JP2022520222A - ヒストンアセチルトランスフェラーゼモジュレーターおよび組成物ならびにそれらの使用 - Google Patents

ヒストンアセチルトランスフェラーゼモジュレーターおよび組成物ならびにそれらの使用 Download PDF

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Abstract

ヒストンアシルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）を調節する化合物および化合物を含む組成物。本発明はさらに、対象にＨＡＴを調節する化合物を投与することにより、神経変性障害、蓄積されたアミロイドベータペプチド沈着、タウタンパク質レベル、および／またはアルファシヌクレインの蓄積に関連する状態、ならびにがんを処置するための方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、「Histone Acetyltransferase (HAT) Regulators and Uses Thereof」と題された、２０１９年２月８日出願の米国特許仮出願第６２／８０３，１９５号の利益を主張する。
ヒストン、転写因子、および他の調節タンパク質のアセチル化状態の調節は、ニューロン細胞、がん細胞、および炎症細胞内でのそれらの活性に影響を与えることが知られている。タンパク質のアセチル化状態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）という２種の主要な酵素群の活性によって制御される。ＨＤＡＣはアセチル基を除去し、ＨＡＴはアセチル基を目的のタンパク質に転移する。
認知神経変性障害は、シナプス機能障害、認知異常、および／または、例えば、限定されるものではないが、ネイティブベータアミロイド断片、ネイティブおよびリン酸化タウ、ネイティブおよびリン酸化α－シヌクレイン、リポフシン、開裂されたＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ－４３）、アミロイドベータ（Ａβ）、タウおよびα－シヌクレインのオリゴマーを、種々のパーセンテージで、特定の疾患に関連して含有する、ＣＮＳ全体にわたる封入体の存在を特徴とする。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶障害、シナプス機能不全、およびアミロイドβペプチド（Ａβ）の蓄積を特徴とする不可逆的な神経変性疾患である。ＡＤの発病は、脳内のアミロイド－β（Ａβ）が高レベルでありかつ凝集することによって引き起こされると考えられている。Ａβは、記憶形成に重要な特定のヒストンリジンのアセチル化を低下させることにより、記憶を損なうことがわかっている。ヒストンは、ＤＮＡ分子と密接に関連し、遺伝子の転写に重要な役割を果たすタンパク質である。
ＡＤのために現在利用可能な治療法は緩和的であり、疾患を治癒するものではない。Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（ガランタミン）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスチグミン）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル）、およびＣｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリン）などのコリンエステラーゼ阻害剤は、アルツハイマー病の初期段階に処方され、ＡＤに関連する症状の進行を一時的に遅延または予防する場合がある。しかし、ＡＤが進行するにつれて、脳ではアセチルコリンの消費が少なくなり、それによってコリンエステラーゼ阻害剤がＡＤの処置として非生産的になる。Ｎ－メチルＤ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニストであるＮａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン）も、中等度から重度のアルツハイマー病の処置に処方されている；しかし、一時的な利点のみが実現されている。
古典的に、アセチル化状態の調節は、クロマチンの凝縮に影響を与えることが知られている。がんでは、ヒストンは脱アセチル化され、凝縮したクロマチン構造、および転写サイレンシング状態を維持する。この転写不活性化は、ヒストンテールからアセチル基を除去するＨＤＡＣによって媒介され、これにより凝縮した染色体構造が維持される。ＨＤＡＣの阻害剤は、転写活性クロマチンを維持するのに役立ち、これにより理論的には腫瘍抑制遺伝子の発現が可能になる。徐々に生じてきた１つの観察によれば、ヒストンがアセチル化の唯一の標的ではないということである。現在、腫瘍抑制因子（ｐ５３）や癌遺伝子（Ｂｃｌ６）などの細胞内タンパク質の翻訳後アセチル化がそれらの活性に影響を与える上で重要な役割を果たしていることが受け入れられている。アセチル化によって修飾可能なタンパク質および酵素のネットワークが存在することが確立されており、現在は集合的にアセチロームと呼ばれている。
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、ヒストンアセチル化（遺伝子活性化をもたらす）、染色体脱凝縮、ＤＮＡ修復および非ヒストン基質修飾に関与している。クロマチンの翻訳後アセチル化状態は、２種のクラスの酵素であるＨＡＴおよびＨＤＡＣの競合活性によって支配されている。神経変性障害に対抗するためにＨＤＡＣを阻害する可能性が広く探求されてきた（Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 2005. 4(1): p. 41-50;参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。しかし、ＨＡＴはそこまでは調査されていない。ＨＡＴ活性化剤が報告されているが、多くは可溶性でも膜透過性でもないため、治療薬の候補としては不十分である。ＣＴＰＢおよびＣＴＢは、不溶性かつ膜不透過性のＨＡＴ活性化剤である（J Phys Chem B, 2007. 111(17): p. 4527-34; J Biol Chem, 2003. 278(21): p. 19134-40;それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ネモロソンは別のＨＡＴ活性化剤である（Chembiochem. 11(6): p. 818-27；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。しかし、これらの化合物は、中枢神経系疾患で使用するには好ましくない物理化学的特性が難点になっている。
新規なＨＡＴ活性化剤が必要とされている。ＨＡＴ活性が関係しているさまざまな病状に対する新規な処置法もまた必要とされている。神経変性疾患、神経障害、およびがんに対する新規かつ有効な処置法がさらに必要とされている。特に、アルツハイマー病に関連する認知症および記憶障害の処置に対する必要性が引き続き存在する。がんの処置に対する必要性も引き続き存在する。
本開示は、ＨＡＴ活性を調節する化合物および組成物、ならびに神経変性疾患またはがんの処置におけるそれらの使用方法に関する。種々の実施形態では、ＨＡＴ活性を調節する化合物は、ＨＡＴ活性化剤またはＨＡＴ阻害剤であり得る。したがって、医薬組成物は、ＨＡＴ調節化合物を含み得、方法は、ＨＡＴ活性を調節する化合物または組成物を対象に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022520222000002
 （式中、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－または－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｙは、－Ｃ1-6－アルキル、
Figure 2022520222000003
 であり；
ＺaおよびＺbは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立してＨ、－Ｃ1-3アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｒcであり；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ1-6-アルキルであり；
Ｒcは、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、－ＮＨ（Ｃ1-3－アルキル）、または－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2であり；
Ｒdは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2であり；
Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ2、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ2、－ＮＨＥｔ、または－ＮＥｔ2であり；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは２または３であり、
但し、
Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－であり、Ｙが
Figure 2022520222000004
 であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbが－ＯＭｅまたは－ＯＥｔである場合；Ｒdは－ＯＨ、－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2、－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＥｔ2、－Ｏ－（ＣＨ2）3－ＮＭｅ2、－Ｏ－（ＣＨ2）3－ＮＥｔ2、または－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2ではなく；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－であり、Ｙが
Figure 2022520222000005
 であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbがＨである場合；Ｒdは－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2、または－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2ではなく；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－であり、Ｙが
Figure 2022520222000006
 であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbが－ＯＥｔである場合；Ｒdは－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2ではなく；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－であり、Ｙが
Figure 2022520222000007
 であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbが－ＯＨである場合；Ｒdは－ＯＨではない）を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む。ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＡＴ活性化剤である。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＡＴ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象においてヒストンアセチル化を増加させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、神経変性疾患または状態の処置を必要とする対象における神経変性疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
ＲＡ０１０１１５のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１４３のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１４６のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１５５のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１５９のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１６０のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１６２のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１６３のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１６５のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１６８のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１７１のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＤＭＳＯ中のＲＡ０１０９００のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 水中のＲＡ０１０９００のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３００５のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３０１１のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３０１２のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３８８６のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３８９４のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３９０５のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３９１５のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３９１７のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３９１９のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３９２８のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３９３１のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１３９３８のリジン残基アセチル化の平均値および標準誤差範囲のグラフを提供する。 ＲＡ０１０１１５がオリゴマー化タウ（ｏタウ）およびオリゴマー化Ａβ（ｏＡβ）誘発性ＬＴＰ欠陥をレスキューすることを示すグラフである。 ＲＡ０１０１１５が空間的短期記憶の２日間のラジアルアーム水迷路（ｒａｄｉａｌ ａｒｍ ｗａｔｅｒ ｍａｚｅ）試験において、ｏタウおよびｏＡβ誘発性欠陥をレスキューすることを示すグラフである。 ＲＡ０１０１１５が文脈性恐怖記憶におけるｏタウおよびｏＡβ誘発性欠陥をレスキューすることを示すグラフである。 ＲＡ０１０１１５を使用する場合と使用しない場合の、ｏタウおよびｏＡβの存在下での手がかり恐怖連想記憶試験における平均すくみ（ｆｒｅｅｚｉｎｇ）についてのグラフを示す。 ＲＡ０１０１１５を使用する場合と使用しない場合の、ｏタウおよびｏＡβの存在下で水面上に位置するプラットフォームに到達するための平均時間および速度についてのグラフを示す。 ＲＡ０１０１１５を使用する場合と使用しない場合の、ｏタウおよびｏＡβの存在下でのオープンフィールド試験におけるマウスの成績を示す。アリーナの中央で消費した時間（Ａ）と中央へのエントリー数（Ｂ）の両方がプロットされている。 感覚閾値が、ＲＡ０１０１１５を使用するか否かにかかわらず、ｏタウおよびｏＡβの存在によって影響されないことを示している。 ＲＡ０１３９１５がオリゴマー化タウ（ｏタウ）およびオリゴマー化Ａβ（ｏＡβ）誘発性ＬＴＰ欠陥をレスキューすることを示すグラフである。
以下の説明では、種々の実施形態の完全な理解を提供するために、ある種の特定の詳細が示されている。しかし、当業者は、本発明がこれらの詳細がなくても実施され得ることを理解するであろう。他の例では、実施形態の説明を不必要に曖昧にすることを避けるために、周知の構造は詳細に示されていないか、または説明されていない。
本明細書において定義され、使用されるすべての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれる文書中の定義、および／または定義された用語の通常の意味を使い分けると理解されるべきである。流れ図の使用は、すべての実施形態に対して実施される操作の順序に関して限定することを意味するものではない。ここで本明細書および特許請求の範囲において使用される不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、明確に反対の指示がない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
