KR20190030693A - 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 활성화제 및 이의 조성물 및 용도 - Google Patents

히스톤 아세틸트랜스퍼라제 활성화제 및 이의 조성물 및 용도 Download PDF

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오웬 앤소니 오'코너
시 지안 뎅
루이지 스코토
로사 푸르가토리오
오타비오 아란치오
졸레 피오리토
제니퍼 에피 아멘구알
도날드 더블유. 랜드리
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더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕
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Abstract

본 발명은 HAT 조절제 및 HDAC 조절제를 대상체에게 투여함으로써, 암, 신경변성 장애, 축적된 아밀로이드-베타 펩타이드 침착물과 관련된 질환, Tau 단백질 수준, 및/또는 알파-시누클레인의 축적을 치료하는 약학 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

히스톤 아세틸트랜스퍼라제 활성화제 및 이의 조성물 및 용도
관련 출원의 교차참조
본원은 2016년 7월 20일에 출원된 미국 가특허출원 제62/364,480호(발명의 명칭: 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 활성화제 및 이의 용도")(이의 개시는 모든 목적을 위해 전체로서 본원에 참고로 도입됨)의 이익을 주장한다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허출원 및 공개문헌은 전체로서 본원에 참고로 도입된다. 이 공개문헌의 개시는 본원에 기재되고 청구된 본 발명의 출원일 현재에 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 최신기술을 더 완전히 기술하기 위해 본원에 참고로 도입된다.
본 특허 개시는 저작권 보호를 받는 자료를 함유한다. 저작권자는 특허 문헌 또는 특허 개시가 미국 특허청 특허 파일 또는 기록에 나오기 때문에 임의의 사람에 의한 이의 복사에 반대하지 않으나, 다른 방식으로 임의의 모든 저작권을 보유한다.
히스톤, 전사 인자 및 다른 조절 단백질의 아세틸화 상태의 조절은 암세포 및 염증 세포 내에서의 이들의 활성에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 단백질의 아세틸화 상태는 2개의 주요 군의 효소들, 즉 히스톤 데아세틸라제(deacetylase)(HDAC) 및 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(transferase)(HAT)의 활성에 의해 조절된다. HDAC는 아세틸 기를 제거하는 반면, HAT는 아세틸 기를 관심 있는 단백질에게 전달한다.
고전적으로, 아세틸화 상태의 조절은 염색질의 응축에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 암에서, 히스톤은 응축된 염색질 구조 및 전사적으로 침묵된 상태를 유지하기 위해 탈아세틸화된다. 이 전사 불활성화는 히스톤 꼬리로부터 아세틸 기를 제거하여 응축된 염색질 구조를 유지하는 HDAC에 의해 매개된다. HDAC의 억제제는 전사적 활성 염색질을 유지하는 것을 도움으로써, 종양 억제제 유전자의 발현을 이론적으로 가능하게 한다. 진전된 한 관찰은 히스톤이 아세틸화의 유일한 표적이 아니라는 것이다. 세포내 단백질, 예컨대, 종양 억제제(p53) 및 발암유전자(Bcl6)의 번역 후 아세틸화는 이들의 활성에 영향을 미치는 데 있어서 결정적인 역할을 한다는 것이 현재 인정된다. 현재 아세틸롬(acetylome)으로서 총칭되는, 아세틸화에 의해 변형될 수 있는 단백질 및 효소의 네트워크가 있다는 것은 확립되어 있다.
인지 신경변성 장애는 시냅스 기능장애; 인지 비정상; 및/또는, 예를 들면, 다양한 퍼센트로 특정 질환과 관련하여 천연 베타-아밀로이드 단편, 천연 Tau 및 인산화된 Tau, 천연 알파-시누클레인 및 인산화된 알파-시누클레인, 리포푸신(lipofuscin), 절단된 TARDBP(TDB-43)를 함유하나 이들로 한정되지 않는 봉입체가 CNS 전체에 걸쳐 존재한다는 것을 특징으로 한다.
알츠하이머병(AD)은 기억 상실, 시냅스 기능장애 및 아밀로이드 β-펩타이드(Aβ)의 축적을 특징으로 하는 비가역적 신경변성 질환이다. AD의 발병은 뇌에서의 아밀로이드-β(Aβ)의 높은 수준 및 응집에 의해 야기되는 것으로 여겨진다. Aβ는 기억 형성에 중요한 특정 히스톤 라이신의 아세틸화를 감소시킴으로써 기억을 손상시키는 것으로 확인되었다. 히스톤은 DNA 분자와 밀접하게 관련되어 있고 유전자 전사에 있어서 중요한 역할을 하는 단백질이다.
AD에 대한 현재 이용 가능한 요법은 완화적 요법이고 질환을 치유하지 않는다. 콜린에스터라제(Cholinesterase) 억제제, 예컨대, Razadyne®(갈란타민(galantamine)), Exelon®(리바스티그민(rivastigmine)), Aricept®(도네페질(donepezil)) 및 Cognex®(타크린(tacrine))은 알츠하이머병의 초기 단계를 위해 처방되고 있고 AD와 관련된 증상의 진행을 일시적으로 지연시킬 수 있거나 방해할 수 있다. 그러나, AD가 진행함에 따라, 뇌는 아세틸콜린을 덜 상실함으로써, 콜린에스터라제 억제제를 AD에 대한 치료로서 비생산적인 치료로 만든다. N-메틸 D-아스파르테이트(NMDA) 길항제인 Namenda®(메만틴(memantine))도 중등도 내지 중증 알츠하이머병을 치료하기 위해 처방되나; 일시적 이익만이 실현된다.
히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)는 히스톤 아세틸화(유전자 활성화를 유발함), 염색체 탈응축, DNA 복구 및 비-히스톤 기질 변형에 관여한다. 염색질의 번역 후 아세틸화 상태는 두 부류의 효소들인 HAT 및 HDAC의 경쟁 활성에 의해 좌우된다. 신경변성 장애를 방해하는 억제 HDAC의 잠재력은 널리 조사되었다(Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 2005. 4(1): p. 41-50; 전체로서 본원에 참고로 도입됨). 그러나, HAT는 보다 덜 조사되고 있다. HAT 활성화제는 보고되었으나, 대다수가 가용성 및 막 투과성 둘 다를 갖지 않으므로, 치료제에 대한 좋지 않은 후보가 된다. CTPB 및 CTB는 불용성 및 막 불투과성을 가진 HAT 활성화제이다(J Phys Chem B, 2007. 111(17): p. 4527-34; J Biol Chem, 2003. 278(21): p. 19134-40; 전체로서 본원에 참고로 각각 도입됨). 네모로손(Nemorosone)은 또 다른 HAT 활성화제이다(Chembiochem. 11(6): p. 818-27; 전체로서 본원에 참고로 도입됨). 그러나, 이 화합물은 CNS 질환에서 사용하기에 유리하지 않은 물리화학적 특성을 가진다.
신규 HAT 활성화제에 대한 필요성이 있다. HAT 활성과 관련되어 있는 다양한 질환 상태들에 대한 신규 치료에 대한 필요성도 있다. 신경변성 질환, 신경 장애 및 암에 대한 신규 효과적 치료에 대한 필요성도 있다. 특히, 알츠하이머병과 관련된 치매 및 기억 상실의 치료에 대한 계속된 필요성이 있다. 암의 치료에 대한 계속된 필요성도 있다.
한 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 포함할 수 있고, 상기 방법은 HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물의 한 실시양태에서, HAT 활성화제는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖거나 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
화학식 (I)
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar은
Figure pct00002
이고;
Ra는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN 또는 NO2이고;
Rb는 H, OH, 할로겐, C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-헤테로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), SH, S-(C1-C6-알킬), S-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), SO2-(C1-C6-알킬), SO2-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-, O-(C3-C8-사이클로알킬)-N(R10)2, N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-(C3-C8-사이클로알킬)-R3, N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, O-아릴 또는 O-헤테로아릴이고;
Rc는 H, -(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬), C(=O)NH-페닐이고, 이때 페닐은 하나 이상의 할로 또는 할로알킬로 치환되고;
Rd는 H, OH, 할로겐, C1-C16-알킬, C1-C16-할로알킬, O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬)-페닐, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-S(C1-C6-알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, -N(R10)-(C1-C6-알킬), -N(R10)-(C2-C6-알케닐), -N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), -N(R10)-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, S-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, OCH2C(O)O(C1-C6-알킬), O-아릴, N-아릴, O-헤테로아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
U1 내지 U4는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 이때 U1 내지 U4는 각각 N이 아니고;
V는 결합, N 또는 CRc이고;
W 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR1이고;
X는 -CO-, -CON(R10)-, -CON(R10)(CH2)n-, -(CH2)nCON(R10)-, -(CH2)nCON(R10)( CH2)n-, -SON(R10)-, -SON(R10)(CH2)n-, -SO2N(R10)-, -SO2N(R10)(CH2)n-, -N(R10)C(=O)N(R10)-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO(CH2)n- 또는 -N(R10)CO(CH2)n-, -(CH2)nN(R10)-, -C=N-이거나;
Ar 및 X는 함께
Figure pct00003
Figure pct00004
를 형성하고;
Y는 결합, N 또는 CR2이고;
R1은 H, 할로겐, O-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)N(R10)2이고;
R2는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN, 또는 NO2이고;
R3은 N(R10), O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 사이클로알킬아미노이고;
R10은 독립적으로 H, -(C1-C4-알킬), -(C1-C4-할로알킬), -(C3-C8-사이클로알킬), -(C3-C8-헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Figure pct00005
는 이중 결합이고, R11은 O이거나,
Figure pct00006
는 단일 결합이고, R11은 -(C1-C6-알킬), -(C1-C6-알킬)-N(R10)2 또는 -(C1-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐이고;
n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
본원에 개시된 약학 조성물의 한 실시양태에서, HAT 활성화제는 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, C8H18, C15H26, C15H28, C15H30 또는 C15H32이다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
본원에 개시된 약학 조성물의 한 실시양태에서, HAT 활성화제는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
본원에 개시된 약학 조성물의 한 실시양태에서, HAT 활성화제는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00013
본원에 개시된 약학 조성물의 한 실시양태에서, HAT 활성화제는
Figure pct00014
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 HDAC 억제제이다.
본원에 개시된 약학 조성물의 한 실시양태에서, HAT 활성화제는
Figure pct00015
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 HDAC 억제제이다. 특정 실시양태에서, HAT 활성화제는
Figure pct00016
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, HDAC 억제제는 로미뎁신(romidepsin)이다.
한 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 한 실시양태에서, 암은 B 세포 림프종, 결장암, 폐암, 신장암, 방광암, T 세포 림프종, 골수종, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 조혈 신생물, 흉선종, 림프종, 육종, 폐암, 간암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 자궁암, 신장 세포 암종, 간세포암, 선암종, 유방암, 췌장암, 간암, 전립선암, 두경부 암종, 갑상선 암종, 연조직 육종, 난소암, 원발성 또는 전이성 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 뇌암, 맥관육종, 혈관육종, 골육종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 정소암, 자궁암, 자궁경부암, 위장암, 중피종, 에윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 유두 선암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 폐 암종, 상피 암종, 자궁경부암, 정소 종양, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경교종, 뇌수막종, 망막모세포종, 백혈병, 흑색종, 신경모세포종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 다발성 골수종, 여포성 림프종 또는 수질 암종을 포함한다.
본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 한 실시양태에서, HAT 활성화제는 히스톤 아세틸화를 증가시킨다. 본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 또 다른 실시양태에서, HDAC 억제제는 히스톤 아세틸화를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 히스톤 아세틸화는 히스톤 H2B, H3, H4, 또는 이의 조합의 아세틸화를 포함한다. 다른 실시양태에서, 히스톤 아세틸화는 히스톤 라이신 잔기 H3K4, H3K9, H3K14, H4K5, H4K8, H4K12, H4K16, 또는 이의 조합의 아세틸화를 포함한다.
본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 한 실시양태에서, HAT 활성화제는 p53 아세틸화를 증가시킨다. 본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 또 다른 실시양태에서, HDAC 억제제는 p53 아세틸화를 증가시킨다.
본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 한 실시양태에서, HDAC 억제제는 로미뎁신, 보리노스타트(vorinostat), 벨리노스타트(belinostat), 파노비노스타트(panobinostat), 엔티노스타트(entinostat), 모세티노스타트(mocetinostat), 아벡시노스타트(abexinostat), 퀴시노스타트(quisinostat) 또는 가비노스타트(gavinostat)이다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 로미뎁신 또는 보리노스타트이다. 또 다른 실시양태에서, HDAC 억제제는 로미뎁신이다.
본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 한 실시양태에서, 암은 결장암, 폐암, 신장암, 백혈병, CNS 암, 흑색종, 난소암, 유방암 또는 전립선암이다. 다른 실시양태에서, 암은 결장암, 신장암, T 세포 백혈병, 골수종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 신장 세포 암종, 선암종, 교모세포종, 유방 암종, 전립선 암종 또는 폐 암종이다. 한 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종 또는 여포성 림프종이다. 일부 실시양태에서, B 세포 림프종은 미만성 B 대세포 림프종이다.
본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 한 실시양태에서, 암은 배중심 유래의 미만성 B 대세포 림프종, 활성화된 B 세포 유래(ABC)의 미만성 B 대세포 림프종 또는 비-배중심 유래의 미만성 B 대세포 림프종으로부터 선택된 미만성 B 대세포 림프종이다.
본 발명의 또 다른 양태는 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질 침착물의 감소를 필요로 하는 대상체에서 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질 침착물을 감소시키는 방법으로서, HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 한 실시양태에서, 대상체는 비정상적으로 상승된 수준의 아밀로이드 베타 플라크를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 봉입체 근염 또는 뇌 아밀로이드 혈관병증을 앓고 있다. 본 발명의 또 다른 양태는 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는 방법으로서, HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 부신백질이영양증(ALD), 알코올중독, 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(루게릭병), 모세혈관 확장성 운동실조증, 바텐병(스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병으로서도 공지되어 있음), 소 해면상 뇌병증(BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 가족성 치명적 불면증, 전두측두엽 변성, 헌팅톤병, HIV 관련 치매, 케네디병, 크라베병, 루이소체 치매, 신경보렐리아증, 마카도-조셉병(척수소뇌성 운동실조증 3형), 다계통 위축증, 다발성 경화증, 기면증, 니만 픽병, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 핵상마비, 레트 증후군, Tau 양성 전두측두엽 치매, Tau 음성 전두측두엽 치매, 레프섬병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 따른 척수의 아급성 연합 변성, 스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병, 바텐병, 척수소뇌성 운동실조증, 척수 근육 위축증, 스틸-리처드슨-올스제브스키병, 척수로 또는 독성 뇌병증을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, ALS, 파킨슨병 및 헌팅톤병으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다. 다른 실시양태에서, 신경변성 질환은 헌팅톤병이다.
본 발명의 또 다른 양태는 신경변성 질환을 앓는 대상체에서 기억 유지를 증가시키는 방법으로서, HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법들 중 어느 한 방법의 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 부신백질이영양증(ALD), 알코올중독, 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(루게릭병), 모세혈관 확장성 운동실조증, 바텐병(스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병으로서도 공지되어 있음), 소 해면상 뇌병증(BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 가족성 치명적 불면증, 전두측두엽 변성, 헌팅톤병, HIV 관련 치매, 케네디병, 크라베병, 루이소체 치매, 신경보렐리아증, 마카도-조셉병(척수소뇌성 운동실조증 3형), 다계통 위축증, 다발성 경화증, 기면증, 니만 픽병, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 핵상마비, 레트 증후군, Tau 양성 전두측두엽 치매, Tau 음성 전두측두엽 치매, 레프섬병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 따른 척수의 아급성 연합 변성, 스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병, 바텐병, 척수소뇌성 운동실조증, 척수 근육 위축증, 스틸-리처드슨-올스제브스키병, 척수로 또는 독성 뇌병증을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다.
한 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
Figure pct00017
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
Figure pct00018
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 함유한다.
도 1은 대표적인 HAT 조절제 화합물의 화학구조를 보여준다.
도 2는 RP52의 합성의 반응식을 보여준다.
도 3은 RP14, RP58 및 RP59의 합성의 반응식을 보여준다.
도 4는 JF2의 합성의 반응식을 보여준다.
도 5a 내지 5c는 세포주 Ly7에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP14 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 5a), 48시간(도 5b) 및 72시간(도 5c)에서 세포독성을 측정하였다. RP14 치료와 함께 사용된 로미뎁신에 대한 상승작용 계수(RRR)를 계산하였고, 이 계수는 R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대 위에 표시되어 있다. RRR>1은 길항적 상호작용을 나타내고, RRR=1은 상가적 상호작용을 나타내고, RRR<1은 상승작용적 상호작용을 나타낸다.
도 6a 내지 6c는 세포주 Ly10에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP14 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 6a), 48시간(도 6b) 및 72시간(도 6c)에서 세포독성을 측정하였다. RP14 치료와 함께 사용된 로미뎁신에 대한 상승작용 계수(RRR)를 계산하였고, 이 계수는 R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대 위에 표시되어 있다. RRR>1은 길항적 상호작용을 나타내고, RRR=1은 상가적 상호작용을 나타내고, RRR<1은 상승작용적 상호작용을 나타낸다.
도 7a 내지 7c는 세포주 SuDHL-6에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP14 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 7a), 48시간(도 7b) 및 72시간(도 7c)에서 세포독성을 측정하였다. RP14 치료와 함께 사용된 로미뎁신에 대한 상승작용 계수(RRR)를 계산하였고, 이 계수는 R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대 위에 표시되어 있다. RRR>1은 길항적 상호작용을 나타내고, RRR=1은 상가적 상호작용을 나타내고, RRR<1은 상승작용적 상호작용을 나타낸다.
