26中的任一者或其任何组合。
增加组蛋白乙酰化已显示在多种不同疾病如哮喘、传染病和精神病中改善结果。尽管目前正在对几种HDAC抑制剂进行临床试验，但通过HAT调节剂来增加组蛋白乙酰化的替代性策略尚未得到广泛地探究。例如，美国专利公开第US2009/076155号和PCT公开第WO2004/053140号(各自的全文据此以引用的方式并入)中的化合物具有较差的溶解性和膜通透性。
目前没有HAT活化剂处于临床试验阶段，然而，有几种HDAC抑制剂目前处于临床试验阶段。这些HDAC抑制剂(HDACi)中有一些已经在临床前试验中显示出治疗效能。不受理论所束缚，HAT调节剂可以是适用的治疗性候选物，其作用类似于HDACi。然而，许多HAT活化剂具有极小的可溶性和膜通透性，使得它们不适合用作药物。
有几种HDACi针对癌症处于试验阶段，其中一些例如有4SC-202(Nycomed，德国)，处于临床前阶段；AR-42(阿诺(Arno)治疗剂，Parsippany,NJ)，处于临床前阶段；贝利诺斯特(Belinostat)(TopoTarget,Rockaway,NJ)，处于第II期临床试验阶段；和恩替诺特(Entinostat)(Bayer Schering)，处于第II期临床试验阶段。例如，在Lane和Chabner(2009,J Clin Oncol.,27(32):5459-68；全文以引用的方式并入)的表3中，论述了包括伏立诺他(Vorinostat)、缩酚酸肽(Depsipeptide)和MGCD0103的HDAC抑制剂的选定临床试验。在Lane和Chabner(2009,J Clin Oncol.,27(32):5459-68；全文以引用的方式并入)的表2中，论述了处于临床使用或开发阶段的选定HDAC抑制剂，其包括异羟肟酸化合物(例如，伏立诺他、曲古抑菌素(Trichostatin)A、LAQ824、帕比司他(Panobinostat)、贝林司他(Belinostat)和ITF2357)、环状四肽化合物(例如，缩酚酸肽)、苯甲酰胺化合物(例如，恩替诺特和MGCD0103)以及短链脂肪酸化合物(例如，丙戊酸、丁酸苯酯和匹伐内(pivanex))。
正在或已经针对神经疾病开发一些HDACi，例如来自Merck(Whitehouse Station,NJ)的HDACi，正被用于治疗神经退行性疾病；和来自TopoTarget(Rockaway,NJ)的HDACi，曾被用于治疗亨廷顿氏舞蹈病，现已停止；异戊酰胺NPS-1776(NPS Pharmaceutical,Bedminster,New Jersey)，曾被用于躁郁症(bipolar disorder)、癫痫症和偏头痛，现已停止；以及用于癌症的组蛋白乙酰转移酶抑制剂，来自TopoTarget A/S(
Figure BDA0001111763490000441
Denmark)，已停止于临床前阶段。
在一些实施方案中，描述了具有改善的可溶性和膜通透性的一类新HAT调节剂的合成。例如，式(I)的HAT调节剂和/或化合物1-26可以在数种癌症、精神病和神经退行性疾病中用作佐剂疗法并且可以改善治疗这些病症的功效和安全性。在一些实施方案中，式(I)的化合物和/或化合物1-26具有改善的溶解性和薄膜与血脑屏障(BBB)的通透性。参见Abel和Zukin(2008)Current Opinion in Pharmacology 8:57-64；以及Lee和Workman(2007)Nat Rev Mol Cell Biol 8:284-295(各自的全文据此以引用的方式并入)。
在一些实施方案中，使用HAT调节剂化合物来治疗有需要的受试者的癌症。癌症的非限制性实例包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、造血赘瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子宫颈癌、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤、肺癌、上皮癌、子宫颈癌、睾丸肿瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成髓细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脊膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和髓样癌。
在一些实施方案中，使用HAT调节剂化合物来治疗有需要的受试者的神经退行性疾病症。神经退行性疾病的非限制性实例包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病)、共济失调毛细血管扩张、贝敦氏症(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科克因综合症、皮层基底节变性、克雅氏病、家族性致死性失眠症、额颞叶退化症、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼匹克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷弗素姆氏病、雷特综合症、τ-阳性额颞痴呆、τ-阴性额颞痴呆、山德霍夫氏病、谢尔德氏病、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症(也称为贝敦氏症)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨和中毒性脑病。
参与基因转录和记忆的过程的示意图例如在WO 2011/072243(全文以引用的方式并入本文中)中所示。在脑中，CREB磷酸化是CREB结合于CBP并且刺激记忆相关性基因表达的能力所需要的。CBP充当共活化剂，其有助于与基础转录机构相互作用并且通过其HAT活性催化组蛋白的乙酰化，从而导致失去染色体抑制并且增加记忆相关性基因的转录。发现HAT结构域CBP的突变引起LTM受损。例如，Korzus等证实不具有CBP HAT活性的诱导性显性阴性CBP小鼠表现正常的短期记忆，而LTM则受损(Neuron,2004.42(6):第961-72页；全文以引用的方式并入本文)。此外，受损的LTM通过抑制转基因表达并且通过施用HDAC抑制剂来拯救(Neuron,2004.42(6):第961-72页；全文以引用的方式并入本文)。
组蛋白脱乙酰化在记忆过程中的关联性通过Levenson等的一项研究来着重说明(J Biol Chem,2004.279(39)：第40545-59页；全文以引用的方式并入本文)。在此项研究中，发现在海马的CA1区域(脑中在LTM中起着重要作用的一个区域)中H3的乙酰化在情景恐惧条件反射(其中小鼠使新的情景与嫌恶性刺激相联系的联想记忆形式)训练之后增加。然而，HDAC抑制增强LTM(J Biol Chem,2004.279(39):第40545-59页；全文以引用的方式并入本文)。HDAC抑制在某些神经退行性病症，例如亨廷顿氏舞蹈病、脊髓性肌萎缩、肌萎缩性侧索硬化、缺血和鲁-塔二氏综合症(Rubinstein-Taybi syndrome)中可以是有益的(Nature,2007.447(7141):第178-82页；Neuron,2004.42(6):第947-59页；Curr Drug Targets CNSNeurol Disord,2005.4(1):第41-50页；Proc Natl Acad Sci USA,2003.100(4):第2041-6页；各自的全文以引用的方式并入本文)。HDAC抑制剂的作用可取决于特定HDAC(如是HDAC2而不是HDAC1的神经元特异性过表达)、减小的树突棘密度、突触数目、突触可塑性和记忆形成(Nature,2009.459(7243):第55-60页；全文以引用的方式并入本文)。相反地，HDAC2缺乏会增加突触数目并且有助于记忆，这类似于在小鼠中用HDAC抑制剂作长期治疗的情形(Nature,2009.459(7243):第55-60页；全文以引用的方式并入本文)。HDAC抑制可以为以认知障碍为特征的神经退行性疾病(例如AD)中的记忆受损提供一种治疗性途径。
将CREB/CBP功能障碍与AD.APP(K670N:M671L)转基因动物相联系的最近研究显示出在α-7-烟碱型受体(α7-nAChR)/ERK/MAPK级联的下游层面处CREB磷酸化减少(JNeurosci,2001.21(12):第4125-33页；J Biol Chem,2002.277(25):第22768-80页；各自的全文以引用的方式并入本文)。用含有低聚Aβ42的制剂灌注海马切片显露出破伤风诱导的CREB磷酸化增加的减少，从而为Aβ介导的LTP变化潜在的机制提供一条线索(J Neurosci,2005.25(29):第6887-97页；全文以引用的方式并入本文)。与这些结果一致，Aβ在大鼠海马培养物中阻断谷氨酸诱导的CREB磷酸化增加(Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99(20):第13217-21页；全文以引用的方式并入本文)。Gong等还发现咯利普兰(rolipram)，即一种增加cAMP水平并且因此增加CREB磷酸化的选择性PDE IV抑制剂，在APP/PS1双重转基因小鼠中改善LTP和情景学习两方面的缺陷(J Clin Invest,2004.114(11):第1624-34页；全文以引用的方式并入本文)。不受理论所束缚，这种保护效应归因于CREB活化，这导致CBP募集，并且因此使得组蛋白乙酰化。另一项调查表明，PS1和2条件性双重敲除(PS cDKO)小鼠显示受损的记忆和LTP，这些随着年龄的增长而恶化。另外，PS cDKO小鼠显示在大脑皮层中的CBP水平和CRE依赖性基因表达发生减少，这促成随后的神经元退化(Neuron,2004.42(1):第23-36页；全文以引用的方式并入本文)。另外，最近的一项研究已经证实，野生型(WT)PS1刺激CBP和p300的转录能力，而PS1的AD相关性突变体(M146L)则不具有这种效应(Neuroreport,2006.17(9):第917-21页；Neurosci Lett,2007.413(2):第137-40页；各自的全文以引用的方式并入本文)。在这些实验中，由含有CBP的721-1679区域(其含有CBP乙酰转移酶结构域)的构建体观察到对WT PS1的反应(Neuroreport,2006.17(9):第917-21页；全文以引用的方式并入本文)。此外，显示在神经元死亡期间发生CBP损失和组蛋白脱乙酰化，这是由原代皮层神经元中的APP导向的抗体诱导(Embo J,2003.22(24):第6537-49页；全文以引用的方式并入本文)。
参与记忆受损的过程的一个新兴观点指出在没有任何其他的脑损伤临床迹象的情况下出现的最早的遗忘症状的微妙性和可变性可以归因于至少在某种程度上由Aβ产生的单一突触的功能的离散变化(Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99(20):第13217-21页；Neuroreport,1997.8(15):第3213-7页；Eur J Pharmacol,1999.382(3):第167-75页；Nature,2002.416(6880):第535-9页；各自的全文以引用的方式并入本文)。
数种证据已经表明，LTM和突触可塑性依赖于继以许多途径活化为特征的早期诱导阶段之后的基因表达(Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,2003.358(1432):第757-63页；全文以引用的方式并入本文)。最近，已经发现记忆相关性基因和长期突触可塑性的精细调节涉及表观遗传学因素(Nat Rev Neurosci,2005.6(2):第108-18页；全文以引用的方式并入本文)。事实上，表观遗传学修饰例如DNA甲基化和组蛋白翻译后修饰深刻地影响着聚合酶与DNA的开放阅读框相互作用的能力，但不改变DNA序列本身。表观遗传学机制的失调会导致破坏记忆相关性基因表达和突触可塑性(Nat Rev Neurosci,2005.6(2):第108-18页；全文以引用的方式并入本文)，并且促成以认知障碍为特征的疾病(例如AD)的发病。
记忆储存过程曾被描述为在基因与突触之间的对话(dialogue)(Biosci Rep,2001.21(5):第565-611页；全文以引用的方式并入本文)。长期记忆(LTM)的形成取决于基因转录(Nature,1990.345(6277):第718-21页；全文以引用的方式并入本文)、新蛋白质的合成(Science,1986.234(4781):第1249-54页；全文以引用的方式并入本文)以及突触的结构变化(Science,1983.220(4592):第91-3页；全文以引用的方式并入本文)。另外，在LTM中基因表达的恰当调控是通过表观遗传学来调节的(Nat Rev Neurosci,2005.6(2):第108-18页；全文以引用的方式并入本文)。已知组蛋白蛋白质的N端尾部经历翻译后修饰，例如组蛋白乙酰化、泛素化、SUMO化、磷酸化、瓜氨酸化、ADP-核糖基化和甲基化，这些修饰可支配着转录活性或转录沉默的染色质状态之间的转换(Curr Biol,2004.14(14):第R546-5页；全文以引用的方式并入本文)。这些机制之一的失调会导致破坏记忆相关性基因表达和认知障碍。对AD中突触和记忆功能障碍潜在机制的研究已经表明转录因子CREB(CRE结合蛋白)和共活化剂CREB结合蛋白(CBP)的关键作用。
阿尔茨海默病(AD)的特征在于神经元丢失、细胞外老年斑和细胞内神经纤维缠结，从而导致记忆丧失。AD据称是以至少在某种程度上由Aβ而产生的突触障碍开始(Science 298,789-791(2002)；全文以引用的方式并入本文)。Aβ诱导的长时程增强(LTP)(即一种被认为成为学习和记忆的基础的突触可塑性的生理学关联性)的减弱和记忆转录因子CREB的磷酸化通过一氧化氮(NO)供体和cGMP类似物来改善(J Neurosci 25,6887-6897(2005)；全文以引用的方式并入本文)。反之亦然，NO-合成酶2(NOS2)的遗传切除(genetic ablation)在表达突变型淀粉样前体蛋白质(APP)的小鼠中导致AD表现型恶化(Proceedings of the National Academy of Sciences 103,12867-12872(2006)；全文以引用的方式并入本文)。这些发现显示NO途径的上调可以在AD中具保护性。
阿尔茨海默病(AD)是一种慢性进行性神经退行性病症，其中最早的阶段被认为与导致记忆障碍的突触功能障碍相关联。在这点上，已经发现β-淀粉样蛋白(Aβ)抑制记忆(Proc Natl Acad Sci U S A,2006.103:8852-7；Nat Neurosci,2005.8:79 84；各自的全文以引用的方式并入本文)和其细胞模型长时程增强(LTP)(Neuroreport,1997.8:3213-7；Eur J Pharmacol,1999.382:167-75；Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99:13217-21；Nature,2002.416:535-9；J Neurosci Res,2000.60:65-72；Proc Natl Acad Sci U S A,1998.95:6448-53；各自的全文以引用的方式并入本文)。Aβ是较大的前体蛋白质淀粉样前体蛋白质(APP)的蛋白水解产物，已发现APP的突变形式与家族性AD(FAD)有关(Nature,1987.325:733-6；全文以引用的方式并入本文)。随后，发现两种AD相关性基因早老素(presenilin)1(PS1)和早老素2(PS2)(Nature,1995.375:754-60；Science,1995.269:970-3；各自的全文以引用的方式并入本文)也参与FAD(Prog Neurobiol,2000.60:363-84；全文以引用的方式并入本文)。早老素是负责分解APP并且产生Aβ42肽的γ-分泌酶复合物的一部分(Neurosci Lett,1999.260:121-4；全文以引用的方式并入本文)。
AD在神经病理学上的特征在于神经元丢失、细胞外老年斑(SP)和细胞内神经纤维缠结(NFT)。SP主要包含Aβ聚集体。NFT的主要组分是微管结合蛋白τ。在临床上，AD的特征在于认知功能障碍并且以随着时间逐渐地涉及较大脑部区域的突触障碍为开始(HistolHistopathol,1995.10(2):第509-19页；全文以引用的方式并入本文)。关于涉及突触受损的过程的一个新兴观点显示在没有任何其他的脑损伤临床迹象的情况下出现的最早的遗忘症状的微妙性和可变性可以归因于单一突触功能至少在某种程度上由Aβ而产生的离散变化(Neuroreport,1997.8(15):第3213-7页；Eur J Pharmacol,1999.382(3):第167-75页；Proc Natl Acad Sci USA,2002.99(20):第13217-21页；Nature,2002.416(6880):第535-9页；全文以引用的方式并入本文)。
用于开发阿尔茨海默病的因果疗法的标靶是以突触为代表。突触变化与临床痴呆的严重性高度相关(Histol Histopathol,1995.10(2):第509-19页；Science,2002.298(5594):第789-91页；各自的全文以引用的方式并入本文)，而其他重要的变量，例如老年斑和神经纤维缠结的涉及程度则较小(Histol Histopathol,1995.10(2):第509-19页；全文以引用的方式并入本文)。突触变化在AD中的重要性已经通过研究以下项来确认：AD的转基因(Tg)小鼠模型(Neurochem Res,2003.28(7):第1009-15页；全文以引用的方式并入本文)，以及长时程增强(LTP)的模型，即一种被广泛研究的学习与记忆(L&M)的细胞模型(Nature,2002.416(6880):第535-9页；全文以引用的方式并入本文)，其在切片中和在体内在施加淀粉样蛋白-β(Aβ)后均受损(Neurochem Res,2003.28(7):第1009-15页；Neuroreport,1997.8(15):第3213-7页；J Neurophysiol,2001.85(2):第708-13页；Eur JPharmacol,1999.382(3):第167-75页；J Neurosci,2001.21(4):第1327-33页；JNeurosci,2001.21(15):第5703-14页；Proc Natl Acad Sci USA,2002.99(20):第13217-21页；Nature,2002.416(6880):第535-9页；J Neurosci,2005.25(29):第6887-97页；各的全文自以引用的方式并入本文)。已经发现Aβ显著地抑制LTP。使用Tg、产生人Aβ的小鼠的电生理学研究常常显示在海马中在基础突触传递和/或LTP中有重大缺陷(Ann Neurol,2004.55(6):第801-14页；Nat Neurosci,1999.2(3):第271-6页；J Neurosci,2001.21(13):第4691-8页；Proc Natl Acad Sci U S A,1999.96(6):第3228-33页；NeurobiolDis,2002.11(3):第394-409页；Brain Res,1999.840(1-2):第23-35页；J Biol Chem,1999.274(10):第6483-92页；Nature,1997.387(6632):第500-5页；各自的全文以引用的方式并入本文)。
