BR112021015559A2 - Moduladores e composições de histona acetiltransferase e usos dos mesmos - Google Patents
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- C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
moduladores e composições de histona acetil transferase e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a compostos e composições que compreendem compostos que modulam a histona acil transferase (hat). a invenção fornece ainda métodos para o tratamento de transtornos neurodegenerativos, condições associadas a depósitos de peptídeo beta-amiloide acumulado, níveis de proteína tau e/ou acúmulos de alfa-sinucleína, bem como câncer, através da administração de um composto que modula a hat a um indivíduo.
Description
UTT Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES E COMPOSIÇÕES DE HISTONA ACETILTRANSFERASE E USOS DOS MESMOS".
[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Norte-Americano Nº 62/803,195, depositado em 8 de fevereiro de 2019, intitulado "Histone Acetyltransferase (HAT) Regulators and Uses Thereof', o qual é incorporado ao presente documento a título de referência.
[002] A modulação do estado de acetilação de histonas, fatores de transcrição e outras proteínas regulatórias é conhecida por influenciar sua atividade em células neuronais, cancerosas e inflamatórias. O estado de acetilação de uma proteína é controlado pela atividade de dois grupos principais de enzimas, histona-desacetilases (HDAC) e histona acetil-transferases (HAT). A HDAC remove grupos acetila, enquanto que as HATs transferem grupos acetila para a proteína de interesse.
[003] Os transtornos “neurodegenerativos cognitivos são caracterizados por disfunção sináptica, anormalidades cognitivas e/ou a presença de corpos de inclusão em todo o SNC contendo, por exemplo, porém sem limitações, fragmentos de beta-amiloide nativos, Tau nativa e fosforilada, alfa-sinucleína nativa e fosforilada, lipofuscina, TARDBP clivado (TDB-43), oligômeros de beta-amiloide (AB), tau e a-sinucleína, em várias porcentagens e em relação à doença específica.
[004] O mal de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativa irreversível caracterizada por perda de memória, disfunção sináptica e acúmulo de B-peptídeos amiloides (AB). Acredita-se que a patogênese do AD seja causada por altos níveis e agregação de amiloide-B (AB) no cérebro. Descobriu-se que a AB prejudica a memória ao reduzir acetilação das histonas lisinas específicas importantes para a formação da memória. As histonas são proteínas que se associam intimamente com as moléculas de DNA e desempenham um papel importante na transcrição gênica.
[005] As terapias atualmente disponíveis para o AD são paliativas e não curam a doença. Inibidores de colinesterase, tais como Razadyne& (galantamina)) Exelon& (rivastigmina)) Aricepto (donepezil) e CognexO (tacrina) foram prescritos para os estágios iniciais de mal de Alzheimer e podem retardar temporariamente ou prevenir a progressão dos sintomas relacionados ao AD. No entanto, à medida que o AD progride, o cérebro perde menos acetilcolina, tornando os inibidores de colinesterase improdutivos como tratamento para o AD. O Namenda€& (memantina), um antagonista de N-metil D-aspartato (NMDA), também é prescrito para tratar mal de Alzheimer moderado a grave; no entanto, apenas benefícios temporários são obtidos.
[006] Classicamente, sabe-se que a modulação do estado de acetilação influencia a condensação da cromatina. No câncer, as histonas são desacetiladas mantendo uma estrutura de cromatina condensada e um estado de silenciamento transcricional. Esta inativação transcricional é mediada por HDACs que removem os grupos acetila das caudas das histonas, mantendo uma estrutura cromática condensada. Os inibidores de HDACs ajudam a manter a cromatina transcricionalmente ativa, teoricamente permitindo a expressão de genes supressores de tumor. Uma observação que evoluiu é que as histonas não são os únicos alvos da acetilação. É agora aceito que a acetilação pós-traducional de proteínas intracelulares, tais como supressores de tumor (p53) e oncogenes (Bcl6), desempenha um papel crítico em influenciar sua atividade. Foi estabelecido que há uma rede de proteínas e enzimas que podem ser modificadas pela acetilação, agora denominadas coletivamente de acetiloma.
[007] As histonas acetiltransferases (HATs) estão envolvidas na acetilação das histonas (levando à ativação do gene), na descondensação cromossômica, no reparo de DNA e na modificação do substrato sem histona. O estado de acetilação pós-traducional da cromatina é governado pelas atividades concorrentes de duas classes de enzimas, HATs e HDACs. O potencial de inibir HDACs para neutralizar transtornos neurodegenerativos foi amplamente explorado (Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 2005. 4 (1): páginas 41-50; incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra). As HATs, no entanto, foram investigadas em menor grau. Ativadores de HAT foram relatados, mas muitos não são solúveis nem permeáveis à membrana, o que os torna candidatos fracos para a terapia. CTPB e CTB são ativadores de HAT que são insolúveis e impermeáveis à membrana (J Phys Chem B, 2007. 111 (17): páginas 4527-34; J Biol Chem, 2003. 278 (21): páginas 19134-40; cada incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra). A nemorosona é outro ativador de HAT (Chembiochem. 11 (6): páginas 818-27; incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra). No entanto, estes — compostos “apresentam características físico-químicas desfavoráveis para uso em doenças do SNC.
[008] Há uma necessidade de novos ativadores de HAT. Há também a necessidade de novos tratamentos para uma variedade de estados patológicos para os quais a atividade de HAT está implicada. Há uma necessidade adicional de tratamentos novos e eficazes para doenças neurodegenerativas, transtornos neurológicos e cânceres. Em particular, há uma necessidade contínua de tratamento de demência e perda de memória associadas ao mal de Alzheimer. Também há uma necessidade contínua de tratamento do câncer.
[009] A presente invenção é dirigida a compostos e composições que modulam a atividade de HAT e seus métodos de uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa ou câncer. Em várias modalidades, os compostos que modulam a atividade de HAT podem ser ativadores de HAT ou inibidores de HAT. Assim, as composições farmacêuticas podem compreender um composto modulador de HAT e os métodos podem compreender administrar a um indivíduo um composto ou composição que modula a atividade de HAT.
[0010] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (!),
ZÉ RI (1) em que X é -C(O)N(Rº!)- ou —-N(R22)C(O)-; RC! CF í RC! Yvé sao O ; Ee, Ee ; vol ou Í Ds Po. Zº e Zº são, cada um independentemente, CH ou N; Rº' e Rº? são, cada um independentemente, H, —C1.3 alquila, -(CH2)m- Rº; Rº é H, halogênio, -OH, -O-C1-6-alquila; Rº é -OH, -O-alquila, -NH(C1-3-alquila) ou —N(C1-3-alquila)2; Rº é -OH, -OMe, -OEt, -O-(CH2)J-Rº!, -N(H)-(CH2)1-Rº2; ou -N(Me)- (CH2)Nn-R?; Rº* e Rºº são, cada um independentemente, -OH, -OMe, -NH>, -NHMEe, -NMe»>, -NHEt ou -NEt>; mé 1,20u3d;e né2ou3,
contanto que foi] quando X é -C(O)N(H)-, Y é Ex, Zº é -CH e RP é -OMe ou - OEt; Rº não é -OH, -O-(CH2)2-NMe>, -O-(CH2)2-NEt2, -O-(CH2)3-NMe», -O-(CH2)3-NEt2 ou -N(H)-(CH2)2-NMe>; fe] quando X é -C(O)N(H)-, Y é ves Zº é -CH e RºéH; Rº não é —OH, -OMe, -OEt, -O-(CH2)2-NMe>2 ou —-N(H)-(CH2)2>-NMe>; fe] quando X é -C(O)N(Me)-, Y é Es, Zº é -CH e RP é-OEt; Rº não é -O-(CH2)2-NMe>; e foi] quando X é -C(O)N(Me)-, Y é Ex, 7º é -CH e RP é-OH; Rº não é -OH.
[0011] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento compreendem um composto de Fórmula (1) e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um ativador de HAT. Em outras modalidades, o composto de Fórmula (1) é um inibidor de HAT.
[0012] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para aumentar a acetilação de histonas em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (|) ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (1)).
[0013] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou condição neurodegenerativa em um indivíduo que precisa, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de
Fórmula (1) ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (1).
[0014] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um indivíduo que precisa, o método compreendendo — administrtar ao — indivíduo — uma — quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (|) ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (1).
[0015] A Figura 1A e a Figura 1B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA010115.
[0016] A Figura 2 fornece um gráfico dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA010143.
[0017] A Figura 3A e a Figura 3B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA010146.
[0018] A Figura 4A e a Figura 4B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA010155.
[0019] A Figura 5A e a Figura 5B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA010159.
[0020] A Figura 6A e a Figura 6B fornecem gráfico s dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RAO010160.
[0021] A Figura 7A e a Figura 7B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA010162.
[0022] A Figura 8A e a Figura 8B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RAO010163.
[0023] A Figura 9A e a Figura 9B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RAO010165.
[0024] A Figura 10A e a Figura 10B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RAO010168.
[0025] A Figura 11A e a Figura 11B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA010171.
[0026] A Figura 12A e a Figura 12B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA0 10900 em DMSO.
[0027] A Figura 13A e a Figura 13B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA010900 em água.
[0028] A Figura 14A e a Figura 14B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA013005.
[0029] A Figura 15 fornece um gráfico dos valores médios de acetilação de resíduo de lisina e margens de erro padrão para RAO1
3011.
[0030] A Figura 16A e a Figura 16B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RAO1 3012.
[0031] A Figura 17A e a Figura 17B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RAO1 3886.
[0032] A Figura 18A e a Figura 18B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA013894.
[0033] A Figura 19A e a Figura 19B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA013905.
[0034] A Figura 20A e a Figura 20B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA013915.
[0035] A Figura 21A e a Figura 21B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA013917.
[0036] A Figura 22A e a Figura 22B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA013919.
[0037] A Figura 23A e a Figura 23B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA013928.
[0038] A Figura 24A e a Figura 24B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA013931.
[0039] A Figura 25A e a Figura 25B fornecem gráficos dos valores médios de acetilação do resíduo de lisina e margens de erro padrão para RA013938.
[0040] A Figura 26 é um gráfico que mostra que RA010115 resgata déficits de LTP induzidos por Tau (oTAU) e AB (0AB) oligoméricas.
[0041] A Figura 27 é um gráfico que mostra que RA010115 resgata defeitos induzidos por oTau e oAB no teste de labirinto de água de braço radial de 2 dias de memória espacial de curto prazo.
[0042] A Figura 28 é um gráfico que mostra que RA010115 resgata comprometimentos na memória do medo contextual induzidos por oTau- e oAB.
[0043] A Figura 29 mostra um gráfico com o congelamento médio no teste de memória associativa de medo com indicação na presença de oTau e oAB com e sem RA010115.
[0044] A Figura 30A e a Figura 30B mostra gráficos com o tempo médio e velocidade para chegar a uma plataforma localizada acima da superfície da água na presença oTau e oAB com e sem RA010115.
[0045] A Figura 31A e a Figura 31B mostram o desempenho de camundongos no teste de campo aberto na presença de oTau e oAB com e sem RA010115. Tanto o tempo gasto no centro da arena (A) quanto o número de entradas no centro (B) são representados.
[0046] A Figura 32 mostra que o limiar sensorial não é afetado pela presença de oTau e oAB com e sem RA010115.
[0047] A Figura 33 é um gráfico que mostra que RA013915 resgata déficits de LTP induzidos por Tau (oTAU) e AB (0AB) oligoméricas.
[0048] Na descrição a seguir, alguns detalhes específicos são apresentados de modo a fornecer um entendimento exaustivo das várias modalidades. No entanto, aqueles versados na técnica entenderão que a invenção pode ser praticada sem estes detalhes. Em outros casos, estruturas bem conhecidas não foram mostradas ou descritas em detalhes para evitar o obscurecimento desnecessário das descrições das modalidades.
[0049] Deve ser entendido que todas as definições, conforme definido e usado no presente documento, prevalecem em relação às definições de dicionário, definições em documentos incorporados a título de referência e/ou significados comuns dos termos definidos. O uso de fluxogramas não se destina a ser limitativo em relação à ordem das operações realizadas para todas as modalidades. Os artigos indefinidos "um" e "uma", conforme usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações, a menos que claramente indicado o contrário, devem ser entendidos como significando "pelo menos um(a)".
[0050] Referência ao longo do presente relatório descritivo a "uma modalidade" ou "a modalidade", etc. significa que uma determinada característica, estrutura ou elemento descrito em relação à modalidade está incluído em pelo menos uma modalidade. Assim, os surgimentos das frases "em uma modalidade" ou "na modalidade" em várias partes ao longo do presente relatório descritivo não se referem necessariamente à mesma modalidade. Além disso, as características, estruturas ou elementos particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades. Além disso, conforme usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular "um", "uma" e "o/a" incluem as referências no plural, a menos que o conteúdo indique claramente o contrário. Também deve ser observado que o termo "ou" é geralmente empregado em seu sentido incluindo "e/ou", a menos que o conteúdo indique claramente o contrário.
[0051] Conforme usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações, a frase "pelo menos um", em referência a uma lista de um ou mais elementos, deverá ser entendida como significando pelo menos um elemento selecionado a partir de qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, mas não necessariamente incluindo pelo menos um de cada um dos elementos especificamente listados na lista de elementos e não excluindo quaisquer combinações de elementos na lista de elementos. Esta definição também permite que elementos possam estar opcionalmente presentes além dos elementos especificamente identificados na lista de elementos aos quais a frase "pelo menos um" se refere, sejam eles relacionados ou não aos elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitativo, "pelo menos um de A e B" (ou, equivalentemente, "pelo menos um de A ou B" ou, equivalentemente "pelo menos um de A e/ou B") pode referir-se, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem B presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um B sem A presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais deum A e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[0052] Nas reivindicações, assim como no relatório descritivo acima, todas as frases de transição, tais como "compreendendo", "incluindo", — "carregando", "tendo", "contendo", "envolvendo", "mantendo", " composto por" e assim por diante devem ser entendidos como abertos, ou seja, significando incluindo, porém sem limitações. Apenas as frases transitórias "que consiste(m) em" e "que consiste(m) essencialmente em" devem ser frases transitórias fechadas ou semifechadas, respectivamente, conforme apresentado no United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Seção
2111.0383.