도 8a 내지 8c는 세포주 Ly7에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP52 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 8a), 48시간(도 8b) 및 72시간(도 8c)에서 세포독성을 측정하였다. RP52 치료와 함께 사용된 로미뎁신에 대한 상승작용 계수(RRR)를 계산하였고, 이 계수는 R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대 위에 표시되어 있다. RRR>1은 길항적 상호작용을 나타내고, RRR=1은 상가적 상호작용을 나타내고, RRR<1은 상승작용적 상호작용을 나타낸다.
도 9a 내지 9c는 세포주 Ly10에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP52 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 9a), 48시간(도 9b) 및 72시간(도 9c)에서 세포독성을 측정하였다. RP52 치료와 함께 사용된 로미뎁신에 대한 상승작용 계수(RRR)를 계산하였고, 이 계수는 R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대 위에 표시되어 있다. RRR>1은 길항적 상호작용을 나타내고, RRR=1은 상가적 상호작용을 나타내고, RRR<1은 상승작용적 상호작용을 나타낸다.
도 10a 내지 10c는 세포주 SuDHL-6에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP52 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 10a), 48시간(도 10b) 및 72시간(도 10c)에서 세포독성을 측정하였다. RP52 치료와 함께 사용된 로미뎁신에 대한 상승작용 계수(RRR)를 계산하였고, 이 계수는 R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대 위에 표시되어 있다. RRR>1은 길항적 상호작용을 나타내고, RRR=1은 상가적 상호작용을 나타내고, RRR<1은 상승작용적 상호작용을 나타낸다.
도 11a 내지 11c는 세포주 Ly7에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP59 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 11a), 48시간(도 11b) 및 72시간(도 11c)에서 세포독성을 측정하였다. RP59 치료와 함께 사용된 로미뎁신에 대한 상승작용 계수(RRR)를 계산하였고, 이 계수는 R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대 위에 표시되어 있다. RRR>1은 길항적 상호작용을 나타내고, RRR=1은 상가적 상호작용을 나타내고, RRR<1은 상승작용적 상호작용을 나타낸다.
도 12a 내지 12c는 세포주 Ly10에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP59 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 12a), 48시간(도 12b) 및 72시간(도 12c)에서 세포독성을 측정하였다. RP59 치료와 함께 사용된 로미뎁신에 대한 상승작용 계수(RRR)를 계산하였고, 이 계수는 R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대 위에 표시되어 있다. RRR>1은 길항적 상호작용을 나타내고, RRR=1은 상가적 상호작용을 나타내고, RRR<1은 상승작용적 상호작용을 나타낸다.
도 13a 내지 13c는 세포주 SuDHL-6에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP59 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 13a), 48시간(도 13b) 및 72시간(도 13c)에서 세포독성을 측정하였다. RP59 치료와 함께 사용된 로미뎁신에 대한 상승작용 계수(RRR)를 계산하였고, 이 계수는 R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대 위에 표시되어 있다. RRR>1은 길항적 상호작용을 나타내고, RRR=1은 상가적 상호작용을 나타내고, RRR<1은 상승작용적 상호작용을 나타낸다.
도 14a 내지 14c는 세포주 H9에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 상이한 HAT 활성화제들(RP14, RP52, RP72, JF2) 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 14a), 48시간(도 14b) 및 72시간(도 14c)에서 세포독성을 측정하였다.
도 15a 및 15b는 세포주 HH에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 상이한 HAT 활성화제들(RP14, RP52, RP72, JF2) 사이의 상승작용을 보여준다. 48시간(도 15a) 및 72시간(도 15b)에서 세포독성을 측정하였다.
도 16a 내지 16c는 세포주 H9에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP14 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 16a), 48시간(도 16b) 및 72시간(도 16c)에서 세포독성을 측정하였다.
도 17a 내지 17c는 세포주 HH에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP14 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 17a), 48시간(도 17b) 및 72시간(도 17c)에서 세포독성을 측정하였다.
도 18a 내지 18c는 세포주 HH에서 발광측정 어세이에 의해 평가된 로미뎁신과 RP72 사이의 상승작용을 보여준다. 24시간(도 18a), 48시간(도 18b) 및 72시간(도 18c)에서 세포독성을 측정하였다.
도 19a 및 19b는 미만성 B 대세포 림프종 세포주 Ly1(도 19a) 및 Su-DHL6(도 19b)에서 HAT 활성화제 RP52에 의한 p53의 아세틸화 및 p21의 조절을 보여준다.
도 20a 내지 20d는 48시간에서 비-호지킨 림프종 세포주의 패널에서 21개의 HAT 활성화제 화합물에 대한 농도-효과 관계를 보여준다. 도 20a는 48시간에서 단일 약제로서 또는 로미뎁신과 함께 사용된 HAT 활성화제 YF2, JF1, JF3, JF4, JF5, JF7, JF8, JF9, JF10, JF16, JF18로 처리된 세포의 퍼센트 생존율을 보여준다. 도 20b는 48시간에서 단일 약제로서 또는 로미뎁신과 함께 사용된 HAT 활성화제 RP14, RP17, RP23, RP52, RP58, RP59, RP72, RP78, RP79, RP102로 처리된 세포의 퍼센트 생존율을 보여준다. 도 20c는 48시간에서 단일 약제로서 또는 로미뎁신과 함께 사용된 HAT 활성화제 YF2, JF1, JF3, JF4, JF5, JF7, JF8, JF9, JF10, JF16, JF18로 처리된 세포에 대한 상대적 위험 비(RRR)로서 계산된 상승작용 계수를 보여준다. 도 20d는 48시간에서 단일 약제로서 또는 로미뎁신과 함께 사용된 HAT 활성화제 RP14, RP17, RP23, RP52, RP58, RP59, RP72, RP78, RP79, RP102로 처리된 세포에 대한 상대적 위험 비(RRR)로서 계산된 상승작용 계수를 보여준다.
도 21은 화합물에 대한 pCAF 활성의 시험관내 측정을 보여준다.
도 22a 내지 22e는 B 세포 림프종 세포주에서 JF1과 로미뎁신의 상승작용 효과를 보여준다. Pfeiffer 세포(도 22a) 및 SUDHL-10 세포(도 22b)를 72시간에서 증가하는 농도의 JF1 및 로미뎁신 단독, 및 이의 조합에 노출시켰다. 5종의 B 세포 림프종 세포주들을 48시간(도 22c) 및 72시간(도 22d)에서 증가하는 농도의 JF1 및 로미뎁신 단독, 및 이의 조합에 노출시켰고, 각각에 대한 엑세스 오버 블리스(Excess Over Bliss)를 측정하였다. 상승작용은 10의 엑세스 오버 블리스로 정의된다. 각각의 세포주 및 각각의 시점에서 JF1과 로미뎁신의 상승작용은 도 22e에 더 표시되어 있다.
도 23은 72시간에서 10종의 B 세포 림프종 세포주들 및 4종의 T 세포 림프종 세포주들에서 증가하는 농도의 JF1 및 로미뎁신 단독, 및 이의 조합의 상승작용 효과를 보여준다. 강한 상승작용은 20의 엑세스 오버 블리스로 정의된다.
도 24는 72시간에서 7종의 B 세포 림프종 세포주들에서 증가하는 농도의 JF1 및 로미뎁신 단독, 및 이의 조합의 상승작용 효과를 보여준다. 강한 상승작용은 20의 엑세스 오버 블리스로 정의된다.
도 25a 및 25b는 질량 분광측정에 의해 정량될 때, 48시간에서 B 세포 림프종 세포주에서 히스톤 아세틸화에 대한 JF1 및 YF2 단독, 및 이의 조합의 상승작용 효과를 비교한다. SUDHL-6(도 25a) 및 SUDHL-10(도 25b)에서 대조군에 비해 히스톤 아세틸화에 대한 배수 변화를 5종의 라이신-아세틸화된 히스톤에 대해 계산하였다.
도 26은 HAT-돌연변이된 세포주인 SUDHL-6 및 SUDHL-10에서 히스톤 아세틸화에 대한 JF1 및 YF2 단독, 및 로미뎁신과 함께 사용된 JF1 및 YF2의 효과를 보여주는 웨스턴 블롯을 제공한다. 세포를 SUDHL-6 및 SUDHL-10(EP300 돌연변이/CREBBP 돌연변이)에서 48시간 동안 YF2 및 로미뎁신 단독, 및 이의 조합에 노출시켰다.
도 27은 도 23 및 도 24에 대한 더 상세한 내용을 제공하는 EOB와 함께, 72시간에서 각각의 세포주에서 F1/YF2와 로미뎁신의 상승작용을 보여준다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 대략, 거의, 쯤, 또는 정도를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 때, 이것은 경계를 기재된 수치 값 위 및 아래로 확장함으로써 그 범위를 변형시킨다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치 값을 위 또는 아래로(보다 높거나 보다 낮음) 20 퍼센트의 편차까지 언급된 값 위 및 아래로 변형시키기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 "유효량", "충분한 양" 또는 "치료 유효량"은 임상 결과를 비롯한 유리한 또는 원하는 결과를 달성하기에 충분한 화합물의 양이다. 따라서, 유효량은 예를 들면, 고통 또는 질환, 또는 이의 하나 이상의 증상의 중증도 및/또는 지속을 감소시키거나 호전시키거나, 고통 또는 질환과 관련된 상태의 진행을 예방하거나, 고통 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 재발, 발생 또는 발병을 예방하거나, 또 다른 요법의 예방 또는 치료 효과(들)를 향상시키거나 다른 방식으로 개선하기에 충분할 수 있다. 유효량은 바람직하지 않은 부작용을 피하거나 실질적으로 약화시키는 화합물의 양도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같고 당분야에서 잘 이해된 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 원하는 결과를 수득하는 방법이다. 유리한 또는 원하는 임상 결과는 검출 가능하든 아니면 검출 불가능하든 관계없이 하나 이상의 증상 또는 질환의 완화 또는 호전, 질환의 정도의 경감, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 퍼짐의 예방, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 호전 또는 경감, 및 관해(부분적 또는 전체적)를 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다. "치료"는 치료를 받지 않는 경우 예상된 생존에 비해 생존을 연장하는 것을 의미할 수도 있다.
용어 "필요로 하는"은 질환, 예를 들면, 암 또는 신경변성 질환으로부터의 증상 또는 무증상 경감에 대한 필요성을 지칭한다. 필요로 하는 대상체는 예를 들면, 암 또는 신경변성 질환과 관련된 상태에 대한 치료를 받고 있을 수 있거나 받지 않고 있을 수 있다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학 담체의 비한정적 예로는 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 액체를 비롯한 액체, 예컨대, 물 및 오일, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 광물유, 참깨유 등을 포함한다. 약학 담체는 식염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수도 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약학 담체의 다른 예는 전체로서 본원에 각각 도입된 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (University of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005); and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition (Raymond Rowe et al., ed., Pharmaceutical Press 2012))에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "동물", "대상체" 및 "환자"는 포유동물, 동물(예를 들면, 고양이, 개, 말, 돼지 등) 및 인간을 포함하나 이들로 한정되지 않는 동물계의 모든 구성원들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 HAT 조절제 화합물과 하나 이상의 HDAC 조절제 화합물의 조합에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 HAT 활성화제이다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 HAT 억제제이다. 다른 실시양태에서, HDAC 조절제는 HDAC 억제제이다. 다른 실시양태에서, HDAC 억제제는 HDAC 활성화제이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 HAT 활성화제와 하나 이상의 HDAC 억제제의 조합에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 HAT 활성화제와 HDAC 억제제의 조합에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, HAT 활성화제와 HDAC 억제제의 조합은 암세포를 사멸시키는 데 있어서 예상외로 효과적이다. 다른 실시양태에서, HAT 활성화제와 HDAC 억제제의 조합은 암세포에 대한 예상외의 세포독성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, HAT 활성화제는 히스톤 아세틸화를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 히스톤 아세틸화를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 히스톤 아세틸화는 히스톤 H2B, H3, H4, 또는 이의 조합의 아세틸화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 히스톤 아세틸화는 히스톤 라이신 잔기 H3K4, H3K9, H3K14, H4K5, H4K8, H4K12, H4K16, 또는 이의 조합의 아세틸화를 포함한다. 일부 실시양태에서, HAT 활성화제는 p53 아세틸화를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 p53 아세틸화를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, HAT 활성화제는 Bcl6 아세틸화를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 Bcl6 아세틸화를 증가시킨다.
일부 실시양태에서, HAT 활성화제와 HDAC 억제제의 조합을 사용한 치료는 상승작용 효과 및 암세포의 세포 생존율의 감소를 야기할 수 있다. HDAC 억제제와 함께 HAT 활성화제의 사용은 치료 유효 용량의 HAT 활성화제 또는 HDAC 억제제, 또는 이들 둘 다가 보다 낮은 용량으로 투여되게 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, HAT 활성화제는 하기 화합물이다:
Figure pct00019
Figure pct00020
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 로미뎁신, 보리노스타트, 벨리노스타트, 파노비노스타트, 엔티노스타트, 모세티노스타트, 아벡시노스타트, 퀴시노스타트 또는 가비노스타트이다. 또 다른 실시양태에서, HDAC 억제제는 치다마이드(chidamide), 레스미노스타트(resminostat), 기비노스타트(givinostat) 또는 케베트린(kevetrin)이다.
진핵 DNA는 핵 내에 고도로 조직화되고 팩키징된다. 조직화 및 팩키징은 DNA와 함께 복합체 구조물인 염색질을 형성하는, 코어 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4를 비롯한 단백질들의 첨가를 통해 달성된다(예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 2011/072243호 및 여기서 인용된 참고문헌 참조). 코어 히스톤의 변형은 염색질의 입체구조적 변화에 근본적으로 중요하다. 아세틸화의 수준은 전사 활성과 관련되어 있고, 그 후 아세틸화는 전사 기구가 프로모터에 접근할 수 있게 하는 개방된 염색질 입체구조를 유도한다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)는 코어 히스톤 단백질의 아미노 말단 근처에 위치하는 라이신의 ε-아미노 기를 선택적으로 탈아세틸화하거나 아세틸화함으로써 전사에 영향을 미치는 효소이다. 염색질 아세틸화는 전사 활성과 상호관련되어 있는 반면(진정염색질), 탈아세틸화는 유전자 침묵과 상호관련되어 있다. HAT, HDAC, 염색질, HAT 활성화제, 및 신경변성 질환 및 암에서의 이들의 역할에 대한 더 상세한 내용은 전체로서 본원에 참고로 각각 도입된 국제 특허출원 공보 제WO 2011/072243호; 국제 특허출원 공보 제WO 2012/088420호; 및 미국 특허 공보 제2013/0121919호에서 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 HAT 조절제 화합물은 GCN5, GCN5L, HAT1, PCAF, 또는 이의 조합에 관한 것이다. HAT의 예로는 GCN5, GCN5L, PCAF, HAT1, ELP3, HPA2, ESA1, SAS2, SAS3, TIP60, HBO1, MOZ, MORF, MOF, SRC1, SRC3, TIF2, GRIP1, ATF-2가 있으나 이들로 한정되지 않는다[전체로서 본원에 참고로 각각 도입된 문헌(Lee and Workman (2007) Nat Rev Mol Cell Biol., 8(4):284-95, Marmorstein (2001) J Molec Biol. 311: 433-444; and Kimura et al., (2005) J Biochem. 138(6): 647-662) 참조]. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 고유 HAT 활성을 가진 단백질, 예컨대, 핵 수용체 보조활성화제(예를 들면, CBP/p300 및 Taf1)를 포함한다. 일부 실시양태에서, H2, H3 및/또는 H4 히스톤의 아세틸화는 증가된다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 화합물은 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 화합물은 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
히스톤, 전사 인자 및 다른 조절 단백질의 아세틸화 상태의 조절은 암세포 및 염증 세포 내에서의 그들의 활성에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 단백질의 아세틸화 상태는 2개의 주요 군의 효소들, 즉 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 및 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(HAT)의 활성에 의해 조절된다. HDAC는 아세틸 기를 제거하는 반면, HAT는 아세틸 기를 관심 있는 단백질에게 전달한다. 고전적으로, 아세틸화 상태의 조절은 염색질의 응축에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 암에서, 히스톤은 탈아세틸화되어, 응축된 염색질 구조 및 전사적으로 침묵된 상태를 유지한다. 이 전사 불활성화는 히스톤 꼬리로부터 아세틸 기를 제거하여 응축된 염색질 구조를 유지하는 HDAC에 의해 매개된다. HDAC의 억제제는 전사적 활성 염색질을 유지하는 것을 도움으로써, 종양 억제제 유전자의 발현을 이론적으로 가능하게 한다. 피부 T 세포 림프종 및 말초 T 세포 림프종의 치료를 위해 현재 FDA에 의해 승인된, 보리노스타트 및 로미뎁신을 포함하는 2종의 HDAC 억제제들이 암의 치료를 위해 승인되었다.
이 승인 이후, 이 부류의 약물들의 약리학은 광범위하게 연구되었다. 진전된 한 관찰은 히스톤이 아세틸화의 유일한 표적이 아니라는 것이다. 세포내 단백질, 예컨대, 종양 억제제(p53) 및 발암유전자(Bcl6)의 번역 후 아세틸화는 이들의 활성에 영향을 미치는 데 있어서 결정적인 역할을 한다는 것이 현재 인정된다. 현재 아세틸롬으로서 총칭되는, 아세틸화에 의해 변형될 수 있는 단백질 및 효소의 네트워크가 있다는 것은 확립되어 있다. HDAC 억제제를 사용한 핵심 세포내 단백질의 조절은 림프종 세포주, 림프종의 마우스 모델, 및 약물 내성 림프종을 가진 환자에서 엄청난 효과를 유발할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 보리노스타트와 같은 HDAC 억제제를 사용한 치료는 종양 억제제인 p53을 동시에 활성화시키면서 발암유전자 Bcl6을 불활성화시킬 수 있다. 종양 억제제 p53은 많은 암들에서 중요한 역할을 하고, p53 내에서의 돌연변이는 많은 암들의 발생에 있어서 결정적이다. 아세틸화를 통한 p53 활성의 향상은 프로테오좀 분해로부터 종양 억제제를 보호하고 아폽토시스의 유도를 자극한다.