最近的研究已经将转录机构与阿尔茨海默病(AD)，即一种以严重的记忆障碍为特征的病变相联系。转录因子CREB(CRE结合蛋白)和共活化剂CREB结合蛋白(CBP)两者是两种已知与染色质和记忆过程相关的分子(Neuron,2004.42(6):第961-72页；Cell,1994.79(1):第59-68页；Cell,1994.79(1):第49-58页；各自的全文以引用的方式并入本文)，这两种转录因子在AD中的突触和记忆功能障碍潜在机制中起着重要作用。增强CREB磷酸化的药物显示在AD的小鼠模型中以及在暴露于亚致死剂量的Aβ42(淀粉样前体蛋白质(APP)的蛋白水解产物)之后均改善记忆和长时程增强(LTP)，即一种被认为成为学习和记忆的基础的突触可塑性(Proc Natl Acad Sci USA,2002.99(20):第13217-21页；J Neurosci,2005.25(29):第6887-97页；Puzzo,D.,A.等，Sildenafil rescues synaptic and cognitiveimpairment in a mouse model of Alzheimer's disease.,SocNeurosci.Abstr.2006.Atlanta；J.Clin.Invest.,2004.114:第1624-1634页；各自的全文以引用的方式并入本文)。在暴露于亚致死剂量的Aβ42之后以及在AD的小鼠模型中，增强CREB磷酸化的药物显示改善LTP和记忆(Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99:13217-21；JNeurosci,2005.25:6887-97；Puzzo等，Soc Neurosci.Abstr.2006.Atlanta；J.Clin.Invest.,2004.114:1624-1634；各自的全文以引用的方式并入本文)。CBP组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性的失调破坏记忆相关性基因表达(Neuron,2004.42:961-72；全文以引用的方式并入本文)。另外，大脑CBP水平在缺乏功能性早老素1(PS1)和早老素2(PS2)的小鼠中降低(Neuron,2004.42(1):第23-36页；各自的全文以引用的方式并入本文)，这两种基因与AD有关(Nature,1995.375(6534):第754-60页；Science,1995.269(5226):第970-3页；各自的全文以引用的方式并入本文)。此外，野生型(WT)PS1刺激CBP转录能力，而PS1(M146L)突变则不具有这种效应(Neuroreport,2006.17(9):第917-21页；全文以引用的方式并入本文)。
NO是细胞生物化学过程中的重要分子。这种气体已被确定为大脑生理学(从发育到突触可塑性和学习与记忆)的不同步骤中的重要信使分子。在AD研究中，已经发现NO对Aβ诱导的神经系统损害具有保护效应(Med Hypotheses,1998.51(6):第465-76页；JNeurosci,2000.20(4):第1386-92页；Neuroscience,2000.99(4):第737-50页；各自的全文以引用的方式并入本文)。对PC12细胞、交感神经元和海马神经元进行的研究已经显示用NO产生剂(NO generator)S-亚硝基青霉胺治疗由于通过亚硝基化抑制促凋亡因子半胱天冬酶-2而发挥神经保护性作用(J Neurosci,2000.20(4):第1386-92页；全文以引用的方式并入本文)，而通过N-硝基-L-精氨酸甲酯抑制NO合成则不能防止Aβ诱导的神经毒性。已经发现Aβ通过以下方式来削弱NO的产生：减少NMDA受体信号转导(Med Hypotheses,1998.51(6):第465-76页；全文以引用的方式并入本文)、减少NO-合成酶(NOS)对NADPH的可用性(Faseb J,2002.16(14):第1970-2页；全文以引用的方式并入本文)、或者抑制丝氨酸-苏氨酸激酶Akt的磷酸化(Neurobiol Aging,2003.24(3):第437-51页；全文以引用的方式并入本文)。此外，i-NOS缺失在APP小鼠中增强AD病变(Proc Natl Acad Sci USA,2006.103(34):第12867-72页；全文以引用的方式并入本文)。因此，增强NO级联的药物可以对AD具有有益作用(Curr Alzheimer Res,2005.2(2):第171-82页；全文以引用的方式并入本文)。
尽管NO具有神经保护性功能，但是当它以大量产生时，它也被视为神经病变和细胞死亡的主要因子。大量NO导致产生显著量的过氧亚硝酸盐(peroxinitrite)，其在Aβ诱导的细胞死亡中引起氧化应激和硝化应激(Neurosci Lett,2002.322(2):第121-5页；FasebJ,2001.15(8):第1407-9页；Exp Gerontol,1997.32(4-5):第431-40页；J Neurosci,2002.22(9):第3484-92页；Brain Res,2001.920(1-2):第32-40页；J Neurosci,2004.24(27):第6049-56页；J Immunol,2003.171(5):第2216-24页；各自的全文以引用的方式并入本文)。事实上，通过包括神经元亚型和内皮亚型两者，即n-NOS和e-NOS的组成性NOS形式释放少量NO促进突触可塑性和学习，而通过诱导性NOS形式(i-NOS)不受控制地产生大量气体则会经由产生过氧亚硝酸盐来促进氧化应激和硝化应激(Neurosci Lett,2002.322(2):第121-5页；Faseb J,2001.15(8):第1407-9页；Exp Gerontol,1997.32(4-5):第431-40页；JNeurosci,2002.22(9):第3484-92页；Brain Res,2001.920(1-2):第32-40页；J Neurosci,2004.24(27):第6049-56页；J Immunol,2003.171(5):第2216-24页；各自的全文以引用的方式并入本文)。阻断可塑性和记忆的Aβ诱导的NO级联的下调以及导致细胞死亡的过氧亚硝酸盐的产生均会在AD中起作用。利用这些发现的药物研究的当前状态聚焦于发现上调NO级联并且因此引出神经保护的途径以及发现阻断过氧亚硝酸盐毒性效应以便限制神经病变的途径(Curr Med Chem,2003.10(20):第2147-74页；全文以引用的方式并入本文)。
在一些实施方案中，本发明化合物是HAT调节剂。术语“调节”在本文中出现时是指蛋白质分子的活性或表达的变化。例如，调节可以引起分泌酶蛋白质分子的蛋白质活性、结合特征、或任何其他生物学、功能性或免疫学性质的增加或减少。在一些实施方案中，所述化合物活化HAT。在一些实施方案中，所述化合物抑制HAT。
HAT调节剂化合物可以是在体内和/或体外增加HAT分子(例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)的活性和/或表达的化合物。HAT调节剂化合物可以是经由表达，经由翻译后修饰，或通过其他方式对HAT蛋白质活性施加其影响的化合物。在一些实施方案中，HAT调节剂化合物使HAT蛋白质或mRNA表达、或乙酰转移酶活性增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或100％。
结合于HAT分子(例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)和/或对HAT分子的活性或表达具有刺激效应的测试化合物或药剂可以通过多种测定来鉴别。测定可以是结合测定，包括直接或间接测量测试化合物或已知HAT配体与HAT蛋白质的活性位点的结合。测定还可以是活性测定，包括直接或间接测量HAT分子的活性。测定还可以是表达测定，包括直接或间接测量HAT mRNA或蛋白质的表达。多种筛选测定可以与体内测定组合，所述体内测定包括测量测试化合物在神经退行性病症，例如(但不限于)AD或亨廷顿氏舞蹈病的动物模型中对认知和突触功能的影响。
HAT分子表达的抑制剂可以通过使HAT阳性细胞或组织与测试化合物接触并且测定HAT蛋白质或HAT mRNA在细胞中的表达来鉴别。可以将HAT分子在测试化合物存在下的蛋白质或mRNA表达水平与HAT蛋白质在不存在测试化合物的情况下的蛋白质或mRNA表达水平相比较。接着可以基于此比较鉴别出作为HAT蛋白质(例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)表达的抑制剂的测试化合物。换句话说，测试化合物也可以是HAT抑制剂化合物(例如拮抗剂)。
HAT分子表达的活化剂也可以通过使HAT阳性细胞或组织与测试化合物接触并且测定HAT蛋白质或HAT mRNA在细胞中的表达来鉴别。可以将HAT分子在测试化合物存在下的蛋白质或mRNA表达水平与HAT蛋白质在不存在测试化合物的情况下的蛋白质或mRNA表达水平相比较。接着可以基于此比较鉴别出作为HAT蛋白质(例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)表达的活化剂的测试化合物。例如，当HAT蛋白质或mRNA的表达在统计学上或者在显著性上在测试化合物存在下超过它不存在的情况时，所述化合物被鉴别为HAT蛋白质或mRNA的表达的活化剂。换句话说，测试化合物也可以是HAT活化剂化合物(例如激动剂)。HAT蛋白质或mRNA在细胞中的表达水平可以通过本文所述的方法来测定。
测定测试化合物结合于HAT分子或其变体的能力可以使用实时双分子互相作用分析(BIA)来实现[McConnell,(1992)；Sjolander,(1991)]。BIA是一种用于实时研究生物特异性相互作用，而无需标记任何反应物(例如，BIA-coreTM)的技术。光学现象表面等离子体共振(SPR)的变化可以被用于指示生物分子之间的实时反应。
在一些实施方案中，本发明提供结合于HAT活化剂蛋白质，例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1的化合物。这些化合物可以通过本文所述的筛选方法和测定来鉴别，并且增强HAT活化剂蛋白质的活性或表达。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是8、9、10、11、12、13和/或14。
Figure BDA0001111763490000551
在一些实施方案中，式(I)的化合物是16和/或17。
Figure BDA0001111763490000561
在一些实施方案中，式(I)的化合物是18、19、20和/或21。
Figure BDA0001111763490000562
在一些实施方案中，式(I)的化合物是22、23和/或24。
Figure BDA0001111763490000563
在一些实施方案中，式(I)的化合物是25和/或26。
Figure BDA0001111763490000564
在一些实施方案中，Ra是H、卤素或卤代烷基；
Y是CH、C-卤素或C-CN；
Rb是H、O-(C1-C2-烷基)、S-(C1-C2-烷基)、O-环戊基、OCH2CH2N(CH3)2或CH2CH2CH2N(CH3)2；
Rc是H；C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、C1-C5-烷基、OH、O-烷基、OCH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、SCH2CH2N(CH3)2或OCH2C(＝O)O-烷基；
Z是CH、C-O-(C1-C2-烷基)、C-OCH2CH2N(CH3)2；并且
X是CONH、SONH、SO2NH、NHC(＝O)NH或NHCO，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-g)：
Figure BDA0001111763490000571
其中Rd是-O-(C1-C6)-烷基、-NH-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-NH-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-环烷基、-NH-(C3-C8)-环烷基、-O-(C3-C8)-杂环烷基、-NH-(C3-C8)-杂环烷基、-O-芳基、-N-芳基、-O-杂芳基、-N-杂芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-NH-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-O-(C1-C6-烷基)-R3或-NH-(C1-C6-烷基)-R3。化合物(I-g)可以根据图5中所示的流程合成。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-h)：
Figure BDA0001111763490000572
其中Rb是-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-环烷基、-O-(C3-C8)-杂环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2或-O-(C1-C6-烷基)-R3。化合物(I-h)可以根据图6中所示的流程合成。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-i)：
Figure BDA0001111763490000573
其中R10是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000574
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000581
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000582
其中X是CH2CONH(CH2)n，并且n是0-3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000583
其中X是CONH(CH2)n，并且n是0-3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000584
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000585
其中Ra是H、卤素或卤代烷基；Rb是O-(C1-C6)-烷基或S-(C1-C6)-烷基；Rd是(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基-N(CH3)2；Y是卤代烷基、C-CN、C-NO2或N；W是CH或N；并且Z是CH或N，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物是
Figure BDA0001111763490000586
其中Ra是卤代烷基；R2是CN；并且Rb是O-(C1-C6)-烷基，或其药物学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物是
Figure BDA0001111763490000591
其中Rb是H或乙氧基；W和Z独立地为CH、C-Cl或C-OEt；并且Rc是H、乙氧基或甲基；或其药物学上可接受的盐或水合物。
在式(I-c)的一些实施方案中，Rb是乙氧基，W和Z各自为CH，并且Rc是甲基。在式(I-c)的一些实施方案中，Rb是乙氧基，W和Z各自为C-Cl，并且Rc是H。在式(I-c)的其他实施方案中，Rb是H，W是乙氧基，Rc是H，并且Z是CH。在式(I-c)的又一个实施方案中，Rb是H，W和Z各自为CH，并且Rc是乙氧基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000592
或其药物学上可接受的盐或水合物。化合物5可以根据图11中所示的流程合成。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000593
其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其药物学上可接受的盐或水合物。化合物(I-d)可以根据图12中所示的流程合成。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000594
其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其药物学上可接受的盐或水合物。化合物(I-e)可以由市售的8-羟基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮合成，其中可以经由在吡啶中在回流下用相应胺处理来使所述8-羟基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮转化为N取代的8-羟基-异喹诺酮(isochinolone)；接着使羟基烷基化。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000601
其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其药物学上可接受的盐或水合物。化合物(I-f)可以类似于公开的程序(Org.Proc.Res.&Dev.2009,13,1407-1412；全文据此以引用的方式并入)来合成。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000602
其中Rd是2-(哌啶-1-基)乙氧基(8)；2-吗啉基乙氧基(9)；2-(哌嗪-1-基)-乙氧基(10)；2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基(11)；2-(N,N-二乙基氨基)乙氧基(12)；3-(N,N-二甲氨基)丙氧基(13)；3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基(14)；3-甲基丁氧基(15)。化合物8-15可以例如经由流程1合成。
流程1(a)
Figure BDA0001111763490000603
8，R＝2-(哌啶-1-基)乙基；9：R＝2-吗啉基乙基；10，R＝2-(哌嗪-1-基)乙基；11，R＝2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；12，R＝2-(N,N-二乙基氨基)乙基；13，R＝3-(N,N-二甲氨基)丙基；14，R＝3-(N,N-二乙基氨基)丙基；15，R＝3-甲基丁基。