[0053] "Alguila" ou "grupo alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto totalmente saturado, de cadeia linear ou ramificado, e que está ligado ao restante da molécula através de uma ligação simples. Alquilas que compreendem qualquer número de átomos de carbono a partir de 1 a 12 estão incluídas. Um grupo alquila que compreende até 12 átomos de carbono é um grupo C1-C12 alquila, um radical alquila que compreende até 10 átomos de carbono é um grupo C1-C109 alquila, um radical alquila que compreende até 6 átomos de carbono é um grupo C1-Cs alquila e um radical alquila que compreende até 5 átomos de carbono é um grupo C1-Cs alquila. C1-Cs alquila inclui Cs alquilas, Ca alquilas, C3 alquilas, C2 alquilas e C; alquilas (i.e., metila). Uma C1-C6 alquila inclui todas as porções descritas acima para C1-Cs alquilas, mas também inclui Cs alquilas. C1-C1o alquila inclui todas as porções descritas acima para C1-C5 alquilas e C1-Cs alquilas, mas também inclui C7, Cs, Co e Cio alquilas. Da mesma forma, uma C1-C12 alquila inclui todas as porções precedentes, mas também inclui C11 e C12 alquilas. Exemplos não limitativos de C1-Ci2 alquila incluem metila, etila, n- propila, i-propila, sec-propila, n-butila, i-butila, sec-butila, t-butila, n- pentila, t-camila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n- undecila, e n-dodecila. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído.
[0054] "Alquileno" ou "cadeia de alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto divalente totalmente saturado, de cadeia linear ou ramificado. Alquilenos que compreendem qualquer número de átomos de carbono a partir de 1 a 12 estão incluídos. Exemplos não limitativos de C1-C12 alquileno incluem metileno, etileno, propileno, n - butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno e assim por diante. A cadeia de alquileno está ligada ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia de alquileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída.
[0055] "Alquenila" ou "grupo alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem a partir de dois a doze átomos de carbono e tem uma ou mais ligações duplas carbono- carbono. Cada grupo alquenila está ligado ao restante da molécula através de uma única ligação. Grupos alquenila que compreendem qualquer número de átomos de carbono a partir de 2 a 12 estão incluídos.
Um grupo alquenila que compreende até 12 átomos de carbono é um grupo C>2-Ci2 alquenila, um grupo alquenila que compreende até 10 átomos de carbono é um grupo C2-C10 alquenila, um grupo alquenila que compreende até 6 átomos de carbono é um grupo C2-Cs6 alquenila e um grupo alquenila que contém até 5 átomos de carbono é um grupo C2-Cs5 alquenila.
C2-Cs5 alquenila inclui Cs alquenilas, Ca alquenilas, C3 alquenilas e C> alquenilas.
Uma C2-Cs alquenila inclui todas as porções descritas acima para C2-C5 alquenilas, mas também inclui Cs alquenilas.
Uma C>2-Cio alquenila inclui todas as porções descritas acima para C2.Cs alquenilas e C2.C6 alquenilas, mas também inclui C7, Ca, Co e C10 alquenilas.
Da mesma forma, uma C2.C12 alquenila inclui todos os radicais anteriores, mas também inclui C11 e Ci alquenilas.
Exemplos não limitativos de C2.C12 alquenila incluem etenila (vinila), 1-propenila, 2-propenila (alila), iso-propenila, 2-metil-1- propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 4-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5- hexenila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 5-heptenila, 6-heptenila, 1-octenila, 2-octenila, 3-octenila, 4-octenila, 5-octenila, 6- octenila, 7-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 4-nonenila, 5- nonenila, 6-nonenila, 7-nonenila, 8-nonenila, 1-decenila, 2-decenila, 3- decenila, 4-decenila, 5-decenila, 6-decenila, 7-decenila, 8-decenila, 9- decenila, 1-undecenila, 2-undecenila, 3-undecenila, 4-undecernila, 5- undecenila, 6-undecenila, 7-undecenila, 8-undecenila, 9-undecenila, 10-undecenila, 1-dodecenila, 2-dodecenila, 3-dodecenila, 4-dodecenila, 5-dodecenila, 6-dodecenila, 7-dodecenila, 8-dodecenila, 9-dodecenila, 10-dodecenila e 11-dodecenila.
Exemplos de C1-C;3 alquila incluem metila, etila, n-propila, e i-propila.
Exemplos de C1-Ca alquila incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, e sec-butila.
A menos que indicado de outra forma especificamente indicado no relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído.
[0056] "Alquenileno" ou "cadeia de alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto divalente de cadeia linear ou ramificada que tem a partir de dois a doze átomos de carbono e tem uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de não limitativos de C2.C1i2 alquenileno incluem eteno, propeno, buteno e assim por diante. À cadeia alquenileno está ligada ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia de alquenileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser por meio de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquenileno pode ser opcionalmente substituída.
[0057] "Alquinila" ou "grupo alquinila" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem a partir de dois a doze átomos de carbono e tem uma ou mais ligações triplas carbono- carbono. Cada grupo alquinila está ligado ao restante da molécula através de uma única ligação. Grupos alquinila que compreendem qualquer número de átomos de carbono a partir de 2 a 12 estão incluídos. Um grupo alquinila que compreende até 12 átomos de carbono é um grupo C2.C12 alquinila, um grupo alquinila que contém até átomos de carbono é um grupo C2-C10o alquinila, um grupo alquinila que compreende até 6 átomos de carbono é um grupo C2.Cs alquinila e um grupo alquinila que contém até 5 átomos de carbono é um grupo C>. Cs alquinila. Uma C2.C5s alquinila inclui Cs alquinilas, Ca alquinilas, C3 alquinilas e C> alquinilas. Uma C2.Cs alquinila inclui todas as porções descritas acima para os C2Cs alquinilas, mas também inclui Cs alquinilas. Uma C2.C10 alquinila inclui todas as porções descritas acima para as C2.C5 alquinilas e C2.C6 alquinilas, mas também inclui as C7, Cs, Cs e Cio alquinilas. Da mesma forma, uma C>2.C12 alquinila inclui todos Os radicais anteriores, mas também inclui as C1 e C12 alquinilas.
Exemplos não limitativos de C2-C12 alquenila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila e assim por diante. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído.
[0058] "Alquinileno" ou "cadeia de alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto divalente de cadeia linear ou ramificada que tem a partir de dois a doze átomos de carbono e tem uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de não limitativos C2-C12 alquinileno incluem etinileno, propargileno e assim por diante. A cadeia de alquinileno é ligada ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia de alquinileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquinileno pode ser opcionalmente substituída.
[0059] "Alcóxi" refere-se a um radical da fórmula - ORa, onde Ra é um radical alquila, alquenila ou alquinila, conforme definido acima, que contém a partir de um a doze átomos de carbono. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído.
[0060] "Alquilamino" refere-se a um radical de fórmula -NHRa ou - NRaRa, onde cada Ra é, independentemente, um radical alquila, alquenila ou alquinila conforme definido acima que contém a partir de um a doze átomos de carbono. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquilamino pode ser opcionalmente substituído.
[0061] "Alquilcarbonila" refere-se à porção -C(=O)Ra, em que Ra é um radical alquila, alquenila ou alquinila conforme definido acima. Um exemplo não limitativo de uma alquil carbonila é a porção metil carbonila
("acetal"). Grupos alquilcarbonila também podem ser denominados como "Cw-Cz acila", em que W e Z descrevem a faixa de número de carbonos em Ra, conforme definido acima. Por exemplo, "C1-Ca10 acila" refere-se ao grupo alquilcarbonila conforme definido acima, em que Ra é C1-C10 alquila, C1-C10 alquenila ou C1-C10 alquinila, conforme definido acima. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquilcarbonila pode ser opcionalmente substituído.
[0062] "Arila" refere-se a um radical de sistema de anel de hidrocarboneto que compreende hidrogênio, 5 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para fins da presente invenção, o radical arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte. Os radicais arila incluem, porém sem limitações, radicais arila derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, o termo "arila" se destina a incluir radicais arila que são opcionalmente substituídos.
[0063] "Aralquila" refere-se a um radical da fórmula -Ry-Rc em que Rv é um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno conforme definido acima e Rc é um ou mais radicais arila conforme definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e assim por diante. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo aralquila pode ser opcionalmente substituído.
[0064] "Carbociclila", "anel carbocíclico" ou "carbociclo" refere-se a uma estrutura de anéis, em que os átomos que formam o anel são, cada um, carbono. Os anéis carbocíclicos podem compreender a partir de 3 a 20 átomos de carbono no anel. Os anéis carbocíclicos incluem arilas e cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila, conforme definido no presente documento. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo carbociclila pode ser opcionalmente substituído.
[0065] "Cicloalquila" refere-se a um radical hidrocarboneto não aromático monocíclico ou policíclico totalmente saturado estável que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistemas ligados em ponte ou fundidos, que têm a partir de três a vinte átomos de carbono, de preferência três a dez átomos de carbono, e que está ligado ao restante da molécula através de única ligação. Os radicais cicloalquila monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Os radicais cicloalquila policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila e assim por diante. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído.
[0066] "Cicloalquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto não aromático monocíclico ou policíclico estável que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, tem uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, que pode incluir sistemas de anel ligados em ponte ou fundidos, que têm a partir de três até vinte átomos de carbono, de preferência três a dez átomos de carbono, e que está ligado ao restante da molécula através de ligação simples. Os radicais cicloalquenila monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo- heptenila, cicloctenila e assim por diante. Radicais cicloalquenila policíclicos incluem, por exemplo, biciclo[2.2.1]hept-2-enila e assim por diante. A menos que especificado de outra forma no relatório descritivo, um grupo cicloalquenila pode ser opcionalmente substituído.
[0067] "Cicloalquinila" refere-se a um radical hidrocarboneto não aromático monocíclico ou policíclico estável que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, que tem uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, que pode incluir sistemas de anel ligados em ponte ou fundidos, que tem a partir de três até vinte átomos de carbono, de preferência três a dez átomos de carbono, e que está ligado ao restante da molécula através de ligação simples. Radicais cicloalquinila monocíclicos incluem, por exemplo, ciclo-heptinila, ciclo-octinila e assim por diante. A menos que especificado de outra forma no relatório descritivo, um grupo cicloalquinila pode ser opcionalmente substituído.
[0068] "Cicloalquilalquila" refere-se a um radical da fórmula -Rv-Ra, em que Rv é um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno conforme definido acima e Ra é um radical cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila conforme definido acima. A menos que indicado de outra forma — especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquilalquila pode ser opcionalmente substituído.
[0069] "Haloalquila" refere-se a um radical alquila, conforme definido acima, o qual é substituído por um ou mais radicais halo, conforme definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3-bromo-2- fluoropropila, 1,2-dibromoetila e assim por diante. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo haloalquila pode ser opcionalmente substituído.
[0070] "Haloalquenila" refere-se a um radical alquenila, conforme definido acima, o qual é substituído por um ou mais radicais halo, conforme definido acima, por exemplo, T1-fluoropropenila, 1,1- difluorobutenila e assim por diante. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo haloalquenila pode ser opcionalmente substituído.
[0071] "Haloalquinila" refere-se a um radical alquinila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo,
conforme definido acima, por exemplo, 1-fluoropropinila, 1-fluorobutinila e assim por diante. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo haloalquenila pode ser opcionalmente substituído.
[0072] "Heterociclila", "anel heterocíclico" ou "heterociclo" refere-se a um sistema de anel aromático de 3 a 20 elementos que consiste em dois a doze átomos de carbono e um a seis heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os anéis heterocíclicos ou heterocíclicos incluem heteroarilas conforme definido abaixo. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, o radical heterociclila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico que pode incluir sistemas de anel ligados em ponte ou fundidos; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser parcial ou totalmente saturado. Exemplos de tais radicais heterociíclila incluem, porém sem limitações, — dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, — deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa- hidroisoquinolila, 2-oxiperinopirinopirinol-oxi-indolila, 2-oxiperinopirinil- oxiperinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetra-hidrofurila, tritianila, tetra-hidropiranila, — tiomorfolinila, = tiamorfolinila, — 1-0x0- tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído.
[0073] "N-heterociclila" refere-se a um radical heterociclila conforme definido acima que contém pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de ligação do radical heterociclila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclila. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo N- heterociclila pode ser opcionalmente substituído.
[0074] "Heterociclilalquila" refere-se a um radical de fórmula -Rv-Re, em que Rr, é uma cadeia de alquileno, alquenileno ou alquinileno conforme definido acima e Re é um radical heterociclila conforme definido acima e, se a heterociclila for uma heterociíclila que contém nitrogênio, a heterociclila pode ser ligada ao radical alquila, alquenila, alquinila no átomo de nitrogênio. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituído.