림프종의 가장 흔한 두 하위유형인 미만성 B 대세포 림프종 및 여포성 림프종을 가진 많은 환자들은 HAT 효소의 두 패밀리인 CREBBP 및 p300 중 하나에서 불활성화 돌연변이를 보유한다는 것도 최근에 인식되었다. 이 돌연변이는 마우스 모델에서 질환의 보다 더 공격적인 표현형 및 단축된 생존의 전조가 된다. 이 돌연변이는 대체로 이종접합성을 나타내는데, 이것은 정상 일배체대립유전자가 여전히 변형되어, 잠재적으로 이 악성 표현형을 역전시킬 수 있다는 것을 암시한다. 이 돌연변이는 B 세포 유래의 급성 백혈병에서도 확인되었다.
HDAC 억제제의 임상적 성공, 및 림프종에서의 특정 HAT 돌연변이를 고려해 볼 때, HAT 활성화제는 프로테옴의 아세틸화 상태를 변형시킬 수 있으므로, 암에 대한 합리적 치료 표적을 대표할 수 있다. 나아가, HAT 활성화 및 HDAC 억제를 통한 아세틸화의 조합된 표적화는 핵심 조절 단백질의 엄청난 번역 후 변형 및 '아세틸화 스트레스'를 유도하여, 프로그래밍된 세포 사멸의 유도를 유발할 수 있다.
재발된 및 불응성 T 세포 림프종은 계속 희귀하지만, 비정상적으로 공격적인 질환이다. HDAC 억제제는 말초 T 세포 림프종 및 피부 T 세포 림프종에서 사용되도록 승인받았다. 추가로, 미만성 B 대세포 림프종 및 여포성 림프종은 림프종의 가장 흔한 두 하위유형이고 HAT에서 불균질한 불활성화 돌연변이를 가진다. 이론에 의해 구속받고자 하는 것은 아니지만, 이 돌연변이의 효과는 약리학적 변형을 통한 그의 효과의 향상에 의해 경감될 수 있다. HAT 돌연변이를 가진 세포에서 HAT 활성화제를 사용한 처리는 악성 표현형을 역전시킬 수 있다. 이 돌연변이는 기존 HDAC 억제제에 의해 조절될 수 없다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 히스톤 및 전사 인자로부터 아세틸 기를 제거하는 한 세트의 효소들에 대한 활성을 가진다. HAT 활성화제 및 HDAC 억제제가 정반대의 작용 기작을 가진다고 하더라도, 이들의 최종 결과는 히스톤 및 전사 인자의 아세틸화를 강화하는 것이다. HAT 활성화제는 유사한 효과를 가진 공지된 물질과 정반대의 작용 기작을 가진다. 이들은 여포성 B 대세포 림프종 및 미만성 B 대세포 림프종뿐만 아니라 B 세포 유래의 급성 백혈병에서도 돌연변이된 HAT의 악성 유전형을 역전시킬 수 있다. 이 작용은 HDAC 억제제 단독에 의해서는 가능하지 않을 것이다. HAT 활성화제는 임의의 공지된 또는 기존 기술에 의해서는 가능하지 않는, HAT의 불활성화 돌연변이를 극복하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 HDAC 억제제 활성을 향상시킬 수 있다. 이들은 HAT 돌연변이를 가진 미만성 B 대세포 림프종 및 여포성 림프종의 악성 표현형을 역전시킬 수 있다. HAT 활성화제는 핵심 종양 억제제 단백질, 예컨대, p53을 활성화시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 발명은 염증 질환, 예컨대, 루푸스, 류마티스성 관절염 및 쇼그렌 증후군뿐만 아니라, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 프리드리히 실조증 등을 포함하는 다수의 신경변성 질환들도 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암세포 또는 암세포들의 증식을 감소시키는 방법으로서, 상기 세포(들)를 HAT 조절제 및 HDAC 조절제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법도 제공한다. 유사한 실시양태에서, 암세포 또는 암세포들의 증식을 감소시키기 위한 HAT 조절제 및 HDAC 조절제의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 암세포 또는 암세포들에서 세포 사멸을 유도하는 방법으로서, 상기 세포(들)을 HAT 조절제 및 HDAC 조절제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 유사한 실시양태에서, 암세포 또는 암세포들에서 세포 사멸을 유도하기 위한 HAT 조절제 및 HDAC 조절제의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 HAT 활성화제이다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 HAT 억제제이다. 다른 실시양태에서, HDAC 조절제는 HDAC 억제제이다. 다른 실시양태에서, HDAC 억제제는 HDAC 활성화제이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 HAT 활성화제와 하나 이상의 HDAC 억제제의 조합에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 HAT 활성화제와 HDAC 억제제의 조합에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 암세포는 생체내 또는 시험관내 암세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암세포는 전구암성 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종 또는 여포성 림프종이다. 다른 실시양태에서, B 세포 림프종은 미만성 B 대세포 림프종이다. 추가 실시양태에서, 미만성 B 대세포 림프종은 배중심 유래의 미만성 B 대세포 림프종, 활성화된 B 세포 유래(ABC)의 미만성 B 대세포 림프종 또는 비-배중심 유래의 미만성 B 대세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 로미뎁신, 보리노스타트, 벨리노스타트, 파노비노스타트, 엔티노스타트, 모세티노스타트, 아벡시노스타트, 퀴시노스타트 또는 가비노스타트이다.
히스톤 아세틸화의 증가는 천식, 감염성 질환 및 정신 질환과 같은 매우 다양한 질환들에서 결과를 개선하는 것으로 확인되었다. 여러 HDAC 억제제들의 임상 시험이 현재 진행되고 있지만, 히스톤 아세틸화를 HAT 조절제로 증가시키는 대안적인 전략은 광범위하게 조사되고 있지 않다. 예를 들면, 미국 특허 공보 제2009/076155호 및 PCT 공보 제WO2004/053140호(전체로서 본원에 참고로 각각 도입됨)의 화합물은 좋지 않은 가용성 및 막 투과성을 가진다. 다른 HAT 조절제는 국제 특허출원 공보 제WO 2011/072243호; 국제 특허출원 공보 제WO 2012/088420호; 및 미국 특허 공보 제2013/0121919호(전체로서 본원에 참고로 각각 도입됨)에 기재되어 있다.
여러 HDACi가 암에 대해 시험되고 있고, 이들 중 일부는 예를 들면, 임상 전 단계에 있는 4SC-202(Nycomed, 독일 소재); 임상 전 단계에 있는 AR-42(Arno therapeutics, 뉴저지주 파시파니 소재); II 상 임상 시험 중인 벨리노스타트(TopoTarget, 뉴저지주 록어웨이 소재); 및 II 상 임상 시험 중인 엔티노스타트(Bayer Schering)이다. 예를 들면, 문헌(Lane and Chabner, 2009, J Clin Oncol., 27(32):5459-68; 전체로서 참고로 도입됨)의 표 3에서, 보리노스타트, 뎁시펩타이드(Depsipeptide) 및 MGCD0103을 포함하는 HDAC 억제제의 선택된 임상 시험이 논의되어 있다. 문헌(Lane and Chabner, 2009, J Clin Oncol., 27(32):5459-68; 전체로서 참고로 도입됨)의 표 2에서, 하이드록삼산 화합물(예를 들면, 보리노스타트, 트리코스타틴(Trichostatin) A, LAQ824, 파노비노스타트, 벨리노스타트 및 ITF2357), 환형 테트라펩타이드 화합물(예를 들면, 뎁시펩타이드), 벤즈아마이드 화합물(예를 들면, 엔티노스타트 및 MGCD0103), 및 단쇄 지방족 산 화합물(예를 들면, 발프로산, 페닐 부티레이트 및 피바넥스(pivanex))을 포함하는, 임상적으로 사용되고 있거나 개발되고 있는 선택된 HDAC 억제제들이 논의되어 있다. 다른 HDAC 억제제는 로미뎁신, 보리노스타트, 벨리노스타트, 파노비노스타트, 엔티노스타트, 모세티노스타트, 아벡시노스타트, 퀴시노스타트 또는 가비노스타트를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, HDAC 억제제는 치다마이드, 레스미노스타트, 기비노스타트 또는 케베트린이다.
Zolinza®(Merck, 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재)로서도 공지되어 있는 보리노스타트는 히스톤 데아세틸라제 HDAC1, HDAC2 및 HDAC3(클래스 I), 및 HDAC6(클래스 II)의 효소 활성을 억제한다. 시험관 내에서, 보리노스타트는 아세틸화된 히스톤의 축적을 야기하고 일부 형질전환된 세포의 세포 주기 정지 및/또는 아폽토시스를 유도한다. 보리노스타트는 2종의 전신 요법 시 또는 후 지속성 또는 재발성 질환을 가진, 피부 T 세포 림프종(CTCL)을 가진 환자에서 피부 징후의 치료용으로 표시되어 있다. 보리노스타트에 대한 추가 상세한 내용은 전체로서 참고로 도입된 Zolina® 표지에서 논의되어 있다.
Istodax®(Celgene, 뉴저지주 서밋 소재)로서도 공지되어 있는 로미뎁신은 이환형 뎁시페오타이드이고 히스톤 데아세틸라제를 억제한다. 시험관 내에서, 로미뎁신은 아세틸화된 히스톤의 축적을 야기하고 일부 암세포주들의 세포 주기 정지 및/또는 아폽토시스를 유도한다. 로미뎁신은 적어도 1종의 선행 전신 요법을 받은 환자에서 피부 T 세포 림프종(CTCL)의 치료용, 및 적어도 1종의 선행 전신 요법을 받은 환자에서 말초 T 세포 림프종(PTCL)의 치료용으로 표시되어 있다. 로미뎁신에 대한 추가 상세한 내용은 전체로서 참고로 도입된 Istodax® 표지에서 논의되어 있다.
일부 HDACi, 예컨대, 신경변성 질환의 치료를 위해 사용되고 있는, 머크(Merck)(뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재)로부터의 HDACi; 헌팅톤병의 치료를 위해 사용되었으나 현재 중단된, 토포타겟(TopoTarget)(뉴저지주 록어웨이 소재)으로부터의 HDACi; 양극성 장애, 간질 및 편두통을 위해 사용되었으나 현재 중단된, 이소발레르아마이드 NPS-1776(NPS Pharmaceutical, 뉴저지주 베드민스터 소재); 및 임상 전 단계에서 중단된, 토포타겟 A/S(덴마크 코펜하겐 소재)로부터의 암을 위한 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 억제제가 신경 질환을 위해 개발되고 있거나 개발되었다.
일부 실시양태에서, HAT 조절제 및 HDAC 조절제 조합은 상승작용 효과를 가질 수 있고, 예를 들면, HAT 활성화제 및 HDAC 억제제 조합은 HAT 활성화제 또는 HDAC 억제제 단독의 히스톤 아세틸화에 비해 증가된 히스톤 아세틸화를 야기할 수 있다. HAT 활성화 및 HDAC 억제를 통한 아세틸화의 조합된 표적화는 핵심 조절 단백질의 엄청난 번역 후 변형 및 '아세틸화 스트레스'를 유도하여, 프로그래밍된 세포 사멸의 유도를 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, HAT 활성화제 및 HDAC 억제제 조합은 p53의 아세틸화, Bcl6의 아세틸화 및/또는 p21의 유도를 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 대상체는 모든 HAT 효소들에 대한 야생형이다. 일부 실시양태에서, 방법은 HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 대상체는 적어도 하나의 돌연변이체 HAT 효소 유전자를 가진다. 일부 실시양태에서, 방법은 HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 대상체는 야생형 EP300 및 야생형 CREBBP 유전자를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 야생형 EP300 및 CREBBP 돌연변이체 유전자를 가진다. 특정 실시양태에서, CREBBP 돌연변이체 유전자는 불일치 돌연변이를 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, CREBBP 돌연변이체 유전자는 절두 돌연변이를 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, CREBBP 돌연변이체 유전자는 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 CREBBP의 단 하나의 대립유전자 상에 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 돌연변이체 EP300 및 CREBBP 야생형 유전자를 가진다. 특정 실시양태에서, EP300 돌연변이체 유전자는 불일치 돌연변이를 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, EP300 돌연변이체 유전자는 절두 돌연변이를 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, EP300 돌연변이체 유전자는 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 EP300의 단 하나의 대립유전자 상에 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 돌연변이체 EP300 및 CREBBP 돌연변이체 유전자를 가진다. 특정 실시양태에서, EP300 돌연변이체 유전자 및/또는 CREBBP 돌연변이체 유전자는 불일치 돌연변이를 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, EP300 돌연변이체 유전자 및/또는 CREBBP 돌연변이체 유전자는 절두 돌연변이를 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, EP300 돌연변이체 유전자 및/또는 CREBBP 돌연변이체 유전자는 적어도 하나의 점 돌연변이 포함한다. 특정 실시양태에서, EP300 돌연변이체 유전자는 불일치 돌연변이를 갖고, CREBBP 돌연변이체 유전자는 절두 돌연변이를 가진다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 CREBBP의 단 하나의 대립유전자 및/또는 EP300의 단 하나의 대립유전자 상에 있다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 림프종의 치료 및/또는 억제를 위해 HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 림프종은 미만성 B 대세포 림프종 및/또는 여포성 림프종이다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 B 세포 유래의 급성 백혈병의 치료 및/또는 억제를 위해 HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, HAT 활성화제는
Figure pct00023
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 또 다른 특정 실시양태에서, HAT 활성화제는
Figure pct00024
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 특정 실시양태에서, HDAC 억제제는 로미뎁신이다.
일부 실시양태에서, HAT 조절제 화합물은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위해 하나 이상의 HDAC 조절제와 함께 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, HAT 활성화제 화합물은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위해 하나 이상의 HDAC 억제제와 함께 사용될 수 있다. 암의 비한정적 예로는 B 세포 림프종, 결장암, 폐암, 신장암, 방광암, T 세포 림프종, 골수종, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 조혈 신생물, 흉선종, 림프종, 육종, 폐암, 간암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 자궁암, 신장 세포 암종, 간세포암, 선암종, 유방암, 췌장암, 간암, 전립선암, 두경부 암종, 갑상선 암종, 연조직 육종, 난소암, 원발성 또는 전이성 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 뇌암, 맥관육종, 혈관육종, 골육종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 정소암, 자궁암, 자궁경부암, 위장암, 중피종, 에윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 유두 선암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 폐 암종, 상피 암종, 자궁경부암, 정소 종양, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경교종, 뇌수막종, 망막모세포종, 백혈병, 흑색종, 신경모세포종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 림프종, 다발성 골수종, 여포성 림프종 및 수질 암종이 있다.
일부 실시양태에서, 암은 결장암, 폐암, 신장암, 백혈병, CNS 암, 흑색종, 난소암, 유방암, 또는 전립선암이다.
일부 실시양태에서, 암은 결장암, 신장암, T 세포 백혈병, 골수종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 신장 세포 암종, 선암종, 교모세포종, 유방 암종, 전립선 암종 또는 폐 암종이다.
일부 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종 또는 여포성 림프종이다. 다른 실시양태에서, B 세포 림프종은 미만성 B 대세포 림프종이다. 추가 실시양태에서, 미만성 B 대세포 림프종은 배중심 유래의 미만성 B 대세포 림프종, 활성화된 B 세포 유래(ABC)의 미만성 B 대세포 림프종 또는 비-배중심 유래의 미만성 B 대세포 림프종이다.
일부 실시양태에서, HAT 조절제 화합물은 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 질환의 치료를 위해 하나 이상의 HDAC 조절제와 함께 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, HAT 활성화제 화합물은 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 질환의 치료를 위해 하나 이상의 HDAC 억제제와 함께 사용될 수 있다. 신경변성 질환의 비한정적 예로는 부신백질이영양증(ALD), 알코올중독, 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(루게릭병), 모세혈관 확장성 운동실조증, 바텐병(스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병으로서도 공지되어 있음), 소 해면상 뇌병증(BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 가족성 치명적 불면증, 전두측두엽 변성, 헌팅톤병, HIV 관련 치매, 케네디병, 크라베병, 루이소체 치매, 신경보렐리아증, 마카도-조셉병(척수소뇌성 운동실조증 3형), 다계통 위축증, 다발성 경화증, 기면증, 니만 픽병, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 핵상마비, 레프섬병, 레트 증후군, Tau 양성 전두측두엽 치매, Tau 음성 전두측두엽 치매, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 따른 척수의 아급성 연합 변성, 스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병(바텐병으로서도 공지되어 있음), 척수소뇌성 운동실조증(다양한 특성을 가진 다수의 유형), 척수 근육 위축증, 스틸-리처드슨-올스제브스키병, 척수로 및 독성 뇌병증이 있다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, ALS, 파킨슨병 및 헌팅톤병으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 헌팅톤병이다.