(a)试剂和条件：(i)NaOH/EtOH，回流，6小时；(ii)[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲胺、EDC、DCM，室温，过夜；(iii)ROH、PPh3、DIAD、THF，室温，24小时，或RX、K2CO3、DMF，80℃，24小时(X＝卤素)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000611
其可以例如经由流程2合成。
流程2(b)
Figure BDA0001111763490000612
(b)试剂和条件：(i)NaOH/EtOH，回流，6小时；(ii)[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲胺、EDC、DCM，室温，过夜；(iii)2-(N,N-二甲氨基)乙醇、PPh3、DIAD、THF，室温，24小时。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000613
其可以例如经由流程3合成。
流程3(c)
Figure BDA0001111763490000614
(c)试剂和条件：(i)NaBH4、BF3·OEt2、THF，60℃，24小时。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000621
其中R1是乙氧基并且Rc是H(18)；或R1是H并且Rc是乙氧基(19)。化合物18和19可以例如经由流程4合成。
流程4(d)
Figure BDA0001111763490000622
E、G和18，R5＝乙氧基，R4＝H；F、H和19：R5＝H，R4＝乙氧基。
(d)试剂和条件：(i)4-氯-3-(三氟甲基)苯胺、EDC、DCM，室温，24小时；(ii)2-氯-N,N-二甲基乙胺、K2CO3、DMF，80℃，24小时。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000623
化合物20和21可以例如经由流程5合成。
流程5(e)
Figure BDA0001111763490000624
20，R＝2-(N,N-二甲氨基)乙基；21：R＝乙基。
(e)试剂和条件：(i)SOCl2、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺、DCM，回流，16小时；(ii)ROH、PPh3、DIAD、THF，室温，24小时，或RX、K2CO3、DMF，80℃，24小时(X＝卤素)。
在一些实施方案中，式(I)化合物是
Figure BDA0001111763490000631
化合物22可以例如经由流程6合成。
流程6(f)
Figure BDA0001111763490000632
(f)试剂和条件：(i)LAH、THF，回流，0.5小时；(ii)福尔马林、EtOH，回流，2.5小时。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0001111763490000633
其中Rb是乙氧基(23)，或2-(N,N-二甲基)-乙氧基(24)。化合物23和24可以例如经由流程7合成。
流程7(g)
Figure BDA0001111763490000634
23，R＝乙基；24，R＝2-(N,N-二甲氨基)-乙基。
(g)试剂和条件：(i)4-氯-3-(三氟甲基)苯胺、AcOH，回流，2小时；(ii)RX、K2CO3、DMF，80℃，8小时(对于23，X＝卤素并且R是乙基；对于24，RX是2-氯-N,N-二甲基乙胺)。
药物学上可接受的盐在本领域内是已知的，并且可以从以下所列文献中选出：Berge,等[“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,66(1):1-19(Jan.1977)；全文以引用的方式并入本文]。在一些实施方案中，式(I)的化合物的药物学上可接受的盐是酸加成盐，例如氢卤酸盐(例如盐酸盐或氢溴酸盐)、硫酸盐或磷酸盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物的药物学上可接受的盐是碱加成盐，例如钠盐、钾盐、钙盐或铵盐。在一些实施方案中，碱加成盐是四氟硼盐(tetrafluoroboro salt)。
在一些实施方案中，本发明提供用于通过施用具有式(I)的HAT调节剂化合物中的任何一种来减少罹患神经退行性疾病(例如，AD、亨廷顿氏舞蹈病或帕金森氏病)的受试者中的包涵体(例如淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白质沉积物、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TARDBP(TDB-43)或其组合)的方法。在一些实施方案中，本发明提供用于通过施用具有式(I)的HAT调节剂化合物中的任何一种来治疗受试者中的神经退行性疾病的方法。在一些实施方案中，本发明另外提供用于通过施用具有式(I)的HAT调节剂化合物中的任何一种来治疗受试者中的癌症的方法。在一些实施方案中，对受试者施用的化合物是式(I)的化合物中的任何一者。在一些实施方案中，对受试者施用的化合物是化合物1-26中的任何一种化合物或其任何组合。
在一些实施方案中，所述方法包括对所述受试者施用有效量的包含HAT调节剂化合物的组合物。在一些实施方案中，受试者表现异常升高的淀粉样蛋白β斑块、或升高的τ蛋白水平、或α-突触核蛋白的累积、或脂褐质的累积、或裂解的TARDBP(TDB-43)水平的累积，或其组合。在一些实施方案中，Aβ蛋白质沉积物包含Aβ40异构体、Aβ42异构体或其组合。在又一个实施方案中，受试者罹患阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病或大脑淀粉样血管病。在一些实施方案中，受试者罹患癌症。
所施用的剂量可以是治疗有效量的组合物，其足以改善受试者的神经退行性疾病症状，例如(但不限于)减少包涵体(例如，淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白质沉积物、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TARDBP(TDB-43)或其组合)，或减轻记忆丧失。例如，在受试者中观察到包涵体或记忆丧失至少约25％减少、至少约30％减少、至少约40％减少、至少约50％减少、至少约60％减少、至少约70％减少、至少约80％减少、至少约85％减少、至少约90％减少、至少约95％减少、至少约97％减少、至少约98％减少或100％减少，表明神经退行性疾病(例如，包括但不限于AD、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病)的症状的改善。减少包涵物出现的这种功效可以是例如改善神经退行性疾病症状的量度。
在一些实施方案中，治疗有效量是至少约0.1mg/kg体重、至少约0.25mg/kg体重、至少约0.5mg/kg体重、至少约0.75mg/kg体重、至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重、至少约100mg/kg体重、至少约200mg/kg体重、至少约250mg/kg体重、至少约300mg/kg体重、至少约3500mg/kg体重、至少约400mg/kg体重、至少约450mg/kg体重、至少约500mg/kg体重、至少约550mg/kg体重、至少约600mg/kg体重、至少约650mg/kg体重、至少约700mg/kg体重、至少约750mg/kg体重、至少约800mg/kg体重、至少约900mg/kg体重或至少约1000mg/kg体重。
可对受试者一次施用HAT调节剂化合物(例如，作为单次注射或沉积)。或者，可对有需要的受试者每日一次或两次施用本发明的HAT调节剂化合物，持续约2天至约28天、或约7天至约10天或约7天至约15天的时期。也可以对受试者每日一次或两次施用，持续每年1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12次的时期，或其组合。
所施用的剂量可以取决于以下的已知因素而变化：例如活性成分的药效动力学特征和其施用模式与途径；活性成分的施用时间；接受者的年龄、性别、健康状态和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类、治疗频率和所需作用；和排泄率。
本发明的治疗剂组合物的毒性和治疗功效可以通过标准药物学程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如测定LD50(使群体的50％死亡的剂量)和ED50(在群体的50％中具有治疗有效性的剂量)。毒性效应与治疗效应之间的剂量比率是治疗指数并且它可以表示为比率LD50/ED50。表现大治疗指数的治疗剂是有用的。也可以使用表现一些毒性副作用的治疗剂组合物。
HAT调节剂化合物的治疗有效剂量可以取决于本领域普通技术人员已知的许多因素而定。HAT调节剂化合物，例如式(I)的化合物的剂量可以例如取决于所处理的受试者或样本的身份、大小和状况而变化，另外取决于在适当时施用组合物所用的途径和医生希望HAT调节剂化合物对HAT蛋白质或表现内在HAT活性的蛋白质所具有的作用而变化。这些量可以容易地通过熟练技工来确定。
本发明的HAT调节剂化合物可以并入适合于施用的药物组合物中。这样的组合物可以包含HAT调节剂化合物(例如，式(I)的化合物或化合物1-26中的任一者或其任何组合)和药物学上可接受的载剂。所述组合物可以单独施用或与至少一种其他药剂组合施用，所述其他药剂例如有稳定化合物，其可以用任何无菌的生物相容性药物载剂，包括但不限于盐水、缓冲盐水、右旋糖和水来施用。可对患者单独施用所述组合物，或与其他药剂、药物或激素组合施用。
根据本发明，药物学上可接受的载剂可以包含与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂对于药物学活性物质的使用在本领域内为人所熟知。可以使用与活性化合物相容的任何常规介质或药剂。补充性活性化合物也可以并入所述组合物中。
本文所述的任何治疗性应用可以应用于需要这样的疗法的任何受试者，包括例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猫、母牛、马、兔、猴、猪、绵羊、山羊或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、猴、狗或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠、猴或人。在一些实施方案中，受试者是人。
本发明的药物组合物可配制为与其预定的施用途径相容。示例性的施用途径包括肠胃外(例如，静脉内、皮内、皮下)、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、经粘膜施用和经直肠施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包含以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节紧张性的药剂，例如氯化钠或右旋糖。pH值可以用酸或碱，例如盐酸或氢氧化钠来调节。肠胃外制剂可以封装于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在可溶于水时)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，适合的载剂包括生理盐水、抑制细菌的水、Cremophor EMTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。可注射组合物应该是无菌的，并且其流动性应当达到存在流畅的可注射性的程度。它还应当在制造和储存条件下是稳定的，并且对其进行保存以免受微生物(例如细菌和真菌)的污染作用影响。载剂可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、药物学上可接受的多元醇(如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)，和其适合的混合物。恰当的流动性可以例如通过使用涂料(例如卵磷脂)，通过在分散液的情况下保持所需的粒度，并且通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞来实现。在许多实施方案中，在组合物中包含等张剂，例如糖类、多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化钠可以是有用的。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌可注射溶液可以通过将HAT调节剂化合物按所需量在需要时与本文所列成分之一或其组合一起并入适当的溶剂中，随后进行过滤灭菌而制备。一般来说，分散液是通过将活性化合物并入含有基础分散介质和来自本文所列者的所需其他成分的无菌媒介物中而制备。在用于预备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，有用的制备方法的实例是真空干燥和冷冻干燥，这由先前被无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何额外的所需成分的粉末。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载剂。它们可以封装于明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服施用治疗剂的目的，活性化合物可以与赋形剂合并，并且以片剂、锭剂或胶囊形式来使用。口服组合物也可以使用流体载剂来制备以用作嗽口水，其中经口施用流体载剂中的化合物，并且漱口和吐出或吞下。
药物学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分包括在内。片剂、药丸、胶囊、锭剂等可以含有以下成分或具有类似性质的化合物的任何一种：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterote；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精(orange flavoring)。
全身性施用也可以通过经粘膜或经皮方式来进行。对于经粘膜或经皮施用，在配制物中使用适于透过屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域内一般是已知的，并且对于经粘膜施用来说，包括例如清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮施用来说，如本领域内一般所知，将活性化合物配制成软膏、药膏、凝胶或乳膏。
应认识到，本文所公开的任何实施方案或方面的一个或多个特征可以在本发明的范畴内加以组合和/或重新排列，以产生更多的也属于本发明范畴内的实施方案。
如本领域技术人员从阅读本公开内容所显而易知的，本公开的实施方案可以以不同于上述具体公开的形式的形式来实施。本文所述的特定实施方案因此被认为是说明性的，而不具有限制性。本领域技术人员应认识到，或能够仅仅使用常规实验来确定本文所述的具体实施方案的许多等效形式。本发明的范畴如随附权利要求书和其等效形式中所述，而不是限于前述描述中所含的实例。
【实施例】
以下提供实施例来有助于更全面地理解本发明。以下实施例说明构成和实施本发明的示例性模式。然而，本发明的范畴不限于这些实施例中所公开的具体实施方案，这些实施例仅用于说明目的，因为可以利用替代性方法来获得类似结果。
最近发现了一种增加组蛋白乙酰化的化合物D(WO 2011/072243；全文据此以引用的方式并入)。化合物D(MW 431，clogP 5.15，clogBB 0.17)是可溶的，可透过膜的并且具有BBB通透性，并且在急性毒性测试中是安全的。化合物D是N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[2-(二甲基-氨基)乙氧基]-6-乙氧基苯甲酰胺。其苯甲酰胺环(I环)在C2和C6处具有两个取代基，分别是2-二甲氨基乙氧基和乙氧基。其酰胺基的氮原子携带被取代的苯基环(II环)。
采用一项策略来评估结构对D的代谢稳定性的影响，并且通过SAR分析和DCTPB/CTB和聚异丙烯基化的二苯酮的分析来探究结合位点。对D/CTPB/CTB和聚异丙烯基化的二苯酮骨架的分析显示两个骨架由以连接子连接的两个环系统组成(图4)。特别是，通过2节点的连接子连接的两个单环状环(I环和II环)形成D/CTPB/CTB的骨架，而在聚异丙烯基化的二苯酮骨架中，双环状环通过1节点的连接子与单环状环连接。探究了I环层面上的衍生物。另外，探究了D中连接子长度的改变，并且探究是否I环与II环之间的距离对于HAT活性来说是重要的。就代谢稳定性而言，可以通过微粒体对D的N原子进行脱烷基(J PharmacolToxicol Methods,1994.31(4):第177-86页；全文据此以引用的方式并入)。酰胺基可以通过羧酸酯酶经历水解(Med Res Rev,2001.21(5):第412-49页；全文据此以引用的方式并入)。
【实施例1—设计和合成HAT调节剂】
C2处的修饰：醚/氨基(I-g)可以使用与图5中相同的合成流程来获得(从2-乙氧基-6-羟基苯甲酸酯或2-氨基-6-乙氧基苯甲酸酯开始)。在PPh3和DIAD存在下与醇的光延反应(Mitsunobu reaction)可以得到一系列化合物。若醇不是市售的，则可以采用相应卤化物来进行简单的亲核取代。用其他基团置换D的C2位置处的N,N-二甲氨基乙基。已对氮处的取代基例如哌啶(8)、吗啉(9)、哌嗪(10)、N-甲基哌嗪(11)进行选择，以评估酶促袋状结构(enzymatic pocket)是否可以容纳这些基团(流程1)。合成化合物12-14以解释说明N原子处的烷基取代基的链长度增加带来的影响。制备化合物15以解释说明氮对于HAT活性来说是否是重要的(流程1)。
C6处的修饰(图6)：D例如在WO 2011/072243中进行了描述，这个文献的全文据此以引用的方式并入。酰胺是通过羧酸与4-氯-3-(三氟甲基)苯胺的反应来获得。应在丙酮中在碱存在下用卤化物使一个酚基发生化学选择性单烷基化(Tetrahedron Letters,2010.51:第495-498页；全文据此以引用的方式并入)。随后根据光延条件与2-氯-N,N-二甲基乙胺反应，得到衍生物(I-h)。