[0075] "Heteroarila" refere-se a um sistema de anel de 5-20 elementos que inclui átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigénio e enxofre e pelo menos um anel aromático. Para fins da presente invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico que pode incluir sistemas de anel ligados em ponte ou fundidos; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Exemplos incluem, porém sem limitações, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1 ,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxoxanila, benzonafuranila, benzonafuranila, = benzodioxolila, “ benzodioxinila, benzopiranila, — benzopiranonila, — benzofuranila, — benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2- alpiridinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofenofuranila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila,
indolizinila, isoxazolila, natftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1- oxidopirazinila, — 1-oxidopiridazinila, — 1-fenil-1H-pirrolila, = fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, 1- quinoxalina, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é, tienila)))à. A menos que indicado de outra forma especificamente na presente invenção, um grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído.
[0076] "N-heteroarila" refere-se a um radical heteroarila conforme definido acima que contém pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de ligação do radical heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo N- heteroarila pode ser opcionalmente substituído.
[0077] "Heteroarilalquila" refere-se a um radical da fórmula -Rvy-Rs;, em que R, é uma cadeia de alquileno, alquenileno ou alquinileno conforme definido acima e Ré um radical heteroarila conforme definido acima. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituído.
[0078] O termo "substituído", usado no presente documento, significa qualquer um dos grupos acima (isto é, alquila, alquileno, alquenila, alquenileno, alquinila, alquinileno, alcóxi, alquilamino, alquilcarbonila, tioalquila, arila, aralquila, carbociclila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N- heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, N- heteroarila e/ou heteroarilalquila) em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a átomos diferentes de hidrogênio tais como, porém sem limitações: um átomo de halogênio, tal como como F, CI, Br e |; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos tioalquila, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e grupos triarilsilila; e outros heteroátomos em vários outros grupos. "Substituído" também significa qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo, tal como oxigênio em grupos oxo, carbonila, carboxila e éster; e nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas.
Por exemplo, "substituído" inclui qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por -NRgC(=O)ORn, -NRgSO2Rn, -OC(=O)NRgRn, -ORg, -SRg, -SORsg, - SO2Rg, -OSO2RÊ, -SO20Rg, =NSO2R1Ê, e -SO2NRgRn. "Substituído também significa qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por -C(=O) Rg, -C(=O0) OR, -C(=O)NRg9Rrn, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRn.
No precedente, Rg e Rn são iguais ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, cicloalquilalquila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heterociclila, N- heterocíclila, heterociclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquila. "Substituído" significa ainda qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação a um grupo amino, ciano, hidroxila, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila,
aralquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, cicloalquilalquila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heterociclila, N-heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e/ou heteroarila. Além disso, cada um dos substituintes anteriores também pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes anteriores.
[0079] Conforme usado no presente documento, o símbolo " + " (daqui em diante pode ser denominado como "um ponto de fixação de ligação") denota uma ligação que é um ponto de ligação entre duas entidades químicas, uma das quais é descrita como estando ligada ao ponto de fixação de ligação e a outra das quais não é descrita como xv+ sendo presa ao ponto de fixação de ligação. Por exemplo, " " indica que a entidade química "XY" está ligada à outra entidade química através do ponto de fixação de ligação. Além disso, o ponto específico de ligação para a entidade química não descrita pode ser especificado por inferência. Por exemplo, o composto CH3.R?, em que Rº é H ou " xt " infere que quando Rº é "XY", o ponto de ligação de ligação é a mesma ligação que a ligação pela qual Rº é representado como estando ligado a CHs.
[0080] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento subsequentemente descrito de circunstâncias pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que tal evento ou circunstância ocorre e casos em que não. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída" significa que o radical arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui radicais arila substituída e radicais arila sem substituição.
[0081] Os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) -ou (S)- ou como (D)- ou (L)- aminoácidos. A presente invenção se destina a incluir todos estes possíveis isômeros, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras, estejam ou não especificamente representadas no presente documento. Os isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S) - ou (D)- e (L)-podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais ou decompostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou decomposição do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia de líquido de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam tanto isômeros geométricos E como Z. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.
[0082] Um "estereoisômero" refere-se a um composto feito dos mesmos átomos ligados através das mesmas ligações, mas com diferentes estruturas tridimensionais que não são permutáveis. À presente invenção considera vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui "enantiômeros", o qual refere-se a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens de espelho não sobreponíveis uma da outra.
[0083] Um "tautômero" refere-se a uma troca de próton de um átomo de uma molécula por outro átomo da mesma molécula. À presente invenção inclui tautômeros de qualquer um dos ditos compostos.
[0084] "Carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, carreador, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, conservante, corante/colorante, intensificador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais domésticos.
[0085] "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de ácido e base.
[0086] "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere- se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, os quais não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos tais como, porém sem limitações, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assim por diante, e ácidos orgânicos tais como, porém sem limitações, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutâmico, ácido 2- oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico,
ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido —succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico e assim por diante.
[0087] "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere- se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, os quais não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém sem limitações, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e assim por diante. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, porém sem limitações, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2 dimetilaminoetanol, 2 dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetilaminoetanol, benzatina, etilenodiamina, trietamina, benzatina, etilenodiamanol, metil-metanol, trietamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. Bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, — dietilamina, — etanolamina, trimetilamina, — diciclo- hexilamina, colina e cafeína.
[0088] Conforme usado no presente documento, um "indivíduo" pode ser um ser humano, primata não humano, mamífero, rato,
camundongo, vaca, cavalo, porco, ovelha, cabra, cão, gato, insetos e assim por diante. O indivíduo pode ser suspeito de ter ou estar em risco de ter um câncer, tal como um câncer no sangue ou outra doença ou condição. Métodos diagnósticos para vários cânceres e o delineamento clínico do câncer são conhecidos por aqueles versados na técnica. O indivíduo também pode ser suspeito de ter uma infecção ou função cardiovascular anormal.
[0089] Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceito na técnica para a distribuição do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Este meio inclui todos os carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0090] Uma "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade terapeuticamente eficaz ou uma quantidade profilaticamente eficaz. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e durante períodos de tempo necessários, para atingir o resultado terapêutico desejado, tal como redução no tamanho do tumor, aumento da expectativa de vida ou aumento da qualidade de vida. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto pode variar de acordo com fatores tais como o estado patológico, idade, sexo e peso do indivíduo, e a capacidade do composto de induzir a uma resposta desejada no indivíduo. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é também aquela na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do composto são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Uma "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e durante períodos de tempo necessários, para atingir o resultado profilático desejado, tais como redução dos tumores, aumento da expectativa de vida, aumento da qualidade de vida ou prevenção da progressão do câncer de próstata para uma forma resistente à castração. Normalmente, uma dose profilática é usada em indivíduos antes ou em um estágio inicial da doença, de modo que uma quantidade profilaticamente eficaz pode ser menor do que uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0091] "Tratar" ou "tratamento", conforme usado no presente documento, cobre o tratamento da doença ou condição de interesse em um mamífero, de preferência um ser humano, que tem a doença ou condição de interesse e inclui (porém sem limitações):
1. evitar que a doença ou condição ocorra em um mamífero, em particular, quando este mamífero está predisposto à condição, mas ainda não foi diagnosticado como portador;
2. inibir a doença ou condição, isto é, interromper o seu desenvolvimento;
3. aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão da doença ou condição (variando de reduzir a gravidade da doença ou condição a curar a doença ou condição); ou
4. aliviar os sintomas resultantes da doença ou condição, isto é, o alívio da dor sem tratar a doença ou condição subjacente. Tal como aqui utilizado, os termos "doença" e "condição" podem ser usados indistintamente ou podem ser diferentes pelo fato de que a doença ou condição específica pode não ter um agente causador conhecido (de modo que a etiologia ainda não foi determinada) e, portanto, não é ainda reconhecida como uma doença, mas apenas como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foi identificado pelos médicos.
[0092] Ao longo do presente relatório descritivo, os termos "cerca de" e/ou "aproximadamente" podem ser usados em conjunto com valores e/ou faixas numéricas. O termo "cerca de" é entendido como significando aqueles valores próximos a um valor citado. Por exemplo, "cerca de 40 [unidades]" pode significar dentro de + 25 % de 40 (por exemplo, 30 a 50), dentro de + 20 %, + 15 %, + 10 %, + 9 %, + 8 %, + 7%, + 6 %, + 5%, + 4 %, + 3 %, + 2 %, + 1 %, menos de + 1 % ou qualquer outro valor ou faixa de valores no presente documento. Além disso, as frases "menos do que cerca de [um valor]" ou "maior do que cerca de [um valor]" devem ser entendidas em vista da definição do termo "cerca de" fornecida no presente documento. Os termos "cerca de" e "aproximadamente" podem ser usados alternadamente.
[0093] Ao longo do presente relatório descritivo, faixas numéricas são fornecidas para determinadas quantidades. Deve ser entendido que estas faixas compreendem todas as suas subfaixas. Assim, a faixa "a partir de 50 a 80" inclui todas as faixas possíveis (por exemplo, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70, etc.). Além disso, todos os valores dentro de uma determinada faixa podem ser um ponto final para a faixa assim abrangida (por exemplo, a faixa 50-80 inclui as faixas com pontos finais, tal como 55-80, 50-75, etc.).
[0094] A seguir estão descrições mais detalhadas de vários conceitos relacionados e modalidades de compostos e métodos da invenção para o tratamento de câncer e doenças neurodegenerativas. Será reconhecido que vários conceitos introduzidos acima e discutidos em mais detalhes abaixo podem ser implementados através de qualquer uma das inúmeras maneiras, uma vez que os conceitos descritos não estão limitados a qualquer forma particular de implementação. Exemplos de implementações e aplicações específicas são fornecidos principalmente para fins ilustrativos. Compostos
[0095] Em algumas modalidades da presente invenção, são fornecidos compostos de Fórmula (1): Rº | ZÉ RI (1) ;
em que X é —C(O)N(Rº!)- ou —N(R22)C(O)-; Y é —C1.6-alquila, ; zº Fa, 2 “o ; zº ou Dx |. Zº “CF3. Zº e Zº são, cada um independentemente, CH ou N; R?º' e Rº? são, cada um independentemente, H, —C1-3 alquila, -(CH2)m- Rº; RP é H, halogênio, -OH, -O-C1-6-alquila; Rº é -OH, -O-alquila, -NH(C1-3-alquyl) ou —-N(C1-3-alquyl)2; Rº é -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -O-(CH2)J-Rºº, -N(H)-(CH2))-R%; ou - N(Me)-(CH2)n-Rº?; Rº* e Rºº são, cada um independentemente, -OH, -OMe, -NH>, -NHMEe, -NMe»>, -NHEt ou -NEt2; mé 1,20u3de né2ou3, contanto que fe quando X é -C(O)N(H)-, Y é X : CF3 7º é -CH e Ré -OMe ou - OEt; R não é -OH, -O-(CH2)2>-NMe2, -O-(CH2)2-NEta, -O-(CH2)a-NMe>, -O-(CH2)3-NEt2 ou -=N(H)-(CH2)2-NMesz; Cc! quando X é -C(O)N(H)-, Y é X : CFs, 7º é -CH e RºéH; R$ não é —OH, -OMe, -OEt, -O-(CH2)2-NMe2 ou -N(H)-(CH2)2-NMes; Cc! quando X é -C(O)N(Me)-, Yé “ : CFs, 7º é -CH e RP é-OEt; Rº não é -O-(CH2)2-NMe>; e
O. quando X é -C(O)N(Me)-, Y é CF3 7º é -CH e RPé-OH; Rº não é -OH.
[0096] Em algumas modalidades, a Fórmula (1) exclui compostos com as estruturas: CF; CF | OEt O es OEt O es
N o CJ , oH , CF3 CF3 Et O e OEt O Y
CO CJ q q NMez ; NEt ; CF3 CF3 OEt O Y OEt O Y
À À NMe NEt? ; CF3 CF3
N N | H q q NMe>z ; NMe>z ;
CFz3
O NH OH O e:
Y CC NMe,; ou OH .
[0097] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (l), em que: X é -C(O)N(Rº!)- ou -N(R2)C(O)-; í REC! í wW-CF3 RC! Y é —Cie-alquila, o, o ; E , ou Í Db Ee Zº e Zº são, cada um independentemente, CH ou N; R?º' e Rº? são, cada um independentemente, H, —C1-3-alquila, -(CH2)m- Rº; RP é H, halogênio, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -OiPr ou OBu; Rº é -OH, -O-alquila ou -N(C1-3 alquila)2; Rº é -OH, -OMe, -OEt, -O-(CH2)h-Rº?, -N(H)-(CH2))-Rº; ou -N(Me)- (CH2)Nn-R?; Rº* e Rº? são, cada um independentemente, -OH, -OMe, -NH>, -NHMe, -NMe»>, -NHEt ou -NEto; mé1,20u3de né2ou3.
[0098] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (l), em que: X é -C(O)N(Rº!)- ou —-N(R22)C(O)-; REC! RW CF3 RC! SS Yé Me, Ee, E ; GE Po, Zº e Zº são, cada um independentemente, CH ou N;
R2! º Rº? são, cada um independentemente, H, —C1-3-alquila, -(CH2)Imn-Rº; RP é H, halogênio, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -OiPr ou OBu; Rº é -OH, -O-alquila ou -N(C1-3 alquila)2; Rº é -OH, -OMe, -OEt, -O-(CH2)h-Rº, -N(H)-(CH2)J-Rº?; ou -N(Me)- (CH2)a-R?; Rº* e Rº? são, cada um independentemente, -OH, -OMe, -NH>, -NHMe, -NMe>, -NHEt ou - NEto; mé1,20o0u3; né2ou3.
[0099] Em algumas modalidades da Fórmula (1), X é -C(O)N(Rº!)-. Em outras modalidades, X é -N(Rº2)C(O)-.