히스톤의 아세틸화를 포함하는 후성적 변형은 학습 및 기억에 중요한 유전자 발현 변화에 기여할 수 있다(Science 2010: 328(5979), 701-702; 전체로서 본원에 참고로 도입됨). 히스톤 아실트랜스퍼라제(HAT)에 의한 히스톤에의 아세틸 기의 추가는 유전자 발현을 향상시키는 반면, 히스톤 데아세틸라제(HDAC)에 의한 이의 제거는 유전자 발현을 감소시킨다. 히스톤 아세틸화의 감소는 최근에 연령-유도된 기억 손상 및 다양한 신경변성 질환들과 연관되었다(Science 2010: 328(5979), 701-702; 전체로서 본원에 참고로 도입됨). HDAC 억제제는 마우스에서 기억을 향상시키는 것으로 밝혀졌다(Nature 459, 55-60 (7 May 2009); 전체로서 본원에 참고로 도입됨). 탈아세틸화를 방지하고자 여러 HDAC 억제제들의 임상 시험이 현재 진행되고 있지만, HAT를 활성화시켜 히스톤 아세틸화를 증가시키는 대안적 전략은 별로 조사되지 않았다. 히스톤 아세틸화는 예를 들면, 미국 특허 공보 제2010/0166781호; 미국 특허 공보 제2010/0144885호; 미국 특허 공보 제2009/0076155호; 문헌(Neuroscience 2011, 194, 272-281); 및 문헌(J. Phys. Chem B 2007, 111(17), 4527-4534)(이들 각각은 전체로서 본원에 참고로 도입됨)에서 논의되어 있다. 알츠하이머병을 비롯한 신경변성 질환에 대한 추가 상세한 내용은 전체로서 본원에 참고로 각각 도입된 국제 특허출원 공보 제WO 2011/072243호 및 국제 특허출원 공보 제WO 2012/088420호에서 발견될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 암 또는 신경변성 질환을 가진 환자를 치료하기 위해 하나 이상의 HDAC 조절제와 함께 사용될 수 있는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 활성을 가진 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 HAT 활성화제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 HAT 억제제이다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 HDAC 활성화제이다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 HDAC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 우수한 HAT 활성화 효능, 높은 선택성, 합리적인 약물동력학, 및/또는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로지른 우수한 투과성을 가진다. 일부 실시양태에서, 이 화합물은 AD 환자를 위해 감소된 부작용을 가진 요법으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 AD 및 알츠하이머 유사 병리에서 인지 또는 기억을 개선할 뿐만 아니라, 다른 신경변성 질환을 앓고 있는 대상체에 대한 부작용을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항암 요법으로서도 개발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 히스톤 단백질의 아세틸화는 대상체에서 유전자 발현을 증가시켜, 기억 및 인지를 향상시킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질 침착물의 감소를 필요로 하는 대상체에서 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질 침착물을 감소시키는 방법으로서, HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 비정상적으로 상승된 수준의 아밀로이드 베타 플라크를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 봉입체 근염 또는 뇌 아밀로이드 혈관병증을 앓는다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 정상 대상체(예를 들면, 신경변성 질환을 앓지 않는 대상체)에서 기억 향상제로서 하나 이상의 HDAC 조절제와 함께 사용되는 HAT 아고니스트의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 노화 대상체(예를 들면, 55세 초과의 연령을 가진 대상체)에서 기억 향상제로서 하나 이상의 HDAC 조절제와 함께 사용되는 HAT 아고니스트의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인지 감소/손상과 관련된 다른 질환을 위한 기억 향상제로서 하나 이상의 HDAC 조절제와 함께 사용되는 HAT 아고니스트의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 HDAC 활성화제이다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 HDAC 억제제이다. 인지 감소/손상과 관련된 질환의 비한정적 예로는 정신 지체와 관련된 다양한 증후군 및 학습 장애와 관련된 증후군, 파킨슨병, 픽병, 루이소체 질환, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 크로이츠펠트-야콥병, 다운 증후군, 다계통 위축증, 뇌 철 축적 I형을 가진 신경 변성(할러포르텐-스파츠병), 순수 자율신경 부전, REM 수면 행동 장애, 경미한 인지 손상(MCI), 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA), 경미한 인지 결함, 노화, 알츠하이머병과 혼합된 혈관 치매, 비정상적인 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 신경변성 질환, 및 이들의 임의의 조합이 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 히스톤 단백질을 아세틸화함으로써, 대상체에서 유전자 발현을 증가시켜 기억 및 인지를 향상시킬 수 있는, 하나 이상의 HAT 조절제와 하나 이상의 HDAC 조절제의 조합을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 히스톤 단백질을 아세틸화함으로써, 대상체에서 유전자 발현을 증가시켜 기억 및 인지를 향상시킬 수 있는, 하나 이상의 HAT 활성화제와 하나 이상의 HDAC 억제제의 조합을 확인하는 방법을 제공한다.
신경변성 질환의 동물 모델, 예컨대, 상승된 수준의 봉입체를 나타내는 동물, 예를 들면, Aβ 축적 동물 모델(예를 들면, AD의 동물 모델), 또는, 예를 들면, 헌팅톤병에 대한 마우스 모델에서 시험될 HAT 조절제 및 HDAC 조절제 조합의 후보 풀을 줄이기 위해, HAT 조절제 또는 HDAC 조절제가 특정 특성을 갖는 지, 예컨대, 약 100 nM 이하의 EC50; 시험관내 히스톤 아세틸화 활성; 및 BBB를 침투하는 능력 중 하나 이상의 특성을 갖는 지에 근거하여 이 조절제들을 먼저 스크리닝할 수 있거나 선택할 수 있다. HAT 조절제 및 HDAC 조절제가 특정 특성을 갖는 지, 예컨대, 시험관내 히스톤 아세틸화 활성을 갖는 지, 또는 HAT 조절제 또는 HDAC 조절제 단독의 시험관내 히스톤 아세틸화에 비해 증가된 시험관내 히스톤 아세틸화를 야기하는 지에 근거하여 HAT 조절제 및 HDAC 조절제 조합을 먼저 스크리닝할 수 있거나 선택할 수 있다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환의 동물 모델, 예컨대, 상승된 수준의 봉입체를 나타내는 동물, 예를 들면, Aβ 축적 동물 모델(예를 들면, AD의 동물 모델), 또는, 예를 들면, 헌팅톤병에 대한 마우스 모델에서 HAT 조절제 및 HDAC 조절제 조합의 후보 풀을 시험하여, 이 조절제들이 대상체에서 유전자 발현을 증가시켜 기억 및 인지를 향상시키는 지를 확인할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, HAT 활성화제 화합물은 이 화합물이 다른 HAT들도 억제할 수 있을 가능성을 반드시 배제하지는 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, HDAC 억제제 화합물은 이 화합물이 다른 HAT들도 활성화시킬 수 있을 가능성을 반드시 배제하지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HAT 조절제이다. 본원에서 등장하는 용어 "조절한다"는 단백질 분자의 활성 또는 발현의 변화를 지칭한다. 예를 들면, 조절은 세크레타제(secretase) 단백질 분자의 단백질 활성, 결합 특성, 또는 임의의 다른 생물학적, 기능적 또는 면역학적 성질의 증가 또는 감소를 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 HAT를 활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 HAT를 억제한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HDAC 조절제이다. 본원에서 등장하는 용어 "조절한다"는 단백질 분자의 활성 또는 발현의 변화를 지칭한다. 예를 들면, 조절은 세크레타제 단백질 분자의 단백질 활성, 결합 특성, 또는 임의의 다른 생물학적, 기능적 또는 면역학적 성질의 증가 또는 감소를 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 HDAC를 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 HDAC를 활성화시킨다.
HAT 조절제 화합물은 생체 내에서 및/또는 시험관 내에서 HAT 분자(예를 들면, GCN5, GCN5L, PCAF 또는 HAT1)의 활성 및/또는 발현을 증가시키는 화합물일 수 있다. HAT 조절제 화합물은 발현을 통해, 번역 후 변형을 통해, 또는 다른 수단에 의해 HAT 단백질의 활성에 대한 그의 효과를 발휘하는 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 화합물은 HAT 단백질 또는 mRNA 발현, 또는 아세틸트랜스퍼라제 활성을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 99%, 또는 100%까지 증가시킨다.
HDAC 조절제 화합물은 생체 내에서 및/또는 시험관 내에서 HDAC 분자의 활성 및/또는 발현을 감소시키는 화합물일 수 있다. HDAC 조절제 화합물은 발현을 통해, 번역 후 변형을 통해, 또는 다른 수단에 의해 HDAC 단백질의 활성에 대한 그의 효과를 발휘하는 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제 화합물은 HDAC 단백질 또는 mRNA 발현, 또는 데아세틸트랜스퍼라제 활성을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 99%, 또는 100%까지 감소시킨다.
HAT 분자(예컨대, GCN5, GCN5L, PCAF 또는 HAT1)에 결합하고/하거나 HAT 분자의 활성 또는 발현에 대한 자극 효과를 가진 시험 화합물 또는 물질은 다양한 어세이에 의해 확인될 수 있다. 어세이는 시험 화합물 또는 공지된 HAT 리간드와 HAT 단백질의 활성 부위의 결합의 직접적인 또는 간접적인 측정을 포함하는 결합 어세이일 수 있다. 상기 어세이는 HAT 분자의 활성의 직접적인 또는 간접적인 측정을 포함하는 활성 어세이일 수도 있다. 어세이는 HAT mRNA 또는 단백질의 발현의 직접적인 또는 간접적인 측정을 포함하는 발현 어세이일 수도 있다. 다양한 스크리닝 어세이는 신경변성 장애, 예컨대, AD 또는 헌팅톤병(그러나, 이들로 한정되지 않음)에 대한 동물 모델에서 인지 및 시냅스 기능에 대한 시험 화합물의 효과의 측정을 포함하는 생체내 어세이와 조합될 수 있다. 상기 어세이는 세포 생존율에 대한 시험 화합물의 효과의 측정을 포함하는 어세이일 수 있다. 한 실시양태에서, 세포는 암세포, 예컨대, B 세포 림프종 세포주 또는 T 세포 림프종 세포주(예를 들면, Ly1, Ly7, Ly10, SU-DHL2, HH 또는 H9 세포주)(그러나, 이들로 한정되지 않음)이다.
HAT 분자의 발현의 억제제는 HAT 양성 세포 또는 조직을 시험 화합물과 접촉시키는 단계 및 세포에서 HAT 단백질 또는 HAT mRNA의 발현을 측정하는 단계를 통해 확인될 수 있다. 시험 화합물의 존재 하에서의 HAT 분자의 단백질 또는 mRNA 발현 수준을 시험 화합물의 부재 하에서의 HAT 단백질의 단백질 또는 mRNA 발현 수준과 비교할 수 있다. 그 다음, 시험 화합물은 이 비교에 근거하여 HAT 단백질(예컨대, GCN5, GCN5L, PCAF 또는 HAT1)의 발현의 억제제로서 확인될 수 있다. 다시 말해, 시험 화합물은 HAT 억제제 화합물(예컨대, 길항제)일 수도 있다.
HAT 분자의 발현의 활성화제는 HAT 양성 세포 또는 조직을 시험 화합물과 접촉시키는 단계 및 세포에서 HAT 단백질 또는 HAT mRNA의 발현을 측정하는 단계를 통해 확인될 수도 있다. 시험 화합물의 존재 하에서의 HAT 분자의 단백질 또는 mRNA 발현 수준을 시험 화합물의 부재 하에서의 HAT 단백질의 단백질 또는 mRNA 발현 수준과 비교할 수 있다. 그 다음, 시험 화합물은 이 비교에 근거하여 HAT 단백질(예컨대, GCN5, GCN5L, PCAF 또는 HAT1)의 발현의 활성화제로서 확인될 수 있다. 예를 들면, HAT 단백질 또는 mRNA의 발현이 시험 화합물의 부재 하에서보다 시험 화합물의 존재 하에서 통계학적으로 또는 유의미하게 더 많을 때, 상기 화합물은 HAT 단백질 또는 mRNA의 발현의 활성화제로서 확인된다. 다시 말해, 시험 화합물은 HAT 활성화제 화합물(예컨대, 아고니스트)일 수도 있다. 세포에서의 HAT 단백질 또는 mRNA의 발현 수준은 본원에 기재된 방법에 의해 측정될 수 있다.
실시간 생체분자 상호작용 분석(BIA)[McConnell, (1992); Sjolander, S., and Urbaniczky, C. Integrated fluid handling system for biomolecular interaction analysis. Anal. Chem. 1991, 63, 2338-2345; 전체로서 본원에 참고로 도입됨]을 이용하여 HAT 분자, HDAC 분자 또는 이의 변이체에 결합하는 시험 화합물의 능력의 확인을 달성할 수 있다. BIA는 임의의 상호작용제를 표지하지 않으면서 실시간으로 생체특이적 상호작용을 연구하는 기술이다(예를 들면, BIA-core™). 광학 현상 표면 플라스몬 공명(SPR)의 변화는 생물학적 분자들 사이의 실시간 반응의 표시로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 HAT 활성화제 단백질, 예컨대, GCN5, GCN5L, PCAF 또는 HAT1에 결합하는 화합물을 제공한다. 이 화합물은 본원에 기재된 스크리닝 방법 및 어세이에 의해 확인될 수 있고, HAT 활성화제 단백질의 활성 또는 발현을 향상시킬 수 있다.
HAT 분자에 결합하고/하거나 HAT 분자의 활성 또는 발현에 대한 자극 효과를 가진 시험 화합물 또는 물질은 HDAC 분자에 결합하는 하나 이상의 시험 화합물 또는 물질과 조합될 수 있다. 어세이는 HAT 분자 및/또는 HDAC 분자의 활성의 직접적인 또는 간접적인 측정을 포함하는 활성 어세이일 수 있다. 어세이는 HAT mRNA 또는 단백질 및/또는 HDAC mRNA 또는 단백질의 발현의 직접적인 또는 간접적인 측정을 포함하는 발현 어세이일 수도 있다. 다양한 스크리닝 어세이는 신경변성 장애, 예컨대, AD 또는 헌팅톤병(그러나, 이들로 한정되지 않음)에 대한 동물 모델에서 인지 및 시냅스 기능에 대한 HAT 활성화제 및 HDAC 억제제의 효과의 측정을 포함하는 생체내 어세이와 조합될 수 있다. 상기 어세이는 세포 생존율에 대한 시험 화합물의 효과의 측정을 포함하는 어세이일 수 있다. 한 실시양태에서, 세포는 암세포, 예컨대, B 세포 림프종 세포주 또는 T 세포 림프종 세포주(그러나, 이들로 한정되지 않음)이다. 한 실시양태에서, 조합된 HAT 활성화제 및 하나 이상의 HDAC 억제제의 효과는 HAT 활성화제 또는 HDAC 억제제 단독의 효과와 비교된다.