I环与II环之间的连接子处的修饰：将探究酰胺基的N-取代(I-i)、使酰胺还原为胺基(6)以及两个芳香环之间的连接子的缩短/延长[7、(I-j)和(I-k)](图7)。(I-i)和(I-k)可以遵循用于D的相同合成流程(WO2011/072243，全文据此以引用的方式并入)，但使用不同的胺来获得；N,N-双取代的胺得到(I-i)，而N-单取代的胺得到(I-k)。胺6是在还原D的酰胺基之后制备(J.Org.Chem.,1977.42:第2082-2087页；全文据此以引用的方式并入)。在与2-(二甲氨基)乙醇发生光延反应并且随后在nBuLi存在下与4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯发生反应后，获得7(J.Org.Chem.,2006.71:第4992-4995页；全文据此以引用的方式并入)。(I-j)可以从4-羟基-苯并呋喃酮开始分三步来合成，这通过与CH3CH2I发生亲核取代反应来得到其O-烷基化衍生物。O-烷基化衍生物的内酯开环和酰胺键形成可以直接地通过在吡啶中在还原剂存在下使用胺来进行(WO 2009/115707、PTC/FR2009/000233；各自的全文据此以引用的方式并入)。这样的反应也可以在没有还原剂的情况下进行(Eur.J.Org.Chem.,2008:第655-672页；全文据此以引用的方式并入)。接着，光延反应可以产生酰胺(I-j)。化合物16在连接子中含有亚甲基，并且在如上关于D所示的合成流程(流程2)的第二步骤中使用4-氯-3-(三氟甲基)苯甲胺来合成。通过使用还原剂来还原D，得到亚胺17(流程3)。
II环处的修饰(图8)：这个修饰策略涉及用其他被取代的芳香环或杂环(I-l)置换II环。类似于D制备，这些化合物可以通过在反应的第二步骤中使用必要的胺来合成。
I环处的修饰(图9)：类似于图6上所示的程序，1是从2,6-二羟基-4-甲基苯甲酸开始来制备，而2是使用D合成程序，但需要最初对I环进行氯化而合成。也合成了分别在W和Z处携带乙氧基的化合物3和4。这两种化合物的合成遵循D合成流程并且从相应的市售酯5-乙氧基-2-羟基苯甲酸乙酯和4-乙氧基-2-羟基苯甲酸乙酯来开始。也制备了一些其中乙氧基已经从环I的6位移到5位和4位的结构(分别为18和19)(流程4)。化合物20和21在环I处仅具有两个取代基：相对于D，20缺乏乙氧基，而21携带乙氧基，而不是N,N-二甲氨基乙氧基(流程5)。
约束分子结构：已设计了在双环中含有酰胺基的几种结构[5、(I-d)、(I-e)和(I-f)](图10)。这种约束阻碍了I环与酰胺基之间的自由旋转键并且产生双环骨架。邻苯二甲酰亚胺衍生物5在苯二甲酰亚胺环处具有双取代，而(I-d)仅具有一个取代。各自的合成可以分数步来进行(图11和图12)。
异喹啉酮(I-e)可以由市售的8-羟基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮分两步来制备，所述8-羟基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮通过在吡啶中在回流条件下用相应胺处理来转化为N-取代的8-羟基-异喹诺酮。羟基的烷基化可以产生所要配体(SyntheticCommunications,2010.40:第666-676页；全文据此以引用的方式并入)。最后，可以类似于公开的程序(Organic Process Research&Development,2009.13:第1407-1412页；全文据此以引用的方式并入)合成苄甲内酰胺(phthalimidine)(I-f)。已制备了含有顺丁烯二酰亚胺部分的结构23和24(流程7)。此外，22携带叔胺而不是酰胺官能团(流程6)。这种约束阻碍了I环与酰胺基之间的自由旋转键并且产生双环骨架。
【实施例1-1：(流程1)】
【2-乙氧基-6-羟基苯甲酸，B】
用1N NaOH溶液(15mL)处理A(3.0g)于乙醇(5mL)中的溶液。搅拌所述溶液到回流，持续6小时。在使溶液冷却之后，添加浓HCl直至pH值呈酸性为止。通过过滤收集白色沉淀，并且在压力下干燥，得到2.55g白色固体。
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-羟基苯甲酰胺，(25)】
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDC，2.19mL)添加到B(1.5g)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且接着添加4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(1.61g)。在室温下搅拌溶液24小时。蒸发溶剂并且将残余物溶解于AcOEt(100mL)中，并且用HCl 6N溶液(3×50mL)和20％NaOH溶液(3×50mL)洗涤有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过从MeOH中结晶来获得化合物25(2.2g)。
【实施例1-2:(流程2)】
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2-乙氧基-6-羟基苯甲酰胺，C】
在0℃下将EDC(0.473mL)添加到B(300.0mg)和[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.243mL)于2mL二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌反应物过夜。蒸发溶剂并且通过从MeOH中结晶来分离出所需产物(371.0mg)。
【实施例1-3：(流程1)】
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰胺，8】
在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，0.14mL)逐滴添加到25(200.0mg)、2-(哌啶-1-基)乙醇(0.096mL)和三苯基膦(PPh3，188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液24小时。蒸发溶剂并且将残余物稀释于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(10％MeOH，于AcOEt中)纯化，得到无色油状物(145.0mg)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.16(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.46(d,1H,J＝8.4Hz),7.28(t,1H,J＝8.4Hz),7.57(m,2H),4.16(t,2H,J＝5.4Hz),4.08(q,2H,J＝6.9Hz),2.72(t,2H,J＝5.4Hz),2.42(m,4H),1.52-1.45(m,4H),1.38(t,5H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-4：(流程1)】
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰胺，9】
在80℃下搅拌25(200.0mg)、4-(2-氯乙基)-吗啉(124.1mg)和K2CO3(230.5mg)于DMF(4mL)中的悬浮液，持续24小时。用AcOEt(20mL)稀释反应混合物并且用H2O(3×20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(10％MeOH，于AcOEt中)纯化粗产物，得到110mg呈无色油状物的所需产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.87(s,1H),7.46(t,1H,J＝8.4Hz),7.30(d,1H,J＝8.4Hz),6.88(t,1H,J＝8.7Hz),6.59(t,2H,J＝9.0Hz),4.17(t,2H,J＝5.4Hz),4.08(q,2H,J＝6.9Hz),3.62(t,4H,J＝4.5Hz),2.77(t,2H,J＝5.4Hz),2.52(t,4H,J＝4.5Hz),1.40(t,3H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-5：(流程4)】
【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-乙氧基-2-羟基苯甲酰胺，G】
在0℃下将EDC(0.73mL)缓慢地添加到E(500.0mg)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(508mg)于DCM(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应物24小时。蒸发溶剂并且将残余物溶解于AcOEt(100mL)中，并且用HCl 4N(3×80mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到粗油状物，通过快速色谱法(己烷:AcOEt 1:2)来对其进行纯化，得到380.0mg呈灰白色固体的所要产物。
【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-乙氧基苯甲酰胺，18】
在80℃下将G(350.0mg)和K2CO3(402.19mg)于DMF(5mL)中的混合物搅拌30分钟并且接着添加2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(140.15mg)。在80℃下搅拌反应混合物24小时。在此时之后，使反应物分配在AcOEt(30mL)与H2O(30mL)之间并且用H2O(3×30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(10％MeOH，于AcOEt中)纯化粗产物，得到79.0mg呈无色固体的18。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.7(s,1H),8.09(dd,1H,J1＝1.8,J2＝9.0Hz),8.01(s,1H),7.79(d,1H,J＝3.0Hz),7.45(d,1H,J＝8.7Hz),7.06-7.02(m,1H),6.96(d,1H,J＝9.0Hz),4.22(t,2H,J＝5.1Hz),4.07(q,2H,J＝7.0Hz),2.77(t,2H,J＝4.8Hz),2.29(s,6H),1.42(t,3H,J＝7.0Hz)。
【实施例1-6:(流程4)】
【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙氧基-2-羟基苯甲酰胺，H】
在0℃下将EDC(0.73mL)缓慢地添加到F(500.0mg)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(508mg)于DCM(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应24小时。蒸发溶剂并且将残余物溶解于AcOEt(100mL)中并且用HCl4N(3×80mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(己烷:AcOEt 1:2)来纯化油性残余物，得到490.0mg呈粘性黄色固体的所需产物。
【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-乙氧基苯甲酰胺，19】
在80℃下搅拌H(370mg)和K2CO3(426.46mg)于DMF(5mL)中的混合物30分钟并且接着添加2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(148.16mg)。在80℃下搅拌反应混合物24小时。在此时之后，使反应物分配在AcOEt(30mL)与H2O(30mL)之间并且用H2O(3×30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(10％MeOH，于AcOEt中)纯化粗产物，得到33.0mg呈蜡状白色固体的19。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.4(s,1H),8.21(d,1H,J＝9.3Hz),8.10(dd,1H,J1＝2.1,J2＝8.7Hz),7.96(d,1H,J＝2.4Hz),7.43(d,1H,J＝8.7Hz),6.64(dd,1H,J1＝2.4,J2＝9.0Hz),6.51(d,1H,J＝2.1Hz),4.21(t,2H,J＝5.7Hz),4.10(q,2H,J＝6.9Hz),2.79(t,2H,J＝5.1Hz),2.30(s,6H),1.44(t,3H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-7:(流程2)】
【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基)-2-乙氧基-6-羟基苯甲酰胺，C】
在0℃下将EDC(0.437mL)缓慢地添加到B(300.0mg)和(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.243mL)于DCM(5mL)中的溶液中。在室温下将反应搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残余物溶解于AcOEt(100mL)中并且用HCl 4N(3×80mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过从MeOH中结晶来获得所需产物(371.0mg)。
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-6-乙氧基苯甲酰胺，16】
在80℃下将C(200.0mg)和K2CO3(223.9mg)于DMF(5mL)中的混合物搅拌30分钟并且接着添加2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(77.1mg)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。在此时之后，使反应物分配在AcOEt(30mL)与H2O(30mL)之间并且用H2O(3×30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(MeOH，于AcOEt中，1:1)纯化粗产物，得到130.0mg呈灰白色固体的所需产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.72(d,1H,J＝2.1Hz),7.60-7.56(m,1H),7.46(d,1H,J＝8.1Hz),7.23(d,2H,J＝8.7Hz),6.57(d,2H,J＝8.4Hz),4.65(d,2H,J＝6.6Hz),4.15(t,2H,J＝6.0Hz),4.08(q,2H,J＝6.9Hz),2.58(t,2H,J＝6.0Hz),2.18(s,6H),1.38(t,3H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-8：(流程1)】
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰胺，10】
在0℃下将DIAD(0.14mL)逐滴地添加到25(200.0mg)、2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.088mL)和PPh3(188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液24小时。蒸发溶剂并且将残余物稀释于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(AcOEt:MeOH 1:1)纯化，得到无色油状物(38.0mg)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90-7.85(m,3H),7.46(d,1H,J＝6.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.60-6.55(m,2H),4.15(t,2H,J＝5.4Hz),4.08(q,2H,J＝6.9Hz),2.79-2.72(m,5H),2.48-2.45(m,5H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-9：(流程1)】
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰胺，11】
在0℃下将DIAD(0.14mL)逐滴添加到25(200.0mg)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.103mL)和PPh3(188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液24小时。蒸发溶剂并且将残余物稀释于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(AcOEt:MeOH 7:3)纯化，得到白色固体(38.0mg)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.95-7.92(m,2H),7.82(s,1H),7.46(d,1H,J＝9.0Hz),7.28-7.25(m,1H),6.60-6.55(m,2H),4.15(t,2H,J＝5.4Hz),4.08(q,2H,J＝6.9Hz),2.76(t,2H,J＝5.4Hz),2.53(s,4H),2.33(s,4H),2.21(s,3H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-10：(流程1)】
【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-6-乙氧基苯甲酰胺，12】
在0℃下将DIAD(0.14mL)逐滴添加到25(200.0mg)、2-(二乙基氨基)乙醇(0.096mL)和PPh3(188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液24小时。蒸发溶剂并且将残余物稀释于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(10％MeOH，于DCM中)纯化，得到95.0mg淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.14(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.45(d,1H,J＝8.7Hz),7.30-7.24(m,1H),6.57(dd,2H,J1＝2.4,J2＝8.4Hz),4.13-4.04(m,4H),2.82(t,2H,J＝5.4Hz),2.58(q,4H,J＝7.2Hz),1.37(t,3H,J＝6.9Hz),0.95(t,6H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-11：(流程1)】