[00100] Em algumas modalidades da Fórmula (1), Y é —-C1.6-alquila, RC! RW -CF3 NT NS : | | > | > 2 E, ZÉ CI zo ou ZÉ CFs Em outras modalidades, Y é —Ci.6-alguila, z CFs, 2º o! ;
E A 2 > z ou ? CFa. Em ainda outras modalidades, Y é —C1-6-
ENTE 2 2 > alquila, 2” o! ; 7 ou ? Fa. Em ainda outras RW CF3 RC! S NS | ; vo A nb modalidades, Y é Lo ; 7 ou ? OF3. Em outra
IT VA nb modalidade, Y é , 7 ou ? CF3. Em determinadas modalidades, Y é 7 CFs, zo . Em modalidades
RC! específicas, Y é Ee, Em outras modalidades específicas, Y é zo . Em ainda outras modalidades específicas, Y é z .
O Em ainda outras modalidades específicas, Y é 7 3 Em algumas modalidades, Y é —-C1.6-alquila. Em algumas modalidades, a — C1-6-alquila é metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila ou hexila. Em outras modalidades, a —C1.6-alquila é metila, etila ou propila. Em determinadas modalidades, a —Ci.6-alguila é metila ou etila. Em modalidades específicas, a —-C1..-alquila é metila.
[00101] Em algumas modalidades da Fórmula (1), Zº e Zºsão CH. Em algumas modalidades, Zº é N e Zº é N. Em outras modalidades, Zº é N e Zº é CH. Em ainda outras modalidades, Zº é CH e ZP é N.
[00102] Em algumas modalidades da Fórmula (1), R$? º Rº? são, cada um independentemente, H, —Ci3alqguila, (CH2)MW-Rº. Em outras modalidades, Rº'* º Rº? são, cada um independentemente, H ou —C1-3- alqguila. Em determinadas modalidades, Rºº º Rº?º são, cada um independentemente, H. Em algumas outras modalidades, Rº' º Rº? são, cada um independentemente, —-C1-3-alquila. Em algumas modalidades, a —-C1.3-alquila é metila, etila ou propila. Em outras modalidades, a -C+1- 3-alquila é metila ou etila. Em modalidades específicas, a —-C1-3-alquila é metila. Em algumas modalidades, Rºº' º Rº são, cada um independentemente, -CH2)m-Rº.
[00103] Em algumas modalidades da Fórmula (1), Rº é halogênio, - OH ou -O-C1.3-alquila. Em outras modalidades, Rº é halogênio ou -O-C1- zalguila. Em ainda outras modalidades, Rº é -O-Ci.3alguila. Em algumas modalidades, a -O-C1-3-alquila é selecionada a partir do grupo que consiste em -OMe, -OEt, -OPr ou -OiPr. Em outras modalidades, a
-O-C1.3-alquila é selecionada a partir do grupo que consiste em -OMe, - OPr ou -OiPr.
[00104] Em algumas modalidades da Fórmula (1), Rº é -OH, -O- alquila, -NH(C1-3-alquila) ou —N(C1-3-alquila)a. Em outras modalidades, Rº é -OH ou -O-alquila. Em ainda outras modalidades, Rº é -NH(C1-3- alquila) ou —-N(C1-3-alquila)o. Em ainda outras modalidades, Rº é —-N(C+1- 3-alquila)-. Em algumas modalidades, a C1-3-alguila é selecionada a partir do grupo que consiste em metila, etila ou propila. Em outras modalidades, a Ci13-alguila é metila ou etila. Em modalidades específicas, a C1-3-alquila é metila.
[00105] Em algumas modalidades da Fórmula (1), Rº é -OH, -OMe, - OEt, -O-(CH2)-Rº, -N(H)-(CH2))-R%; ou -N(Me)-(CH2))-Rº. Em outras modalidades, Rº é -OMe, -OEt, -O-(CH2)h-Rº!, -N(H)-(CH2)j-Rº; ou - N(Me)-(CH2))-Rº. Em ainda outras modalidades, Rº é -OMe, -OEt ou - O-(CH2))-Rº*. Em ainda outras modalidades, -O-(CH2))-Rº!, -N(H)- (CH2)h-Rº?; ou -N(Me)-(CH2)n-Rº?. Em determinadas modalidades, Rº é -OEt, -O-(CH2)J-Rº!, -N(H)-(CH2))-Rº2; ou -N(Me)-(CH2))-Rº. Em algumas outras modalidades, Rº -OMe, -O-(CH2)1-Rºº, -N(H)-(CH>2)n- Rº; ou -N(Me)-(CH2)n-Rº?.
[00106] Em algumas modalidades da Fórmula (1), Re? ºRº? são, cada um independentemente, -OH ou -OMe. Em outras modalidades, Rº* º Rº? são, cada um independentemente, -NH>, -NHMe, -NMe>, -NHEt ou -NEto. Em ainda outras modalidades, Rº' º Rºº são, cada um independentemente, -NHo, -NHMe ou -NMer. Em determinadas modalidades, Rº* º Rºº são, cada um independentemente, -NMe> ou — NEt. Em modalidades específicas, Rº* º Rºº são, cada um independentemente, -NMe».
[00107] Em algumas modalidades da Fórmula (1), m é 2 ou 3. Em outras modalidades, m é 2. Em determinadas modalidades, m é 3.
[00108] Em algumas modalidades da Fórmula (I), n é 2. Em outras modalidades, n é 3.
[00109] Em algumas modalidades da Fórmula (1), X é -C(O)N(Rº!)- e Rºº é H ou -C1.3.alquila. Em outras modalidades, X é -C(O)N(R%!)- e Rº' é H ou Me. Em ainda outras modalidades, X é -C(O)N(Rº!)- e Rºº é H. Em ainda outras modalidades, X é -C(O)N(Rº!)- e Rºº é -C1.3.alquila. Em outra modalidade, X é -C(O)N(Rº!)- e Rº' é Me.
[00110] Em algumas modalidades da Fórmula (1), X é -N(Rº2)C(O)- e Ra? é H ou -C1.3.alquila. Em outras modalidades, X é -N(Rº2)C(O)- e Ra? é H ou Me. Em ainda outras modalidades, X é —-N(Rº2)C(O)- e Ra? é H. Em ainda outras modalidades, X é -N(Rº2)C(O)- e Ra? é —C1-3-alquila. Em outra modalidade, X é -N(Rº2)C(O)- e Ra? é Me.
[00111] Em algumas modalidades da Fórmula (|), os compostos têm uma estrutura conforme na Tabela 1, abaixo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. TABELA 1 CF; mo o N o a A o | AN RAD10115 RA010154 CF3 CF; L, o OÔ L, o es CS! es , Y S Ad
AN RA013928 RA013886
CF3 CF: L No Fo o e oO O
N H CO o À “ NH2 RAO10171 RA013895 CF3 Roo Y CF; a ELOS
H À , HAN RA010158 RA013894 Cl Roo O" L CF; OS! IS
H À , AN RAO010156 RA013911 CF3 CF3 mo fe “e o OS x q
AN AN RA013919 RA010900
CF; CF; OH O LS Ào o e
H H q q RA013905 RAO10143 L CF3 mo o es o o Cc! v
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[00112] De acordo com determinadas modalidades, o composto tem uma estrutura de: L CF3 CO mo O LS e tt OS
AN NA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Métodos de Uso
[00113] Em algumas modalidades, um composto modulador de HAT pode ser usado em combinação com um ou mais moduladores de HDAC para tratar uma doença neurodegenerativa em um indivíduo que precisa.
Em outras modalidades, um composto ativador de HAT pode ser usado em combinação com um ou mais inibidores de HDAC para tratar uma doença neurodegenerativa em um indivíduo que precisa.
Exemplos não limitativos de doenças neurodegenerativas incluem adrenoleucodistrofia (ALD), alcoolismo, doença de Alexander, doença de Alper, mal de Alzheimer, doença dos grãos argirofílicos (AGD) e tauopatia glial globular (GGT), demência senil com predomínio de emaranhados neurofibrilares (agora incluída também na categoria de tauopatia primária relacionada à idade, PART), demência frontotemporal com variante comportamental; afasia progressiva primária com variante semântica, afasia progressiva primária não fluente/com variante agramática, afasia progressiva primária com variante logopênica, esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrig), ataxia telangiectasia, doença de Batten (também conhecida como doença de Spielmeyer-Vogt-Sjógren-Batten), encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneração corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar fatal, degeneração lobar frontotemporal, doença de Huntington, demência associada ao HIV, doença de Kennedy, doença de Krabbe, demência por corpos de Lewy, doença de Neuroborris- Joseph (ataxia espinocerebelar de tipo 3), atrofia de múltiplos sistemas, esclerose múltipla, narcolepsia, doença de Niemann-Pick, mal de Parkinson, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Pick, esclerose primária, doenças de príon, paralisia supranuclear progressiva, doença de Refsum, síndrome de Rett, demência frontotemporal Tau-positiva, demência frontotemporal Tau-negativa, doença de Sandhoff, doença de Schilder, degeneração subaguda combinada da medula espinhal secundária à anemia perniciosa, doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten (também conhecida como doença de Batten), ataxia espinocerebelar (vários tipos com características variáveis), atrofia muscular espinhal, doença de Steele-Richardson- Olszewski, Tabes dorsalis e encefalopatia tóxica.
[00114] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é selecionada a partir de mal de Alzheimer, ALS, mal de Parkinson e doença de Huntington o Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é mal de Alzheimer. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é doença de Huntington.
[00115] Exemplos não limitativos de cânceres incluem linfoma de células B, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer renal, câncer de bexiga, linfoma de células T, mieloma, leucemia, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, neoplasias hematopoéticas, timoma, linfoma, sarcoma, câncer de pulmão, câncer de fígado, linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, câncer uterino, carcinoma de células renais, hepatoma, adenocarcinoma, câncer de mama, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer de próstata, carcinoma de cabeça e pescoço, carcinoma de tireoide, sarcoma de tecido mole, câncer de ovário, melanoma primário ou metastático, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, câncer de cérebro, angiossarcoma, hemangiossarcoma, sarcoma ósseo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, câncer testicular, câncer uterino, câncer cervical, câncer gastrintestinal, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma adensocárico de Wald, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma do ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, carcinoma de pulmão, carcinoma epitelial, câncer cervical, tumor testicular, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, retinoblastoma, leucemia, melanoma, neuroblastoma, carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma de bexiga, linfoma, mieloma múltiplo e linfoma medicular.
[00116] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer renal, leucemia, câncer do SNC, melanoma, câncer de ovário, câncer de mama ou câncer de próstata.
[00117] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cólon, câncer renal, leucemia de células T, mieloma, leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, carcinoma de células renais, adenocarcinoma, glioblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de próstata ou carcinoma de pulmão.
[00118] Em algumas modalidades, o câncer é linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células B, linfoma de células T ou linfoma folicular. Em outras modalidades, o linfoma de células B é um linfoma difuso de grandes células B. De acordo com outras modalidades, o linfoma de grandes células B difuso é um linfoma de grandes células B difuso derivado de centro germinal, um linfoma difuso de grandes células B ativado derivado de células B (ABC) ou um linfoma de grandes células B difuso não derivado de centro germinal.
[00119] Modificações epigenéticas, incluindo acetilação de histonas, podem contribuir para mudanças de expressão gênica importantes para o aprendizado e a memória (Science 2010: 328 (5979), 701-702; incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra). À adição de grupos acetila às histonas por histona aciltransferases (HAT) aumenta a expressão gênica, enquanto que sua remoção por histona desacetilases (HDAC) reduz a expressão gênica. A redução na acetilação das histonas foi recentemente associada ao comprometimento da memória induzida pela idade e várias doenças neurodegenerativas (Science 2010: 328 (5979), 701-702; incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra). Foi demonstrado que inibidores de HDAC aumentam a memória em camundongos (Nature 459, 55-60 (7 de maio de 2009); incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra). Embora ensaios clínicos de vários inibidores de HDAC estejam em andamento para tentar prevenir a desacetilação, a estratégia alternativa de aumentar a acetilação das histonas pela ativação de HAT não foi explorada de forma significativa. A acetilação da histona é discutida, por exemplo, nas Publicações de Patente Norte-Americanas Nº 2010/0166781; 2010/0144885; 2009/0076155; Neuroscience 2011, 194, 2772-281; e J. Phys. Chem B 2007, 111 (17), 4527-4534 (cada um dos quais incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra). Detalhes adicionais sobre doenças neurodegenerativas, incluindo mal de Alzheimer, podem ser encontrados nos documentos WO 2011/072243 e WO 2012/088420, cada um incorporado ao presente documento por referência na íntegra.
[00120] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos com atividade de histona acetiltransferase que podem ser usados em combinação com um ou mais moduladores de HDAC para tratar pacientes com câncer ou doenças neurodegenerativas. Em algumas modalidades, os compostos são ativadores de HAT. Em algumas modalidades, os compostos são inibidores de HAT. Em algumas modalidades, o modulador de HDAC é um ativador de HDAC. Em algumas modalidades, o modulador de HDAC é um inibidor de HDAC.
Em algumas modalidades, os compostos têm boa potência de ativação de HAT, alta seletividade, farmacocinética razoável e/ou boa permeabilidade através da barreira hematoencefálica (BBB). Em algumas modalidades, estes compostos podem ser usados como terapia com efeitos colaterais reduzidos para pacientes com AD. Em algumas modalidades, os compostos melhoram a cognição ou a memória em AD e patologias de tipo Alzheimer, bem como minimizam os efeitos colaterais para indivíduos que sofrem de outras doenças neurodegenerativas. Em algumas modalidades, os compostos da invenção também podem ser desenvolvidos como terapias anticâncer. Em algumas modalidades, a acetilação de proteínas histona aumenta a expressão do gene em um indivíduo, resultando em um aumento na memória e cognição.