대표적인 HAT 활성화제의 합성은 예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 2011/072243호; 국제 특허출원 공보 제WO12/088420호 및 미국 특허 공보 제2013/0121919호(전체로서 본원에 참고로 각각 도입됨)에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, HAT 활성화제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
화학식 (I)
Figure pct00025
상기 식에서,
Ar은
Figure pct00026
이고;
Ra는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN 또는 NO2이고;
Rb는 H, OH, 할로겐, C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-헤테로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), SH, S-(C1-C6-알킬), S-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), SO2-(C1-C6-알킬), SO2-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-, O-(C3-C8-사이클로알킬)-N(R10)2, N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-(C3-C8-사이클로알킬)-R3, N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, O-아릴 또는 O-헤테로아릴이고;
Rc는 H, -(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬), C(=O)NH-페닐이고, 이때 페닐은 하나 이상의 할로 또는 할로알킬로 치환되고;
Rd는 H, OH, 할로겐, C1-C16-알킬, C1-C16-할로알킬, O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬)-페닐, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-S(C1-C6-알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, -N(R10)-(C1-C6-알킬), -N(R10)-(C2-C6-알케닐), -N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), -N(R10)-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, S-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, OCH2C(O)O(C1-C6-알킬), O-아릴, N-아릴, O-헤테로아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
U1 내지 U4는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 이때 U1 내지 U4는 각각 N이 아니고;
V는 결합, N 또는 CRc이고;
W 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR1이고;
X는 -CO-, -CON(R10)-, -CON(R10)(CH2)n-, -(CH2)nCON(R10)-, -(CH2)nCON(R10)( CH2)n-, -SON(R10)-, -SON(R10)(CH2)n-, -SO2N(R10)-, -SO2N(R10)(CH2)n-, -N(R10)C(=O)N(R10)-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO(CH2)n- 또는 -N(R10)CO(CH2)n-, -(CH2)nN(R10)-, -C=N-이거나;
Ar 및 X는 함께
Figure pct00027
Figure pct00028
를 형성하고;
Y는 결합, N 또는 CR2이고;
R1은 H, 할로겐, O-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)N(R10)2이고;
R2는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN, 또는 NO2이고;
R3은 N(R10), O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 사이클로알킬아미노이고;
R10은 독립적으로 H, -(C1-C4-알킬), -(C1-C4-할로알킬), -(C3-C8-사이클로알킬), -(C3-C8-헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Figure pct00029
는 이중 결합이고, R11은 O이거나,
Figure pct00030
는 단일 결합이고, R11은 -(C1-C6-알킬), -(C1-C6-알킬)-N(R10)2 또는 -(C1-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-이고;
n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 실시양태에서, HAT 활성화제는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
화학식 (I)
Figure pct00031
상기 식에서,
Ar은
Figure pct00032
이고;
Ra는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN 또는 NO2이고;
Rb는 H, OH, C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-헤테로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), SH, S-(C1-C6-알킬), S-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), SO2-(C1-C6-알킬), SO2-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-, O-(C3-C8-사이클로알킬)-N(R10)2, N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-(C3-C8-사이클로알킬)-R3, N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, O-아릴 또는 O-헤테로아릴이고;
Rc는 H, -(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬), C(=O)NH-페닐이고, 이때 페닐은 하나 이상의 할로 또는 할로알킬로 치환되고;
Rd는 H, OH, C1-C16-알킬, C1-C16-할로알킬, O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬)-페닐, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-S(C1-C6-알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, -N(R10)-(C1-C6-알킬), -N(R10)-(C2-C6-알케닐), -N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), -N(R10)-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, S-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, OCH2C(O)O(C1-C6-알킬), O-아릴, N-아릴, O-헤테로아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
U1 내지 U4는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 이때 U1 내지 U4는 각각 N이 아니고;
V는 결합, N 또는 CRc이고;
W 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR1이고;
X는 -CO-, -CON(R10)-, -CON(R10)(CH2)n-, -(CH2)nCON(R10)-, -(CH2)nCON(R10)( CH2)n-, -SON(R10)-, -SON(R10)(CH2)n-, -SO2N(R10)-, -SO2N(R10)(CH2)n-, -N(R10)C(=O)N(R10)-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO(CH2)n- 또는 -N(R10)CO(CH2)n-, -(CH2)nN(R10)-, -C=N-이거나;
Ar 및 X는 함께
Figure pct00033
Figure pct00034
를 형성하고;
Y는 결합, N 또는 CR2이고;
R1은 H, 할로겐, O-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)N(R10)2이고;
R2는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN, 또는 NO2이고;
R3은 N(R10), O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 사이클로알킬아미노이고;
R10은 독립적으로 H, -(C1-C4-알킬), -(C1-C4-할로알킬), -(C3-C8-사이클로알킬), -(C3-C8-헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Figure pct00035
는 이중 결합이고, R11은 O이거나,
Figure pct00036
는 단일 결합이고, R11은 -(C1-C6-알킬), -(C1-C6-알킬)-N(R10)2 또는 -(C1-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-이고;
n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물이다:
화학식 (Ia)
Figure pct00037
상기 식에서,
Ar은
Figure pct00038
이고;
Ra는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN 또는 NO2이고;
Rb는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-헤테로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-(C1-C6-알킬), O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), S-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C3-C8-사이클로알킬)-N(R10)2, N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-(C3-C8-사이클로알킬)-R3, N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, O-아릴 또는 O-헤테로아릴이고;
Rc는 H, -(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬), C(=O)NH-페닐이고, 이때 페닐은 하나 이상의 할로 또는 할로알킬로 치환되고;
Rd는 H, OH, -(C1-C6-알킬), O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, -N(R10)-(C1-C6-알킬), -N(R10)-(C2-C6-알케닐), -N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), -N(R10)-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, S-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, OCH2C(O)O-알킬, O-아릴, N-아릴, O-헤테로아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
W 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR1이고;
X는 -CO-, -CON(R10)-, -CON(R10)(CH2)n-, -(CH2)nCON(R10)-, -(CH2)nCON(R10)( CH2)n-, -SON(R10)-, -SON(R10)(CH2)n-, -SO2N(R10)-, -SO2N(R10)(CH2)n-, -N(R10)C(=O)N(R10)-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO(CH2)n- 또는 -N(R10)CO(CH2)n-, -(CH2)nN(R10)-, -C=N-이거나;
Ar 및 X는 함께
Figure pct00039
Figure pct00040
를 형성하고;
Y는 N 또는 CR2이고;
R1은 H, 할로겐, O-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)N(R10)2이고;
R2는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN, 또는 NO2이고;
R3은 N(R10), O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 사이클로알킬아미노이고;
R10은 독립적으로 H, -(C1-C4-알킬), -(C1-C4-할로알킬), -(C3-C8-사이클로알킬), -(C3-C8-헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물이고, 이때 R은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, C8H18, C15H26, C15H28, C15H30 또는 C15H32이다:
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물이다:
Figure pct00045
Figure pct00046
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00047
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00048
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00049
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (I)의 화합물의 예시적 제조 방법은 반응식 A에 제시되어 있다.
반응식 A
Figure pct00050
용매, 예컨대, 톨루엔에서 삼차 아민의 존재 하에서 화합물 A를 일차 아민으로 처리하고 가열하여 화합물 B를 수득할 수 있다. 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아마이드에서 염기, 예컨대, 탄산칼륨의 존재 하에서 할로겐화알킬 또는 할로겐화아미노알킬을 사용하여 화합물 B를 알킬화하여 화합물 C를 수득할 수 있다. 아미노-알킬 기를 함유하는 화합물 C의 경우, 요오드화메틸을 사용한 처리를 수행하여 메틸아미노 염을 수득할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 추가 예시적 제조 방법은 반응식 B에 제시되어 있다.
반응식 B
Figure pct00051
용매, 예컨대, 톨루엔에서 산, 예컨대, 인산의 존재 하에서 화합물 D를 아미노-알데하이드로 처리하여 화합물 E를 수득할 수 있다. 대안적으로, 용매, 예컨대, 피리딘에서 화합물 D를 포르메이트 공급원, 예컨대, 이소프로필 클로로포르메이트 또는 트리포스겐으로 처리하여 화합물 F를 수득할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 당분야에서 공지되어 있고, 문헌(Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66(1):1-19 (Jan. 1977); 전체로서 본원에 참고로 도입됨)에 나열된 염들로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염, 예를 들면, 할로겐화수소산염(예컨대, 염화수소산염 또는 브롬화수소산염), 황산염 또는 인산염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 염기 부가 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄 염이다. 일부 실시양태에서, 염기 부가 염은 테트라플루오로보로 염이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)을 가진 HAT 조절제 화합물 중 어느 한 HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제를 투여함으로써 신경변성 질환(예를 들면, AD, 헌팅톤병 또는 파킨슨병)을 앓는 대상체에서 봉입체(예를 들면, 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질 침착물, 천연 Tau 단백질 및 인산화된 Tau 단백질, 천연 알파-시누클레인 및 인산화된 알파-시누클레인, 리포푸신, 절단된 TARDBP(TDB-43), 또는 이의 조합)를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)을 가진 HAT 조절제 화합물 중 어느 한 HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제를 투여함으로써 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)을 가진 HAT 조절제 화합물 중 어느 한 HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법도 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화합물은 화학식 (I)의 화합물 중 어느 한 화합물 및 HDAC 조절제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 어느 한 화합물 및 HDAC 조절제이다:
Figure pct00052
Figure pct00053
일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 HDAC 억제제이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 양의 HAT 조절제 화합물 및 치료 양의 HDAC 조절제 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비정상적으로 상승된 아밀로이드 베타 플라크, 또는 상승된 Tau 단백질 수준, 또는 알파-시누클레인의 축적, 또는 리포푸신의 축적, 또는 절단된 TARDBP(TDB-43) 수준의 축적, 또는 이의 조합을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Aβ 단백질 침착물은 Aβ40 이성질체, Aβ42 이성질체 또는 이의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 대상체는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 봉입체 근염, 헌팅톤병, 파킨슨병, 또는 뇌 아밀로이드 혈관병증을 앓는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 앓는다. 추가 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 또는 여포성 림프종이다. 일부 실시양태에서, B 세포 림프종은 미만성 B 대세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 미만성 B 대세포 림프종은 배중심 유래의 미만성 B 대세포 림프종, 활성화된 B 세포 유래(ABC)의 미만성 B 대세포 림프종, 또는 비-배중심 유래의 미만성 B 대세포 림프종이다.
투여되는 용량은 대상체에서 신경변성 질환의 증상의 호전, 예컨대, 봉입체(예를 들면, 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질 침착물, 천연 Tau 단백질 및 인산화된 Tau 단백질, 천연 알파-시누클레인 및 인산화된 알파-시누클레인, 리포푸신, 절단된 TARDBP(TDB-43), 또는 이의 조합)의 감소 또는 기억 상실의 감소(그러나, 이들로 한정되지 않음)를 야기하기에 충분한 조성물의 치료 유효량일 수 있다. 예를 들면, 대상체에서 봉입체 또는 기억 상실의 적어도 약 25% 감소, 적어도 약 30% 감소, 적어도 약 40% 감소, 적어도 약 50% 감소, 적어도 약 60% 감소, 적어도 약 70% 감소, 적어도 약 80% 감소, 적어도 약 85% 감소, 적어도 약 90% 감소, 적어도 약 95% 감소, 적어도 약 97% 감소, 적어도 약 98% 감소 또는 100% 감소의 관찰은 신경변성 질환(예를 들면, AD, 헌팅톤병, 파킨슨병을 포함하나, 이들로 한정되지 않음)의 증상의 호전을 표시한다. 봉입체 발생을 감소시키는 데 있어서 이 효능은 예를 들면, 신경변성 질환 증상의 호전의 척도일 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 적어도 약 0.1 mg/kg 체중, 적어도 약 0.25 mg/kg 체중, 적어도 약 0.5 mg/kg 체중, 적어도 약 0.75 mg/kg 체중, 적어도 약 1 mg/kg 체중, 적어도 약 2 mg/kg 체중, 적어도 약 3 mg/kg 체중, 적어도 약 4 mg/kg 체중, 적어도 약 5 mg/kg 체중, 적어도 약 6 mg/kg 체중, 적어도 약 7 mg/kg 체중, 적어도 약 8 mg/kg 체중, 적어도 약 9 mg/kg 체중, 적어도 약 10 mg/kg 체중, 적어도 약 15 mg/kg 체중, 적어도 약 20 mg/kg 체중, 적어도 약 25 mg/kg 체중, 적어도 약 30 mg/kg 체중, 적어도 약 40 mg/kg 체중, 적어도 약 50 mg/kg 체중, 적어도 약 75 mg/kg 체중, 적어도 약 100 mg/kg 체중, 적어도 약 200 mg/kg 체중, 적어도 약 250 mg/kg 체중, 적어도 약 300 mg/kg 체중, 적어도 약 3500 mg/kg 체중, 적어도 약 400 mg/kg 체중, 적어도 약 450 mg/kg 체중, 적어도 약 500 mg/kg 체중, 적어도 약 550 mg/kg 체중, 적어도 약 600 mg/kg 체중, 적어도 약 650 mg/kg 체중, 적어도 약 700 mg/kg 체중, 적어도 약 750 mg/kg 체중, 적어도 약 800 mg/kg 체중, 적어도 약 900 mg/kg 체중 또는 적어도 약 1000 mg/kg 체중이다.
HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제 화합물은 대상체에게 1회 투여될 수 있다(예를 들면, 1회 주사 또는 주입). 대안적으로, HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제 화합물은 약 2일 내지 약 28일, 약 7일 내지 약 10일, 또는 약 7일 내지 약 15일의 기간 동안 이들을 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 이 화합물은 연간 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 또는 이의 조합의 기간 동안 대상체에게 매일 1회 또는 2회 투여될 수도 있다.
일부 실시양태에서, HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제 화합물은 대상체에게 사용되고/되거나, 사용을 위해 제형화되고/되거나 투여된다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제는 임의적으로 HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제를 포함하는 조성물로서, 또는 2개의 별도의 용량으로서 동시에 대상체에게 사용되고/되거나, 사용을 위해 제형화되고/되거나 투여된다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제는 상이한 시간에 대상체에게 사용되고/되거나, 사용을 위해 제형화되고/되거나 투여된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, HAT 조절제 화합물은 HDAC 조절제 전 또는 후에 사용되거나 투여된다. 한 실시양태에서, HAT 조절제는 적어도 약 1분, 2분, 5분, 10분, 30분, 45분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간 또는 24시간의 시간 간격을 두면서 HDAC 조절제 전 또는 후에 사용되거나 투여된다. 임의적으로, 일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 약 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 1주 초과의 시간 간격을 두고 대상체에게 사용되고/되거나, 사용을 위해 제형화되고/되거나 투여된다.
투여되는 용량은 공지된 요인, 예컨대, 활성 성분의 약물력학적 특성 및 이의 투여 방식 및 경로; 활성 성분의 투여 시간; 수용자의 연령, 성별, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병행 치료의 종류, 치료 빈도 및 원하는 효과; 및 배출 속도에 따라 변경될 수 있다.
본 발명의 치료 조성물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해, 예를 들면, LD50(집단의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료 효과적인 용량)을 측정함으로써 측정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 치료제가 유용하다. 일부 독한 부작용을 나타내는 치료 조성물도 사용될 수 있다.
HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제 화합물의 치료 유효 용량은 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 다수의 요인들에 의존할 수 있다. HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제 화합물의 용량은 예를 들면, 치료되는 대상체 또는 샘플의 정체성, 크기 및 상태에 따라 변경될 수 있고, 적용 가능한 경우 화합물이 투여되는 경로, 및 의사가 HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제 화합물이 갖기를 원하는 효과에 따라 변경될 수도 있다. 이 양은 숙련된 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제 화합물은 투여에 적합한 약학 조성물 내로 도입될 수 있다. 이러한 조성물은 HAT 조절제 화합물(예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 화합물 중 임의의 화합물, 또는 이의 조합) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다:
Figure pct00054
Figure pct00055
다른 조성물은 HDAC 조절제 화합물(예를 들면, 로미뎁신 또는 보리노스타트) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 다른 조성물은 HAT 조절제 화합물(예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 화합물 중 임의의 화합물, 또는 이의 조합), 하나 이상의 HDAC 조절제 화합물(예를 들면, 로미뎁신 또는 보리노스타트) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다:
Figure pct00056
Figure pct00057
상기 조성물은 단독으로 투여될 수 있거나, 식염수, 완충된 식염수, 덱스트로스 및 물을 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 멸균 생체적합성 약학 담체에 의해 투여될 수 있는 적어도 하나의 다른 물질, 예컨대, 안정화 화합물과 함께 투여될 수 있다. 조성물은 단독으로, 또는 다른 물질, 약물 또는 호르몬과 함께 환자에게 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시는 로미뎁신 및
Figure pct00058
(YF2) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시는 로미뎁신 및
Figure pct00059
의 약학 조합에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 개시는 로미뎁신,
Figure pct00060
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시는 로미뎁신,
Figure pct00061
및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 단독으로 또는 HDAC 조절제, 예컨대, 로미뎁신과 함께 사용된 HAT 조절제가 암 또는 신경변성 질환을 치료할 수 있다는 발견에 부분적으로 근거한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 단독으로 또는 HDAC 조절제, 예를 들면, 로미뎁신과 함께 HAT 조절제를 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 단독으로 또는 HDAC 조절제, 예를 들면, 로미뎁신과 함께 HAT 조절제를 사용하여 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 함께 사용될 때, HAT 조절제 및 HDAC 조절제의 특정 투여 순서는 중요하지 않다. 따라서, 일부 실시양태에서, HAT 조절제 및 HDAC 조절제는 동일한 시간에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 및 HDAC 조절제는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 및 HDAC 조절제는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 HDAC 조절제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 HAT 조절제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 HDAC 조절제, 예컨대, 로미뎁신을 현재 복용하고 있고, 대상체가 HDAC 조절제를 사용한 치료를 유지하는 동안 HAT 조절제가 투여된다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 HAT 활성화제이다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 HAT 억제제이다. 다른 실시양태에서, HDAC 조절제는 HDAC 억제제이다. 다른 실시양태에서, HDAC 조절제는 HDAC 활성화제이다.
일부 실시양태에서, HAT 조절제는 암 또는 신경변성 질환을 가진 환자에게 HDAC 조절제, 예를 들면, 로미뎁신과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제와 HDAC 조절제 사이의 상승작용 효과가 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 HAT 조절제와 HDAC 조절제의 조합된 사용으로 암 또는 신경변성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 소정 양의 HDAC 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 소정 양의 HAT 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하여 암 또는 신경변성 질환을 치료하거나 예방하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제와 HDAC 조절제 사이의 상승작용 효과가 관찰된다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 HDAC 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 HAT 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 조성물의 부분일 수 있고 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 단독으로 또는 다른 물질과 함께 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 물질은 암 또는 신경변성 질환을 치료하는 다른 물질이다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 로미뎁신, 보리노스타트, 벨리노스타트, 파노비노스타트, 엔티노스타트, 모세티노스타트, 아벡시노스타트, 퀴시노스타트, 가비노스타트 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 로미뎁신이다. 또 다른 실시양태에서, HDAC 억제제는 치다마이드, 레스미노스타트, 기비노스타트, 또는 케베트린이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 HAT 조절제와 HDAC 조절제의 조합된 사용으로 암 또는 신경변성 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제와 HDAC 조절제 사이의 상승작용 효과가 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, HAT 조절제 및 HDAC 조절제는 암 또는 신경변성 질환의 상승작용 치료를 나타내는 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 및 HDAC 조절제는 암 또는 신경변성 질환의 상승작용 치료 및/또는 예방을 나타내는 양으로 투여된다.
조성물에서 사용될 정확한 용량은 투여 경로, 및 고통 또는 장애의 심각성에도 의존할 것이고, 의사의 판단 및 각각의 환자의 환경에 따라 결정될 것이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, HDAC 조절제, 예를 들면, 로미뎁신은 공지된 방법 및 용량 범위로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 용량은 HAT 조절제가 단독으로 투여될 때 사용된다. 일부 실시양태에서, 용량은 HAT 조절제가 HDAC 조절제와 함께 투여될 때 사용된다. 일부 실시양태에서, 용량은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 정맥내로 투여된다.