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-乙氧基苯甲酰胺，13】
在0℃下将DIAD(0.14mL)逐滴添加到25(200.0mg)、2-(二乙基氨基)乙醇(0.084mL)和PPh3(188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液24小时。蒸发溶剂并且将残余物稀释于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(10％MeOH，于DCM中)纯化，得到83.0mg蜡状白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,2H),7.84(s,1H),7.46(d,1H,J＝9.0Hz),7.30-7.24(m,1H),6.57(dd,2H,J1＝3.0,J2＝8.4Hz),4.11-4.04(m,2H),2.42(t,2H,J＝7.2Hz),2.16(s,6H),1.97-1.88(m,2H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-12：(流程1)】
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-6-乙氧基苯甲酰胺，14】
在0℃下将DIAD(0.14mL)逐滴添加到25(200.0mg)、2-(二乙基氨基)乙醇(0.106mL)和PPh3(188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液24小时。蒸发溶剂并且将残余物稀释于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(10％MeOH，于DCM中)纯化，得到146.0mg无色油状物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.94-7.82(m,3H),7.46(d,1H,J＝8.7Hz),7.31-7.25(m,1H),6.57(d,2H,J＝8.4Hz),4.07(t,4H,J＝6.6Hz),2.61(t,2H,J＝7.2Hz),2.53(q,2H,J＝6.9Hz),1.97-1.89(m,2H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz),0.98(t,6H,J＝7.2Hz)。
【实施例1-13：(流程3)】
【4-氯-N-[2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-6-乙氧基苯亚甲基]-3-(三氟甲基)苯胺，17】
在0℃下用NaBH4(64.69mg)处理80.0mg N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-6-乙氧基苯甲酰胺(D)于THF(2mL)中的溶液。在10分钟之后，逐滴添加BF3·OEt2的溶液(0.286mL)。在0℃下将所得溶液搅拌0.5小时并且接着在60℃下搅拌24小时。在压力下浓缩反应混合物并且溶解于AcOEt(20mL)中，并且用NaHCO3的饱和溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(己烷；AcOEt 2:1)纯化，得到23.0mg呈白色固体的所需产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.89(s,1H),7.82(d,1H,J＝8.7Hz),7.64(s,1H),7.47(d,1H,J＝8.7Hz),7.32(t,1H,J＝8.4Hz),6.61(dd,2H,J1＝3.3,J2＝8.4Hz),4.44(t,2H,J＝5.4Hz),4.09(q,2H,J＝6.9Hz),3.14(t,2H,J＝5.4Hz),2.63(s,6H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-14：(流程6)】
【2-[((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基]-3-乙氧基苯酚，26】
在0℃下将LAH逐份添加到C(200.0mg)于2mL THF中的溶液中。将反应物加热到回流持续0.5小时，并且接着相继用AcOEt(1mL)和拉罗舍尔氏盐(Rochelle’s salt)猝灭。在室温下搅拌1小时之后，移除水层并且用H2O(3×30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到灰白色固体(130.0mg)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.25(d,1H,J＝11.6Hz),7.12-7.06(m,2H),6.85(dd,1H,J1＝3.6,J2＝11.6Hz),6.49-6.44(m,2H),4.46(s,2H),4.06(q,2H,J＝7.0Hz),1.43(t,3H,J＝7.0Hz)。
【实施例1-15:(流程5)】
【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基苯甲酰胺，K】
将J(1.0g)和SOCl2于DCM(10mL)中的溶液加热到回流，持续12小时。在此时之后，添加4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(1.4g)并且将混合物在回流下搅拌4小时。蒸发溶剂并且将残余物溶解于AcOEt(50mL)中并且用HCl 2N(2×50mL)和NaHCO3(2×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。用MeOH处理粗化合物并且通过过滤收集所得白色沉淀(300.0mg)。
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲酰胺，20】
在0℃下将DIAD(0.136mL)逐滴添加到K(200.0mg)、2-(二乙基氨基)乙醇(0.070mL)和PPh3(180.0mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液24小时。蒸发溶剂并且将残余物稀释于AcOEt(30mL)中并且用H2O(3×30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(AcOEt)纯化，得到80.0mg白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.61(s,1H),8.27(dd,1H,J1＝1.8,J2＝7.8Hz),8.11(dd,1H,J1＝2.7,J2＝8.7Hz),7.98(d,1H,J＝2.7Hz),7.49-7.43(m,2H),7.14(t,1H,J＝6.0Hz),7.02(d,1H,J＝8.1Hz),4.27(t,2H,J＝5.4Hz),2.80(t,2H,J＝5.4Hz),2.31(s,6H)。
【实施例1-16：(流程5)】
【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-丙氧基苯甲酰胺，21】
将K(100.0mg)、85.69mg K2CO3和碘乙烷(0.025mL)的悬浮液加热到80℃，持续24小时。使反应物分配在AcOEt(30mL)与H2O(30mL)之间并且用H2O(3×30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到呈灰白色固体的所需产物(70.0mg)。
【实施例1-17：(流程1)】
【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-(异戊氧基)苯甲酰胺，15】
将25(200.0mg)和K2CO3(153.7mg)于DMF(5mL)中的混合物在80℃下搅拌30分钟并且接着逐滴添加1-溴-3-甲基丁烷(77.1mg)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。在此时之后，使反应物分配在DCM(20mL)与H2O(20mL)之间并且用H2O(3×30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(己烷:AcOEt 9:1)纯化粗产物，得到103.0mg呈灰白色固体的所需产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(d,1H,J＝8.4Hz),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.46(d,1H,J＝8.4Hz),7.27(t,1H,J＝8.4Hz),6.57(d,2H,J＝8.4Hz),4.11-4.00(m,4H),1.79-1.68(m,1H),1.63(q,2H,J＝6.3Hz),1.37(t,3H,J＝6.9Hz),0.89(d,6H,J＝6.3Hz)。
【实施例1-18：(流程6)】
【3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-乙氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]恶嗪，22】
将85.0mg 2-[((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基]-3-乙氧基苯酚(26)和0.060mL福尔马林于EtOH(2mL)中的溶液加热到回流持续2.5小时。将反应物用H2O(20mL)稀释并且用DCM(3×20mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法纯化，得到33.0mg呈白色固体的所需化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.40(d,1H,J＝3.0Hz),7.34(d,1H,J＝9.0Hz),7.18(dd,1H,J1＝3.0,J2＝9.0Hz),7.07(t,1H,J＝8.4Hz),6.44(t,2H,J＝8.4Hz),5.29(s,2H),4.54(s,2H),4.03(q,2H,J＝6.9Hz),1.42(t,3H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-19：(流程7)】
【2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮，M】
将L(100.0mg)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(142.9mg)于AcOH(3mL)中的溶液加热到回流，持续2小时。在使反应物冷却之后，添加冷H2O。通过过滤收集白色沉淀(189.0mg)。
【2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-乙氧基异吲哚啉-1,3-二酮，23】
将M(300.0mg)、碘乙烷(0.140mL)和K2CO3(485.4mg)的混合物在80℃下搅拌8小时。使反应物冷却并且添加H2O(10.0mL)，并且过滤白色沉淀(181.0mg)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(s,1H),7.74(t,1H,J＝7.2Hz),7.62(d,2H,J＝2.1Hz),7.53(d,1H,J＝7.2Hz),7.27(d,1H,J＝8.4Hz),4.30(q,2H,J＝6.9Hz),1.55(t,3H,J＝6.9Hz)。
【实施例1-20：(流程7)】
【2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-(二甲氨基)乙氧基]异吲哚啉-1,3-二酮，24】
将M(300.0mg)、K2CO3(485.4mg)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(252.9mg)的混合物在80℃下搅拌8小时。使反应物冷却并且分配在H2O(10.0mL)与AcOEt(40mL)之间。用H2O(3×30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法(AcOEt:MeOH 2:1)纯化，得到呈淡黄色油状物的所需化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.84(s,1H),7.74(t,1H,J＝7.2Hz),7.62(d,2H,J＝2.1Hz),7.54(d,1H,J＝7.5Hz),7.27(d,1H,J＝8.1Hz),4.32(t,2H,J＝5.4Hz),2.87(t,2H,J＝5.41Hz),2.40(s,6H)。
【实施例2：关于HAT对CBP、PCAF和P300的亲和力和选择性的测定】
可使用来自Active Motif(USA,CA)的HAT测定试剂盒来测试化合物的HAT调节剂活性。在此测定中，可以使用人CBP、PCAF、p300和GCN5的催化结构域(Enzo Life Sci.,USA)。可以使用New England Biolabs乳酸克鲁维酵母(K.lactis)蛋白质表达试剂盒来产生其余HAT的催化结构域。除了作为CBP和/或PCAF的有效活化剂(EC50<100nM)以外，候选化合物还可以具有选择性。当针对所有其他HAT测定时，它们可以显示是CBP和/或PCAF的效能的50倍。可以测定在实施例4和5中所概述的突触和记忆功能障碍测试中显示出功效的最有效/最具选择性的化合物针对HDAC的选择性。当进行这些测试时，也可以评估可溶性(中性水性缓冲液>10μg/ml)。
体外数据的确认可以使用神经元制剂来进行。特别是，可以在原代培养物和成年小鼠中测定化合物。也可以测定化合物是否能在10天龄的培养的海马神经元(如以下中所述来制备：Neuron,2004.42(1):第129-41页；全文据此以引用的方式并入)中增加特定组蛋白乙酰化。可以抽吸出培养基并且替换为0.5mL含有HAT活化剂的PBS。在37℃下30分钟之后，移取细胞并且溶解以作WB分析。也可以在评估急性毒性以确定要施用至动物的化合物剂量(参见以下“毒性测试”)之后，在成年小鼠中测试所选化合物。在成年小鼠中的测试是有用的，因为细胞培养物不能以复杂的细胞-细胞相互作用和体内药物PK、BBB穿透等模拟整个身体(也参见以下实施例3)。可以用HAT化合物处理动物，可以在腹膜内注射后30分钟收集海马，并且加以溶解以作WB分析。实验可一式三份进行。
除了实施例3中所论述的ADMET/Tox研究以外，可以使用NIMH PDSP程序来检验所选化合物与通道、受体、转运体的相互作用(关于CNS标靶的列表，参见http://pdsp.cwru.edu；全文据此以引用的方式并入)。
【实施例3：测定药代动力学(PK)和安全性概况】
可以测定新HAT调节剂的基本PK性质和毒性。药代动力学测定可以包括测量a)生物利用率和b)脑摄取。可以对小鼠腹膜内注射化合物(对于一些化合物，也可以使用经口和静脉内施用途径来进行PK测试)。在每一时点，每个性别可以使用5-6只小鼠。对于评估生物利用率(化合物在血液中的浓度与施用后的时间的函数关系)，可以从测试动物在单次短暂施用之后获得血样(按多至约24小时的时间间隔直到来收集)。可以通过眼眶后穿刺(retro-orbital puncture)来采集血液，收集于肝素化管中，并且通过离心来获得血浆。可以通过LC-MS来分析样本以测量候选化合物和代谢物的量。脑摄取和BBB穿透的迹象可以通过从脑中萃取候选化合物来获得。可以11,000rpm对脑匀浆进行离心10分钟。可以将样本的等分试样添加到乙腈中，接着注射到LC-MS/MS上以作分析。脑部和血浆浓度的类似模式可以指示脑摄取作为血液中的浓度的反映。最高的脑部/血液浓度比率>1可以表明脑摄取与临床使用中的已知CNS药物相当。例如，米那普林(minaprine，即6-苯基氨基哒嗪CNS药物)的脑部/血液比率是>2(Xenobiotica,1985.15(12):第1111-9页；全文以引用的方式并入本文)。
也可以评估急性毒性。可以记录所有临床迹象、发作时间、持续时间、毒性的可逆性和死亡率。可以在最初的24小时期间定期性地观察动物，对头4个小时给予连续监测，接着的14天里至少一天一次或直至它们死亡以检查食物和液体摄入、重量以及运动力和探索行为。也可以评估最大耐受剂量(MTD)和慢性毒性。MTD可以被计算为就不适或死亡来说不会产生任何毒性效应的最大施用剂量(体重将随时间来监测)。可以在MTD下评估慢性毒性。也可以记录所有临床迹象、发作时间、持续时间、毒性的可逆性和死亡率。可以在治疗结束之后至少1个月内评估慢性毒性迹象的存在。
据估计，所有药物中超过半数因为ADMET问题而未能进入市场(Nat Biotechnol,2001.19(8):第722-6页；全文以引用的方式并入)。因此，在着手开始一系列高代价的动物毒理学研究之前并且在功效评估之后(参见实施例4和5)，可以使用一组快捷、廉价的测定来利用体外ADMET测试的新近进展来筛选所选化合物。可以评估已经导致许多药物从市场上退出的两个方面：药物-药物相互作用(肝脏代谢)、hERG通道堵塞(心脏功能障碍)。为了测试与肝毒性有关的药物-药物相互作用，可以进行细胞色素P450抑制测定(由斯坦福研究院(SRI international)进行)。另外，可以使用NIMH PDSP程序来进行hERG通道堵塞测定。
【实施例4：选择在APP/PS1小鼠中拯救LTP的HAT调节剂】
突触功能障碍是AD的主要特点(Histol Histopathol,1995.10(2):第509-19页；全文以引用的方式并入)。药物筛选方案的一个方面可以包括测量化合物对突触功能的影响。APP/PS1小鼠呈现到3个月龄时LTP受损(Ann Neurol,2004.55(6):第801-14页；全文以引用的方式并入)，并且因此允许相对快速地评估突触功能，而不用花很长时间来等待小鼠衰老。可以检查LTP，因为它是一种被认为成为学习和记忆的基础的突触可塑性。D拯救了Aβ诱导的LTP减弱，并且也可以筛选其他化合物来鉴别可重建正常LTP的那些化合物。化合物的施用可以持续30分钟。可以对用媒介物处理的APP/PS1小鼠和用化合物或媒介物处理的WT小鼠的切片进行对照。如果化合物在APP/PS1切片中重建了正常LTP，那么可以断定化合物在APP/PS1小鼠中拯救了突触可塑性的受损。也可以研究认知受损(参看实施例5)。
动物：通过使APP(K670M:N671L)与PS1(M146L)(6.2株系)动物杂交来获得Tg小鼠。可以对尾部样本通过PCR来鉴别基因型(Nature,1996.383(6602):第710-3页；Science,1996.274(5284):第99-102页；J Mol Neurosci,2002.19(1-2):第135-41页；各自的全文据此以引用的方式并入)。