本明細書を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」などについての参照は、実施形態に関連して説明される特定の特性、構造または特徴が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の種々の箇所における「一実施形態では」または「ある実施形態では」という句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、特定の特性、構造または特徴は、１つまたは複数の実施形態において、任意の好適な方法で組み合わせることができる。また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。「または」という用語は、その内容に別段の明確な指示がない限り、「および／または」を含むその意味において一般的に使用されることにも注意すべきである。
ここで本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、１つまたは複数の要素のリストに関して、「少なくとも１つの」という句は、要素のリスト内の１つまたは複数の要素から選択される、少なくとも１つの要素を意味し、必ずしも要素のリスト内に具体的に挙げられた各要素のうちの少なくとも１つを含むというわけではなく、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しないと理解されるべきである。この定義によってまた、「少なくとも１つの」という句が指す要素のリスト内で具体的に特定される要素以外に、特定されたこれらの要素に関連しているか否かにかかわらず、要素が存在することが可能になる。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同様な意味合いで「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同様な意味合いで「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない（およびＢ以外の要素を含んでもよい）、２つ以上を含んでもよい、少なくとも１つのＡ、別の実施形態では、Ａが存在しない（およびＡ以外の要素を含んでもよい）、２つ以上を含んでもよい、少なくとも１つのＢ、さらに別の実施形態では、２つ以上を含んでもよい、少なくとも１つのＡ、および２つ以上を含んでもよい、少なくとも１つのＢ（および他の要素を含んでもよい）、などを意味し得る。
上記の明細書と同様に特許請求の範囲において、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「運ぶ（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」「包含する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」「からなる（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの全ての移行句は非限定的に用いられるものであり、すなわち、それを含むがそれに限定されることはないということを意味すると理解されるべきである。米国特許商標庁の特許審査手続書第２１１１．０３項に記載されているように、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「実質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみが、それぞれ限定的または半限定的な移行句である。
「アルキル」または「アルキル基」は、完全に飽和した、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖基であって、単結合によって分子の残りの部分に付着している炭化水素鎖基を指す。１～１２の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキルはＣ1－Ｃ12アルキルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキルはＣ1－Ｃ10アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルはＣ1－Ｃ6アルキルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキルはＣ1－Ｃ5アルキルである。Ｃ1－Ｃ5アルキルには、Ｃ5アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ3アルキル、Ｃ2アルキル、およびＣ1アルキル（すなわち、メチル）が含まれる。Ｃ1－Ｃ6アルキルには、Ｃ1－Ｃ5アルキルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ6アルキルも含まれる。Ｃ1－Ｃ10アルキルには、Ｃ1－Ｃ5アルキルおよびＣ1－Ｃ6アルキルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルキルも含まれる。同様に、Ｃ1－Ｃ12アルキルには、前述のすべての部分が含まれるが、Ｃ11およびＣ12アルキルも含まれる。Ｃ1－Ｃ12アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、およびｎ－ドデシルが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基を任意に置換することができる。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、完全に飽和した、直鎖状または分岐鎖状の二価炭化水素鎖基を指す。１～１２の任意の数の炭素原子を含むアルキレンが含まれる。Ｃ1－Ｃ12アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレン、プロピニレン、ｎ－ブチニレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に付着し、単結合を介してラジカル基に付着する。分子の残りの部分およびラジカル基へのアルキレン鎖の付着点（ｐｏｉｎｔｓ ｏｆ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介することができる。本明細書で特に明記しない限り、アルキレン鎖を任意に置換することができる。
「アルケニル」または「アルケニル基」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖基を指す。各アルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に付着している。２～１２の任意の数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルケニル基はＣ2－Ｃ12アルケニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルケニルはＣ2－Ｃ10アルケニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルケニル基はＣ2－Ｃ6アルケニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルケニル基はＣ2－Ｃ5アルケニルである。Ｃ2－Ｃ5アルケニルには、Ｃ5アルケニル、Ｃ4アルケニル、Ｃ3アルケニル、およびＣ2アルケニルが含まれる。Ｃ2－Ｃ6アルケニルには、Ｃ2－Ｃ5アルケニルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ6アルケニルも含まれる。Ｃ2－Ｃ10アルケニルには、Ｃ2－Ｃ5アルケニルおよびＣ2－Ｃ6アルケニルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルケニルも含まれる。同様に、Ｃ2－Ｃ12アルケニルには、前述のすべての部分が含まれるが、Ｃ11およびＣ12アルケニルも含まれる。Ｃ2－Ｃ12アルケニルの非限定的な例としては、エテニル（ビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、５－ヘプテニル、６－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、４－オクテニル、５－オクテニル、６－オクテニル、７－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、４－ノネニル、５－ノネニル、６－ノネニル、７－ノネニル、８－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニル、４－デセニル、５－デセニル、６－デセニル、７－デセニル、８－デセニル、９－デセニル、１－ウンデセニル、２－ウンデセニル、３－ウンデセニル、４－ウンデセニル、５－ウンデセニル、６－ウンデセニル、７－ウンデセニル、８－ウンデセニル、９－ウンデセニル、１０－ウンデセニル、１－ドデセニル、２－ドデセニル、３－ドデセニル、４－ドデセニル、５－ドデセニル、６－ドデセニル、７－ドデセニル、８－ドデセニル、９－ドデセニル、１０－ドデセニル、および１１－ドデセニル、が挙げられる。Ｃ1－Ｃ3アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびｉ－プロピルが挙げられる。Ｃ1－Ｃ4アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｓｅｃ－ブチルが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基を任意に置換することができる。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状二価炭化水素鎖基を指す。Ｃ2－Ｃ12アルケニレンの非限定的な例としては、エテン、プロペン、ブテンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に付着し、単結合を介してラジカル基に付着する。分子の残りの部分およびラジカル基へのアルケニレン鎖の付着点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介することができる。本明細書で特に明記しない限り、アルケニレン鎖を任意に置換することができる。
「アルキニル」または「アルキニル基」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖基を指す。各アルキニル基は、単結合によって分子の残りの部分に付着している。２～１２の任意の数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキニル基はＣ2－Ｃ12アルキニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキニルはＣ2－Ｃ10アルキニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキニル基はＣ2－Ｃ6アルキニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキニルはＣ2－Ｃ5アルキニルである。Ｃ2－Ｃ5アルキニルには、Ｃ5アルキニル、Ｃ4アルキニル、Ｃ3アルキニル、およびＣ2アルキニルが含まれる。Ｃ2－Ｃ6アルキニルには、Ｃ2－Ｃ5アルキニルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ6アルキニルも含まれる。Ｃ2－Ｃ10アルキニルには、Ｃ2－Ｃ5アルキニルおよびＣ2－Ｃ6アルキニルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルキニルも含まれる。同様に、Ｃ2－Ｃ12アルキニルには、前述のすべての部分が含まれるが、Ｃ11およびＣ12アルキニルも含まれる。Ｃ2－Ｃ12アルキニル（ａｌｋｅｎｙｌ）の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基を任意に置換することができる。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状二価炭化水素鎖基を指す。Ｃ2－Ｃ12アルキニレンの非限定的な例としては、エチニレン、プロパルギレンなどが挙げられる。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に付着し、単結合を介してラジカル基に付着する。分子の残りの部分およびラジカル基へのアルキニレン鎖の付着点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介することができる。本明細書で特に明記しない限り、アルキニレン鎖を任意に置換することができる。
「アルコキシ」は、式－ＯＲaの基を指し、Ｒaは、１～１２個の炭素原子を含有する上記で定義されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。本明細書で特に明記しない限り、アルコキシ基を任意に置換することができる。
「アルキルアミノ」は、式－ＮＨＲaまたは－ＮＲaＲaの基を指し、各Ｒaは、独立して、１～１２個の炭素原子を含有する上記で定義されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。本明細書で特に明記しない限り、アルキルアミノ基を任意に置換することができる。
「アルキルカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒa部分を指し、Ｒaは、上記で定義されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。アルキルカルボニルの非限定的な例は、メチルカルボニル（「アセタール」）部分である。アルキルカルボニル基は、「Ｃｗ－Ｃｚアシル」と呼ぶこともでき、ｗおよびｚは、上記で定義したＲa中の炭素数の範囲を示す。例えば、「Ｃ1－Ｃ10アシル」は、上記で定義されたアルキルカルボニル基を指し、Ｒaは、上記で定義されたＣ1－Ｃ10アルキル、Ｃ1－Ｃ10アルケニル、またはＣ1－Ｃ10アルキニル基である。本明細書で特に明記しない限り、アルキルカルボニル基を任意に置換することができる。
「アリール」は、水素、５～１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系基を指す。本発明の目的のために、アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る。アリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレアデン、ピレン、およびトリフェニルに由来するアリール基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、「アリール」という用語は、置換してもよいアリール基を含むことを意味する。
「アラルキル」は、式－Ｒb－Ｒcの基を指し、Ｒbは、上記で定義されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、Ｒcは、上記で定義された１種または複数のアリール基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。本明細書で特に明記しない限り、アラルキル基を任意に置換することができる。
「カルボシクリル」、「炭素環式環」または「炭素環」は、環を形成する原子がそれぞれ炭素である環構造を指す。炭素環式環は、環内に３～２０個の炭素原子を含むことができる。炭素環式環には、本明細書で定義されたアリール、ならびにシクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、カルボシクリル基を任意に置換することができる。
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式の完全飽和炭化水素基を指し、これは、縮合または架橋環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に付着している。単環式シクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキル基には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキル基を任意に置換することができる。
「シクロアルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素基を指し、これは、縮合または架橋環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に付着している。単環式シクロアルケニル基には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロクテニルなどが含まれる。多環式シクロアルケニル基には、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニルなどが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルケニル基を任意に置換することができる。
「シクロアルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素基を指し、これは、縮合または架橋環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に付着している。単環式シクロアルキニル基には、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキニル基を任意に置換することができる。