HAT 조절제 및 HDAC 조절제(또는 HAT 조절제 및 HDAC 조절제 중 어느 하나, 또는 이들 둘 다의 약학적으로 허용 가능한 염)는 상이한 시간 또는 동일한 시간에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 HAT 조절제 및 HDAC 조절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 및 HDAC 조절제는 단일 제형, 예를 들면, 경구 제형으로 함께 존재한다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 및 HDAC 조절제는 단일 제형, 예를 들면, 정맥내 제형으로 함께 존재한다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제 및 HDAC 조절제는 따로 투여된다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 단일 제형, 예를 들면, 경구 제형으로 함께 존재한다. 일부 실시양태에서, HAT 조절제는 단일 제형, 예를 들면, 정맥내 제형으로 함께 존재한다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 단일 제형, 예를 들면, 경구 제형으로 함께 존재한다. 일부 실시양태에서, HDAC 조절제는 단일 제형, 예를 들면, 정맥내 제형으로 함께 존재한다.
본 발명에 따라, 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학 투여에 적합한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제, 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 물질의 사용은 당분야에서 잘 공지되어 있다. 활성 화합물에 적합한 임의의 보편적인 매질 및 물질이 사용될 수 있다. 보충 활성 화합물도 조성물 내로 도입될 수 있다.
본원에 기재된 치료 적용들 중 임의의 치료 적용은 예를 들면, 포유동물, 예컨대, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 토끼, 원숭이, 돼지, 양, 염소 또는 인간을 비롯한, 이러한 치료를 필요로 하는 임의의 대상체에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 마우스, 래트, 원숭이, 개 또는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 마우스, 원숭이 또는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명의 약학 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화될 수 있다. 예시적 투여 경로는 비경구, 예를 들면, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들면, 흡입), 경피(국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 아황산나트륨; 킬레이팅제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대, 아세트산염, 구연산염 또는 인산염 및 긴장성 조절제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨에 의해 조절될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다회 용량 바이알에 담겨질 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해 적합한 담체는 생리학적 식염수, 정균수, Cremophor EM™(BASF, 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 주사 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 주사 가능성이 존재할 정도로 유체 상태이어야 한다. 또한, 이 조성물은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 하고 미생물, 예컨대, 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 약학적으로 허용 가능한 폴리올, 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅제, 예컨대, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 요구된 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살에 의해 달성될 수 있다. 많은 실시양태들에서, 등장화제, 예를 들면, 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨 및/또는 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 유용할 수 있다. 주사 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
멸균 주사 용액은 본원에 나열된 성분들 중 요구된 한 성분 또는 이 성분들의 조합과 함께 HAT 조절제 화합물 및 HDAC 조절제 화합물을 요구된 양으로 적절한 용매에 도입한 후, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을, 염기성 분산 매질 및 본원에 나열된 다른 성분들 중 요구된 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 유용한 제조 방법의 예는 활성 성분과 임의의 추가 원하는 성분의 분말을 이의 미리 멸균 여과된 용액으로부터 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 가능한 담체를 포함한다. 이 조성물은 젤라틴 캡슐 내에 담겨질 수 있거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여를 목적으로 하는 경우, 활성 화합물은 부형제와 함께 도입될 수 있고 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 구강세척제로서 사용하기 위해 유체 담체를 사용하여 경구 조성물을 제조할 수도 있고, 이때 유체 담체 중의 화합물은 경구 적용되고 헹궈지고 뱉어지거나 삼켜진다.
약학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 부분으로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분들 중 임의의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미세결정성 셀룰로스, 검 트라가칸쓰 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(sterotes); 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오랜지 풍미제.
전신 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의해서도 달성될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 당분야에서 일반적으로 공지되어 있고, 예를 들면, 경점막 투여의 경우 세제, 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당분야에서 일반적으로 공지되어 있는 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태 또는 양태의 하나 이상의 특징은 본 발명의 범위 내에서 조합되고/되거나 재배열되어, 마찬가지로 본 발명의 범위 내에 있는 추가 실시양태를 생성할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
본 개시를 읽은 후 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 명확할 바와 같이, 본 개시의 실시양태는 상기 구체적으로 개시된 형태 이외의 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 특정 실시양태는 예시적 및 비제한적인 것으로서 간주되어야 한다. 당분야에서 숙련된 자는 과도한 실험을 이용하지 않고 본원에 기재된 특정 실시양태들과 동등한 다수의 실시양태들을 인식할 것이거나 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상기 설명에 함유된 예로 한정되기 보다는 오히려 첨부된 청구범위 및 이의 균등물에 기재된 바와 같다.
본 발명은 하기 비한정적 실시예에 의해 더 기술된다. 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병을 포함하는 신경변성 질환에 대한 마우스 모델의 예는 전체로서 본원에 참고로 각각 도입된 국제 특허출원 공보 제WO 2011/072243호 및 국제 특허출원 공보 제WO 2012/088420호에 기재되어 있다.
실시예
실시예는 본 발명의 보다 더 완전한 이해를 용이하게 하기 위해 이하에 제공된다. 하기 실시예는 본 발명을 만들고 실시하는 예시적 방식을 보여준다. 그러나, 대안적 방법을 이용하여 유사한 결과를 수득할 수 있기 때문에, 본 발명의 범위는 예시만을 위한 것인 이 실시예에 개시된 특정 실시양태들로 한정되지 않는다.
실시예 1:
반응식 1
Figure pct00062
메틸 2-메톡시-6-메틸벤조에이트, 4
아세토니트릴/물(1:1)(70 ㎖) 중의 1-메톡시-2,3-디메틸벤젠(1, 1.34 ㎖), 황산구리(II) 오수화물(2.5 g) 및 과산화이황산칼륨(8.1 g)의 강력한 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜, 정제 없이 추가 반응에 적합한 원하는 액체 생성물(2)을 생성하였다. 물(22.5 ㎖) 및 THF(11.2 ㎖) 중의 상기 생성물(2)(1.50 g)과 설팜산(1.30 g)의 용액을 실온에서 교반하였고, 5분 후 물(5 ㎖) 중의 NaClO2(1.180 g)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 NaOH(1 M)으로 추출하였다. 수용액을 HCl(6 N)으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜, 고체 생성물(3, 1.071 g)을 수득하였다. 염화티오닐(0.55 ㎖)을 메탄올(0.5 ㎖) 중의 상기 생성물(3)(83 mg)의 용액에 적가하였고, 반응물을 10시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 회전 증발기로 제거하였고, 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화된 용액으로 세척한 후, 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜, 미정제 생성물을 생성하였다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제는 무색 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(70 mg, 수율 80%). C10H12O3, MS-ESI: [M+H]+=181m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 2.29 (s, 3H, -CH3), 3.83 (s, 3H, -OCH3), 3.92 (s, 3H, -C(=O)OCH3), 6.76 (d, 1H, Jo=8.7Hz, H-5), 6.80 (dd, 1H, Jo=7.8Hz, Jm=0.6Hz, H-3), 7.25 (t, 1H, Jo=7.5Hz, Jm=8.4Hz, H-4).
메틸 2-(브로모메틸)-6-메톡시벤조에이트, 5
N-브로모석신이미드(250 mg) 및 촉매 양의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 사염화탄소(3.5 ㎖) 중의 생성물(4)(252 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 가시광선의 존재 하에서 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(195 mg, 수율 60%)을 생성하였다. C10H11BrO3, MS-ESI: [M+H]+=259m/z, [M+H]+ +2=261m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 3.83 (s, 3H, -OCH3), 3.94 (s, 3H, -C(=O)OCH3), 4.48 (s, 2H, -CH2Br), 6.89 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-5), 7.00 (d, 1H, Jo=7.5Hz, H-3), 7.33 (t, 1H, Jo=8.1Hz, H-4).
2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메톡시이소인돌린-1-온, 6
생성물(5)(130 mg), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(98 mg), 트리에틸아민(105 ㎕) 및 K2CO3(10 mg)의 용액을 6시간 동안 아세톤(1 ㎖)에서 환류시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트, 9.5:0.5)로 정제하여 원하는 생성물(65 mg, 수율 80%)을 수득하였다. C16H11ClF3NO2, MS-ESI: [M+H]+=342m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 4.01 (s, 3H, -OCH3), 4.80 (s, 2H, -CH2), 6.95 (d, 1H, Jo=8.1Hz, H-4), 7.08 (d, 1H, Jo=7.2Hz, H-6), 7.52 (d, 1H, Jo=9.0Hz, H-5'), 7.56 (t, 1H, Jo=8.0Hz, H-5), 8.06 (dd, 1H, Jo=9.2Hz, Jm=2.7Hz, H-6'), 8.23 (d, 1H, Jm=2.7Hz, H-2').
2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-하이드록시이소인돌린-1-온, RP23
보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중의 1 M, 0.4 ㎖)를 -20℃에서 1 ㎖의 디클로로메탄 중의 생성물(6)(34 mg)의 용액에 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 30분 동안 및 0℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉수에 붓고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 물로 세척하여 원하는 생성물(30 mg, 수율: 89%)을 수득하였다. C15H9ClF3NO2, MS-ESI: [M+H]+=328m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 4.86 (s, 2H, -CH2), 6.93 (dd, 1H, Jo=8.7Hz, Jm=0.6Hz, H-4), 7.02 (dd, 1H, Jo=7.8Hz, Jm=0.6Hz, H-6), 7.51 (t, 1H, Jo=8.0Hz, H-5), 7.55 (d, 1H, Jo=9.0Hz, H-5'), 8.04 (dd, 1H, Jo=8.7Hz, Jm=2.7Hz, H-6'), 8.14 (d, 1H, Jm=2.7, H-2'), 8.57 (s, 1H, sc. D2O, OH).
실시예 2:
반응식 2
Figure pct00063
2-에톡시-6-하이드록시벤조산, 8
NaOH(1 N)(6 ㎖)을 에탄올(3 ㎖) 중의 에틸 2-에톡시-6-하이드록시벤조에이트(7, 1 g)의 용액에 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류시킨 후, 농축하고 물 및 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 수용액을 분리하고 pH=1까지 산성화하여, 생성물(660 mg, 수율: 76%)의 침전을 수득하였고, 이 생성물을 여과하고 물로 세척하였다. C9H10O4, MS-ESI: [M+H]+=183m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 1.57 (t, 3H, Jv=7.2Hz, -CH2 CH 3 ), 4.32 (q, 2H, Jv=7.2Hz, -CH 2 CH3), 6.47 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-5), 6.71 (d, 1H, Jo=8.4hz, H-3), 7.39 (t, 1H, Jo=8.4Hz, H-4), 11.60 (s, 1H, C(=O)OH), 12.16 (s, 1H, OH).
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-에톡시-6-하이드록시벤즈아마이드, 9
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(900 mg)를 0℃에서 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 생성물(8)(660 mg) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(780 mg)의 용액에 점진적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 여과하였고, 침전물을 메탄올로부터 결정화하였다(608 mg, 수율: 67%). C16H13ClF3NO3, MS-ESI: [M+H]+=360m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 1.65 (t, 3H, Jv=6.9Hz, -CH2 CH 3 ), 4.27 (q, 2H, Jv=6.9Hz, -CH 2 CH3), 6.44 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-5), 6.67 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-3), 7.32 (t, 1H, Jo=8.4Hz, H-4), 7.48 (d, 1H, Jo=8.7Hz, H-5'), 7.77 (dd, 1H, Jo=8.7Hz, Jm=2.4Hz, H-6'), 7.91 (d, 1H, Jm=2.1Hz, H-2'), 10.66 (s, 1H, -C(=O)NH), 13.29 (s, 1H, OH).
2-(벤질옥시)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-에톡시벤즈아마이드, RP62
브롬화벤질(24 ㎕)을 DMF(1.5 ㎖) 중의 생성물(9)(70 mg) 및 K2CO3(36 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였고, 18시간 후 용매를 진공 하에서 증발시켰고, 잔사를 NaHCO3의 포화된 수용액과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 8:2)에 의한 정제는 원하는 생성물(50 mg, 수율: 60%)을 제공하였다. C23H19ClF3NO3, MS-ESI: [M-H]-=448m/z, [M+H]+=450m/z. 1H-NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.20 (t, 3H, Jv=6.9Hz, -CH2-CH 3 ), 4.02 (q, 2H, Jv=6.9Hz, -CH 2 -CH3), 5.10 (s, 2H, CH2-Ph), 6.70 (d, 1H, Jo=7.6Hz, H-3), 6.74 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-5), 7.12-7.34 (m, 6H), 7.49 (d, 1H, Jo=9.2Hz, H-5'), 7.90 (dd, 1H, Jo=8.8Hz, Jm=2.4Hz, H-6'), 8.25 (d, 1H, Jm=2.4Hz, H-2'), 10.67 (s, 1H, NH).
2-(벤질옥시)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-에톡시-N-메틸벤즈아마이드, RP65
요오도메탄(20 ㎕)을 실온에서 THF(2 ㎖) 중의 RP62(70 mg) 및 NaH(60% 오일 분산액, 9 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 교반하였고, 12시간 후 용매를 증발시켰고, 잔사를 HCl(1 M)으로 희석하고 디클로로메탄(2회)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 원하는 생성물(80 mg, 수율: 30%)을 수득하였다. C24H21ClF3NO3, MS-ESI: [M+H]+= 464m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 1.40 (dt, 3H, Jv=7.2Hz, -CH2 CH 3 ), 3.40 (s, 3H, N-CH3), 3.90 (dd, 1H, Jv=7.2Hz, -CH 2 CH3), 4.03 (dd, 1H, Jv=7.2, -CH 2 CH3), 4.90 (d, 1H, Jv=12Hz, CH2-Ph), 5.05 (d, 1H, Jv=12Hz, CH2-Ph), 6.33 (dd, 2H, Jo=7.6Hz, H-3 및 H-5), 7.04 (t, 1H, Jo=8.8Hz, H-4), 7.11 (dd, 1H, Jm=2.8Hz, Jo=9.0Hz, H-6'), 7.18 (d, 1H, Jo=8.8Hz, H-5'), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.46 (d, 1H, Jm=2.4Hz, H-2').
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-에톡시-6-하이드록시-N-메틸벤즈아마이드, RP71
에틸 아세테이트 중의 RP65(80 mg)의 용액을 24시간 동안 10% Pd/C(19 mg) 상에서 대기압에서 수소첨가하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켜 생성물(60 mg, 수율: 94%)을 제공하였다. C17H15ClF3NO3. 1H-NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 1.20-1.22 (m, 3H, -CH2 CH 3 ), 3.42 (s, 3H, N-CH3), 3.54-3.60 (m, 2H, -CH 2 CH3), 6.06 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-3), 6.49 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-5), 7.02-7.06 (m, 2H, H-6' 및 H-5'), 7.02-7.08 (m, 1H, H4), 7.40-7.42 (m, 1H, H-2'), 7.68 (s, 1H, OH).
실시예 3:
반응식 3
Figure pct00064
2-브로모-6-플루오로벤조산, 11
KOH(1 M)(25 ㎖) 중의 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴(10)의 용액을 2일 동안 교반하여 환류시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시켰고, HCl 농축액을 pH=2-3까지 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조하고 증발시켜 원하는 생성물(126 mg, 수율: 95%)을 수득하였다. C7H4BrFO2, MS-ESI: [M-H]-=218m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.14 (t, 1H, Jo=8.4Hz, H-4), 7.29-7.35 (m, 1H, H-3), 7.45 (d, 1H, H-5).
2-브로모-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-플루오로벤즈아마이드, RP106
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl, 74 mg)를 0℃에서 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중의 생성물(11)(65 mg)의 용액에 첨가한 후, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(64 mg)을 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔사를 메탄올로부터 결정화하였다(55 mg, 수율: 47%). C14H7BrClF4NO, MS-ESI: [M-H]-= 394m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.10 (t, 1H, Jo=8.4Hz, H-4), 7.30-7.40 (m, 3H, H-3, H-6' 및 H-5'), 7.02-7.08 (m, 1H, H-5), 7.40-7.42 (m, 1H, H-2'), 7.60 (s, 1H, NH).
실시예 4:
반응식 4
Figure pct00065
2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-4-하이드록시이소인돌린-1,3-디온, RP74
아세트산(3 ㎖) 중의 생성물(12)(100 mg) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질아민(111 ㎕)의 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 증발시켰고, 잔사를 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 9.9:0.1)(89 mg, 수율: 45%)로 정제하였다. C16H9ClF3NO3, MS-ESI: [M-H]-= 354m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 4.79 (s, 2H, CH2-Ph), 7.16 (d, 1H, Jo=8.0Hz, H-7), 7.38 (d, 1H, Jo=6.8Hz, H-5), 7.45 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-5'), 7.52 (dd, 1H, Jo=7.6Hz, Jm=2.0Hz, H-6'), 7.51-7.53 (br s, 1H, OH), 7.58 (dd, 1H, Jo=8.8Hz, Jo=8.4Hz, H-6), 7.72 (d, 1H, Jm=2.0Hz, H-2').
2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)이소인돌린-1,3-디온, RP78
DMF(2 ㎖) 중의 RP74(89 mg), 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드(40 mg) 및 K2CO3(86 mg)의 현탁액을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물(3회)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트, 5:5)로 정제하여 원하는 생성물(40 mg, 수율: 40%)을 제공하였다. C20H18ClF3N2O3, MS-ESI: [M+H]+= 427m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 2.37 (s, 6H, -N(CH3)2), 2.83 (t, 2H, Jv=6.0Hz, -OCH2 CH 2 -N-), 4.26 (t, 2H, Jv=6.0Hz, -OCH 2 CH2-N-), 4.78 (s, 2H, CH2-Ph), 7.18 (d, 1H, Jo=8.0Hz, H-7), 7.42 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-5), 7.43 (d, 1H, Jo=6.8Hz, H-5'), 7.53 (dd, 1H, Jo=8.4Hz, Jo=8.0Hz, Jm=2.0Hz, H-6'), 7.63 (dd, 1H, Jo=8.8Hz, Jo=8.4Hz, H-6), 7.72 (d, 1H, Jm=2.0Hz, H-2').