可以对雄性进行电生理学分析(参见以下中的描述：Cell,2006.126(4):第775-88页；全文据此以引用的方式并入)。
统计分析：参见实施例5。
【实施例5：筛选APP/PS1小鼠中认知异常的改善】
用由实施例4指示的新型HAT调节剂处理将在3月龄和6月龄的APP/PS1小鼠中研究认知缺陷的拯救。作为行为任务，将使用RAWM和情景FC，这是评估在AD患者中受到影响的不同记忆类型(参考记忆与联想记忆)的两种测试。可以以相同时间进行处理(即在训练恐惧条件反射之前或在第一组和第二组RAWM测试之前30分钟)。要测试的状况可以包括：用HAT活化剂处理的APP/PS1和WT、用媒介物处理的APP/PS1和WT。在行为测试之后，可以将小鼠杀死，并且使用它们的血液和大脑来测量Aβ水平、τ蛋白、TARDBP和TDB水平以及α-突触核蛋白。作为HAT调节剂有效性的对照，可以在电击之后1小时在训练恐惧条件反射和移除海马之前30分钟在施用化合物之后测量海马乙酰基-H4水平(APP/PS1小鼠已经显示在电击之后乙酰化H4有减少)(J Alzheimers Dis,2009.18(1):第131-9页；全文据此以引用的方式并入)。其他筛选可以包括聚焦于已经导致许多药物从市场上退出的两个方面的测定：药物-药物相互作用、hERG通道堵塞(参见实施例3)。
动物：参见实施例4。
行为研究：可以仅对雄性动物进行盲性实验以减少可变性。A)空间记忆：将如所述用2天RAWM测试来研究这种参考记忆(Nat Protoc,2006.1(4):第1671-9页；全文据此以引用的方式并入)。任务是莫里斯水迷宫(Morris Water Maze，MWM)和放射臂土地迷宫(radial arm land maze)的混合。对于这些实验，可以如所述进行可见平台测试(visible platform testing)，以排除影响小鼠表现的视觉、运动肌和动力缺陷(Ann Neurol,2004.55(6):第801-14页；全文据此以引用的方式并入)。B)恐惧条件反射(旨在检查情景和暗示学习(cued learning)两者)将如所述来评估(J.Clin.Invest.,2004.114:第1624-1634页；全文据此以引用的方式并入)。对于这些实验，可以进行阈值评估测试(threshold assessment test)以在不同组的小鼠中检验导电足部的感官知觉(J.Clin.Invest.,2004.114:第1624-1634页；全文据此以引用的方式并入)。另外，可以如所述进行旷场测试(open-field test)以评估探索性(Neuroscience,2007.147(1):第28-36页；J Neurosci,2008.28(53):第14537-45页；各自的全文据此以引用的方式并入)。
组蛋白乙酰化测定：可以从在液氮中急速冷冻的海马进行Western印迹。可以使组织在RIPA缓冲液中均质化，接着作声波处理，然后以10,000rpm离心5分钟。可以在10-20％梯度的PAGE凝胶(Invitrogen)上对全细胞提取物进行电泳，并且接着进行免疫印迹。对于免疫印迹测试，抗体可以按1:1,000浓度来使用。所有抗组蛋白抗体可以购自Millipore。免疫印迹数据可以通过使用成像软件(NIH ImageJ)测量谱带强度来定量。
可以如先前所述对冷冻半脑和血浆的匀浆进行Aβ水平的测定(Ann Neurol,2004.55(6)：第801-14页；全文据此以引用的方式并入)。
可以使用α-突触核蛋白ELISA试剂盒(目录编号NS400；Millipore,Billerica,MA)，根据制造商说明书，对冷冻半脑的匀浆进行α-突触核蛋白水平的测定。
可以使用人TAR DNA结合蛋白43、TARDBP/TDP-43ELISA试剂盒(目录编号E1951h；Wuhan EIAab Science Co,Wuhan,China)，根据制造商说明书，对冷冻半脑的匀浆进行TARDBP/TDP-43水平的测定。
可以使用可获自MesoScale Discovery(Gaithersburg,MD)的测定和试剂盒，根据制造商说明书，对冷冻半脑和血浆的匀浆进行总的τ和磷酸化τ(Thr 231)水平的测定(参见http://www.mesoscale.com/catalogsystemweb/webroot/products/assays/alzheimers.aspx；全文据此以引用的方式并入)。
统计学：涉及小鼠的实验可以以盲性方式进行。结果可以表示为标准误差平均值(SEM)。显著性水平可以设定为p<0.05。可以用ANOVA伴以事后校正来分析结果，以药物或基因型作为主要效应。
【实施例6：筛选亨廷顿氏舞蹈病的小鼠模型中认知异常的改善来】
可以检验用由实施例13指示的HAT化合物处理来评估所述化合物是否能在亨廷顿氏舞蹈病的小鼠模型(例如，FVB-Tg(YAC128)53Hay/J和FVB/NJ-Tg(YAC72)2511Hay/J小鼠，获自Jackson Laboratory,Bar Harbor ME)中拯救认知缺陷。作为行为任务，可以采用RAWM和情景FC，这是评估不同记忆类型(参考记忆与联想记忆)的两种测试。可以以相同时间进行处理(即在训练恐惧条件反射之前或在第一组和第二组RAWM测试之前30分钟)。要测试的状况可以包括：用HAT调节剂处理的亨廷顿氏舞蹈病小鼠和WT、用媒介物处理的亨廷顿氏舞蹈病小鼠和WT。在行为测试之后，可以将小鼠杀死，并且使用它们的血液和大脑来测量亨廷顿蛋白(Huntingtin)蛋白水平。作为HAT调节有效性的对照，可以在电击之后1小时在训练恐惧条件反射和移除海马之前30分钟在施用化合物之后测量海马乙酰基-H4水平。也可以采用聚焦于已经导致许多药物从市场上退出的两个方面的测定：药物-药物相互作用、hERG通道堵塞(参见实施例3)。
动物：亨廷顿氏舞蹈病的小鼠模型(例，如FVB-Tg(YAC128)53Hay/J[品种编号：004938]和FVB/NJ-Tg(YAC72)2511Hay/J小鼠[品种编号：003640])可以获自JacksonLaboratory(Bar Harbor ME)。也参见Hodgson等(1999年5月)Neuron,第23卷,181-192；全文据此以引用的方式并入。
行为研究：可以仅对雄性动物进行盲性实验以减少可变性。A)空间记忆：可以如所述用2天RAWM测试来研究这种参考记忆(Nat Protoc,2006.1(4):第1671-9页；全文据此以引用的方式并入)。任务是莫里斯水迷宫(MWM)和放射臂土地迷宫的混合。对于这些实验，可以如所述进行可见平台测试，以排除影响小鼠表现的视觉、运动肌和动力缺陷(AnnNeurol,2004.55(6)：第801-14页；全文据此以引用的方式并入)。B)恐惧条件反射(旨在检查情景和暗示学习两者)可以如所述来评估(J.Clin.Invest.,2004.114:第1624-1634页；全文据此以引用的方式并入)。对于这些实验，可以进行阈值评估测试以在不同组的小鼠中检验导电足部的感官知觉(J.Clin.Invest.,2004.114:第1624-1634页；全文据此以引用的方式并入)。另外，可以如所述进行旷场测试以评估探索性(Neuroscience,2007.147(1):第28-36页；J Neurosci,2008.28(53):第14537-45页；各自的全文据此以引用的方式并入)。
组蛋白乙酰化测定：可以从在液氮中急速冷冻的海马进行Western印迹。可以使组织在RIPA缓冲液中均质化，接着作声波处理，然后以10,000rpm离心5分钟。可以在10-20％梯度的PAGE凝胶(Invitrogen)上对全细胞提取物进行电泳，并且接着进行免疫印迹。对于免疫印迹测试，抗体可以按1:1,000浓度来使用。所有抗组蛋白抗体可以购自Millipore。免疫印迹数据可以通过使用成像软件(NIH ImageJ)测量谱带强度来定量。
可以使用亨廷顿蛋白(Htt)ELISA试剂盒(目录编号ABIN423526；Antibodies-online,Atlanta,GA)，根据制造商说明书，来对冷冻半脑和血浆的匀浆进行亨廷顿蛋白水平的测定。
统计学：对小鼠的实验可以以盲性方式进行。结果可以表示为标准误差平均值(SEM)。显著性水平可以设定为p<0.05。可以用ANOVA伴以事后校正来分析结果，以药物或基因型作为主要效应。
【实施例7：筛选帕金森氏病的小鼠模型中认知异常的改善】
帕金森氏病(PD)是一种退行性疾病，其在黑质核中的多巴胺神经元有多达75-95％的神经元死亡。可以评估用由实施例4指示的HAT调节剂化合物处理来评估PD的小鼠模型中异常运动肌运动的拯救(例如，参见帕金森氏病小鼠模型，可获自JacksonLaboratory,Bar Harbor ME，在http://jaxmice.jax.org/list/ra1594.html上；也参见Emborg,Journal of Neuroscience Methods 139(2004)121-143；Lane,Psychopharmacology(2008)199:303-312；和Meredith等，Acta Neuropathol(2008)115:385-398；各自的全文据此以引用的方式并入)。可以在PD的不同阶段检验行为任务，例如运动障碍、运动迟缓、震颤和/或紧握力，以评估化合物的功效。要测试的状况可以包括：用HAT调节剂处理的PD小鼠和WT、用媒介物处理的PD小鼠和WT。在行为评估之后，可以将小鼠杀死，并且使用它们的脑部来测量聚集的α-突触核蛋白。作为HAT调节的有效性的对照，可以测量海马乙酰基-H4水平。
动物：帕金森氏病的小鼠模型可以获自Jackson Laboratory(Bar Harbor ME)。也参见Meredith等，Acta Neuropathol(2008)115:385-398；全文据此以引用的方式并入。
行为研究：可以根据由Fleming等((2004)The Journal of Neuroscience,24(42):9434-9440)和Hwang等((2005)The Journal of Neuroscience,25(8):2132-2137；各自的全文据此以引用的方式并入)所述的方法，仅对雄性动物进行盲性实验以减少可变性。
组蛋白乙酰化测定：可以从在液氮中急速冷冻的海马进行Western印迹。可以使组织在RIPA缓冲液中均质化，接着作声波处理，然后以10,000rpm离心5分钟。可以在10-20％梯度的PAGE凝胶(Invitrogen)上对全细胞提取物进行电泳，并且接着进行免疫印迹。对于免疫印迹测试，抗体可以按1:1,000浓度来使用。所有抗组蛋白抗体可以购自Millipore。免疫印迹数据可以通过使用成像软件(NIH ImageJ)测量谱带强度来定量。
可以使用α-突触核蛋白ELISA试剂盒(目录编号NS400；Millipore,Billerica,MA)，根据制造商说明书或经由标准神经病理学方法(脑组织组织学)来对冷冻半脑的匀浆进行α-突触核蛋白水平的测定。
统计学：小鼠中的实验可以以盲性方式进行。结果可以表示为标准误差平均值(SEM)。显著性水平可以设定为p<0.05。可以用ANOVA伴以事后校正来分析结果，以药物或基因型作为主要效应。
【实施例8：化合物的生物学筛选】
在乙酰转移酶活性测定(Enzo Life Sciences，目录号：ADI-907-026)中测定商业人HAT(CBP、p300、GCN5、PCAF(Enzo Life Sciences)和Tip60(SignalChem))。各孔在反应混合物和化合物(1％DMSO)中除了HAT以外，以适当浓度含有组蛋白3(作为乙酰基受体)、乙酰辅酶A(作为乙酰基供体)。在室温下进行反应。酶活性是通过使用专有的检测混合物监测HAT对底物乙酰辅酶A的裂解来测量。使用Tecan酶标仪(microplate reader)(激发：380nm，发射：520nm)测量荧光信号。测定方法因其提供是其他测定10倍的信号/背景比率并且比其他测定更敏感而被采用。使用这种方法，确定了D对于CBP(4.5nM)和Tip60(>200μM)的EC50值。初始筛选揭示化合物例如8、9、12-14和19相对于CBP和P300表现为活化剂。化合物16、17、18、25和26仅活化CBP，而11抑制P300并且对CBP没有影响。化合物10对P300或CBP均没有影响(图13)。
代表性化合物表现活化P300的EC50值为约3nM或更小。一些化合物的EC50值提供于表1中。
表1：所选化合物的EC50值
化合物 EC50(nM)
D 3.81
8 2.75
9 2.07
10 2.10
11 2.28
12 1.47
13 1.32
16 1.84
18 2.30
19 1.85
【等效形式】
本领域技术人员应认识到，或能够仅仅使用常规实验来确定本文所述的特定物质和程序的许多等效形式。此类等效形式被认为属于本发明的范畴之内，并且为以下权利要求所涵盖。
本说明书还包括下列内容：
1.一种式(I)的化合物：
Figure BDA0001111763490000901
其中：
Ar是
Figure BDA0001111763490000911
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地为N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000912
Y是N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；以及
n是1-3的整数，或其药物学上可接受的盐；
其限制条件是Ar不为
Figure BDA0001111763490000921
或
当
Figure BDA0001111763490000922
是
Figure BDA0001111763490000923
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000924
其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或
W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是氢；或
W和Z各自为CH，Rb是环戊氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
W和Z各自为CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢；或
W和Z各自为CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氢；或
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢或-OCH2CH2N(CH3)2；或
W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA0001111763490000931
是
Figure BDA0001111763490000932
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000933
其中Rb是乙氧基，或Ar不为
Figure BDA0001111763490000934
其中
W和Z各自为CH，Rb是-S乙基，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当
Figure BDA0001111763490000935
是
Figure BDA0001111763490000936
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000937
其中
W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当
Figure BDA0001111763490000938
是
Figure BDA0001111763490000939
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900009310
其中
W和Z各自为CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA00011117634900009311
是
Figure BDA00011117634900009312
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900009313
其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA00011117634900009314
是
Figure BDA00011117634900009315
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900009316
其中
W和Z各自为CH，Rb是甲氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA00011117634900009317
是
Figure BDA00011117634900009318
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900009319
其中
W和Z各自为CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氢，并且Rd是-S乙基；或
当
Figure BDA0001111763490000941
是
Figure BDA0001111763490000942
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000943
其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。
2.根据实施方式1所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490000944
其中
Ar是
Figure BDA0001111763490000945
Ra是H、卤素或卤代烷基；
Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤代或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地为N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000951
Y是N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、卤素、卤代烷基、-NO2或CN；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；以及
n是1-3的整数，或其药物学上可接受的盐；
其限制条件是Ar不为
Figure BDA0001111763490000952
或
当
Figure BDA0001111763490000953
是
Figure BDA0001111763490000954