「シクロアルキルアルキル」は、式－Ｒb－Ｒdの基を指し、Ｒbは、上記で定義されたアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であり、Ｒdは、上記で定義されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル基である。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキルアルキル基を任意に置換することができる。
「ハロアルキル」は、上記で定義された１つまたは複数のハロ基で置換された、上記で定義されたアルキル基であって、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどを指す。本明細書で特に明記しない限り、ハロアルキル基を任意に置換することができる。
「ハロアルケニル」は、上記で定義された１つまたは複数のハロ基で置換された、上記で定義されたアルケニル基、例えば、１－フルオロプロペニル、１，１－ジフルオロブテニルなどを指す。本明細書で特に明記しない限り、ハロアルケニル基を任意に置換することができる。
「ハロアルキニル」は、上記で定義された１つまたは複数のハロ基で置換された、上記で定義されたアルキニル基であって、例えば、１－フルオロプロピニル、１－フルオロブチニルなどを指す。本明細書で特に明記しない限り、ハロアルキニル基（ａｌｋｅｎｙｌ）を任意に置換することができる。
「ヘテロシクリル」、「複素環式環」または「複素環」は、２～１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子からなる安定な３～２０員の非芳香族環基を指す。ヘテロシクリルまたは複素環式環には、以下に定義するヘテロアリールが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または四環式であり得、これは、縮合または架橋環系を含むことができ；ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子を、任意に酸化させることができ；窒素原子を任意に四級化させることができ；ヘテロシクリル基を、部分的または完全に飽和させることができる。そのようなヘテロシクリル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリル基を任意に置換することができる。
「Ｎ－ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有する、上記で定義されたヘテロシクリル基を指し、分子の残りの部分へのヘテロシクリル基の付着点がヘテロシクリル基中の窒素原子を介する。本明細書で特に明記しない限り、Ｎ－ヘテロシクリル基を任意に置換することができる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒb－Ｒeの基を指し、Ｒbは、上記で定義されたアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖であり、Ｒeは、上記で定義されたヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキル、アルケニル、アルキニル基に付着することができる。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキル基を任意に置換することができる。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む５～２０員の環系基を指す。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式であり得、これは、縮合または架橋環系を含むことができ；ヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子を、任意に酸化させることができ；窒素原子を任意に四級化させることができる。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンジンドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）、が挙げられるが、これらに限定されない。本開示で特に明記しない限り、ヘテロアリール基を任意に置換することができる。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する、上記で定義されたヘテロアリール基を指し、分子の残りの部分へのヘテロアリール基の付着点がヘテロアリール基中の窒素原子を介する。本明細書で特に明記しない限り、Ｎ－ヘテロアリール基を任意に置換することができる。
「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒb－Ｒfの基を指し、Ｒbは、上記で定義されたアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖であり、Ｒfは、上記で定義されたヘテロアリール基である。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリールアルキル基を任意に置換することができる。
本明細書で使用される「置換」という用語は、上記の基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキル）のいずれかを意味し、ここで、少なくとも１つの水素原子は、非水素原子、限定されないが、例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；ならびに種々の他の基における他のヘテロ原子、などへの結合によって置き換えられている。「置換された」とはまた、１つまたは複数の水素原子が、高次結合（例えば、二重結合または三重結合）によって、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子に置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、１つまたは複数の水素原子が、ＮＲgＣ（＝Ｏ）ＯＲh、－ＮＲgＳＯ2Ｒh、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、－ＯＲg、－ＳＲg、－ＳＯＲg、－ＳＯ2Ｒg、－ＯＳＯ2Ｒg、－ＳＯ2ＯＲg、＝ＮＳＯ2Ｒg、および－ＳＯ2ＮＲgＲh、で置き換えられている上記の基のいずれかを含む。「置換された」とはまた、１つまたは複数の水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒg、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲg、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、－ＣＨ2ＳＯ2Ｒg、－ＣＨ2ＳＯ2ＮＲgＲhで置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。前述において、ＲgおよびＲhは同じかまたは異なっており、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」とはさらに、１つまたは複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキル基によって置き換えられている、上記の基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基のそれぞれを、また、上記の置換基の１つまたは複数で、任意に置換することができる。
本明細書で使用される場合、記号
Figure 2022520222000008
 （以下、「付着結合点（ｐｏｉｎｔ ｏｆ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｂｏｎｄ）」と称される場合もある）は、２つの化学物質間の付着点である結合を意味し、化学物質の内の一方は、付着結合点に付着しているように図示されており、他方は、付着結合点に付着しているようには図示されていない。例えば、
Figure 2022520222000009
 は、化学物質「ＸＹ」が、付着結合点を介してして別の化学物質に結合していることを示す。さらに、図示されていない化学物質への特定の付着点は、推定によって特定することができる。例えば、Ｒ3がＨまたは
Figure 2022520222000010
 である化合物ＣＨ3－Ｒ3は、Ｒ3が「ＸＹ」である場合、付着結合点は、Ｒ3がＣＨ3に結合していると図示されている結合と同じ結合であることを推定する。
「任意の」または「任意に」とは、その後に説明される状況の事象が発生してもよく、または発生しなくてもよいことを意味し、説明には、前記事象または状況が発生する例および発生しない例が含まれる。例えば、「任意に置換されたアリール」とは、アリール基が置換されてもよく、または置換されなくてもよいこと、および説明には、置換アリール基および置換を有さないアリール基の両方が含まれることを意味する。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって、これらの不斉中心によって、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－、またはアミノ酸に関しては（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体が生じ得る。本発明は、それらが本明細書に具体的に示されているかどうかにかかわらず、そのようなすべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意味している。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－の異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化等の従来技術を使用して分割することができる。個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に指定されない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含有することが意図される。同様に、すべての互変異性体もまた含まれることが意図される。
「立体異性体」とは、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図し、２つの立体異性体であって、その２つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
「互変異性体」とは、分子のある原子から同一の分子の別の原子へのプロトン交換を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」は、ヒトまたは家畜における使用に許容されるものとして米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）から認可されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、生物学的にまたは別様に望ましくないものではなく、かつ無機酸、限定されないが、例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、ならびに有機酸、限定されないが、例として、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー１０スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などとともに形成されるような、塩を指す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩としては、一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例として、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など、の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト、非ヒト霊長類、哺乳動物、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、昆虫などであり得る。対象は、血液がんなどのがん、または他の疾患もしくは状態を有すると疑われるか、またはそれらを有するリスクがある可能性がある。種々のがんの診断方法、およびがんの臨床的描写は、当業者に知られている。対象はまた、感染または異常な心血管機能を有すると疑われる可能性がある。
「医薬組成物」とは、本発明の化合物の製剤、および哺乳動物、例えばヒトへの生物学的に活性な化合物の送達のために当技術分野で一般に受け入れられている媒体を指す。そのような媒体としては、そのためのすべての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
「有効量」とは、治療有効量または予防有効量を指す。「治療有効量」とは、必要な投与量および期間で、例として腫瘍サイズの減少、生存期間の延長、または平均余命の延長などの所望の治療結果を達成するために有効な量を指す。化合物の治療有効量は、例として対象の病状、年齢、性別、および体重などの因子、ならびに対象において所望の応答を引き出す化合物の能力により変化し得る。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整することができる。治療有効量はまた、治療上有益な効果が化合物の毒性または有害な効果よりも優る量である。「予防有効量」とは、必要な投与量および期間で、例として腫瘍縮小、生存期間の延長、平均余命の延長、または前立腺癌の去勢抵抗性形態への進行の予防などの所望の予防結果を達成するために有効な量を指す。典型的には、予防的用量は、発症前または疾患の初期段階の対象において使用されるので、予防有効量は、治療有効量よりも少なくてもよい。
本明細書で使用される「処置すること」または「処置」は、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける目的の疾患または状態の処置を包含し、
１．特に、哺乳動物が状態になりやすいが、まだその状態を有すると診断されていない場合、疾患または状態が、そのような哺乳動物に発生するのを防ぐこと；
２．疾患または状態を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること；
３．疾患または状態を緩和すること、すなわち、疾患または状態の軽減を引き起こすこと（疾患または状態の重症度を軽減することから状態の疾患を治癒することまでの範囲である）；あるいは
４．疾患または状態に起因する症状を緩和すること、すなわち、根底にある疾患または状態に対処せずに疼痛を緩和することを含む（ただしこれらに限定されない）。本明細書で使用される場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換可能に使用することができ、または（病因が解明されていないために）特定の病気または状態が既知の原因因子を有していない可能性があり、それゆえに、疾患として認識されているのではなく、望ましくない状態または症状としてのみ認識されており、おおよその具体的な症状の組み合わせが臨床医により特定されている、という点で異なっていてもよい。
本明細書全体にわたって、「約」および／または「およそ」という用語は、数値および／または範囲と組み合わせて使用することができる。「約」という用語は、記載された値に近い値を意味すると理解される。例えば、「約４０［単位］」は、４０の±２５％以内（たとえば、３０～５０）、±２０％、±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±１％未満以内、または任意の他の値以内もしくはその中の値の範囲を意味し得る。さらに、「約［値］未満」または「約［値］より大きい」という句は、本明細書で提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。「約」および「およそ」という用語は、交換可能に使用することができる。
本明細書全体にわたって、数値範囲がある特定の量に対して提供される。これらの範囲は、その中のすべての部分範囲を含むことが理解されるべきである。したがって、「５０～８０」の範囲には、その中のすべての可能な範囲（例えば、５１～７９、５２～７８、５３～７７、５４～７６、５５～７５、６０～７０など）が含まれる。さらに、所与の範囲内のすべての値は、それによって包含される範囲の端点であってもよい（例えば、範囲５０～８０は、５５～８０、５０～７５などの端点を有する範囲を含む）。
以下は、がんおよび神経変性疾患の処置のための本発明の化合物および方法に関連する種々の概念のより詳細な説明および実施形態である。開示された概念は特定の実装方法に限定されないので、上で紹介され、以下でより詳細に議論される種々の概念は、多くの方法のいずれかで実装され得ることが理解されるべきである。特定の実装および用途の例は、主に例証目的のために提供されている。
化合物
本開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022520222000011
 （式中、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－または－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｙは、－Ｃ1-6－アルキル、
Figure 2022520222000012