[00121] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para reduzir os depósitos de proteína beta amiloide (AB) em um indivíduo que precisa do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo um ativador de HAT e um inibidor de HDAC. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe níveis anormalmente elevados de placas beta amiloides. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de mal de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, miosite por corpos de inclusão ou angiopatia amiloide cerebral.
[00122] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para reduzir os depósitos de proteína tau em um indivíduo que precisa do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo um ativador de HAT e um inibidor de HDAC. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe níveis anormalmente elevados de emaranhados neurofibrilares. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de mal de Alzheimer, tauopatia.
[00123] Em outras modalidades, a invenção fornece o uso de agonistas de HAT em combinação com um ou mais moduladores de
HDAC como intensificadores de memória em indivíduos normais (por exemplo, um indivíduo que não soffe de uma doença neurodegenerativa). Em outras modalidades, a invenção fornece o uso de agonistas de HAT em combinação com um ou mais moduladores de HDAC como intensificadores de memória em indivíduos idosos (por exemplo, um indivíduo que tem > 55 anos). Em outras modalidades, a invenção fornece o uso de agonistas de HAT em combinação com um ou mais moduladores de HDAC como intensificadores de memória para outras condições associadas à diminuição/comprometimento cognitivo.
Em algumas modalidades, o modulador de HDAC é um ativador de HDAC.
Em algumas modalidades, o modulador de HDAC é um inibidor de HDAC.
Exemplos não limitativos de condições associadas à diminuição/comprometimento cognitivo incluem uma variedade de síndromes associadas a retardo mental e síndromes associadas a dificuldades de aprendizagem, mal de Parkinson, doença de Pick, doença de grãos argirofílicos (AGD) e tauopatia glial globular (GGT), demência senil com predomínio de emaranhados neurofibrilares (agora incluída também na categoria de tauopatia primária relacionada à idade, PART), demência frontotemporal com variante comportamental; afasia progressiva primária com variante semântica, afasia progressiva primária não fluente/com variante agramática, afasia progressiva primária com variante logopênica, doença por corpos de Lewy, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença de Creutzfeld-Jakob, síndrome de Down, atrofia de múltiplos sistemas, degeneração neuronal com acúmulo cerebral de ferro tipo | (doença de Hallervorden-Spatz), insuficiência autonômica pura, transtorno de comportamento do sono REM, comprometimento cognitivo leve (MCI), angiopatia —amiloide cerebral (CAA), déficit cognitivo leve, envelhecimento, demências vasculares misturadas com mal de Alzheimer, uma doença neurodegenerativa caracterizada por deposição de amilaide anormal e qualquer combinação dos mesmos.
[00124] Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para identificar uma combinação de um ou mais moduladores de HAT e um ou mais moduladores de HDAC que podem acetilar proteínas histonas, deste modo, aumentando a expressão gênica em um indivíduo, resultando em melhora da memória e cognição. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para identificar uma combinação de um ou mais ativadores de HAT e um ou mais inibidores de HDAC que podem acetilar proteínas histona, deste modo, aumentando a expressão gênica em um indivíduo, resultando em melhora da memória e cognição.
[00125] —Parareduzir o pool de combinações de moduladores de HAT e moduladores de HDAC candidatas a serem testadas em modelos animais de doenças neurodegenerativas, tais como animais que exibem níveis elevados de corpos de inclusão, por exemplo, modelos animais de acúmulo de AB (por exemplo, modelos animais de AD) ou, por exemplo, ou modelos animais de acúmulo de tau (por exemplo, modelo animal de tauopatia) ou um modelo de camundongo para doença de Huntington, moduladores de HAT ou moduladores de HDAC podem primeiro ser rastreados ou selecionados com base em possuir determinadas características, tal como ter um ou mais de: uma EC5o não maior do que cerca de 5 00 nM; uma atividade de acetilação de histona in vitro; e capacidade de penetrar na BBB. As combinações de modulador de HAT e modulador de HDAC podem ser primeiro rastreadas ou selecionadas com base em possuir determinadas características, tal como ter uma atividade de acetilação de histona in vitro ou resultar em um aumento da acetilação de histona in vitro comparado com a acetilação de histona in vitro do modulador de HAT ou modulador de HDAC individualmente.
[00126] Em algumas modalidades, o pool de combinações de moduladores de HAT e moduladores de HDAC candidatas pode ser testado em modelos animais de doenças neurodegenerativas tais como, porém sem limitações, animais que exibem níveis elevados de corpos de inclusão, por exemplo, modelos animais com acúmulo de AB (por exemplo, modelos animais de AD) ou modelos animais de acúmulo de tau (por exemplo, modelo animal de tauopatia) ou um modelo de camundongo para doença de Huntington, para determinar se elas aumentam a expressão gênica em um indivíduo, resultando em melhora da memória e cognição. Conforme usado no presente documento, um composto ativador de HAT não exclui necessariamente a possibilidade de que o composto também seja capaz de inibir outras HATs. Conforme usado no presente documento, um composto inibidor de HDAC não exclui necessariamente a possibilidade de que o composto também possa ser capaz de ativar outras HATs.
[00127] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são moduladores de HAT. O termo "modular", conforme aparece no presente documento, refere-se a uma mudança na atividade ou expressão de uma molécula de proteína. Por exemplo, a modulação pode causar um aumento ou uma diminuição na atividade da proteína, características de ligação ou qualquer outra propriedade biológica, funcional ou imunológica de uma molécula de proteína secretase. Em algumas modalidades, os compostos ativam a HAT. Em algumas modalidades, os compostos inibem a HAT.
[00128] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são moduladores de HDAC. O termo "modular", conforme aparece no presente documento, refere-se a uma mudança na atividade ou expressão de uma molécula de proteína. Por exemplo, a modulação pode causar um aumento ou uma diminuição na atividade da proteína, características de ligação ou qualquer outra propriedade biológica, funcional ou imunológica de uma molécula de proteína secretase. Em algumas modalidades, os compostos inibem a HDAC. Em algumas modalidades, os compostos ativam a HDAC.
[00129] — Um composto modulador de HAT pode ser um composto que aumenta a atividade e/ou expressão de uma molécula de HAT (por exemplo, p300, CBP, GCN5, GCN5L, PCAF ou HAT1) in vivo e/ou in vitro. Os compostos moduladores de HAT podem ser compostos que exercem seu efeito sobre a atividade de uma proteína HAT por meio da expressão, por meio de modificações pós-traducionais ou outros meios. Em algumas modalidades, um composto modulador de HAT aumenta a expressão de proteína ou mMRNA de HAT ou atividade de acetiltransferase em pelo menos cerca de 10 %, pelo menos cerca de %, pelo menos cerca de 30 %, pelo menos cerca de 40 %, pelo menos cerca de 50 %, em pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 75 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 85 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 97 %, pelo menos cerca de 99 % ou 100 %.
[00130] Um composto modulador de HDAC pode ser um composto que diminui a atividade e/ou expressão de uma molécula de HDAC in vivo e/ou in vitro. Os compostos moduladores de HDAC podem ser compostos que exercem seu efeito sobre a atividade de uma proteína HDAC por meio da expressão, por meio de modificações pós- traducionais ou outros meios. Em algumas modalidades, um composto modulador de HDAC diminui a expressão de proteína ou mMRNA de HDAC ou atividade de desacetiltransferase em pelo menos cerca de 10 %, pelo menos cerca de 20 %, pelo menos cerca de 30 %, pelo menos cerca de 40 %, pelo menos cerca de 50 %, em pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 75 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 85 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 97 %, pelo menos cerca de 99 % ou 100 %.
[00131] Os compostos ou agentes de teste que se ligam a uma molécula HAT (tais como p300, CBP, GCN5, GCN5L, PCAF ou HAT1) e/ou têm um efeito estimulador sobre a atividade ou a expressão de uma molécula HAT, podem ser identificados através de vários ensaios. O ensaio pode ser um ensaio de ligação que compreende a medição direta ou indireta da ligação de um composto de teste ou um ligante de HAT conhecido ao sítio ativo de uma proteína HAT. O ensaio também pode ser um ensaio de atividade que compreende a medição direta ou indireta da atividade de uma molécula de HAT. O ensaio também pode ser um ensaio de expressão que compreende a medição direta ou indireta da expressão de um mRNA ou proteína HAT. Os vários ensaios de triagem podem ser combinados com um ensaio in vivo que compreende medir o efeito do composto de teste sobre a função cognitiva e sináptica em um modelo animal para doenças neurodegenerativas tais como, porém sem limitações, AD ou doença de Huntington. O ensaio pode ser um ensaio que compreende medir o efeito dos compostos de teste sobre a viabilidade celula. Em uma modalidade, as células são células cancerosas tais como, porém sem limitações linhagens de células de linfoma de células B ou linhagens de células de linfoma de células T (por exemplo, linhagens de células Ly1, Ly7, Ly10, SU-DHL2, HH ou H9).
[00132] Osinibidoresda expressão de uma molécula de HAT podem ser identificados por meio do contato de uma célula ou tecido HAT- positivo com um composto de teste e determinação da expressão de uma proteína HAT ou mRNA de HAT na célula. O nível de expressão de proteína ou mMRNA de uma molécula de HAT na presença do composto de teste pode ser comparado com o nível de expressão de proteína ou mRNA de uma proteína HAT na ausência do composto de teste. O composto de teste pode, então, ser identificado como um inibidor da expressão de uma proteína HAT (tal como p300, CBP, GCN5, GCN5L, PCAF ou HAT1) com base nesta comparação. Em sU7T7 outras palavras, o composto de teste também pode ser um composto inibidor de HAT (tal como um antagonista).
[00133] Os ativadores da expressão de uma molécula de HAT também podem ser identificados por meio do contato de uma célula ou tecido HAT-positivo com um composto de teste e determinação da expressão de uma proteína HAT ou mRNA de HAT na célula. O nível de expressão de proteína ou mMRNA de uma molécula de HAT na presença do composto de teste pode ser comparado com o nível de expressão de proteína ou mRNA de uma proteína HAT na ausência do composto de teste. O composto de teste pode, então, ser identificado como um ativador da expressão de uma proteína HAT (tal como p300, CBP, GCN5, GCN5L, PCAF ou HAT1) com base nesta comparação. Por exemplo, quando a expressão da proteína HAT ou mRNA é estatística ou significativamente maior na presença do composto de teste do que em sua ausência, o composto é identificado como um ativador da expressão de uma proteína HAT ou mRNA. Em outras palavras, o composto de teste também pode ser um composto ativador de HAT (tal como um agonista). O nível de expressão de uma proteína ou mRNA de HAT em células pode ser determinado através dos métodos descritos no presente documento.
[00134] A determinação da capacidade de um composto de teste de se ligar a uma molécula de HAT, uma molécula de HDAC ou uma variante da mesma pode ser realizada usando Análise de Interação Bimolecular em Tempo Real (BIA) [McConnell, (1992); Sjolander, S., e Urbaniczky, C. Integrated fluid handling system for biomolecular interaction analysis. Anal. Chem. 1991, 63, 2338-2345; incorporado ao presente documento a título de referência na íntegral. BIA é uma tecnologia para estudar interações bioespecíficas em tempo real, sem rotular nenhum dos interagentes (por exemplo, BIA-core'Y“). Mudanças no fenômeno óptico de ressonância de plasma em superfície (SPR)
podem ser usadas como uma indicação de reações em tempo real entre moléculas biológicas.
[00135] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos que se ligam a uma proteína ativadora de HAT, tal como p300, CBP, GCN5, GCN5L, PCAF ou HAT1. Estes compostos podem ser identificados por meio dos métodos de triagem e ensaios descritos no presente documento e aumentam a atividade ou expressão de proteínas ativadoras de HAT.
[00136] Os compostos ou agentes de teste que se ligam a uma molécula de HAT e/ou têm um efeito estimulador sobre a atividade ou na expressão de uma molécula de HAT podem ser combinados com um ou mais compostos ou agentes de teste que se ligam a uma molécula de HDAC. O ensaio pode ser um ensaio de atividade que compreende a medição direta ou indireta da atividade de uma molécula de HAT e/ou uma molécula de HDAC. O ensaio também pode ser um ensaio de expressão que compreende a medição direta ou indireta da expressão de um mRNA ou proteína HAT e/ou um mRNA ou proteína HDAC. Os vários ensaios de triagem podem ser combinados com um ensaio in vivo que compreende medir o efeito de um ativador de HAT e um inibidor de HDAC sobre a função cognitiva e sináptica em um modelo animal para doenças neurodegenerativas tais como, porém sem limitações, AD ou doença de Huntington. O ensaio pode ser um ensaio que compreende medir o efeito dos compostos de teste sobre a viabilidade celular. Em uma modalidade, as células são células cancerosas tais como, porém sem limitações, linhagens de células de linfoma de células B ou linhagens de células de linfoma de células T. Em uma modalidade, o efeito de um ativador de HAT e um ou mais inibidores de HDAC em combinação é comparado com o efeito de um ativador de HAT ou inibidor de HDAC individualmente. Composições Farmacêuticas
[00137] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento compreendem um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00138] Em várias modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas para administração através de uma variedade de meios, incluindo oral, parentérica, por inalação de spray, topicamente ou retalmente em formulações que contêm carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis. O termo parentérica, conforme usado no presente documento, inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares e intra-arteriais com uma variedade de técnicas de infusão. Injeção intra-arterial e intravenosa, conforme usado no presente documento, inclui administração por meio de cateteres.
[00139] A quantidade eficaz de um composto de Fórmula (Il), sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, profármacos, hidratos, solvatos e isômeros dos mesmos, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser determinada por aqueles versados na técnica com base em métodos conhecidos.