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000955
其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或
W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是氢；或
W和Z各自为CH，Rb是环戊氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
W和Z各自为CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢；或
W和Z各自为CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氢；或
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氢或-OCH2CH2N(CH3)2；或
W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA0001111763490000961
是
Figure BDA0001111763490000962
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000963
其中Rb是乙氧基，或Ar不为
Figure BDA0001111763490000964
其中
W和Z各自为CH，Rb是-S乙基，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当
Figure BDA0001111763490000965
是
Figure BDA0001111763490000966
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000967
其中
W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氢，并且Rd是正戊基；或
当
Figure BDA0001111763490000968
是
Figure BDA0001111763490000969
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900009610
其中
W和Z各自为CH，Rb是氢，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA00011117634900009611
是
Figure BDA00011117634900009612
时，Ar不为
Figure BDA00011117634900009613
其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA0001111763490000971
是
Figure BDA0001111763490000972
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000973
其中
W和Z各自为CH，Rb是甲氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或
当
Figure BDA0001111763490000974
是
Figure BDA0001111763490000975
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000976
其中
W和Z各自为CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氢，并且Rd是-S乙基；或
当
Figure BDA0001111763490000977
是
Figure BDA0001111763490000978
时，Ar不为
Figure BDA0001111763490000979
其中
W和Z各自为CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。
3.根据实施方式1或2所述的化合物，其中
Ar是
Figure BDA00011117634900009710
Ra是H、卤素或卤代烷基；
Rb是H、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)或O-(C1-C6-烷基)；
Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z是CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000981
Y是CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；以及
n是1-3的整数。
4.根据实施方式1～3中任一项所述的化合物，其中
Ar是
Figure BDA0001111763490000982
Ra是卤素或卤代烷基；
Rb是H、O-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H或O-(C1-C6-烷基)；
Rd是O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地为CR1；
X是-CO-或-CON(R10)-；或
Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490000991
Y是CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)或O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是C3-C8-环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；并且
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)或-(C3-C8-环烷基)。
5.根据实施方式1～4中任一项所述的化合物，其中
Ar是
Figure BDA0001111763490000992
Ra是卤素或卤代烷基；
Rb是O-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)或N(R10)-(C3-C8-环烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2或-(C1-C6-烷基)-N(R10)2；
W和Z各自为CH；
X是-CON(R10)-；或
Ar和X一起形成
Figure BDA0001111763490001001
Y是CR2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是C3-C8-环烷基氨基，任选地含有选自N(R10)、O和S的杂原子；并且
R10独立地为H、-(C1-C4-烷基)或-(C3-C8-环烷基)。
6.根据实施方式1～5中任一项所述的化合物，其中
Ar是
Figure BDA0001111763490001002
Ra是卤素或卤代烷基；
Rb是O-(C2-C4-烷基)、O-(C3-C5-环烷基)、N(R10)-(C1-C4-烷基)或N(R10)-(C3-C5-环烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2、-(C1-C4-烷基)-R3、O-(C1-C4-烷基)-R3或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2；
W和Z各自为CH；
X是-CON(R10)-；
Y是CR2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是C3-C8-环烷基氨基、吗啉基、硫代吗啉基或N-烷基哌嗪基；并且
R10独立地为H、-(C1-C2-烷基)。
7.根据实施方式1～6中任一项所述的化合物，其中
Ar是
Figure BDA0001111763490001003
Ra是卤素或卤代烷基；
Rb是O-(C2-C4-烷基)或O-(C3-C5-环烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2、-(C1-C4-烷基)-R3、O-(C1-C4-烷基)-R3或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2；
W和Z各自为CH；
X是-CON(H)-；
Y是CR2；
R2是卤素或卤代烷基；
R3是C3-C6-环烷基氨基、吗啉基或硫代吗啉基；并且
R10独立地为H、-(C1-C2-烷基)。
8.根据实施方式1～7中任一项所述的化合物，其中
Ar是
Figure BDA0001111763490001011
Ra是卤素或卤代烷基；
Rb是O-(C2-C4-烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2；
W和Z各自为CH；
X是-CON(H)-；
Y是CR2；
R2是卤素或卤代烷基；并且
R10独立地为H、-(C1-C2-烷基)。
9.根据实施方式1或2所述的化合物，其中：
Ar是
Figure BDA0001111763490001012
Ra是H、卤素或卤代烷基；
X是-CON(R10)-；并且
Y是C-CN。
10.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure BDA0001111763490001021
其中
Rb是H或乙氧基；
W和Z独立地为CH、C-Cl或C-OEt；并且
Rc是H、乙氧基或甲基。
11.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001022
12.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001023
其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2。
13.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001024
其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2。
14.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001025
其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2。
15.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001031
其中Rd是-O-(C1-C6)-烷基、-NH-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-NH-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-环烷基、-NH-(C3-C8)-环烷基、-O-(C3-C8)-杂环烷基、-NH-(C3-C8)-杂环烷基、-O-芳基、-N-芳基、-O-杂芳基、-N-杂芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-NH-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-O-(C1-C6-烷基)-R3或-NH-(C1-C6-烷基)-R3。
16.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001032
其中Rb是-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C3-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-环烷基、-O-(C3-C8)-杂环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2或-O-(C1-C6-烷基)-R3。
17.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001033
其中R10是-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基。
18.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001034
19.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001035
20.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001041
其中X是CH2CONH(CH2)n，并且n是0-3。
21.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001042
其中X是CONH(CH2)n，并且n是0-3。
22.根据实施方式1～8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0001111763490001043
23.一种用于减少受试者的淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白质沉积物的方法，所述方法包括：
a)向所述受试者施用有效量的包含根据实施方式1～22中任一项所述的化合物的组合物或包含根据实施方式1～22中任一项所述的化合物的组合物，
从而减少所述受试者中的Aβ蛋白质沉积物。
24.根据实施方式23所述的方法，其中所述受试者表现异常升高水平的淀粉样蛋白β斑块。
25.根据实施方式23或24所述的方法，其中所述受试者罹患阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎或大脑淀粉样血管病。
26.根据实施方式23～25中任一项所述的方法，其中所述Aβ蛋白质沉积物包含Aβ40异构体、Aβ42异构体或其组合。
27.一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据实施方式1～22中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～22中任一项所述的化合物的药物组合物。
28.一种用于增加罹患神经退行性疾病的受试者的记忆保持力的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据实施方式1～22中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～22中任一项所述的化合物的药物组合物。
29.一种用于增加罹患神经退行性疾病的受试者的突触可塑性的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的增加所述受试者中的组蛋白乙酰化的根据实施方式1～22中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～22中任一项所述的化合物的组合物。
30.一种用于治疗受试者的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据实施方式1～22中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～22中任一项所述的化合物的药物组合物，从而治疗所述受试者的所述神经退行性疾病。
31.一种用于减少罹患神经退行性疾病的受试者的包涵体的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施方式1～22中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～22中任一项所述的化合物的组合物，从而减少所述受试者的包涵体。
32.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据实施方式1～22中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～22中任一项所述的化合物的药物组合物。
33.一种用于改善受试者的帕金森氏病的症状的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据实施方式1～22中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～22中任一项所述的化合物的药物组合物。
34.一种用于治疗受试者的亨廷顿氏舞蹈病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的根据实施方式1～22中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～22中任一项所述的化合物的药物组合物。
35.根据实施方式23～34中任一项所述的方法，其中所述有效量是至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重或至少约100mg/kg体重。
36.根据实施方式28～31中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病)、共济失调毛细血管扩张、贝敦氏症(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科克因综合症、皮层基底节变性、克雅氏病、家族性致死性失眠症、额颞叶退化症、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼匹克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症、τ-阳性额颞痴呆、τ-阴性额颞痴呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、谢尔德氏病、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症、贝敦氏症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨或中毒性脑病。
37.根据实施方式29所述的方法，其中突触可塑性包括学习、记忆或其组合。
38.根据实施方式29所述的方法，其中突触可塑性包括长时程增强(LTP)。