 であり；
ＺaおよびＺbは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立してＨ、－Ｃ1-3アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｒcであり；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ1-6-アルキルであり；
Ｒcは、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、－ＮＨ（Ｃ1-3－アルキル）、または－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2であり；
Ｒdは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2であり；
Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ2、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ2、－ＮＨＥｔ、または－ＮＥｔ2であり；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは２または３であり、
但し、
Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－であり、Ｙが
Figure 2022520222000013
 であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbが－ＯＭｅまたは－ＯＥｔである場合；Ｒdは－ＯＨ、－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2、－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＥｔ2、－Ｏ－（ＣＨ2）3－ＮＭｅ2、－Ｏ－（ＣＨ2）3－ＮＥｔ2、または－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2ではなく；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－であり、Ｙが
Figure 2022520222000014
 であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbがＨである場合；Ｒdは－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2、または－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2ではなく；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－であり、Ｙが
Figure 2022520222000015
 であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbが－ＯＥｔである場合；Ｒdは－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2ではなく；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－であり、Ｙが
Figure 2022520222000016
 であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbが－ＯＨである場合；Ｒdは－ＯＨではない）が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、構造：
Figure 2022520222000017
 を有する化合物を除外する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－または－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｙは、－Ｃ1-6－アルキル、
Figure 2022520222000018
 であり；
ＺaおよびＺbは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立してＨ、－Ｃ1-3－アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｒcであり；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－ＯｉＰｒ、またはＯＢｕであり；
Ｒcは、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、または－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2であり；
Ｒdは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2であり；
Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ2、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ2、－ＮＨＥｔ、または－ＮＥｔ2であり；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは２または３である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－または－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｙは、Ｍｅ、
Figure 2022520222000019
 であり；
ＺaおよびＺbは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立してＨ、－Ｃ1-3－アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｒcであり；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－ＯｉＰｒ、またはＯＢｕであり；
Ｒcは、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、または－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2であり；
Ｒdは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2であり；
Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ2、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ2、－ＮＨＥｔ、または－ＮＥｔ2であり；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは２または３である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－である。他の実施形態では、Ｘは、－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｃ1-6－アルキル、
Figure 2022520222000020
 である。
他の実施形態では、Ｙは、－Ｃ1-6－アルキル、
Figure 2022520222000021
 である。
さらに他の実施形態では、Ｙは、－Ｃ1-6－アルキル、
Figure 2022520222000022
 である。さらにまた他の実施形態では、Ｙは、
Figure 2022520222000023
 である。別の実施形態では、Ｙは、
Figure 2022520222000024
 である。ある種の実施形態では、Ｙは、
Figure 2022520222000025
 である。特定の実施形態では、Ｙは、
Figure 2022520222000026
 である。他の特定の実施形態では、Ｙは、
Figure 2022520222000027
 である。さらに他の特定の実施形態では、Ｙは、
Figure 2022520222000028
 である。さらにまた他の特定の実施形態では、Ｙは、
Figure 2022520222000029
 である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｃ1-6－アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ1-6－アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、－Ｃ1-6－アルキルは、メチル、エチル、またはプロピルである。ある特定の実施形態では、－Ｃ1-6－アルキルは、メチルまたはエチルである。特定の実施形態では、－Ｃ1-6－アルキルは、メチルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ＺaおよびＺbは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、ＺaはＮであり、かつＺbはＮである。他の実施形態では、ＺaはＮであり、かつＺbはＣＨである。さらに他の実施形態では、ＺaはＣＨであり、かつＺbはＮである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立してＨ、－Ｃ1-3－アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｒcである。他の実施形態では、Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立してＨまたは－Ｃ1-3－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立してＨである。ある特定の他の実施形態では、Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立して－Ｃ1-3－アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ1-3－アルキルは、メチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、－Ｃ1-3－アルキルは、メチルまたはエチルである。特定の実施形態では、－Ｃ1-3－アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立して－（ＣＨ2）m－Ｒcである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒbは、ハロゲン、－ＯＨ、または－Ｏ－Ｃ1-3-アルキルである。他の実施形態では、Ｒbは、ハロゲンまたは－Ｏ－Ｃ1-3-アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒbは、－Ｏ－Ｃ1-3－アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｏ－Ｃ1-3－アルキルは、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、または－ＯｉＰｒからなる群から選択される。他の実施形態では、－Ｏ－Ｃ1-3－アルキルは、－ＯＭｅ、－ＯＰｒ、または－ＯｉＰｒからなる群から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒcは、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、－ＮＨ（Ｃ1-3－アルキル）、または－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2である。他の実施形態では、Ｒcは－ＯＨまたは－Ｏ－アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒcは、－ＮＨ（Ｃ1-3－アルキル）、または－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2である。さらにまた他の実施形態では、Ｒcは、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2である。いくつかの実施形態では、Ｃ1-3－アルキルは、メチル、エチル、またはプロピルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｃ1-3－アルキルは、メチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｃ1-3－アルキルは、メチルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒdは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2である。他の実施形態では、Ｒdは、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2である。さらに他の実施形態では、Ｒdは、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、または－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1である。さらにまた他の実施形態では、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2。ある特定の実施形態では、Ｒdは、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2である。他の実施形態では、Ｒdは、－ＯＭｅ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＯＨまたは－ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＮＨ2、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ2、－ＮＨＥｔ、または－ＮＥｔ2である。さらに他の実施形態では、Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＮＨ2、－ＮＨＭｅ、または－ＮＭｅ2である。ある特定の実施形態では、Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＮＭｅ2または－ＮＥｔ2である。特定の実施形態では、Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＮＭｅ2である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｍは、２または３である。他の実施形態では、ｍは２である。ある特定の実施形態では、ｍは３である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎは２である。他の実施形態では、ｎは３である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－であり、Ｒa1は、Ｈまたは－Ｃ1-3－アルキルである。他の実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－であり、Ｒa1は、ＨまたはＭｅである。さらに他の実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－であり、Ｒa1は、Ｈである。さらにまた他の実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－であり、Ｒa1は、－Ｃ1-3－アルキルである。別の実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－であり、Ｒa1はＭｅである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘは－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒa2は、Ｈまたは－Ｃ1-3－アルキルである。他の実施形態では、Ｘは－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒa2は、ＨまたはＭｅである。さらに他の実施形態では、Ｘは－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒa2はＨである。さらまたに他の実施形態では、Ｘは－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒa2は－Ｃ1-3－アルキルである。別の実施形態では、Ｘは－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒa2はＭｅである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、化合物は、以下の表１におけるような構造、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有する。
Figure 2022520222000030
Figure 2022520222000031
Figure 2022520222000032
Figure 2022520222000033
特定の実施形態によれば、化合物は、以下の構造：
Figure 2022520222000034
 またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、
を有する。
使用方法
いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物は、神経変性疾患の処置を必要とする対象における神経変性疾患を処置するために、１種または複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせて使用され得る。他の実施形態では、ＨＡＴ活性化化合物を１種または複数のＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて使用して、必要とする対象における神経変性疾患を処置することができる。神経変性疾患の非限定的な例としては、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、および球状性グリアタウオパチー（ＧＧＴ）、神経原線維変化優位型認知症（現在、原発性年齢関連タウオパチー、ＰＡＲＴの分類にも含まれている）、行動異常型前頭側頭型認知症、意味型原発性進行性失語症、非流暢／失文法型原発性進行性失語症、ロゴペニック型原発性進行性失語症、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピルマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レフサム病、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、スピルマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病（バッテン病としても知られる）、脊髄小脳失調症（異なる特徴を有する複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、および中毒性脳症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、ＡＬＳ、パーキンソン病、およびハンチントン病から選択される。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、ハンチントン病である。
がんの非限定的な例としては、Ｂ細胞リンパ腫、結腸がん、肺がん（ｃａｎｃｅｒ）、腎がん、膀胱がん、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝がん、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮がん、腎細胞癌、肝細胞腫、腺癌、乳がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、頭頸部癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、卵巣がん、原発性または転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳腫瘍、脈管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、脈管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣がん、子宮がん、子宮頸がん、胃腸がん、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、肺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、子宮頸がん、精巣腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫瘍、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、および髄様癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん、肺がん、腎がん、白血病、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、乳がん、または前立腺がんである。
いくつかの実施形態において、がんは、結腸がん、腎がん、Ｔ細胞白血病、骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、腎細胞癌、腺癌、神経膠芽細胞腫、乳癌、前立腺癌、または肺癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または濾胞性リンパ腫である。他の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。さらなる実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、胚中心由来びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であり、活性化Ｂ細胞由来（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または非胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
ヒストンのアセチル化を含む後成的修飾は、学習および記憶にとって重要な遺伝子発現の変化に寄与し得る（Science 2010: 328(5979), 701-702;参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ヒストンアシルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によるヒストンへのアセチル基の付加は遺伝子発現を増強し、一方、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によるそれらの除去は遺伝子発現を低下させる。ヒストンのアセチル化の低下は、最近、加齢性記憶障害および種々の神経変性疾患に関連付けられている（Science 2010: 328(5979), 701-702;参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＨＤＡＣ阻害剤はマウスの記憶を増強することが示されている（Nature 459, 55-60 (7 May 2009）；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。脱アセチル化の予防を試みるための、いくつかのＨＤＡＣ阻害剤の臨床試験が現在進行中であるが、ＨＡＴを活性化することによってヒストンアセチル化を増加させる代替戦略はあまり検討されていない。ヒストンのアセチル化は、例えば、米国特許公開第２０１０／０１６６７８１号；同第２０１０／０１４４８８５号；同第２００９／００７６１５５号；Neuroscience 2011, 194, 272-281;およびJ. Phys. Chem B 2007, 111(17), 4527-4534（これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において考察されている。アルツハイマー病を含む神経変性疾患のさらなる詳細は、ＷＯ２０１１／０７２２４３およびＷＯ２０１２／０８８４２０に記載されており、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんまたは神経変性疾患を有する患者を処置するために、１種または複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせて使用することができるヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＨＡＴ活性化剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＨＡＴ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ活性化剤である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、良好なＨＡＴ活性化効力、高い選択性、妥当な薬物動態、および／または血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する良好な透過性を有する。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、ＡＤ患者に対する副作用が減少した治療法として使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、ＡＤおよびアルツハイマー様の病状における認知または記憶を改善するのと同様に、他の神経変性疾患に罹患している対象の副作用を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、抗がん療法として開発することができる。いくつかの実施形態では、ヒストンタンパク質のアセチル化は、対象における遺伝子発現を増加させ、記憶および認知の増強をもたらす。
いくつかの実施形態では、本発明は、アミロイドベータ（Ａβ）タンパク質沈着の低減を必要とする対象におけるアミロイドベータ（Ａβ）タンパク質沈着を低減するための方法であって、対象にＨＡＴ活性化剤およびＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、レベルが異常に上昇したアミロイドベータプラークを呈する。いくつかの実施形態では、対象は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、または脳アミロイド血管症に罹患している。
いくつかの実施形態では、本発明は、タウタンパク質沈着の低減を必要とする対象におけるタウタンパク質沈着を低減するための方法であって、対象にＨＡＴ活性化剤およびＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、レベルが異常に上昇した神経原線維変化を呈する。いくつかの実施形態では、対象は、アルツハイマー病、タウオパチーに罹患している。
さらなる実施形態では、本発明は、正常な対象（例えば、神経変性疾患を患っていない対象）における記憶増強剤としての、１種または複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせたＨＡＴアゴニストの利用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、老化した対象（例えば、＞５５歳である対象）における記憶増強剤としての、１種または複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせたＨＡＴアゴニストの利用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、認知低下／障害に関連する他の状態に対する記憶増強剤としての、１種または複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせたＨＡＴアゴニストの利用を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ活性化剤である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ阻害剤である。認知機能低下／障害に関連する状態の非限定的な例としては、精神遅滞に関連するさまざまな症候群、および学習障害に関連する症候群、パーキンソン病、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、および球状性グリアタウオパチー（ＧＧＴ）、神経原線維変化優位型認知症（現在、原発性年齢関連タウオパチー、ＰＡＲＴの分類にも含まれている）、行動異常型前頭側頭型認知症、意味型原発性進行性失語症、非流暢／失文法型原発性進行性失語症、ロゴペニック型原発性進行性失語症、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ダウン症候群、多系統萎縮症、鉄蓄積性神経変性症Ｉ型（ハラーフォルデン－シュパッツ病）、純粋自律神経不全症、レム睡眠行動障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知欠陥（ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ）、加齢、アルツハイマー病との混合型血管性認知症、異常なアミロイド沈着を特徴とする神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａｂｎｏｒｍａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒストンタンパク質をアセチル化して、このようにして対象における遺伝子発現を増加させ、記憶および認知を増強することができる１種または複数のＨＡＴモジュレーターおよび１種または複数のＨＤＡＣモジュレーターの組み合わせを同定するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒストンタンパク質をアセチル化して、このようにして対象における遺伝子発現を増加させ、記憶および認知を増強することができる１種または複数のＨＡＴ活性化剤および１種または複数のＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせを同定するための方法を提供する。
神経変性疾患の動物モデル、例として、高レベルの封入体を示す動物、例えば、Ａβ蓄積動物モデル（例えば、ＡＤの動物モデル）、または、例えば、またはタウ蓄積動物モデル（例えば、タウパシーの動物モデル）、またはハンチントン病のマウスモデルなどで試験されるＨＡＴモジュレーターおよびＨＤＡＣモジュレーターの組み合わせの候補プールを縮小するために、ＨＡＴモジュレーターまたはＨＤＡＣモジュレーターを、例として、約５００ｎＭ以下のＥＣ50；インビトロでのヒストンアセチル化活性；およびＢＢＢに浸透する能力：のうちの１つまたは複数を有するなどのある特定の特性の保有に基づいて、最初にスクリーニングまたは選択することができる。ＨＡＴモジュレーターとＨＤＡＣモジュレーターとの組み合わせは、例として、インビトロでのヒストンアセチル化活性を有する、またはＨＡＴモジュレーターもしくはＨＤＡＣモジュレーター単独のインビトロでのヒストンアセチル化と比較して、インビトロでのヒストンアセチル化の増加をもたらすなどの、ある特定の特性の保有に基づいて、最初にスクリーニングまたは選択することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーターおよびＨＤＡＣモジュレーターの組み合わせの候補プールは、神経変性疾患の動物モデル、例として、高レベルの封入体を示す動物、例えば、Ａβ蓄積動物モデル（例えば、ＡＤの動物モデル）、または、タウ蓄積動物モデル（例えば、タウパシーの動物モデル）、またはハンチントン病のマウスモデルなどで試験して、それらが、対象における遺伝子発現を増加させ、記憶および認知の増強をもたらすかどうかを決定することができる。本明細書で使用される場合、ＨＡＴ活性化剤化合物は、化合物が他のＨＡＴを阻害することができる場合もあるという可能性を必ずしも排除するものではない。本明細書で使用される場合、ＨＤＡＣ阻害剤化合物は、化合物が他のＨＡＴを活性化することができる場合もあるという可能性を必ずしも排除するものではない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＨＡＴモジュレーターである。本明細書に現れる「調節する」という用語は、タンパク質分子の活性または発現における変化を指す。例えば、調節は、タンパク質活性、結合特性、またはセクレターゼタンパク質分子の他の生物学的、機能的、または免疫学的特性の増加または減少を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態では、化合物は、ＨＡＴを活性化する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＨＡＴを阻害する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＨＤＡＣモジュレーターである。本明細書に現れる「調節する」という用語は、タンパク質分子の活性または発現における変化を指す。例えば、調節は、タンパク質活性、結合特性、またはセクレターゼタンパク質分子の他の生物学的、機能的、または免疫学的特性の増加または減少を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣを活性化させる。
ＨＡＴモジュレーター化合物は、インビボおよび／またはインビトロで、ＨＡＴ分子（例えば、ｐ３００、ＣＢＰ、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、またはＨＡＴ１）の活性および／または発現を増加させる化合物であり得る。ＨＡＴモジュレーター化合物は、発現を介して、翻訳後修飾を介して、または他の手段によって、ＨＡＴタンパク質の活性にそれらの効果を発揮する化合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物は、ＨＡＴタンパク質もしくはｍＲＮＡ発現、またはアセチルトランスフェラーゼ活性を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％、または１００％増加させる。
ＨＤＡＣモジュレーター化合物は、インビボおよび／またはインビトロでのＨＤＡＣ分子の活性および／または発現を低下させる化合物であり得る。ＨＤＡＣモジュレーター化合物は、発現を介して、翻訳後修飾を介して、または他の手段によって、ＨＤＡＣタンパク質の活性にそれらの効果を発揮する化合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣモジュレーター化合物は、ＨＤＡＣタンパク質もしくはｍＲＮＡ発現、またはデアセチルトランスフェラーゼ活性を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％、または１００％低下させる。