[00140] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica da presente invenção compreende um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, qualquer adjuvante, carreador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluente, conservante, corante/colorante, intensificador de sabor, tensoativo, agente
B4/77 umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais domésticos.
[00141] Em uma modalidade, carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, porém sem limitações, materiais de enchimento ou diluentes sólidos inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem, porém sem limitações, tampão de fosfato em a partir de cerca de 0,01 a cerca de 0,1 M e, de preferência, 0,05 M ou solução salina a 0,8%. Estes carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas. Exemplos de solventes não aquosos adequados para uso no presente pedido incluem, porém sem limitações, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, tal como azeite, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila.
[00142] Carreadores aquosos adequados para uso no presente pedido incluem, porém sem limitações, água, etanol, soluções alcoólicas/aquosas, glicerol, emulsões ou suspensões, incluindo solução salina e meio tamponado. Carreadores orais podem ser elixires, xaropes, cápsulas, comprimidos e assim por diante.
[00143] Carreadores líquidos adequados para uso no presente pedido podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e compostos pressurizados. O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O carreador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões,
conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes ou osmorreguladores.
[00144] Carreadores líquidos adequados para uso no presente pedido de patente incluem, porém sem limitações, água (contendo parcialmente aditivos conforme acima, por exemplo, derivados de celulose, de preferência solução de carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, por exemplo, glicóis) e derivados dos mesmos, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parentérica, o carreador também pode incluir um éster oleoso, tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Carreadores líquidos estéreis são úteis na forma líquida estéril que compreende compostos para administração parentérica. O carreador líquido para compostos pressurizados — descritos no presente documento pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.
[00145] —Carreadores sólidos adequados para uso no presente pedido de patente incluem, porém sem limitações, substâncias inertes, tais como lactose, amido, glucose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, manitol e assim por diante. Um carreador sólido pode ainda incluir uma ou mais substâncias que atuam como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, materiais de enchimento, deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes desintegrantes de comprimidos; ele também pode ser um material encapsulante. Em pós, o carreador pode ser um sólido finamente dividido que está em mistura com o composto ativo finamente dividido. Em comprimidos, o composto ativo é misturado com um carreador que tem as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejados.
Os pós e comprimidos contêm, de preferência, até 99 % do composto ativo. Carreadores sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca iônica. Um comprimido pode ser feito por meio de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados ao prensar, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante (por exemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulose sódica reticulada), agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a permitir uma libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo contido nos mesmos, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose em proporções variáveis para conferir o perfil de libertação desejado. Os comprimidos podem opcionalmente ser fornecidos com um revestimento entérico para permitir liberação em outras partes do intestino que não o estômago.
[00146] Carreadores parentéricos adequados para uso no presente pedido incluem, porém sem limitações, solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, lactato de Ringer e Óleos fixos. Carreadores intravenosos incluem repositores de fluidos e nutrientes, repositores de eletrólitos, tais como aqueles com base em dextrose de Ringer e assim por diante. Conservantes e outros aditivos também podem estar presentes tais como, por exemplo,
antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes e assim por diante.
[00147] Os carreadores adequados para uso no presente pedido podem ser misturados conforme necessário com desintegrantes, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e assim por diante usando métodos convencionais conhecidos na técnica. Os carreadores também podem ser esterilizados usando métodos que não reagem de forma deletéria com os compostos, conforme é geralmente conhecido na técnica.
[00148] Diluentes podem ser adicionados às formulações da presente invenção. Os diluentes aumentam o volume de uma composição farmacêutica sólida e/ou combinação e podem tornar uma forma de dosagem farmacêutica que contém a composição e/ou combinação mais fácil para o paciente e o cuidador manipularem. Diluentes para composições e/ou combinações sólidas incluem, por exemplo, celulose microcristalina (por exemplo, AVICELGO), celulose microfina, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcar, dextratos, dextrina, dextrose, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, fosfato de cálcio tribásico, caulim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por exemplo, EUDRAGITO), cloreto de potássio, celulose em pó, cloreto de sódio, sorbitol e talco.
[00149] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada em qualquer tipo de formulação e sistema de distribuição de fármaco usando qualquer um dos métodos convencionais bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica da invenção pode ser formulada em formulações injetáveis, as quais podem ser administradas através de vias incluindo intratecal, intraventricular, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, intraocular, intramuscular, subcutânea ou intraóssea. Além disso, também pode ser administrado por via oral ou parenteral através do reto, intestinos ou membrana mucosa da cavidade nasal (consulte Gennaro, A.R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences). De preferência, a composição é administrada topicamente, em vez de entericamente. Por exemplo, a composição pode ser injetada ou distribuída por meio de um sistema de distribuição de fármaco direcionado, tal como uma formulação de reservatório ou uma formulação de liberação sustentada.
[00150] A formulação farmacêutica da presente invenção pode ser preparada por meio de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica, tais como processos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, retenção Ou liofiização. Conforme mencionado acima, as composições da presente invenção podem incluir um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis, tais como excipientes e adjuvantes, que facilitam o processamento de moléculas ativas em preparações para uso farmacêutico.
[00151] A formulação adequada depende da via de administração escolhida. Para injeção, por exemplo, a composição pode ser formulada em uma solução aquosa, de preferência em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão de solução salina. Para administração transmucosal ou nasal, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Estes penetrantes são geralmente conhecidos na técnica. Em uma modalidade da presente invenção, o composto da invenção pode ser preparado em uma formulação oral. Para administração oral, os compostos podem ser formulados facilmente ao combinar os compostos ativos com carreadores farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica. Estes carreadores permitem que o composto descrito seja formulado como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e assim por diante, para ingestão oral por um indivíduo. Os compostos também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contêm bases para supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[00152] Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas como excipientes sólidos, opcionalmente ao moer uma mistura resultante e processar a mistura de grânulos após a adição de adjuvantes adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados podem ser, em particular, materiais de enchimento, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; formulação de celulose, tal como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou formulação de polivinilpirrolidona (PVP). Além disso, podem ser empregados agentes desintegrantes, tais como polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Além disso, podem ser adicionados agentes umectantes, tais como dodecilsulfato de sódio e assim por diante. Exemplos
[00153] Exemplos são fornecidos abaixo para facilitar uma compreensão mais completa da invenção. Os exemplos a seguir ilustram os modos exemplificativos para fazer e praticar a invenção. No entanto, o escopo da invenção não está limitado às modalidades específicas descritas nestes exemplos, as quais são apenas para fins de ilustração, uma vez que métodos alternativos podem ser usados para obter resultados similares. Síntese de Compostos de Fórmula (1) Esquema de síntese geral para compostos de fórmula (1):
Ro o o SOC; — FF oR' ar a RG R. O RºHEN o o (deslocamento ras oH — nucleoflico) OH — Acoplamento Rô=H, alquita, etc. nagar O deamida t 'oH OR (Mitsunobu) ia EM Ro o LL R= (Rh — R'=alkquia, alquiamino, rw OO Nº á, 18 Rê alquiatcóxi, etc. o o Ri R? = halogênio (e.g., por exemplo, CI) ou haloalquila (e.9., por exemplo, trifluorometila) Esquema 2-RA010115 Cc Do o cá No o HN 'CF3 OH —<——— N CF; EDC, CH,Cl, H 1 60% 1; Esquema 3 e ". ".« º mo ão A LIL, A ma E IDE E e. PO eae "mo " so .
R2 Y meo RADICITA, Ps RI=OH,R2=F RAO10158 RAO10900, RAO13911, RI=0ELR2= OH RAO13894, RAO13895, RI a O RAOIOISS, RAO10146. Esquema 4
MA ” *. : a ca ? A Tas me mea, e meono-r RAOI0158 RAOI0162 Esquema 5
IX o” L, no. Y L, . MEN HED q Tributilfostano, DMF 9 o à eh; RAOIO15A R1 = OE, R2= OH e
O Esquema 6 SÁ Ro " mo 7 o “ mo “ ol | Le Saias | ' e RAS ora, LA. Taaae * "maca, ( Tm : FA" MeouEt me 1a roer RAOI0156, RAO10150 X RICO, RO RAO10143 [21 = 0040), R2 = OH
[00154] O Esquema 6 também foi usado para sintetizar os seguintes compostos: ID de composto | Peso de formulação L CF3 oO O O RAO010160 325,283
N oH Ssesse N RAO010166 257,285
OH O LC OO CF; RA013920 331,674
OH O O N CF; o H RA013931 373,754 Po O Ie
CS o RAO10150 399,312
Q o AS se mo : RAO010168 432,864
CS o RAO013905
AN q CFz3 o o Sº OO RA013938 481,336 fo
AN Esquema 7
RI O cl cl R$ Oo SK oH O LX i)soc! BBr, oHDSO% z N CFR N CF 7 H DCM H Ro) R2 Br a r
ELN R1=OMe R2=B RAO13929, RAD10170, RAN10140 RAO10132 R1= OMe, Ra =H R1=0P, RR=H Esquema 8 Pagão), Fries Las E Lo ? o ] x LIC mano Soa (CNC S en , Ca aa E hz er ai RAD13928 de da Po reação Ps LE Teo Á ae CA " e s
A A RAQIC159, RACI0165 Esquema 9 7 7 eb nb Ps . n1soa Pe .,s & Horde zeloro-NNimententamina NOS & 2) NN-dietiletenamina o. > EA Ca Pe seo, ne SK RAO138S6 A“ Esquema 10 ff THF, Ph3P, 2-(dimetiamino) j i (etanol, diazeno-1,2-Mcarboxtato o Í Mo o pratonoiar mo à e cipropenate " Ade Í Gimeuimetanemina de Í j OH nncittinttttnattto o Tete j Í om totueno " ou 082cO5, brometo de aiquia CNES Í to É Memento Sttrituorometinpiridin 2-amina e i Po — (A + i cê or NH, NMP,HATU CO NON Fl i o A Í i Rs RAGISOLI O i
[00155] Esquemas similares podem ser usados para a síntese de RAO013915 L CF3 o o res
H x
AN usando cloreto de tionilaº N .N-dietiletanolamina, 5-cloro-6- (trifluorometil)piridina-2-amina na etapa final e RA013917 L, o Pes
H x
AN usando cloreto de tionila, N, -dietiletanolamina, 5-cloropiridina-2-amina na etapa final. Esquema 11 Mm addimetlaminoletamol o «e piszeno TZ dicarbonítato de Pe à NaOH, etanol o so A Cê CÊ o 1 o º Ot CA Dicloreto de tionita NN-dietiletanamina Po. Cx Clorofórmio F trifluorometilanitina LC Esquema 12 de Não, 1,1dimetoxiaN- 80 ºC ih, TA 12h 11, 41rietodietano | “Gimenimetnamina | 110 ºC 12h | | aaa o. 1M NaOH, 80 "Cah dimetiletanamina (1:1) —— = à ACO; | Shroesemo Pai ) 4-cloro-3-(rifluorometianítina o o DCM, 0 ºC F —õ——— ho R oH cloreto de N-[3-(dimetlamino)propil- | b F | Nretilcarbodi-imída (1:1), Pa Ê depois DCM, HC, éter de dietia N wW RA013005
A Ps Esquema 13 - Esquema de síntese alternativo para RA013915 L, o L o
CS CO CsoH 1. SOC,Fefluxo, de um dia para o outro H EtlMHO OH — 2. Tolueno,refluxo,24h refluxo, 24h TEA SK. HAN NCEF; L fe o Oo | LC cl o Oo Nº SN DCF; | Dioxano, Cs2CO03, H N N Farefluxo, de um dia o H para o outro aooutro H 1 He! RAO13915 gro NS
A Avaliação da Atividade Biológica de Compostos de Fórmula (1)
Ensaio de Histona Acetiltransferase (HAT):
[00156] O objetivodo ensaio de acetilação in vitro é medir a atividade enzimática dos vários compostos em relação à p300.
[00157] — Primeiro, o fármaco é preparado: % de Amostra Nº 1 2 3 4 5 7 10
DMSO Soluções de estoque em |10000| 1000 | 100 50 10 1 0,1 0,001 Branco| 100% DMSO (mM) Vol. (uL) de 5x tampão de 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 18 [18| 18 ensaio de HAT Vol. (uL) de soluções de estoque em 2u! DMSOem20 | 2 2 2 2 2 2 2 2 2 / |(DMsO uL final de puro) tampão de ensaio Estoque 10x dil. em tampão de | 1000 | 100 10 5 1 0,1 0,01 | 0,0001 Branco| 10% ensaio (mM) Vol. (uL) de estoque 10x dil. 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 para 20 ul final Conc. final, no 100 | 10 1 | 05 | 01 | 001 0,001 [0,00001 Branco| 1% ensaio (mM) Conc. final, no | 100 500 | 100 UM | 1 uM 10 nM | 1 nM [0,01 nM Branco ensaio (mM) uM nM nM
[00158] “Segundo, diluir a p300 em tampão AM1I para uma concentração de 40 ng/ulL (concentração final na reação de 20 ng/uL). Isto é realizado através da diluição de 1 ul de P300 (a 0,4 pg/ul) em 19 ul de tampão AM1.
[00159] Terceiro, preparar a mistura principal. Preparar a Mistura Mestre em tubos de baixa ligação a proteínas (ThermoFisher Cat. Nº 90410), sistema de 20 uL.
oore some Torre os sos Ton Tra Togo DOTE [565] de 1/10 dej10 deji0 dejliode1/10de0,1 FÁRMACO (ul) partir [10 , mM 100 UM [50 UM |10UM [UM pM do pó |mMM pe e e E E e e E) Tampão para
HAT 100 pes ee pele e et ui PaOoTOmHO Bm |
[00160] Incubar as reações a 30ºC durante 30 minutos. Histona 3.3 (1 ug/ul) jap |] Ac-CoA (0,5 uM) 0,025 uM TOTAL 20 ul PA
[00161] —Incubar as reações a 30ºC durante1 hora.