39.根据实施方式32所述的方法，其中所述癌症包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、造血赘瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝癌、腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子宫颈癌、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤、肺癌、上皮癌、子宫颈癌、睾丸肿瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成髓细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脊膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或髓样癌。
40.根据实施方式23～39中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(I)的化合物或化合物1～27中的任一者或其任何组合。
41.根据实施方式23～40中任一项所述的方法，其中所述化合物增加组蛋白乙酰化。
42.根据实施方式41所述的方法，其中组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。
43.根据实施方式41所述的方法，其中组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
44.根据实施方式31所述的方法，其中所述包涵体包括β-淀粉样蛋白肽、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TARDBP(TDB-43)或其组合。
45.根据实施方式33所述的方法，其中所述帕金森氏病的症状包括震颤、运动迟缓、运动障碍、强直、姿势不稳、肌张力障碍、静坐不能、痴呆、受损的总体运动协调性或其组合。
46.根据实施方式45所述的方法，其中所述姿势不稳包括受损的不平衡性、受损的协调性或其组合。
本说明书进一步包括下列内容：
11.根据实施方式10所述的化合物，其中Rb是-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基。
12.根据实施方式1或2所述的化合物，其中其中Rd是-O-(C2～C4)-烷基-N(R10)2或-O-(C1～C6-烷基)-R3。
13.根据实施方式1～12中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～12中任一项所述的化合物的组合物用于制备减少受试者的淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白质沉积物的制剂的用途。
14.根据实施方式13所述的用途，其中所述受试者表现异常升高水平的淀粉样蛋白β斑块。
15.根据实施方式13所述的用途，其中所述受试者罹患阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎或大脑淀粉样血管病。
16.根据实施方式13所述的用途，其中所述Aβ蛋白质沉积物包含Aβ40异构体、Aβ42异构体或其组合。
17.根据实施方式1～12中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备治疗受试者的阿尔茨海默病的制剂的用途。
18.根据实施方式1～12中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备增加罹患神经退行性疾病的受试者的记忆保持力的制剂的用途。
19.增加罹患神经退行性疾病的受试者中的组蛋白乙酰化的根据实施方式1～12中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～12中任一项所述的化合物的组合物用于制备增加所述受试者的突触可塑性的制剂的用途。
20.根据实施方式1～12中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备治疗受试者的神经退行性疾病的制剂的用途。
21.根据实施方式1～12中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～12中任一项所述的化合物的组合物用于制备减少罹患神经退行性疾病的受试者的包涵体的制剂的用途。
22.根据实施方式1～12中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备治疗受试者的癌症的制剂的用途。
23.根据实施方式1～12中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备改善受试者的帕金森氏病的症状的制剂的用途。
24.根据实施方式1～12中任一项所述的化合物或包含根据实施方式1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备治疗受试者的亨廷顿氏舞蹈病的制剂的用途。
25.根据实施方式18～21中任一项所述的用途，其中所述神经退行性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病)、共济失调毛细血管扩张、贝敦氏症(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科克因综合征、皮层基底节变性、克雅氏病、家族性致死性失眠症、额颞叶退化症、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼匹克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症、τ-阳性额颞痴呆、τ-阴性额颞痴呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、谢尔德氏病、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症、贝敦氏症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨或中毒性脑病。
26.根据实施方式19所述的用途，其中突触可塑性包括学习、记忆或其组合。
27.根据实施方式19所述的用途，其中突触可塑性包括长时程增强(LTP)。
28.根据实施方式22所述的用途，其中所述癌症包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、造血赘瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子宫颈癌、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤、肺癌、上皮癌、子宫颈癌、睾丸肿瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成髓细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脊膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或髓样癌。
29.根据实施方式13～28中任一项所述的用途，其中所述化合物是式(I)的化合物或化合物1～12中的任一者或其任何组合。
30.根据实施方式13～28中任一项所述的用途，其中所述化合物增加组蛋白乙酰化。
31.根据实施方式30所述的用途，其中组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。
32.根据实施方式30所述的用途，其中组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
33.根据实施方式21所述的用途，其中所述包涵体包括β-淀粉样蛋白肽、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TARDBP(TDB-43)或其组合。
34.根据实施方式23所述的用途，其中所述帕金森氏病的症状包括震颤、运动迟缓、运动障碍、强直、姿势不稳、肌张力障碍、静坐不能、痴呆、受损的总体运动协调性或其组合。
35.根据实施方式34所述的用途，其中所述姿势不稳包括受损的不平衡性、受损的协调性或其组合。

Claims (36)

1.一种式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐：
Figure FDA0002675359620000011
其中：
Ar是
Figure FDA0002675359620000012
Ra是在X的间位的CF3；
Rb是O-(C2～C6-烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2～C4-烷基)-N(R10)2或O-(C1～C6-烷基)-R3；
W和Z各自为CH；
X是-CON(R10)-；
Y是CR2；
R2是卤素；
R3是吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基或哌啶-1-基；
R10独立地为H或-(C1～C4-烷基)；以及
n是1，
其限制条件是当
Figure FDA0002675359620000013
是
Figure FDA0002675359620000014
时，Ar不为
Figure FDA0002675359620000015
其中W和Z各自是CH，Rb是乙氧基，Rc是氢，并且Rd是OCH2CH2N(CH3)2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Ar是
Figure FDA0002675359620000016
Ra是在X的间位的CF3；
Rb是O-(C2～C4-烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2～C4-烷基)-N(R10)2或O-(C1～C4-烷基)-R3；
W和Z各自为CH；
X是-CON(R10)-；
Y是CR2；
R2是卤素；
R3是吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基或哌啶-1-基；以及
R10独立地为H或-(C1～C2-烷基)。
3.权利要求1的化合物，其中
Ar是
Figure FDA0002675359620000021
Ra是在X的间位的CF3；
Rb是O-(C2～C4-烷基)；
Rc是H；
Rd是O-(C2～C4-烷基)-N(R10)2；
W和Z各自是CH；
X是-CON(H)-；
Y是CR2；
R1是H、卤素或O-(C1～C6-烷基)；
R2是卤素；且
R10独立地是H或-(C1～C2-烷基)。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002675359620000022
其中Rd是-O-(C2～C4-烷基)-N(R10)2或O-(C1～C4-烷基)-R3，
其中R3是吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基或哌啶-1-基；且
R10独立地是H或-(C1～C2-烷基)。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002675359620000031
其中
Y是CR2；且
R2是卤素。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0002675359620000032
Figure FDA0002675359620000033
或
其药物学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0002675359620000041
或
其药物学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0002675359620000042
或
其药物学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0002675359620000043
或
其药物学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0002675359620000044
或
其药物学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0002675359620000051
或
其药物学上可接受的盐。
12.化合物，其具有下列结构：
Figure FDA0002675359620000052
或
其药物学上可接受的盐。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～12中任一项所述的化合物的组合物用于制备减少受试者的淀粉样蛋白β蛋白质沉积物的制剂的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者表现异常升高水平的淀粉样蛋白β斑块。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者罹患阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎或大脑淀粉样血管病。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述淀粉样蛋白β蛋白质沉积物包含淀粉样蛋白β40异构体、淀粉样蛋白β42异构体或其组合。
17.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备治疗受试者的阿尔茨海默病的制剂的用途。
18.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备增加罹患神经退行性疾病的受试者的记忆保持力的制剂的用途。
19.增加罹患神经退行性疾病的受试者中的组蛋白乙酰化的根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～12中任一项所述的化合物的组合物用于制备增加所述受试者的突触可塑性的制剂的用途。
20.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备治疗受试者的神经退行性疾病的制剂的用途。
21.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～12中任一项所述的化合物的组合物用于制备减少罹患神经退行性疾病的受试者的包涵体的制剂的用途。
22.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备治疗受试者的癌症的制剂的用途。
23.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备改善受试者的帕金森氏病的症状的制剂的用途。
24.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1～12中任一项所述的化合物的药物组合物用于制备治疗受试者的亨廷顿氏舞蹈病的制剂的用途。
25.根据权利要求18～21中任一项所述的用途，其中所述神经退行性疾病包括肾上腺脑白质营养不良、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调毛细血管扩张、贝敦氏症、牛海绵状脑病、卡纳万病、科克因综合征、皮层基底节变性、克雅氏病、家族性致死性失眠症、额颞叶退化症、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼匹克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症、τ-阳性额颞痴呆、τ-阴性额颞痴呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、谢尔德氏病、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏症、贝敦氏症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨或中毒性脑病。
26.根据权利要求19所述的用途，其中突触可塑性包括学习、记忆或其组合。
27.根据权利要求19所述的用途，其中突触可塑性包括长时程增强。
28.根据权利要求22所述的用途，其中所述癌症包括：结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、骨髓瘤、白血病、造血赘瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肝癌、子宫癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、腺癌、乳癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、脊索癌、滑膜瘤、睾丸癌、子宫颈癌、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤、上皮癌、睾丸肿瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成髓细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脊膜瘤、视网膜母细胞瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤或髓样癌。
29.根据权利要求22所述的用途，其中所述癌症包括：B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、原发性或转移性黑素瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、小细胞肺癌或多发性骨髓瘤。
30.根据权利要求13～29中任一项所述的用途，其中所述化合物是式(I)的化合物或化合物1～12中的任一者或其任何组合。
31.根据权利要求13～29中任一项所述的用途，其中所述化合物增加组蛋白乙酰化。
32.根据权利要求31所述的用途，其中组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其组合。
33.根据权利要求31所述的用途，其中组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其组合。
34.根据权利要求21所述的用途，其中所述包涵体包括β-淀粉样蛋白肽、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TAR DNA结合蛋白或其组合。
35.根据权利要求23所述的用途，其中所述帕金森氏病的症状包括震颤、运动迟缓、运动障碍、强直、姿势不稳、肌张力障碍、静坐不能、痴呆、受损的总体运动协调性或其组合。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述姿势不稳包括受损的平衡性、受损的协调性或其组合。
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