2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-4-에톡시이소인돌린-1,3-디온, RP79
DMF(2.5 ㎖) 중의 RP74(95 mg), 브로모에탄(23 ㎕) 및 K2CO3(93 mg)의 현탁액을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물(3회)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 6:4)로 정제하여 원하는 생성물(95 mg, 수율: 93%)을 제공하였다. C18H13ClF3NO3, MS-ESI: [M+H]+= 384m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 1.50 (t, 3H, Jv=7.2Hz, -CH2 CH 3 ), 4.24 (q, 2H, Jv=7.2Hz, -CH 2 CH3), 4.78 (s, 2H, CH2-Ph), 7.16 (d, 1H, Jo=8.0Hz, H-7), 7.40 (d, 1H, Jo=7.2Hz, H-5), 7.41 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-5'), 7.54 (dd, 1H, Jo=8.4Hz, Jm=2.0Hz, H-6'), 7.62 (dd, 1H, Jo=7.2Hz, H-6), 7.72 (d, 1H, Jm=2.0Hz, H-2').
실시예 5:
반응식 5
Figure pct00066
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-에톡시벤즈아마이드, 13
디이소프로필 아조디카복실레이트(128 ㎕)를 0℃에서 THF(2.5 ㎖) 중의 생성물(9), 2-디메틸아미노에탄올(65 ㎕) 및 트리페닐포스핀(170 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수(3회)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 9.4:0.6)에 의한 정제는 원하는 무색 오일을 제공하였다. C20H22ClF3N2O3, MS-ESI: [M+H]+=431m/z. 1H-NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 1.39 (t, 3H, Jv=6.9Hz, O-CH2 CH 3 ), 2.25 (s, 6H, N(CH3)2), 2.65 (t, 2H, Jv=5.4Hz, -OCH2 CH 2 N-), 4.09 (q, 2H, Jv=6.9Hz, -OCH 2 CH3), 4.19 (t, 2H, Jv=5.4Hz, -OCH 2 CH2N-), 6.59 (d, 1H, Jo=8.7Hz, H-3), 6.60 (d, 1H, Jo=8.7Hz, H-5), 7.28 (t, 1H, Jo=8.4Hz, Jo=8.7Hz, H-4), 7.46 (d, 1H, Jo=8.4Hz, H-5'), 7.80 (s, 1H, H-2'), 7.98 (d, 1H, Jo=8.1, H-6'), 8.71 (s, 1H, NH).
2-(2-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-3-에톡시페녹시)-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 요오다이드, RP17
요오도메탄(21 ㎕)을 디에틸 에테르(1.2 ㎖) 중의 생성물(13)(86 mg)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 백색 침전물을 여과로 수집하고 진공 하에서 건조하여 원하는 생성물(75 mg, 수율: 65%)을 제공하였다. C21H25ClF3IN2O3, MS-ESI: [M]+= 445m/z. 1H-NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.22 (t, 3H, Jv=7.1Hz, -OCH2 CH 3 ), 3.04 (s, 9H, -N(CH3)3), 3.64 (m, 2H, -OCH2 CH 2 N), 4.06 (q, 2H, Jv=6.9Hz, -OCH 2 CH3), 4.45 (m, 2H, -OCH 2 CH2N), 6.79 (dd, 2H, Jo=8.7Hz, Jm=2.0Hz, H-4 및 H-6), 7.39 (t, 1H, Jo=8.4Hz, H-5), 7.67 (d, 1H, Jo=8.7Hz, H-5'), 7.86 (d, 1H, Jo=8.1Hz, H-6'), 8.27 (d, 1H, Jm=2.4Hz, H-2'), 10.67 (s, 1H, NH).
실시예 6:
아이사토산 무수물을 4-클로로-3-트리플루오로메틸 아닐린과 반응시켜 RP95를 제공하였다:
반응식 6
Figure pct00067
실시예 7: 2-브로모 벤조산을 4-클로로-3-트리플루오로메틸 아닐린과 반응시켜 RP101을 제공하였다. RP101을 N,N-디메틸에탄 디아민과 반응시켜 RP102를 수득하였다.
반응식 7
Figure pct00068
실시예 8: 추적자 수준의 삼중수소 아세틸-CoA(Perkin Elmer)를 아세틸 도너로서 사용하여 시험관 내에서 코어 히스톤(닭 적혈구 히스톤, Millipore)을 아세틸화하기 위해 활성 pCAF(이. 콜라이에서 발현된 재조합 단백질, Millipore)를 사용하는 방사어세이를 이용하여 pCAF 효소 활성의 시험관내 측정을 수행하였다. 결과는 도 21에 제시되어 있다.
실시예 9: 암 및 염증 질환을 위한 치료제로서 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제 활성화제
1 내지 10 μM의 농도에서 p53의 아세틸화 및 p21의 유도를 유발하는 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제를 활성화시키는 일군의 화학 물질들이 본원에 기재되어 있다. 시험된 화학 물질들의 명칭은 다음과 같다: YF2, JF1, JF2, JF3, JF4, JF5, JF7, JF8, JF9, JF10, JF16, JF18, RP14, RP17, RP23, RP52, RP58, RP59, RP72, RP78, RP79, RP102. 대표적인 화합물의 합성의 구조 및 반응식에 대해서는 도 1 내지 4를 참조한다. 다른 화학 물질들의 합성은 예를 들면, 전체로서 본원에 참고로 각각 도입된 국제 특허출원 공보 제WO 2011/072243호; 국제 특허출원 공보 제WO 2012/088420호; 및 미국 특허 공보 제2013/0121919호에 기재되어 있다. 단일 물질로서 HAT 활성화제를 사용한 림프종 세포주의 치료는 24시간 내지 72시간에 걸쳐 세포 생존율에 적당한 영향을 미친다. 그러나, HAT 유도제(RP52, RP59, 그러나 RP14는 아님)와 HDAC 억제제, 예컨대, 로미뎁신의 조합은 48시간에서 시작하는 0.14만큼 낮은 상승작용 계수(1 미만의 상승작용 계수는 상승작용을 표시함)를 생성하고 세포 생존율을 감소시켰다(도 5 내지 18).
상이한 세포주들에서 평가된 로미뎁신과 RP14 사이의 상승작용에 대한 발광측정 어세이(도 5 내지 7): 세포는 비처리되었거나("c"로 표지된 막대); 1.5 nM 로미뎁신만으로 처리되었거나("1.5 R"로 표지된 막대); 1 내지 10 μm의 증가하는 농도의 RP14만으로 처리되었거나(1, 2, 4, 6, 8 또는 10으로 표지된 막대); 1 내지 10 μm의 증가하는 농도의 RP14와 함께 1.5 nM 로미뎁신으로 처리되었다(R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대).
상이한 세포주들에서 평가된 로미뎁신과 RP52 사이의 상승작용에 대한 발광측정 어세이(도 8 내지 10): 세포는 비처리되었거나("c"로 표지된 막대); 1.5 nM 로미뎁신만으로 처리되었거나("1.5 R"로 표지된 막대); 1 내지 10 μm의 증가하는 농도의 RP52만으로 처리되었거나(1, 2, 4, 6, 8 또는 10으로 표지된 막대); 1 내지 10 μm의 증가하는 농도의 RP52와 함께 1.5 nM 로미뎁신으로 처리되었다(R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대).
상이한 세포주들에서 평가된 로미뎁신과 RP59 사이의 상승작용에 대한 발광측정 어세이(도 11 내지 13): 세포는 비처리되었거나("c"로 표지된 막대); 1.5 nM 로미뎁신만으로 처리되었거나("1.5 R"로 표지된 막대); 1 내지 10 μm의 증가하는 농도의 RP59만으로 처리되었거나(1, 2, 4, 6, 8 또는 10으로 표지된 막대); 1 내지 10 μm의 증가하는 농도의 RP59와 함께 1.5 nM 로미뎁신으로 처리되었다(R+1, R+2, R+4, R+6, R+8 또는 R+10으로 표지된 막대).
상이한 세포주들에서 평가된 로미뎁신과 상이한 HAT 활성화제(RP14, RP52, RP72, JF2) 사이의 상승작용에 대한 발광측정 어세이(도 14 및 15): 세포는 비처리되었거나("H9"로 표지된 막대); 2.5 nM 로미뎁신만으로 처리되었거나("R 2.5 nM"로 표지된 막대); HAT 활성화제만으로 처리되었거나(RP14, RP52, RP72, JF2로 표지된 막대); HAT 활성화제와 함께 2.5 nM 로미뎁신으로 처리되었다(R+RP14, R+RP52, R+RP72, R+JF2로 표지된 막대).
상이한 세포주들에서 평가된 로미뎁신과 RP14 사이의 상승작용에 대한 발광측정 어세이(도 16 및 17): 세포는 비처리되었거나("H9"로 표지된 막대); 2 nM 로미뎁신만으로 처리되었거나("R2 nM"로 표지된 막대); 0.1 내지 10 μm의 증가하는 농도의 RP14만으로 처리되었거나(RP14 0.1 μM, RP14 1 μM, RP14 2.5 μM, RP14 5 μM, RP14 10 μM로 표지된 막대); 0.1 내지 10 μm의 증가하는 농도의 RP14와 함께 2 nM 로미뎁신으로 처리되었다(R+RP14 0.1 μM, R+RP14 1 μM, R+RP14 2.5 μM, R+RP14 5 μM, R+RP14 10 μM로 표지된 막대).
상이한 세포주들에서 평가된 로미뎁신과 RP72 사이의 상승작용에 대한 발광측정 어세이(도 18): 세포는 비처리되었거나("HH"로 표지된 막대); 1.25 nM 로미뎁신만으로 처리되었거나("R1.25 nM"로 표지된 막대); 0.1 내지 10 μm의 증가하는 농도의 RP72만으로 처리되었거나(RP72 0.1 μM, RP72 1 μM, RP72 2.5 μM, RP72 5 μM, RP72 10 μM로 표지된 막대); 0.1 내지 10 μm의 증가하는 농도의 RP72와 함께 1.25 nM 로미뎁신으로 처리되었다(R+RP72 0.1 μM, R+RP72 1 μM, R+RP72 2.5 μM, R+RP72 5 μM, R+RP72 10 μM로 표지된 막대).
RP52를 사용한 미만성 B 대세포 림프종 세포주(OCI-Ly1 및 Su-DHL6)의 처리는 세포 주기의 핵심 조절제인 p53의 증가된 아세틸화 및 p21의 유도를 유발하였다(도 19a 및 19b). 세포를 24시간 동안 로미뎁신 1.5 nM, RP52 5 μM 또는 이의 조합으로 처리한 후, RIPA 완충제로 용해시켰다. 총 p53, 아세틸화된 p53 및 p21의 수준을 웨스턴 블롯 분석으로 검출하였다. 사용된 항체는 항-아세틸-p53(Santa Cruz), 항-p53 DO-1(Abcam) 및 항-p21(Cell Signaling)이었다.
HAT 활성화제에 의해 유도된 핵심 종양 억제제의 약물-조절 및 이 활성화제와 HDAC 억제제의 강력한 상승작용은 암 및 염증 장애의 치료를 위한 이들 신규 화학 물질들의 추가 개발에 대한 신뢰를 제공한다.
도 20a 내지 20d는 48시간에서 비-호지킨 림프종 세포주의 패널에서 21종의 HAT 활성화제 화합물에 대한 농도-효과 관계를 보여준다. 시험된 세포주는 배중심 유래(GC)의 미만성 B 대세포 림프종(DLBCL) 세포주(Ly1, Ly7), 활성화된 B 세포 유래(ABC)의 미만성 B 대세포 림프종(DLBCL) 세포주 (Ly10, SU-DHL2), 또는 T 세포 림프종 세포주(HH, H9)이었다. 세포를 조건당 1 ㎖의 부피로 3x105개 세포/㎖의 농도로 플레이팅하였고, 생존율을 세포 역가 글로(glo) 어세이로 측정하였다. 단일 물질 활성의 평가를 위해 세포를 2가지 농도(2.5 μM 및 5 μM)에서 HAT 활성화제로 처리하였다. 21종의 HAT 활성화제 화합물(YF2, JF1, JF3, JF4, JF5, JF7, JF8, JF9, JF10, JF16, JF18, RP14, RP17, RP23, RP52, RP58, RP59, RP72, RP78, RP79, RP102)과 범-부류 히스톤 데아세틸라제 억제제인 로미뎁신의 상승작용을 억제 농도 10%(1 nM) 및 20%(1.5 nM)에서 평가하였다. 상승작용 계수를 상대적 위험 비(RRR)로서 계산하였다. RRR<1의 값을 제공하는 조합은 상승작용적인 반면, RRR>1의 값을 제공하는 조합은 길항작용적이고, RRR=1의 값을 제공하는 조합은 상가적이다. 도 20a는 48시간에서 단일 물질로서 또는 로미뎁신과 함께 사용된 HAT 활성화제 YF2, JF1, JF3, JF4, JF5, JF7, JF8, JF9, JF10, JF16, JF18로 처리된 세포의 퍼센트 생존율을 보여준다. 도 20b는 48시간에서 단일 물질로서 또는 로미뎁신과 함께 사용된 HAT 활성화제 RP14, RP17, RP23, RP52, RP58, RP59, RP72, RP78, RP79, RP102로 처리된 세포의 퍼센트 생존율을 보여준다. 도 20c는 48시간에서 단일 물질로서 또는 로미뎁신과 함께 사용된 HAT 활성화제 YF2, JF1, JF3, JF4, JF5, JF7, JF8, JF9, JF10, JF16, JF18로 처리된 세포에 대한 상대적 위험 비(RRR)로서 계산된 상승작용 계수를 보여준다. 도 20d는 48시간에서 단일 물질로서 또는 로미뎁신과 함께 사용된 HAT 활성화제 RP14, RP17, RP23, RP52, RP58, RP59, RP72, RP78, RP79, RP102로 처리된 세포에 대한 상대적 위험 비(RRR)로서 계산된 상승작용 계수를 보여준다.
도 22a 내지 22e는 B 세포 림프종 세포주에서 HAT 활성화제 화합물인 JF1과 로미뎁신(범-부류 HDAC 억제제)의 상승작용 효과를 보여준다. JF1과 로미뎁신 사이의 상승작용을 Pfeiffer(EP300 야생형/CREBBP 돌연변이) 및 SUDHL-10 세포(EP300 돌연변이/CREBBP Δ)에서 평가하였다. 도 22a 및 22b에 표시된 바와 같이 상기 세포를 단독으로 또는 함께 사용된 증가하는 농도의 JF1 및 로미뎁신에 노출시켰다. 엑세스 오버 블리스를 계산하였다. 약물 상승작용은 엑세스 오버 블리스(EOB)에 의해 확인될 것이다. 블리스는 식 X= (A+B)-(A*B)에 의해 계산되는데; 이때 X는 효과(억제)를 가진 2개의 단일 화합물인 A 및 B에 대한 조합된 반응을 표시한다. 동일한 용량에서 약물 A와 B의 조합에 의해 유도된 블리스와 관찰된 성장 억제(Y) 사이의 차이는 EOB(EOB=Y-X)로서 명명된다18,19. 10 초과의 EOB는 상승작용을 내포한다. 강한 상승작용은 SUDHL-10에서 관찰된 반면, 약한 상승작용은 Pfeiffer에서 관찰되었다. JF1과 로미뎁신의 상승작용 효과를 B 세포 림프종 세포주의 패널(N = 5)에서도 평가하였다(도 22c 내지 22e). 세포를 48시간(도 22c) 및 72시간(도 22d) 동안 상이한 농도의 JF1 및 로미뎁신으로 처리하였고, 모든 5종의 세포주들에 대해 상기 두 시점에 대한 엑세스 오버 블리스를 계산하였다. SUDHL-6 및 Pfeiffer(굵은 글자체)를 2, 2.5, 3 nM JF1로 처리한 반면, 나머지 세포주들을 2, 3, 4 μM JF1로 처리하였다. 각각의 세포주 및 각각의 시점에서 JF1과 로미뎁신의 상승작용은 도 22e에 표시되어 있다. 상승작용은 10의 엑세스 오버 블리스에 의해 정의된다. EP300 돌연변이를 가진 세포주는 EP300 야생형(wt) 세포주보다 더 강한 상승작용을 가진다. 도 22a 내지 22e에 개시된 세포주의 유전적 상태는 다음과 같다: Pfeiffer: EP300 야생형/CREBBP 불일치 돌연변이; SUDHL-10: EP300 불일치 돌연변이/CREBBP 절두 돌연변이; SUDHL-6: EP300 불일치 돌연변이/CREBBP 절두 돌연변이; RIVA: EP300 야생형/CREBBP 절두 돌연변이; Ly-7: EP300 야생형/CREBBP 야생형.
도 23은 10종의 B 세포 림프종 세포주들 및 4종의 T 세포 림프종 세포주들에서 JF1(HAT 활성화제 화합물)과 로미뎁신(범-부류 HDAC 억제제)의 상승작용 효과를 보여준다. 세포를 72시간 동안 다양한 조합으로 증가하는 농도의 JF1 및 로미뎁신에 노출시켰고, 엑세스 오버 블리스(EOB)를 계산하였다. 데이터는 적어도 20의 EOB에 의해 정의된 바와 같이 로미뎁신과 함께 사용된 JF1로 처리된 14종의 세포주들 중 5개의 세포주들(36%)에서 강한 상승작용이 발견되었다는 것을 보여준다.