[00162] Quarto, executar o ensaio Western blot. * Adicionar 6,7 ul de 4x Tampão de Amostra Laemmli (Bio-Rad Laboratories Cat. Nº 161-0737) para cada reação e ferver as amostras a 95ºC durante 5 min. * Carregar 10 uL para cada amostra em 2 géis de Tris Glicina a 4-15 % (Bio-Rad Laboratories Cat. Nº 456-1086). Tampão contínuo: 1X Tris- Glicina (despejar na célula até a marca "2 géis"). * Executar a 90 V durante 1 hora (até que a frente do gel atinja a linha verde da célula). * Transferir de forma semisseca com Trans-Blot& Turbo'"Y Blotting System da Bio-Rad Laboratories (kit de transferência Trans-Blot& Turbo?Y RTA midi PVDF Cat. Nº 1704275).
* Ativar a membrana de PVDF em metanol durante 5 minutos e depois umedecer em tampão de transferência Trans-Blot& Turbo". * Umedecer pilhas no tampão de transferência. * Transferir para 23 V 1,3 A durante 7 minutos. * Bloquear tampão: Leite desnatado a 5% em TBST (entre 0,1%) 1 hora à temperatura ambiente. * Cortar as membranas para obter Ac-His 3 a 17 kDa e p300 a 300 kDa. * Incubar com anticorpos primários durante a noite a 4 ºC. * No dia seguinte, fazer 3 lavagens em TBST (Tween a 0,1 %) de 10 minutos. * Incubar com anticorpo secundário em temperatura ambiente durante 1 hora. * Fazer 3 lavagens em TBST (Tween a 0,1 %) de 5 minutos. * Incubar as membranas com ECL (SuperSignal West Dura Extended Duration Substrate da ThermoFisher) durante 5 minutos em temperatura ambiente. * Adquirir a imagem com ChemiDoc Odyssey Fc 2 minutos.
[00163] Para detectar H3 total (controle de carga), retirar as membranas com Tampão Restore" Western Blot Stripping de acordo com o protocolo do fabricante. Diluição de anticorpo | Diluição de anticorpo primário secundário p300 de camundongo |1:1000 1:2000 H3K27ac de coelho 1:2000 1:2000 H3K18ac de coelho 1:2000 1:2000 H3 de coelho 1:5000 1:5000 Estabilidade em Microssomas de Fígado Humano
[00164] — Alguns compostos foram testados quanto à estabilidade em microssomas de fígado humano, conforme mostrado abaixo na Tabela
2.
[00165] — Microssomas de fígado humano de gêneros mistos (Lote 1010420) foram adquiridos a partir da XenoTech. A mistura de reação, sem NADPH, foi preparada conforme descrito abaixo. O artigo de teste foi adicionado à mistura de reação em uma concentração final de 1 UM. O composto de controle, testosterona, foi passado simultaneamente com o artigo de teste em uma reação separada. Uma alíquota da mistura de reação (sem cofator) foi equilibrada em um banho de água com agitação a 37ºC durante 3 minutos. A reação foi iniciada pela adição do cofator, e a mistura foi incubada em banho-maria com agitação a 37ºC. Alíquotas (100 uL) foram retiradas em O, 10,20, 30 e 60 minutos. O artigo de teste e as amostras de testosterona foram imediatamente combinados com 400 uL de acetonitrila (ACN)/H2O a 50/50 gelada que contém ácido fórmico a 0,1 % e padrão interno para encerrar a reação. As amostras foram, então, misturadas e centrifugadas para precipitar as proteínas. Todas as amostras foram analisadas por LC-MS/MS usando ionização por eletropulverização. As condições analíticas são descritas no Apêndice 1. A taxa de resposta da área de pico (PARR) para o padrão interno foi comparada com a PARR no tempo O para determinar a porcentagem restante em cada ponto de tempo. As meias-vidas e a depuração foram calculadas usando o software GraphPad, ajustando-se a uma equação de decaimento exponencial monofásico.
COMPOSIÇÃO DE REAÇÃO Microssomas de fígado 0,5 mg/mL NADPH (cofator) 1 mM Fosfato de potássio, pH 7,4 100 mM
7O/TT Cloreto de Magnésio 5 mM Artigo de teste 1 UM APÊNDICE 1. MÉTODO ANALÍTICO Cromatografia de líquido Coluna: Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 30 x 2,1 mm, 1,7 um Tampão MP: tampão de formato de amônio a 25 mM, pH de 3,5 Reservatório Aquoso (A): 90 % de água, 10 % de tampão Reservatório orgânico (B): 90 % de acetonitrila, 10 % de tampão Vazão: 0,7 mL/minuto Programa de Gradiente: | ess o ea | as a ea | so aa | te o Tempo total de execução: 1,0 minuto Amostrador automático: volume de injeção de 2 ul Lavagem 1: água/metanol/2-propanol: 1/1/1; com ácido fórmico a 0,2 % Lavagem 2: ácido fórmico a 0,1 % em água Espectrômetro de massa Instrumento: PE SCIEX API 4000 Interface: Turbo lonspray Modo: Monitoramento de múltiplas reações Método: duração de 1,0 minuto Tabela 2 eai fa E E (min) proteína)
TUTT humano Ser <10 > 0,139
[00166] A depuração intrínseca (CLinn foi calculada com base em CLint= k/P, onde k é a constante de eliminação e P é a concentração de proteína na incubação. Dos compostos testados, RA013915 exibiu a melhor estabilidade, com uma meia-vida de 321 minutos em microssomas de fígado humano. Atividade Enzimática
[00167] Vários compostos foram testados quanto à atividade enzimática em relação a Lys 18 e Lys 27. Os resultados são fornecidos a seguir na Tabela 3. A EC5o é indicada para ativadores e a IC5so para inibidores, respectivamente. Tabela 3 COMPOSTO H3- Lys 27 H3- Lys 18 RAO010115 em DMSO SEM SEM ATIVIDADE ATIVIDADE 1oBa nos! Do RAO010143 HCl em SEM A SER DMSO (n = 3) SEM ATIVIDADE | ATIVIDADE | DETERMINADA | RAO010146 em DMSO SEM SEM SEM ATIVIDADE | a +/vIDADE | SEM ATIVIDADE | 1 +IVIDADE RAO010155 em DMSO SEM SEM ATIVIDADE ATIVIDADE aee nma2m Do RAO010159 em DMSO A SER SEM RAo10160 em DMSO | 532,91 nM + 1,07 E 145,85 NM + 0,65 | RAO010162 em DMSO SEM SEM SEM ATIVIDADE | a+/vIDADE | SEM ATIVIDADE | A+) VIDADE RAO010163 em DMSO = SEM SEM SEM ATIVIDADE | a +/vIDADE | SEM ATIVIDADE | 1 +IVIDADE
RA010165 em DMSO A SER ASER (n=3) DETERMINADA DETERMINADA RA010168 em DMSO SEM ASER RA010171 em DMSO | 6E-141nM + 327,27 E oanvano Do RA010900 HC! em SEM SEM DMSO (n=3) — | SEM ATIVIDADE | aTiviDADE | SEM ATIVIDADE | ATIVIDADE RA010900 HC! em DES 43,98 NM + 0,66 E 116,82 nM + 1,31 | RAOISES eg DMSO | 593,94 nM + 1,73 E 76,53 NM + 1,01 | COMPOSTO H3- Lys 27 H3-Lys 18 RA013011 em A SER A SER DMSO (n = 5) DETERMINADA | DETERMINADA RA013012 em SEM SEM SEM ATIVIDADE | SEM ATIVIDADE DMSO(n=5) — | ATIVIDADE ATIVIDADE RAO13886 em SEM SEM SEM ATIVIDADE | SEM ATIVIDADE DMSO(n=3) — | ATIVIDADE ATIVIDADE RA013894 em SEM SEM SEM ATIVIDADE | SEM ATIVIDADE DMSO(n=6) — | ATIVIDADE ATIVIDADE RA013905 em SEM SEM SEM ATIVIDADE | SEM ATIVIDADE DMSO(n=5) — | ATIVIDADE ATIVIDADE Ra013915em — | 57,58nNM+ 72,58 nM + 0,96 DMSO (n = 5) 1,03 RA013917em — | 15,01nM*
SEM ATIVIDADE DMSO (n = 5) 3,16 RA013919 em SEM A SER
SEM ATIVIDADE DMSO(n=5) — | ATIVIDADE DETERMINADA RA013928 em SEM SEM SEM ATIVIDADE | SEM ATIVIDADE DMSO(n=5) — | ATIVIDADE ATIVIDADE RA013931 em SEM ATIVIDADE | SEM ATIVIDADE
73/TT ess ee eee] RA013938 em SEM SEM
[00168] As Figuras 1A a 25B são gráficos que mostram a acetilação de resíduos de lisina em função da concentração para os compostos apresentados na Tabela 3. A área sombreada corresponde aos valores médios de acetilação do resíduo de lisina (linha contínua) e sua faixa de erro padrão medida na ausência de composto e DMSO. O número de réplicas é representado por "n".
Testes de Eficácia Contra Modelos de AD
[00169] A disfunção sináptica é uma importante característica de AD (Histol Histopathol, 1995. 10 (2): páginas 509-19; incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra). Um aspecto do protocolo de triagem de fármacos pode incluir uma medição do efeito dos compostos sobre a função sináptica. A beta-amiloide (AB) é um peptídeo tóxico que se acredita ser a base das mudanças amnésicas sutis que ocorrem nos estágios iniciais de mal de Alzheimer. Isto prejudica a memória e seu substituto eletrofisiológico, a potenciação de longo prazo (LTP). A LTP pode ser examinada porque é um tipo de plasticidade sináptica que se acredita ser a base do aprendizado e da memória. RA010115 pode resgatar a redução de LTP induzida por AB e outros compostos também podem ser pesquisados para identificar aqueles que podem restabelecer a LTP normal. Os compostos podem ser aplicados por 20 min. Os controles podem ser realizados em fatias na ausência de AB e camundongos tratados com o composto. Tau é outro peptídeo que está envolvido na comunicação de célula para célula e prejudica a memória e a LTP em modelos animais com AD e outras tauopatias. A Figura 26 é um gráfico que mostra que RA010115 resgata déficits de LTP induzidos por Tau (oTau) oligomérica e AB (oAB)
TAITT oligomérica. LTP foi comprometida em fatias de hipocampo de camundongos WT perfundidos com oTau (50 nM) e oAB (200 nM), enquanto que não houve comprometimento em fatias tratadas com RA10115 ou veículo. LTP foi restaurada em fatias perfundidas com RAO010115 e/ou oTau ou oAB. A barra sólida horizontal representa a perfusão de oAB e oTau, enquanto que a barra tracejada horizontal representa RAO010115. As três setas correspondem à estimulação teta- burst. ANOVA bilateral — Veículo vs. oTau: F(1, 26) = 8,119, p = 0,00085; Veículo vs. oAB: F(1, 27) = 8,769, p = 0,0063; Veículo vs. RA010115 + oTau: F(1, 27) = 0,02696, p = 0,8708; Veículo vs. RA010115 + oAB: F(1, 27) = 0,1802, p = 0,6747; Veículo vs. RA010115: F(1, 32) = 0,8705, p = 0,3578; oTau vs. oAB: F(1, 25) = 0,05339, p = 0,8191; oTau vs. RAO010115 + oTau: F(1, 25) = 16,50, p = 0,0004; oTau vs. RA010115 + OAB: F(1, 24) = 6,665, p = 0,0164; oTau vs. RA010115: F(1, 30) = 8,312, p = 0,0072; oAB vs. RAO10115 + OAB: F(1, 25) = 7,433, p = 0,0120; oAB vs. RA010115 + oTau: F(1, 26) = 20,77, p = 0,0001; oAB vs. RA010115: F(1, 31) = 7,539, p = 0,0049; RAO10115 + oAB vs. RAO10115 + oTau: F(1,25) = 0,1387, p = 0,7127.
[00170] Acredita-se que a plasticidade sináptica seja a base da formação da memória. RA010115 também foi testado em ensaios que visam determinar se o composto pode ser benéfico para dois tipos de memória, memória espacial de curto prazo que pode ser testada através do labirinto de água de braço radial de 2 dias e memória do medo contextual, um tipo de memória associativa que depende da função hipocampal e está comprometida em pacientes com AD. A Figura 27 é um gráfico que mostra que RA010115 resgata déficits induzidos por oTau e oAB no teste de labirinto de água de braço radial de 2 dias de memória espacial de curto prazo. O desempenho no RAWM foi comprometido em camundongos que receberam oAB (200 nM) ou oTau (500 nM). O tratamento com o ativador de HAT RAO010115 (5 mg/kg)
7T5/ITT resgatou o défict. O desempenho não foi prejudicado quando os camundongos foram tratados apenas com RAO010115 ou veículo. (ANOVA para medidas repetidas entre todos os grupos no dia 2: F (5, 65) = 7,092, p < 0,0001. ANOVA unilateral para o bloco 10: F (5, 65) = 7,385, p < 0,0001; p < 0,0001 teste de Bonferroni para oAÉB vs. veículo e oTau vs. veículo; oAB vs. RA010115 mais oAB p <0,001 e para oTau vs. RAO010115 mais oTau p < 0,05.