ＨＡＴ分子（ｐ３００、ＣＢＰ、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、またはＨＡＴ１など）に結合する、および／またはＨＡＴ分子の活性または発現に刺激効果を有する試験化合物または薬剤を、種々のアッセイによって同定することができる。アッセイは、試験化合物または既知のＨＡＴリガンドの、ＨＡＴタンパク質の活性部位への結合を直接的または間接的に測定することを含む結合アッセイであり得る。アッセイはまた、ＨＡＴ分子の活性を直接的または間接的に測定することを含む活性アッセイであり得る。アッセイはまた、ＨＡＴ ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を直接的または間接的に測定することを含む発現アッセイであり得る。種々のスクリーニングアッセイを、ＡＤまたはハンチントン病などであるがこれらに限定されない神経変性障害の動物モデルにおける認知およびシナプス機能に対する試験化合物の効果を測定することを含むインビボアッセイと組み合わせることができる。アッセイは、細胞生存率に対する試験化合物の効果を測定することを含むアッセイであり得る。一実施形態では、細胞は、Ｂ細胞リンパ腫細胞株、またはＴ細胞リンパ腫細胞株（例えば、Ｌｙ１、Ｌｙ７、Ｌｙ１０、ＳＵ－ＤＨＬ２、ＨＨ、またはＨ９細胞株）などであるが、これらに限定されないがん細胞である。
ＨＡＴ分子の発現の阻害剤は、ＨＡＴ陽性細胞または組織を試験化合物と接触させ、細胞内のＨＡＴタンパク質またはＨＡＴ ｍＲＮＡの発現を決定することによって同定することができる。試験化合物の存在下でのＨＡＴ分子のタンパク質またはｍＲＮＡ発現レベルを、試験化合物の非存在下でのＨＡＴタンパク質のタンパク質またはｍＲＮＡ発現レベルと比較することができる。次に、この比較に基づいて、試験化合物を、ＨＡＴタンパク質（ｐ３００、ＣＢＰ、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、またはＨＡＴ１など）の発現の阻害剤として同定することができる。換言すれば、試験化合物はまた、ＨＡＴ阻害剤化合物（アンタゴニストなど）であり得る。
ＨＡＴ分子の発現の活性化剤もまた、ＨＡＴ陽性細胞または組織を試験化合物と接触させ、細胞内のＨＡＴタンパク質またはＨＡＴ ｍＲＮＡの発現を決定することによって同定することができる。試験化合物の存在下でのＨＡＴ分子のタンパク質またはｍＲＮＡ発現レベルを、試験化合物の非存在下でのＨＡＴタンパク質のタンパク質またはｍＲＮＡ発現レベルと比較することができる。次に、この比較に基づいて、試験化合物を、ＨＡＴタンパク質（ｐ３００、ＣＢＰ、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、またはＨＡＴ１など）の発現の活性化剤として同定することができる。例えば、ＨＡＴタンパク質またはｍＲＮＡの発現が、試験化合物の非存在下よりも存在下で統計的または有意に多い場合、その化合物を、ＨＡＴタンパク質またはｍＲＮＡの発現の活性化剤として同定する。換言すれば、試験化合物はまた、ＨＡＴ活性化剤化合物（アゴニストなど）であり得る。細胞におけるＨＡＴタンパク質またはｍＲＮＡの発現レベルを、本明細書に記載の方法によって決定することができる。
ＨＡＴ分子、ＨＤＡＣ分子またはその変異体に結合する試験化合物の能力を決定することは、リアルタイム二分子相互作用解析（ＢＩＡ）を使用して達成することができる［McConnell, (1992); Sjolander, S., and Urbaniczky, C. Integrated fluid handling system for biomolecular interaction analysis. Anal. Chem. 1991, 63, 2338-2345;参照によりその全体が本明細書に組み込まれる］。ＢＩＡは、相互作用物（ＢＩＡ－ｃｏｒｅ（商標）など）のいずれも標識化することなく、生体特異的相互作用をリアルタイムで研究するための技術である。光学現象の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の変化を、生体分子間のリアルタイム反応の指標として使用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、ｐ３００、ＣＢＰ、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、またはＨＡＴ１などのＨＡＴ活性化剤タンパク質に結合する化合物を提供する。これらの化合物は、本明細書に記載のスクリーニング方法およびアッセイによって同定することができ、ＨＡＴ活性化剤タンパク質の活性または発現を増強する。
ＨＡＴ分子に結合する、および／またはＨＡＴ分子の活性もしくは発現に刺激効果を有する試験化合物または薬剤は、ＨＤＡＣ分子に結合する１種または複数の試験化合物または薬剤と組み合わせることができる。アッセイは、ＨＡＴ分子および／またはＨＤＡＣ分子の活性を直接的または間接的に測定することを含む活性アッセイであり得る。アッセイはまた、ＨＡＴ ｍＲＮＡまたはタンパク質および／またはＨＤＡＣ ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を直接的または間接的に測定することを含む発現アッセイであり得る。種々のスクリーニングアッセイを、ＡＤまたはハンチントン病などであるがこれらに限定されない神経変性障害の動物モデルにおける認知およびシナプス機能に対するＨＡＴ活性化剤およびＨＤＡＣ阻害剤の効果を測定することを含むインビボアッセイと組み合わせることができる。アッセイは、細胞生存率に対する試験化合物の効果を測定することを含むアッセイであり得る。一実施形態では、細胞は、Ｂ細胞リンパ腫細胞株、またはＴ細胞リンパ腫細胞株などであるが、これらに限定されない癌細胞である。一実施形態では、ＨＡＴ活性化剤および１しゅまたは複数のＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせの効果を、ＨＡＴ活性化剤またはＨＤＡＣ阻害剤単独の効果と比較する。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
種々の実施形態では、本開示の医薬組成物を、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する製剤にて、経口、非経口、吸入スプレーによる、局所、または直腸を含む様々な手段によって投与するために製剤化することができる。本明細書で使用する「非経口」という用語には、様々な注入技術を用いた皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射が含まれる。本明細書で使用する動脈内および静脈内注射には、カテーテルを介した投与が含まれる。
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および異性体、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の有効量は、既知の方法に基づいて当業者が決定してもよい。
一実施形態では、本開示の医薬組成物または医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤を含む。薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は、ヒトまたは家畜における使用に許容されるものとして米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）から認可されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、好適な薬学的に許容される担体には、不活性な固体充填剤または希釈剤、ならびに滅菌水溶液または有機溶液が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は当業者に周知であり、これには約０．０１～約０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液または０．８％生理食塩水が含まれるが、これらに限定されない。そのような薬学的に許容される担体は、水溶液または非水溶液、懸濁液および乳濁液であり得る。本出願での使用に好適な非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
本出願での使用に好適な水性担体としては、水、エタノール、アルコール溶液／水溶液、グリセロール、エマルジョンまたは懸濁液、例えば生理食塩水および緩衝媒体などが挙げられるが、これらに限定されない。経口担体は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであり得る。
本出願での使用に好適な液体担体を、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤および加圧化合物を調製する際に使用することができる。活性成分を、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油脂などの薬学的に許容される液体担体中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、顔料、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他の好適な薬学的添加剤を含有することができる。
本出願での使用に好適な液体担体としては、水（上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含有する）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ココナッツ油および落花生油）が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与の場合、担体としてはさらに、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルを挙げることができる。減菌液体担体は、非経口投与用の化合物を含む減菌液体形態において有用である。本明細書に開示される加圧化合物の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴射剤であり得る。
本出願での使用に好適な固体担体としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどの不活性物質が挙げられるが、これらに限定されない。固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用する１種または複数の物質をさらに含むことができ；これはまたカプセル化材料であってもよい。粉末では、担体は、超微粒子状活性化合物と混合されている超微粒子状固体であり得る。錠剤では、活性化合物を、必要な圧縮特性を有する担体と好適な比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、最大９９％の活性化合物を含有する。好適な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。錠剤は、任意に１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠は、好適な機械で、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）界面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することによって調製してもよい。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製してもよい。錠剤は、コーティングするかまたは割線入りにしてもよく、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化してもよい。錠剤は、胃以外の消化管の部分で放出を提供するために、腸溶コーティングを提供してもよい。
本出願での使用に好適な非経口担体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、ラクトリンゲルおよび不揮発性油が挙げられるが、これらに限定されない。静脈内担体としては、液体および栄養補給剤、電解質補給剤、例としてリンゲルデキストロースをベースにしたようなものなどを挙げることができる。防腐剤および他の添加剤、例えば抗微生物剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなども存在し得る。
本出願での使用に好適な担体は、当技術分野で知られている従来技術を使用している、崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤などと、必要に応じて混合することができる。当技術分野で一般に知られているように、担体は、化合物と有害に反応しない方法を使用して滅菌することもできる。
希釈剤を、本発明の製剤に加えてもよい。希釈剤は、固体医薬組成物および／または組み合わせの嵩を増加させて、組成物および／または組み合わせを含有する医薬剤形を、患者および介護者が扱いやすくすることができる。固体組成物および／または組み合わせのための希釈剤としては、例えば、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ）、超微粒セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の従来の方法のいずれかを使用することによって、任意のタイプの製剤および薬物送達システムに調製することができる。本発明の医薬組成物は、髄腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、筋肉内、皮下または骨内を含む経路によって投与され得る注射用製剤に製剤化され得る。また、経口的に、または直腸、腸、もしくは鼻腔内の粘膜を介して非経口的に投与することもできる（Gennaro, A. R., ed. (1995) Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照のこと）。好ましくは、組成物は、経腸的にではなく、局所的に投与される。例えば、組成物を、注射するか、またはリザーバー型製剤もしくは徐放性製剤などの標的化薬物送達システムを介して送達してもよい。
本発明の医薬製剤は、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、浮上、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスなどの当技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。上記のように、本発明の組成物は、活性分子を医薬使用の調製物に加工することが容易になる賦形剤およびアジュバントなどの１種または複数の生理学的に許容される担体を含み得る。
適切な製剤は、選択された投与経路によって異なる。注射の場合、例えば、組成物を、水溶液中に、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中に製剤化することができる。経粘膜または経鼻投与の場合、浸透するバリアに適した浸透剤を、製剤に使用する。そのような浸透剤は、当技術分野において一般的に知られている。本発明の一実施形態では、本発明の化合物を、経口製剤で調製してもよい。経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当技術分野で知られている薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような担体によって、開示された化合物を、対象による経口摂取用に、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能になる。化合物を、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含有する、座薬または保持浣腸などの直腸組成物に製剤化することもできる。
経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤として得ることができ、任意に、得られた混合物を粉砕し、必要に応じて好適なアジュバントを加えた後、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得てもよい。好適な賦形剤は、特に充填剤、例として、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；セルロース製剤、例として、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）製剤であり得る。また、崩壊剤、例として、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウムなどのようなそれらの塩を使用してもよい。また、ドデシル硫酸ナトリウム等の湿潤剤を加えてもよい。
本発明のより完全な理解を容易にするために、以下に実施例を提供する。以下の実施例は、本発明を作製および実施する例示的様式を示している。しかし、本発明の範囲は、これらの実施例に開示された特定の実施形態に限定されず、これらは、同様の結果を得るために代替方法を利用することができるので、例示のみを目的とする。
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物の一般的な合成スキーム
Figure 2022520222000035