도 24는 7종의 B 세포 림프종 세포주들에서 YF2(HAT 활성화제 화합물)와 로미뎁신(범-부류 HDAC 억제제)의 상승작용 효과를 보여준다. 세포를 72시간 동안 다양한 조합으로 증가하는 농도의 YF2 및 로미뎁신에 노출시켰고, 엑세스 오버 블리스(EOB)를 계산하였다. 데이터는 적어도 20의 EOB에 의해 정의된 바와 같이 로미뎁신과 함께 사용된 YF2로 처리된 7종의 세포주들 중 6종의 세포주들(86%)에서 강한 상승작용이 발견되었다는 것을 보여준다. Pfeiffer 세포에서만 약물 조합이 강한 반응을 보여주지 못하였다.
도 25a 및 25b는 질량 분광측정에 의해 정량될 때 로미뎁신과 함께 HAT-활성화제 JF1 및 YF2가 B 세포 림프종 세포주에서 히스톤 아세틸화에 발휘하는 상승작용 효과를 비교한다. 이 실험에서, 세포를 5,000개 세포/㎖로 시딩하고 48시간 동안 단독으로 또는 함께 사용된 YF2(6 μM), JF1(3 μM) 및 로미뎁신(1.5 nM)에 노출시켰다. 처리 후, 히스톤 추출을 위해 SUDHL-6(EP300 돌연변이/CREBBP 돌연변이, 도 25a) 및 SUDHL-10 세포(EP300 돌연변이/CREBBP 돌연변이, 도 25b)를 회수하였다.
상기 언급된 농도에서 로미뎁신, JF1, YF2, JF1/로미뎁신 및 YF2/로미뎁신을 사용한 SUDHL-6 세포의 처리는 5종의 라이신-아세틸화된 히스톤의 추출을 야기하였다: H2A:K5AC, H3.1:K27AC, H3.3:K27AC, H3:K9AC 및 H3:K18AC. 각각의 경우, JF1, YF2 또는 로미뎁신만을 사용한 세포의 개별 처리에 비해 JF1/로미뎁신 및 YF2/로미뎁신의 사용 시 히스톤 아세틸화의 증가를 보이는 상승작용 효과(대조군에 비해 처리군의 배수 변화로서 계산됨)가 관찰되었다(도 25a). 로미뎁신과 함께 사용된 JF1 또는 YF2는 단일 물질 효과에 비해 히스톤의 전반적인 아세틸화를 유도하였다. 히스톤 H3:K9AC의 경우, 상기 두 조합 처리는 대조군에 비해 아세틸화의 10배 증가를 야기하였는데, 이 증가는 로미뎁신에 비해 2약 2배 증가 및 YF2 또는 JF1 단독에 비해 8배 증가에 이르렀다.
SUDCL-6 세포주에 대한 상승작용 추세는 SUDCL-10의 경우에도 분명하다(도 25b). 전술된 방식과 동일한 방식으로, SUDHL-10 세포를 로미뎁신, JF1, YF2, JF1/로미뎁신 및 YF2/로미뎁신으로 따로 처리하였고, 히스톤 아세틸화의 배수 변화를 측정하였다. 로미뎁신과 함께 사용된 JF1 또는 YF2는 단일 물질 효과에 비해 히스톤의 전반적인 아세틸화를 유도하였다. JF1/로미뎁신 조합은 대조군 및 로미뎁신 단독과 비교될 때 YF2/로미뎁신보다 약간 더 우수한 상승작용 효과를 나타내었지만, 상기 두 조합은 본 연구에서 조사된 모든 히스톤들에 걸쳐 상승작용 효과를 나타내었다. H3:K18AC에 대해 확인된 최대 효과는 로미뎁신 단독에 비해 JF1/로미뎁신 조합의 경우 약 1.8배 증가이었으나, 다른 히스톤들의 경우에도 유사한 수준(약 1.6배 향상)이 관찰되었다. YF2/로미뎁신 조합은 H3:K9AC에 대한 약 1.6배의 최대 상승작용 효과를 나타내었다.
도 26은 단독으로 또는 로미뎁신과 함께 사용된 JF1 및 YF2가 HAT-돌연변이된 세포주에서 히스톤 아세틸화에 미치는 효과를 보여주는 웨스턴 블롯을 제공한다. 세포를 SUDHL-6 및 SUDHL-10(EP300 돌연변이/CREBBP 돌연변이)에서 48시간 동안 단독으로 또는 함께 사용된 YF2 및 로미뎁신에 노출시켰다. 히스톤 아세틸화에 대한 YF2의 상승작용 효과를, 로딩 대조군으로서 사용된 히스톤 H3을 사용한 웨스턴 블롯으로 평가하였다. 로미뎁신과 함께 사용된 YF2는 단일 물질 효과에 비해 히스톤 H3의 전반적인 아세틸화를 유도하였다.
균등물
당분야에서 숙련된 자는 과도한 실험을 이용하지 않으면서 본원에 기재된 특정 물질 및 절차에 대한 다수의 균등물들을 인식할 것이거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고, 하기 청구범위에 의해 커버된다.

Claims (55)

  1. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, HAT 활성화제가 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 방법:
    화학식 (I)
    Figure pct00069

    상기 식에서,
    Ar은
    Figure pct00070
    이고;
    Ra는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN 또는 NO2이고;
    Rb는 H, OH, 할로겐, C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-헤테로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), SH, S-(C1-C6-알킬), S-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), SO2-(C1-C6-알킬), SO2-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-, O-(C3-C8-사이클로알킬)-N(R10)2, N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-(C3-C8-사이클로알킬)-R3, N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, O-아릴 또는 O-헤테로아릴이고;
    Rc는 H, -(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬), C(=O)NH-페닐이고, 이때 페닐은 하나 이상의 할로 또는 할로알킬로 치환되고;
    Rd는 H, OH, 할로겐, C1-C16-알킬, C1-C16-할로알킬, O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬)-페닐, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-S(C1-C6-알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, -N(R10)-(C1-C6-알킬), -N(R10)-(C2-C6-알케닐), -N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), -N(R10)-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, S-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, OCH2C(O)O(C1-C6-알킬), O-아릴, N-아릴, O-헤테로아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
    U1 내지 U4는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 이때 U1 내지 U4는 각각 N이 아니고;
    V는 결합, N 또는 CRc이고;
    W 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR1이고;
    X는 -CO-, -CON(R10)-, -CON(R10)(CH2)n-, -(CH2)nCON(R10)-, -(CH2)nCON(R10)( CH2)n-, -SON(R10)-, -SON(R10)(CH2)n-, -SO2N(R10)-, -SO2N(R10)(CH2)n-, -N(R10)C(=O)N(R10)-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO(CH2)n- 또는 -N(R10)CO(CH2)n-, -(CH2)nN(R10)-, -C=N-이거나;
    Ar 및 X는 함께
    Figure pct00071
    Figure pct00072
    를 형성하고;
    Y는 결합, N 또는 CR2이고;
    R1은 H, 할로겐, O-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)N(R10)2이고;
    R2는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN, 또는 NO2이고;
    R3은 N(R10), O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 사이클로알킬아미노이고;
    R10은 독립적으로 H, -(C1-C4-알킬), -(C1-C4-할로알킬), -(C3-C8-사이클로알킬), -(C3-C8-헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Figure pct00073
    는 이중 결합이고, R11은 O이거나,
    Figure pct00074
    는 단일 결합이고, R11은 -(C1-C6-알킬), -(C1-C6-알킬)-N(R10)2 또는 -(C1-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-이고;
    n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, HAT 활성화제가 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, C8H18, C15H26, C15H28, C15H30 또는 C15H32인 방법:
    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, HAT 활성화제가 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00079

    Figure pct00080
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, HAT 활성화제가 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00081
  6. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    Figure pct00082
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    Figure pct00083
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 B 세포 림프종, 결장암, 폐암, 신장암, 방광암, T 세포 림프종, 골수종, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 조혈 신생물, 흉선종, 림프종, 육종, 폐암, 간암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 자궁암, 신장 세포 암종, 간세포암, 선암종, 유방암, 췌장암, 간암, 전립선암, 두경부 암종, 갑상선 암종, 연조직 육종, 난소암, 원발성 또는 전이성 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 뇌암, 맥관육종, 혈관육종, 골육종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 정소암, 자궁암, 자궁경부암, 위장암, 중피종, 에윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 유두 선암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 폐 암종, 상피 암종, 자궁경부암, 정소 종양, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경교종, 뇌수막종, 망막모세포종, 백혈병, 흑색종, 신경모세포종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 다발성 골수종, 여포성 림프종 또는 수질 암종을 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, HAT 활성화제가 히스톤 아세틸화를 증가시키는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제가 히스톤 아세틸화를 증가시키는 것인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 히스톤 아세틸화가 히스톤 H2B, H3, H4, 또는 이의 조합의 아세틸화를 포함하는 것인 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 히스톤 아세틸화가 히스톤 라이신 잔기 H3K4, H3K9, H3K14, H4K5, H4K8, H4K12, H4K16, 또는 이의 조합의 아세틸화를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, HAT 활성화제가 p53 아세틸화를 증가시키는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제가 p53 아세틸화를 증가시키는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제가 로미뎁신(romidepsin), 보리노스타트(vorinostat), 벨리노스타트(belinostat), 파노비노스타트(panobinostat), 엔티노스타트(entinostat), 모세티노스타트(mocetinostat), 아벡시노스타트(abexinostat), 퀴시노스타트(quisinostat) 또는 가비노스타트(gavinostat)인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제가 로미뎁신 또는 보리노스타트인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제가 로미뎁신인 방법.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제가 치다마이드(chidamide), 레스미노스타트(resminostat), 기비노스타트(givinostat) 또는 케베트린(kevetrin)인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 결장암, 폐암, 신장암, 백혈병, CNS 암, 흑색종, 난소암, 유방암 또는 전립선암인 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 결장암, 신장암, T 세포 백혈병, 골수종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 신장 세포 암종, 선암종, 교모세포종, 유방 암종, 전립선 암종, 또는 폐 암종인 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 또는 여포성 림프종인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, B 세포 림프종이 미만성 B 대세포 림프종인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 미만성 B 대세포 림프종이 배중심 유래의 미만성 B 대세포 림프종, 활성화된 B 세포 유래(ABC)의 미만성 B 대세포 림프종, 또는 비-배중심 유래의 미만성 B 대세포 림프종인 방법.
  24. 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질 침착물의 감소를 필요로 하는 대상체에서 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질 침착물을 감소시키는 방법으로서, HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 대상체가 비정상적으로 상승된 수준의 아밀로이드 베타 플라크를 나타내는 것인 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 대상체가 알츠하이머병, 루이소체 치매, 봉입체 근염, 또는 뇌 아밀로이드 혈관병증을 앓고 있는 것인 방법.
  27. 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는 방법으로서, HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 신경변성 질환이 부신백질이영양증(ALD), 알코올중독, 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(루게릭병), 모세혈관 확장성 운동실조증, 바텐병(스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병으로서도 공지되어 있음), 소 해면상 뇌병증(BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 가족성 치명적 불면증, 전두측두엽 변성, 헌팅톤병, HIV 관련 치매, 케네디병, 크라베병, 루이소체 치매, 신경보렐리아증, 마카도-조셉병(척수소뇌성 운동실조증 3형), 다계통 위축증, 다발성 경화증, 기면증, 니만 픽병, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 핵상마비, 레트 증후군, Tau 양성 전두측두엽 치매, Tau 음성 전두측두엽 치매, 레프섬병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 따른 척수의 아급성 연합 변성, 스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병, 바텐병, 척수소뇌성 운동실조증, 척수 근육 위축증, 스틸-리처드슨-올스제브스키병, 척수로, 또는 독성 뇌병증을 포함하는 것인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병, ALS, 파킨슨병 및 헌팅톤병으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병인 방법.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 신경변성 질환이 헌팅톤병인 방법.
  32. 신경변성 질환을 앓고 있는 대상체에서 기억 유지를 증가시키는 방법으로서, HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 신경변성 질환이 부신백질이영양증(ALD), 알코올중독, 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(루게릭병), 모세혈관 확장성 운동실조증, 바텐병(스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병으로서도 공지되어 있음), 소 해면상 뇌병증(BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 가족성 치명적 불면증, 전두측두엽 변성, 헌팅톤병, HIV 관련 치매, 케네디병, 크라베병, 루이소체 치매, 신경보렐리아증, 마카도-조셉병(척수소뇌성 운동실조증 3형), 다계통 위축증, 다발성 경화증, 기면증, 니만 픽병, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 핵상마비, 레트 증후군, Tau 양성 전두측두엽 치매, Tau 음성 전두측두엽 치매, 레프섬병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 따른 척수의 아급성 연합 변성, 스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병, 바텐병, 척수소뇌성 운동실조증, 척수 근육 위축증, 스틸-리처드슨-올스제브스키병, 척수로, 또는 독성 뇌병증을 포함하는 것인 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병인 방법.
  35. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 적어도 하나의 돌연변이체 HAT 효소 유전자를 가진 것인 방법.
  36. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 야생형 EP300 및 야생형 CREBBP 유전자를 가진 것인 방법.
  37. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 야생형 EP300 및 CREBBP 돌연변이체 유전자를 가진 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 돌연변이가 EP300의 단 하나의 대립유전자 상에 있는 것인 방법.
  39. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 돌연변이체 EP300 및 CREBBP 야생형 유전자를 가진 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 돌연변이가 EP300의 단 하나의 대립유전자 상에 있는 것인 방법.
  41. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 돌연변이체 EP300 및 CREBBP 돌연변이체 유전자를 가진 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 돌연변이가 EP300의 단 하나의 대립유전자 상에 그리고 CREBBP의 단 하나의 대립유전자 상에 있는 것인 방법.
  43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 림프종인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 림프종이 미만성 B 대세포 림프종 및/또는 여포성 림프종인 방법.
  45. 제35항 내지 44항 중 어느 한 항에 있어서, HAT 활성화제가
    Figure pct00084
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  46. 제35항 내지 44항 중 어느 한 항에 있어서, HAT 활성화제가
    Figure pct00085
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  47. 제46항에 있어서, HDAC 억제제가 로미뎁신인 방법.
  48. HAT 활성화제 및 HDAC 억제제를 포함하는 약학 조성물.
  49. 제48항에 있어서, HAT 활성화제가 하기 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 것인 약학 조성물:
    화학식 (I)
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    Ar은
    Figure pct00087
    이고;
    Ra는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN 또는 NO2이고;
    Rb는 H, OH, 할로겐, C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-헤테로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), SH, S-(C1-C6-알킬), S-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), SO2-(C1-C6-알킬), SO2-(C1-C6-알킬)CO2-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-, O-(C3-C8-사이클로알킬)-N(R10)2, N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-(C3-C8-사이클로알킬)-R3, N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, O-아릴 또는 O-헤테로아릴이고;
    Rc는 H, -(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬), C(=O)NH-페닐이고, 이때 페닐은 하나 이상의 할로 또는 할로알킬로 치환되고;
    Rd는 H, OH, 할로겐, C1-C16-알킬, C1-C16-할로알킬, O-(C3-C8-사이클로알킬), O-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), O-(C2-C6-알케닐), O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-알킬)-페닐, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, O-(C2-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐-, -(C1-C6-알킬)-R3, O-(C1-C6-알킬)-R3, O-S(C1-C6-알킬), N(R10)-(C1-C6-알킬)-R3, -N(R10)-(C1-C6-알킬), -N(R10)-(C2-C6-알케닐), -N(R10)-(C3-C8-사이클로알킬), -N(R10)-(C3-C8-헤테로사이클로알킬), N(R10)-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, -(C1-C6-알킬)-N(R10)2, S-(C2-C6-알킬)-N(R10)2, OCH2C(O)O(C1-C6-알킬), O-아릴, N-아릴, O-헤테로아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
    U1 내지 U4는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 이때 U1 내지 U4는 각각 N이 아니고;
    V는 결합, N 또는 CRc이고;
    W 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR1이고;
    X는 -CO-, -CON(R10)-, -CON(R10)(CH2)n-, -(CH2)nCON(R10)-, -(CH2)nCON(R10)( CH2)n-, -SON(R10)-, -SON(R10)(CH2)n-, -SO2N(R10)-, -SO2N(R10)(CH2)n-, -N(R10)C(=O)N(R10)-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO(CH2)n- 또는 -N(R10)CO(CH2)n-, -(CH2)nN(R10)-, -C=N-이거나;
    Ar 및 X는 함께
    Figure pct00088
    Figure pct00089
    를 형성하고;
    Y는 결합, N 또는 CR2이고;
    R1은 H, 할로겐, O-(C1-C6-알킬), O-(C2-C6-알킬)N(R10)2이고;
    R2는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, O-(C1-C6-알킬), O-(C1-C6-할로알킬), 할로겐, CN, 또는 NO2이고;
    R3은 N(R10), O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 사이클로알킬아미노이고;
    R10은 독립적으로 H, -(C1-C4-알킬), -(C1-C4-할로알킬), -(C3-C8-사이클로알킬), -(C3-C8-헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Figure pct00090
    는 이중 결합이고, R11은 O이거나,
    Figure pct00091
    는 단일 결합이고, R11은 -(C1-C6-알킬), -(C1-C6-알킬)-N(R10)2 또는 -(C1-C6-알킬)-N(R10)3 +할로겐이고;
    n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
  50. 제48항에 있어서, HAT 활성화제가 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 R이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, C8H18, C15H26, C15H28, C15H30 또는 C15H32인 약학 조성물:
    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095
  51. 제48항에 있어서, HAT 활성화제가 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00096

    Figure pct00097
  52. 제48항에 있어서, HAT 활성화제가 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00098
  53. 제48항에 있어서, HAT 활성화제가
    Figure pct00099
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학 조성물.
  54. 제48항에 있어서, HAT 활성화제가
    Figure pct00100
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학 조성물.
  55. 제54항에 있어서, HDAC 억제제가 로미뎁신인 약학 조성물.
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