[00171] A Figura 28 é um gráfico que mostra que RA0 10115 resgata déficits induzidos por oTau e oAB na memória de medo contextual. Há significância estatística ao comparar todos os grupos durante o teste de memória contextual do medo 24 horas após o choque elétrico (ANOVA entre todos os grupos: F (5, 57) = 5,558 p = 0,0003). As comparações entre os grupos revelaram uma diferença estatisticamente significativa no comportamento de congelamento ao comparar camundongos que receberam RA010115 mais oTau com animais que receberam oTau (t teste: t (18) = 2,481, p = 0,0232) e camundongos que receberam RAO010115 mais oAB com oAgB (t teste: t (20) = 3,907, p = 0,0009). Além disso, camundongos tratados com oTau mostraram quantidades de congelamento que eram estatisticamente diferentes de camundongos tratados com veículo (t teste: t (22) = 3,518, p = 0,0019) e os camundongos tratados com oAB mostraram quantidades de congelamento que eram estatisticamente diferentes dos camundongos tratados com veículo (t teste: t (22) = 3,444, p = 0,0023. O desempenho não foi prejudicado quando os camundongos foram tratados apenas com RA010115 ou veículo. Não houve diferenças no congelamento da linha de base entre os grupos (ANOVA: F (5,57) = 1,053 p = 0,3958).
[00172] Um controle é mostrado na Figura 29 que exibe um gráfico com o congelamento médio no teste de memória associativa de medo com indicação na presença de oTau e oA B com e sem RA010115. Este teste exclui que o efeito sobre a memória contextual do medo seja devido ao envolvimento da amígdala. Nenhuma diferença foi detectada entre os grupos no comportamento de congelamento antes (pré- sugestão, ANOVA: F (5, 56) = 0,7692, p = 0,5759) e depois (pós- sugestão, ANOVA: F (5, 56) = 0,938, p = 0,4637) do indício auditivo no teste de condicionamento com indício.
[00173] Outro controle é mostrado na Figura 30A e Figura 30B as quais exibem o tempo e a velocidade médios para alcançar uma plataforma localizada acima da superfície da água na presença de oTau e oAB com e sem RA010115. Nenhuma diferença foi detectada entre os grupos para localização visível da plataforma (ANOVA bilateral: F (5,64) = 0,191, p= 0,9651) e nenhuma diferença foi detectada entre os grupos na velocidade de nado (ANOVA bilateral: F (5,64) = 0,621, p = 0,6845).
[00174] A Figura 31A e Figura 31B mostram o desempenho de camundongos no teste de campo aberto na presença de oTau e oAB com e sem RA010115. Tanto o tempo gasto no centro da arena (A) quanto o número de entradas no centro (B) são representados e indicam que a mudança no nível de ansiedade não é responsável pelo efeito benéfico do composto. Conforme mostrado na Figura 31A, não foram observadas diferenças no tempo gasto no compartimento central (ANOVA: F (5,54) = 0,1385, p = 0,244) entre os grupos no segundo dia no teste de campo aberto. Da mesma forma, na Figura 31B, não foram observadas diferenças no número de entradas no centro (ANOVA: F (5, 54) = 0,205, p = 0,0861) entre os grupos no segundo dia no teste de campo aberto.
[00175] Finalmente, a Figura 32 mostra que o limiar sensorial não é afetado pela presença de oTau e oAB, apesar da presença de RAO010115, sugerindo que o efeito benéfico do composto sobre a memória do medo não se deve à mudanças na capacidade do camundongo de perceber o choque, em vez de mudanças reais na formação da memória. Não houve diferenças estatisticamente
T7ITT significativas entre os grupos durante a avaliação do limiar sensorial (ANOVA entre todos os grupos: primeira resposta visível F (5, 54) = 0,405, p = 0,843; resposta motora F (5, 54) = 2,12, p = 0,078 e resposta audível F (5, 54) = 0,738, p = 0,599).
[00176] RAO13915 é um outro ativador de HAT. A Figura 33 exibe um gráfico que mostra que o composto resgata déficits de LTP induzidos por Tau oligomérica (oTAU) e AB (0AB) oligomérica. A LTP estava comprometida em fatias de hipocampo de camundongos WT perfundidos com oTau (50 nM) e oAB (200 nM) comparado com as fatias tratadas com veículo. A LTP foi restaurada em fatias perfundidas com RAO013915 e oTau ou oAB. ANOVA bilateral veículo vs. oTau: F(1, 19) = 11,14, p = 0,0035; veículo vs. oAB: F(1, 24) = 22,57, p < 0,0001; oTau vs. RA010115 + oTau: F(1, 15) = 5,552, p = 0,0325; oAB vs. RA010115 + OAB: F(1, 23) = 9,977, p = 0,0044; "n" representa o número de fatias por condição.
[00177] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada nas modalidades ilustrativas anteriores, deve ser entendido que a presente invenção foi feita apenas a título de exemplo, e que numerosas mudanças nos detalhes de implementação da invenção podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção, a qual é limitada apenas pelas reivindicações a seguir. As características das modalidades descritas podem ser combinadas e/ou reorganizadas de várias maneiras dentro do escopo e do espírito da invenção para produzir outras modalidades que também estão dentro do escopo da invenção. Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar, usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes às modalidades específicas descritas na presente invenção. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos no escopo das reivindicações a seguir.
Claims (25)
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1),
RP
ZÉ RI (1) ! em que: X é -C(O)N(Rº!)- ou —-N(R22)C(O)-; ( NÃ ( NT Y é —Cie-alquila, O ; Ee, e ;
TO E ou zé CF. Zº e Zº são, cada um independentemente, CH ou N; Rº! º Rº? são, cada um independentemente, H, —C1-3 alquila, (CH2)Im-Rº; Rº é H, halogênio, -OH, -O-C1-6-alquila; Rº é -OH, -O-alquila, -NH(C1-3-alquila) ou —-N(C1-3-alquila)2; Rº é -OH, -OMe, -OEt, -O-(CH2)n-Rº!, -N(H)-(CH2)1-R?; ou - N(Me)-(CH2)n-Rº; Rº* e Rº são, cada um independentemente, -OH, -OMe, - NH>2, -NHMe, -NMe>, -NHEt ou -NEt>; mé1,20u3d;e né2ou3, contanto que Cl quando X é -C(O)N(H)-, Y é Ee, Zºé-CHeRé-
OMe ou -OEt; Rº não é -OH, -O-(CH>2)2-NMe>2, -O-(CH>2)2-NEt2, -O- (CH2)3-NMe2, -O-(CH2)3-NEta ou -N(H)-(CH2)2-NMe>;
CI quando X é -C(O)N(H)-, Y é Es, Zé-CHeRºéH; Rº não é -OH, -OMe, -OEt, -O-(CH2)2-NMe2 ou -N(H)-(CH2)2-NMe>;
CI quando X é -C(O)N(Me)-, Y é Ex, Zé-cHeRé -OEt; Rº não é -O-(CH>2)2-NMe>; e
CI quando X é -C(O)N(Me)-, Y é A, Zé-cHeRé -OH; Rº não é -OH.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X é -C(O)N(Rº')- ou -N(R2)C(O)-; Jo OE O Y é —C1.6-alquila, z CF, zo ; z ou í * Edo, Zº e Zº são, cada um independentemente, CH ou N; Rº' e Rº? são, cada um independentemente, H, —C1-3-alquila, (CH2)Im-Rº; RP é H, halogênio, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -OiPr ou OBu; Rº é -OH, -O-alquila ou -N(C1-3 alquila)2; Rº é -OH, -OMe, -OEt, -O-(CH2)-Rº?, -N(H)-(CHo)n-R; ou - N(Me)-(CH2)n-Rº; Rº* e Rºº são, cada um independentemente, -OH, -OMe, - NH>2, -NHMe, -NMe>, -NHEt ou -NEt>; mé 1,20u3d;e né2ou3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: X é -C(O)N(Rº!)- ou -N(R2)C(O)-; RC! WA CF3 RC! Y é Me, Ee, E ; vo ou Í bs Edo, Zº e Zº são, cada um independentemente, CH ou N; Rº' e Rº? são, cada um independentemente, H, —C1-3-alquila, —(CH2)Mm-Rº; RP é H, halogênio, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -OiPr ou OBu; Rº é -OH, -O-alquila ou -N(C1-3 alquila)2; Rº é -OH, -OMe, -OEt, -O-(CH2)-Rº!, -N(H)-(CH2)-R?; ou - N(Me)-(CH2)n-Rº; Rº* e Rºº são, cada um independentemente, -OH, -OMe, - NH>2, -NHMe, -NMe>z, -NHEt ou - NEto; mé1,20u3d;e né2ou3.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Zº e Zº são CH.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X é -C(O)N(Rº')- e Rº' é H ou Me.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Rº é -OMe, -OEt, - OPr ou -OiPr.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Rº* é -NMe> ou — NEt2.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que n é 2.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: CF3 RAo O “o o cl Nº
H N o o “
AN RAO010115 RAO010154 CF;3 CF3 bo o Ô L sa
H o Y
NS AN
AN RA013928 RAO013886 L CF3 CF3 o o LS “e o LS a O q q RAO010171 NH2 RA013895 CF3 CF3 o o es OH O LO
H H Oo F NS RAO010158
HN RA013894
CI L CF3 “o o LO” o o es
H H o F NM RA010156
AN RA013911 CF; CF3 Po fe “ o es Cx OS x í RA013919 RAO010900 CF3 CF3 oh O ss ho o cá
H H q í RA013905 RA010143 CF3 A fei] o Ao ILS | q
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N o> RAO10150 q CF; CF3 UOT | o OH Br RAO013931 RA010148 q CF; o o es
CO
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AN RA013938 CF; L CF; Mo o es o o Ô
OC O À oH
OH RAO010160 RAO010146 CF; LC
O RO
N . Cs OH o RA013920 “Z
AN RAO013910 Di CF; CF; Rr Aa O O! H o RA013929 MN
AN RA010162
L CF3 Fo o O o o nÔ N
NOS N oH 2
AN RA010166 RA01311 L CFs CF; o o e o o e [o HA H as Ss RA013005 RAO010163 L CF; CF; o o XY “ o º CO : CS
H H O Br N RAO010140
AN RA013915 CÚ CF; o o Nao Or e! O 1
N SS ! À
AN O RA013917 RA010155
CF3 CF3 lb. mo BO LY Em & o OH À RA010132
AN RA013012
10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o composto é um ativador de HAT.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o composto é um inibidor de HAT.
13. Método para aumentar a acetilação de histonas em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição, , como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a
12.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a acetilação da histona ocorre em K18 e/ou K27 da histona 3.
15. Método de tratamento de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo que precisa do mesmo caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 12.
16. Método para melhorar a formação da memória de longo prazo em um indivíduo afligido com uma doença ou uma condição neurodegenerativa, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 12.
17. Método para melhorar a retenção da memória em um indivíduo afligido com uma doença neurodegenerativa caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 12.
18. Método para melhorar a aprendizagem ou a memória de um indivíduo afligido com uma doença neurodegenerativa caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 12.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não sofre de uma doença neurodegenerativa.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é adrenoleucodistrofia (ALD), alcoolismo, doença de Alexander, doença de Alper, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrig), ataxia telangiectasia, doença de Batten (também conhecida como doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneração corticobasal, doença dos grãos argirofílicos
(AGD), tauopatia glial globular (GGT), demência senil com predomínio de emaranhados neurofibrilares (agora incluída também na categoria de tauopatia primária relacionada à idade, PART), demência frontotemporal com variante comportamental; afasia progressiva primária com variante semântica, afasia progressiva primária não fluente/com variante agramática, afasia progressiva primária com variante logopênica, doença de Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar fatal, degeneração lobar frontotemporal, doença de Huntington, demência associada ao HIV, doença de Kennedy, doença de Krabbe, demência por corpos de Lewy, neuroborreliose, doença de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar de tipo 3), atrofia de múltiplos sistemas, esclerose múltipla, narcolepsia, doença de Niemann-Pick, mal de Parkinson, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Pick, esclerose lateral primária, doenças de príons, paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Rett, demência frontotemporal Tau-positiva, demência frontotemporal Tau-negativa, doença de Refsum, doença de Sandhoff, doença de Schilder, degeneração subaguda combinada da medula espinhal secundária à anemia Perniciosa, doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten, — doença de Battenn ataxia espinocerebelar, atrofia muscular espinhal, doença de Steele- Richardson-Olszewski, Tabes dorsalis ou encefalopatia tóxica.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é mal de Alzheimer, mal de Parkinson ou doença de Huntington.
22. Método de tratamento de câncer em um indivíduo que precisa do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a
12.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma de células B, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer renal, câncer de bexiga, linfoma de células T, mieloma, leucemia, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, neoplasias hematopoiéticas, timoma, linfoma, sarcoma, câncer de pulmão, câncer de fígado, linfoma de não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, câncer uterino, carcinoma de células renais, hepatoma, adenocarcinoma, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer de próstata, carcinoma de cabeça e pescoço, carcinoma de tireoide, sarcoma de tecidos moles, câncer de ovário, melanoma primário ou metastático, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, câncer do cérebro, angiossarcoma, hemangiossarcoma, sarcomas ósseos, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, câncer testicular, câncer uterino, câncer cervical, câncer gastrintestinal, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, macroglobulinemia de Waldenstroom, —adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma de duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, carcinoma pulmonar, carcinoma epitelial, câncer cervical, tumor de testículo, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, retinoblastoma, leucemia, melanoma, neuroblastoma,
carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma de bexiga, mieloma múltiplo, linfoma folicular ou carcinoma medular.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma folicular, leucemia de células T, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda ou mieloma.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações a 24, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem pelo menos um gene da enzima HAT mutante.
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