スキーム２－ＲＡ０１０１１５
Figure 2022520222000036
スキーム３
Figure 2022520222000037
スキーム４
Figure 2022520222000038
スキーム５
Figure 2022520222000039
スキーム６
Figure 2022520222000040
スキーム６はまた、以下の化合物を合成するために使用された：
Figure 2022520222000041
Figure 2022520222000042
スキーム７
Figure 2022520222000043
スキーム８
Figure 2022520222000044
スキーム９
Figure 2022520222000045
スキーム１０
Figure 2022520222000046
塩化チオニル、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタノールアミン、５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの最終ステップを使用してＲＡ０１３９１５
Figure 2022520222000047
 の合成に、および塩化チオニル、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタノールアミン、５－クロロピリジン－２－アミンの最終ステップを使用してＲＡ０１３９１７
Figure 2022520222000048
 の合成に、同様のスキームを使用することができる。
スキーム１１
Figure 2022520222000049
スキーム１２
Figure 2022520222000050
スキーム１３－ＲＡ０１３９１５の代替合成スキーム
Figure 2022520222000051
式（Ｉ）の化合物の生物活性の評価
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）アッセイ：
インビトロアセチル化アッセイの目的は、ｐ３００に対する種々の化合物の酵素活性を測定することである。
最初に、薬物を調製する：
Figure 2022520222000052
２番目に、ＡＭ１緩衝液中のｐ３００を、４０ｎｇ／μＬの濃度に希釈する（反応における最終濃度２０ｎｇ／μＬ）。これを、１μＬのｐ３００（０．４μｇ／μＬ）を１９μＬのＡＭ１緩衝液に希釈することによって行う。
３番目に、マスターミックスを調製する。低タンパク質結合チューブ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号９０４１０）、２０μＬシステム内でマスターミックスを調製する。
Figure 2022520222000053
Figure 2022520222000054
 反応物を、３０℃で３０分間インキュベートする。
Figure 2022520222000055
反応物を、３０℃で１時間インキュベートする。
４番目に、ウエスタンブロットアッセイを実施する。
・各反応に６．７μＬのＬａｅｍＭｌｉサンプル緩衝液４ｘ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓカタログ番号１６１－０７３７）を加え、９５°Ｃで５分間サンプルを煮沸する。
・トリス－グリシン４～１５％ ２ゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓカタログ番号４５６－１０８６）に各サンプル１０μＬを仕込む。泳動用緩衝液：トリス－グリシン１×（書かれている「２ゲル」までセルに注ぐ）。
・９０Ｖで１時間実行する（ゲルフロントがセルの緑色の線に達するまで）。
・Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のＴｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ（登録商標）Ｔｕｒｂｏ（商標）ブロッティングシステム（Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ（登録商標）Ｔｕｒｂｏ（商標）ミディＰＶＤＦ転写キットカタログ番号１７０４２７５）を使用したセミドライ式転写。
・ＰＶＤＦ膜を、メタノールで５分間活性化させ、次いでＴｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ（登録商標）Ｔｕｒｂｏ（商標）転移緩衝液で湿らせる。
・転移緩衝液内のスタックを湿らせる。
・２３Ｖ １．３Ａで７分間転写する。
・ブロッキング緩衝液：ＴＢＳＴ中の５％脱脂乳（ｔｗｅｅｎ ０．１％）室温で１時間。
・膜を切断して、１７ｋＤａでＡｃ－Ｈｉｓ３、３００ｋＤａでｐ３００を取得する。
・一次抗体と４℃で一晩インキュベートする。
・翌日、ＴＢＳＴ（Ｔｗｅｅｎ ０．１％）で１０分間の洗浄を３回行う。
・二次抗体と室温で１時間インキュベートする。
・ＴＢＳＴ（Ｔｗｅｅｎ ０．１％）で５分間の洗浄を３回行う。
・膜を、ＥＣＬ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ製のＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｄｕｒａ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｄｕｒａｔｉｏｎ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）と室温で５分間インキュベートする。
・ＣｈｅｍｉＤｏｃ Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｆｃを用いて２分で画像を取得する。
総Ｈ３（ローディングコントロール）を検出するために、製造業者のプロトコルに従って、Ｒｅｓｔｏｒｅ（商標）ウエスタンブロットストリッピング緩衝液で膜を剥離する。
Figure 2022520222000056
ヒト肝ミクロソームの安定性
以下の表２に示されるように、ヒト肝ミクロソームにおける安定性について、一部の化合物を試験した。
実験手順
雌雄混合ヒト肝ミクロソーム（ロット番号１０１０４２０）を、Ｘｅｎｏ Ｔｅｃｈから購入した。ＮＡＤＰＨを除いた反応混合物を、後述のように調製した。試験品を、最終濃度１μＭで反応混合物に加えた。対照化合物であるテストステロンを、別の反応で試験品と同時に実行した。反応混合物（補因子を含まない）のアリコートを、３７℃の振とう水浴中で３分間平衡化した。補因子の添加により反応を開始し、混合物を３７℃の振とう水浴中でインキュベートした。アリコート（１００μＬ）を、０、１０、２０、３０、および６０分で回収した。試験品およびテストステロンサンプルを、０．１％ギ酸および内部標準を含有する４００μＬの氷冷５０／５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ２Ｏと直ちに混合して、反応を停止させた。次に、サンプルを混合し、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。すべてのサンプルを、エレクトロスプレーイオン化を使用したＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件は付属書類１に概説されている。内部標準に対するピーク面積応答比（ＰＡＲＲ）を、時間０のＰＡＲＲと比較して、各時点での残留パーセントを決定した。半減期およびクリアランスを、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して計算し、単相の指数関数的減衰方程式に適合させた。
反応組成
肝ミクロソーム ０．５ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ（補因子） １ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７．４ １００ｍＭ
塩化マグネシウム ５ｍＭ
試験品 １μＭ
付属書類１．分析方法
液体クロマトグラフィー
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨフェニル３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
Ｍ．Ｐ．緩衝液：２５ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ３．５
水性リザーバー（Ａ）：９０％水、１０％緩衝液
有機リザーバー（Ｂ）：９０％アセトニトリル、１０％緩衝液
流量：０．７ｍＬ／分
勾配プログラム：
Figure 2022520222000057
 合計実行時間：１．０分
オートサンプラー：２μＬの注入量
洗浄１：水／メタノール／２－プロパノール：１／１／１；０．２％ギ酸を含む
洗浄２：水中の０．１％ギ酸
質量分析
機器：ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ４０００
インターフェース：ターボイオンスプレー
モード：複数反応モニタリング
方法：１．０分の持続時間
Figure 2022520222000058
 固有クリアランス（ＣＬint）を、ＣＬint＝ｋ／Ｐに基づいて計算し、ここで、ｋは消失速度定数（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ）、Ｐはインキュベーション中のタンパク質濃度である。試験した化合物のうち、ＲＡ０１３９１５は、ヒト肝ミクロソームで３２．１分の半減期で最高の安定性を呈していた。
酵素活性
Ｌｙｓ１８およびＬｙｓ２７に関して、種々の化合物を酵素活性について試験した。結果を以下の表３に提供する。ＥＣ５０は活性化剤に対し、ＩＣ５０は阻害剤に対しそれぞれ示されている。
Figure 2022520222000059
Figure 2022520222000060
図１Ａから２５Ｂは、表３に記載される化合物の濃度の関数としてのリジン残基のアセチル化を示すグラフである。影付きの領域は、リジン残基のアセチル化の平均値（実線）と、化合物およびＤＭＳＯの非存在下で測定されたそれらの標準誤差範囲に対応する。複製の数は「ｎ」で表される。
ＡＤモデルに対する有効性の試験
シナプス機能不全は、ＡＤの主要な特質である（Histol Histopathol, 1995. 10(2): p. 509-19;参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。薬物スクリーニングプロトコルの一態様は、シナプス機能に対する化合物の効果の測定を含み得る。アミロイドベータ（Ａβ）は、アルツハイマー病の初期段階で発生するわずかな、健忘を生じる変化の根底にあると考えられている毒性ペプチドである。それは記憶とその電気生理学的代替（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）である長期増強（ＬＴＰ）の両方を損う。ＬＴＰは、学習と記憶の根底にあると考えられているシナプス可塑性の一種であるため、調べることができる。ＲＡ０１０１１５は、Ａβ誘発性ＬＴＰの低下をレスキューすることができ、他の化合物もスクリーニングして、正常なＬＴＰを再確立できるものを同定することができる。化合物は２０分間適用することができる。対照は、Ａβの非存在下で化合物により処置されたマウスの切片で実施することができる。タウは、細胞間コミュニケーションに関与する別のペプチドであり、ＡＤおよび他のタウオパチーの動物モデルにおける記憶とＬＴＰの両方を損なう。図２６は、ＲＡ０１０１１５がオリゴマー化タウ（ｏタウ）およびオリゴマー化Ａβ（ｏＡβ）誘発性ＬＴＰ欠陥をレスキューすることを示すグラフである。ＬＴＰは、ｏタウ（５０ｎＭ）およびｏＡβ（２００ｎＭ）で灌流されたＷＴマウスからの海馬切片において損なわれていたが、ＲＡ１０１１５またはビヒクルで処置した切片では障害はなかった。ＬＴＰは、ＲＡ０１０１１５とｏタウまたはｏＡβのいずれかで灌流された切片において回復した。水平の実線棒はｏＡβとｏタウの灌流を表し、水平の破線棒はＲＡ０１０１１５を表す。３本の矢印は、シータバースト刺激に対応している。ビヒクル対ｏタウについての二元配置ＡＮＯＶＡ：Ｆ（１，２６）＝８．１１９、ｐ＝０．０００８５；ビヒクル対ｏＡβ：Ｆ（１，２７）＝８．７６９、ｐ＝０．００６３；ビヒクル対ＲＡ０１０１１５＋ｏタウ：Ｆ（１，２７）＝０．０２６９６、ｐ＝０．８７０８；ビヒクル対ＲＡ０１０１１５＋ｏＡβ：Ｆ（１，２７）＝０．１８０２、ｐ＝０．６７４７；ビヒクル対ＲＡ０１０１１５：Ｆ（１，３２）＝０．８７０５、ｐ＝０．３５７８；ｏタウ対ｏＡβ：Ｆ（１，２５）＝０．０５３３９、ｐ＝０．８１９１；ｏタウ対ＲＡ０１０１１５＋ｏタウ：Ｆ（１，２５）＝１６．５０、ｐ＝０．０００４；ｏタウ対ＲＡ０１０１１５＋ｏＡβ：Ｆ（１，２４）＝６．６６５、ｐ＝０．０１６４；ｏタウ対ＲＡ０１０１１５：Ｆ（１，３０）＝８．３１２、ｐ＝０．００７２；ｏＡβ対ＲＡ０１０１１５＋ｏＡβ：Ｆ（１，２５）＝７．４３３、ｐ＝０．０１２０；ｏＡβ対ＲＡ０１０１１５＋ｏタウ：Ｆ（１，２６）＝２０．７７、ｐ＝０．０００１；ｏＡβ対ＲＡ０１０１１５：Ｆ（１，３１）＝７．５３９、ｐ＝０．００４９；ＲＡ０１０１１５＋ｏＡβ対ＲＡ０１０１１５＋ｏタウ：Ｆ（１，２５）＝０．１３８７、ｐ＝０．７１２７。
シナプス可塑性は、記憶形成の根底にあると考えられている。ＲＡ０１０１１５は、化合物が２タイプの記憶、すなわち、２日間のラジアルアーム水迷路を通じて試験することができる短期空間的記憶、および海馬の機能に依存し、ＡＤ患者において損なわれている一種の連想記憶である文脈性恐怖記憶に対して有益であり得るかどうかを決定することを目的としたアッセイでも試験された。図２７は、ＲＡ０１０１１５が空間的短期記憶の２日間のラジアルアーム水迷路（ｒａｄｉａｌ ａｒｍ ｗａｔｅｒ ｍａｚｅ）試験において、ｏタウおよびｏＡβ誘発性欠陥をレスキューすることを示すグラフである。ＲＡＷＭでの成績は、ｏＡβ（２００ｎＭ）ｏタウ（５００ｎＭ）を投与されたマウスでは損なわれた。ＨＡＴ活性化剤ＲＡ０１０１１５（５ｍｇ／ｋｇ）による処置により、欠陥が救済された。マウスをＲＡ０１０１１５またはビヒクルのみで処置した場合、成績は損なわれなかった。（２日目のすべての群間での反復測定のＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，６５）＝７．０９２、ｐ＜０．０００１。ブロック１０の一元配置ＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，６５）＝７．３８５、ｐ＜０．０００１；ｏＡβ対ビヒクルおよびｏタウ対ビヒクルの両方についてボンフェローニ法によりｐ＜０．０００１；ｏＡβ対ＲＡ０１０１１５プラスｏＡβについてｐ＜０．００１、およびｏタウ対ＲＡ０１０１１５プラスｏタウについてｐ＜０．０５。
図２８は、ＲＡ０１０１１５が文脈性恐怖記憶におけるｏタウおよびｏＡβ誘発性欠陥をレスキューすることを示すグラフである。電気ショックの２４時間後の文脈性恐怖記憶の試験中にすべての群を比較すると、統計的有意性がある（すべての群間についてのＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，５７）＝５．５５８ ｐ＝０．０００３）。群間の比較により、ＲＡ０１０１１５プラスｏタウを投与されたマウスとｏタウを投与された動物とを比較した場合（ｔ－検定：ｔ（１８）＝２．４８１、ｐ＝０．０２３２）、およびＲＡ０１０１１５プラスｏＡＢを投与されたマウスとｏＡβを投与された動物とを比較した場合（ｔ－検定：ｔ（２０）＝３．９０７、ｐ＝０．０００９）、すくみ行動に統計的に有意な差が明らかになった。さらに、ｏタウ処置マウスは、ビヒクル処置マウスとは統計的に異なるすくみ量（ａｍｏｕｎｔｓ ｏｆ ｆｒｅｅｚｉｎｇ）を示し（ｔ検定：ｔ（２２）＝３．５１８、ｐ＝０．００１９）、ｏＡβ処置マウスは、ビヒクル処置マウスと統計的に異なるすくみ量を示した（ｔ検定：ｔ（２２）＝３．４４４、ｐ＝０．００２３。マウスをＲＡ０１０１１５またはビヒクルのみで処置した場合、成績は損なわれなかった。群間でベースラインすくみに差はなかった（ＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，５７）＝１．０５３ ｐ＝０．３９５８）。
ＲＡ０１０１１５を使用する場合と使用しない場合の、ｏタウおよびｏＡβの存在下での手がかり恐怖連想記憶試験における平均すくみのグラフを示している図２９において、対照を示す。本試験は、文脈性恐怖記憶に対する影響が扁桃体の関与によるものであることを除外する。手がかり条件付け試験における聴覚的手がかりの前（手がかり前（ｐｒｅ ｃｕｅ）、ＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，５６）＝０．７６９２、ｐ＝０．５７５９）および後（手がかり後（ｐｏｓｔ ｃｕｅ）、ＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，５６）＝０．９３８、ｐ＝０．４６３７）のすくみ行動の群間での差は検出されなかった。
ＲＡ０１０１１５を使用する場合と使用しない場合の、ｏタウおよびｏＡβの存在下で水面上に位置するプラットフォームに到達するための平均時間および速度を示している図３０Ａおよび図３０Ｂにおいて、別の対照を示す。目に見えるプラットフォームの位置について群間で差異は検出されず（２元配置ＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，６４）＝０．１９１、ｐ＝０．９６５１）、水泳速度について群間で差異は検出されなかった（２元配置ＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，６４）＝０．６２１、ｐ＝０．６８４５）。
図３１Ａおよび図３１Ｂは、ＲＡ０１０１１５を使用する場合と使用しない場合の、ｏタウおよびｏＡβの存在下でオープンフィールド試験におけるマウスの成績を示す。アリーナの中央で消費した時間（Ａ）と中央へのエントリー数（Ｂ）の両方がプロットされており、不安レベルの変化が化合物の有益な効果の原因ではないことが示されている。図３１Ａに示すように、オープンフィールド試験の２日目に群間において、中央区画で費やされた時間に差は観察されなかった（ＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，５４）＝０．１３８５、ｐ＝０．２４４）。同様に、図３１Ｂでは、オープンフィールド試験の２日目に群間において、中央へのエントリー数に差は観察されなかった（ＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，５４）＝０．２０５、ｐ＝０．０８６１）。
最後に、図３２は、ＲＡ０１０１１５の存在にもかかわらず、感覚閾値がｏタウおよびｏＡβの存在によって影響されないことを示しており、このことは、恐怖記憶に対する化合物の有益な効果は、ショックを知覚するマウスの能力の変化によるものではなく、記憶形成の実際の変化によることを示唆している。感覚閾値の評価の間、群間に統計的に有意な差はなかった（すべての群間のＡＮＯＶＡ：最初の可視応答 Ｆ（５，５４）＝０．４０５、ｐ＝０．８４３；運動応答Ｆ（５，５４）＝２．１２、ｐ＝０．０７８および可聴応答Ｆ（５，５４）＝０．７３８、ｐ＝０．５９９）。
ＲＡ０１３９１５は、別のＨＡＴ活性化剤である。図３３は、化合物がオリゴマー化タウ（ｏタウ）およびオリゴマー化Ａβ（ｏＡβ）誘発性ＬＴＰ欠陥をレスキューすることを示すグラフを示す。ＬＴＰは、ビヒクルで処置した切片と比較して、ｏタウ（５０ｎＭ）およびｏＡβ（２００ｎＭ）で灌流されたＷＴマウスからの海馬切片において損なわれていた。ＬＴＰは、ＲＡ０１３９１５とｏタウまたはｏＡβのいずれかで灌流された切片において回復した。ビヒクル対ｏタウについての二元配置ＡＮＯＶＡ：Ｆ（１，１９）＝１１．１４、ｐ＝０．００３５；ビヒクル対ｏＡβ：Ｆ（１，２４）＝２２．５７、ｐ＜０．０００１；ｏタウ対ＲＡ０１０１１５＋ｏタウ：Ｆ（１，１５）＝５．５５２、ｐ＝０．０３２５；ｏＡβ対ＲＡ０１０１１５＋ｏＡβ：Ｆ（１，２３）＝９．９７７、ｐ＝０．００４４；「ｎ」は、条件ごとの切片数を表す。
本発明は、前述の例示的な実施形態において説明および図示されてきたが、本開示は単なる例としてなされたものであり、本発明の実施の詳細における多数の変更は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される、本発明の精神および範囲から、逸脱することなくなされ得ることが理解される。開示された実施形態の特徴を、本発明の範囲および精神の範囲内において種々の方法で組み合わせおよび／または再構成して、同じく本発明の範囲内にあるさらなる実施形態を作成することができる。当業者は、日常的な実験のみを用いて、本開示に具体的に記載されている特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022520222000061
     （式中、
    Ｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－または－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｙは、－Ｃ1-6－アルキル、
    Figure 2022520222000062
     であり；
    ＺaおよびＺbは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
    Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立してＨ、－Ｃ1-3アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｒcであり；
    Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ1-6-アルキルであり；
    Ｒcは、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、－ＮＨ（Ｃ1-3－アルキル）、または－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2であり；
    Ｒdは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2であり；
    Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ2、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ2、－ＮＨＥｔ、または－ＮＥｔ2であり；
    ｍは１、２、または３であり；
    ｎは２または３であり、
    但し、
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－であり、Ｙが
    Figure 2022520222000063
     であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbが－ＯＭｅまたは－ＯＥｔである場合；Ｒdは－ＯＨ、－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2、－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＥｔ2、－Ｏ－（ＣＨ2）3－ＮＭｅ2、－Ｏ－（ＣＨ2）3－ＮＥｔ2、または－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2ではなく；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－であり、Ｙが
    Figure 2022520222000064
     であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbがＨである場合；Ｒdは－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2、または－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2ではなく；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－であり、Ｙが
    Figure 2022520222000065
     であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbが－ＯＥｔである場合；Ｒdは－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＮＭｅ2ではなく；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－であり、Ｙが
    Figure 2022520222000066
     であり、Ｚaが－ＣＨであり、およびＲbが－ＯＨである場合；Ｒdは－ＯＨではない）
    の化合物。
  2. Ｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－または－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｙは、－Ｃ1-6－アルキル、
    Figure 2022520222000067
     ＺaおよびＺbは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
    Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立してＨ、－Ｃ1-3－アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｒcであり；
    Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－ＯｉＰｒ、またはＯＢｕであり；
    Ｒcは、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、または－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2であり；
    Ｒdは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2であり；
    Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ2、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ2、－ＮＨＥｔ、または－ＮＥｔ2であり；
    ｍは１、２、または３であり；
    ｎは２または３である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－または－Ｎ（Ｒa2）Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｙは、Ｍｅ、
    Figure 2022520222000068
     であり；
    ＺaおよびＺbは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
    Ｒa1およびＲa2は、それぞれ独立してＨ、－Ｃ1-3－アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｒcであり；
    Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－ＯｉＰｒ、またはＯＢｕであり；
    Ｒcは、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、または－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2であり；
    Ｒdは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｒe1、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2；または－Ｎ（Ｍｅ）－（ＣＨ2）n－Ｒe2であり；
    Ｒe1およびＲe2は、それぞれ独立して－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ2、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ2、－ＮＨＥｔ、または－ＮＥｔ2であり；
    ｍは１、２、または３であり；
    ｎは２または３である、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＺaおよびＺbが、ＣＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa1）－であり、Ｒa1がＨまたはＭｅである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒbが－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、または－ＯｉＰｒである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒe1が－ＮＭｅ2または－ＮＥｔ2である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｎが２である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Figure 2022520222000069
    Figure 2022520222000070
    Figure 2022520222000071
    Figure 2022520222000072
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  11. 前記化合物がＨＡＴ活性化剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記化合物がＨＡＴ阻害剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 対象においてヒストンアセチル化を増加させる方法であって、治療有効量の請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０～１２のいずれか１項に記載の組成物を、前記対象に投与する工程を含む、方法。
  14. ヒストンアセチル化が、ヒストン３のＫ１８および／またはＫ２７で起こる、請求項１３に記載の方法。
  15. 神経変性疾患の処置を必要とする対象における神経変性疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０～１２のいずれか１項に記載の組成物を、前記対象に投与する工程を含む、方法。
  16. 神経変性疾患または状態に罹患している対象における長期記憶形成を改善する方法であって、治療有効量の請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０～１２のいずれか１項に記載の組成物を、前記対象に投与する工程を含む、方法。
  17. 神経変性疾患に罹患している対象における記憶保持を増強する方法であって、治療有効量の請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０～１２のいずれか１項に記載の組成物を、前記対象に投与する工程を含む、方法。
  18. 神経変性疾患に罹患している対象における学習または記憶を増強する方法であって、治療有効量の請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０～１２のいずれか１項に記載の組成物を、前記対象に投与する工程を含む、方法。
  19. 前記対象が神経変性疾患に罹患していない、請求項１３～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記神経変性疾患が、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピルマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、および球状性グリアタウオパチー（ＧＧＴ）、神経原線維変化優位型老年性認知症（現在、原発性年齢関連タウオパチー、ＰＡＲＴの分類にも含まれている）、行動異常型前頭側頭型認知症、意味型原発性進行性失語症、非流暢／失文法型原発性進行性失語症、ロゴペニック型原発性進行性失語症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症（Ｔａｕ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｐｒｏｎｔｏ Ｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、スピルマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病、バッテン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、または中毒性脳症である、請求項１３～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病である、請求項２０に記載の方法。
  22. がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０～１２のいずれか１項に記載の組成物を、前記対象に投与する工程を含む、方法。
  23. 前記がんが、Ｂ細胞リンパ腫、結腸がん、肺がん、腎がん、膀胱がん、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝がん、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮がん、腎細胞癌、肝細胞腫、腺癌、乳がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、頭頸部癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、卵巣がん、原発性または転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳腫瘍、脈管肉腫、血管肉腫、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、脈管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣がん、子宮がん、子宮頸がん、胃腸がん、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、肺癌、上皮癌、子宮頸がん、精巣腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫瘍、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、または髄様癌である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、または骨髄腫である、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記対象が、少なくとも１つの変異ＨＡＴ酵素遺伝子を有する、請求項１５～２４のいずれか１項に記載の方法。
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