JP6616057B2 - ヒストンアセチル基転移酵素モジュレーターおよびその使用 - Google Patents

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Description

本出願は、２０１０年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／４２６，０３３号、２０１１年９月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／５３９，６９７号、および２０１１年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／５４１，７０６号に基づく優先権を主張するものであり、各仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で引用する特許、特許出願および公報は全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの出版物の開示内容は、本明細書で記載、請求される発明の日付の時点で、その当業者に公知である当該分野の状況をより完全に説明するために、その全体が参照により本出願に組み込まれる。
本特許の開示内容は、著作権保護の対象である物件を含む。本著作権の所有者は、米国特許商標局の特許書類または記録中に認められるとおりに特許文献または特許の開示内容が任意の人物によって複製されることに異論はないが、そうでない場合は、任意のすべての著作権についての権利を留保する。
政府の支援
本発明は、国立神経疾患・脳卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）（ＮＩＮＤＳ）によって授与された認可番号Ｒ０１−ＮＳ０４９４４２号、国立衛生研究所（National Institute of Health）（ＮＩＨ）によって授与された認可番号第ＰＯ１ＡＧ１７４９０号、ＮＩＨによって授与された認可番号第Ｕ０１ＡＧ０３１２９４号、ＮＩＨによって授与された認可番号第Ｕ０１ＡＧ１４３５１号のもとで、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
認知性神経変性疾患は、シナプス機能障害、認知異常、および／または例えば、これらに限定するものではないが、天然のβ−アミロイド断片、天然およびリン酸化Ｔａｕ、天然およびリン酸化α−シヌクレイン、リポフスチン、開裂されたＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）を様々な割合で、特定の疾病に関連して含む、ＣＮＳ全体に渡る封入小体の存在を特徴とする。
アルツハイマー病（Alzheimer's disease）（ＡＤ）は、記憶喪失、シナプス機能障害およびアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の蓄積を特徴とする神経変性疾患である。これは、ある程度はアミロイド−β−ペプチド１−４２（Ａβ４２）レベルの上昇によって引き起こされる。アルツハイマー病（ＡＤ）は、ほとんど一世紀前から記録されていたが、その発症に至る分子機構はまだ明らかになっていない。神経病理学的な観点から言えば、アルツハイマー病はアミロイドプラークおよび神経変性に伴う神経原線維変化の存在を特徴とする。一方、臨床的な特徴は、多くの精神神経症状を伴う進行性の記憶喪失である。
現在行うことができるＡＤの治療は一時的に症状を緩和するものであり、疾病の根底にある原因に対処していない。ラザダイン（登録商標）（ガランタミン）、エクセロン（登録商標）（リバスチグミン）、アリセプト（登録商標）（ドネペジル）、およびコグネックス（登録商標）（タクリン）等のコリンエステラーゼ阻害剤がアルツハイマー病の初期段階に処方されており、ＡＤに関連する症状の進行を一時的に遅らせる、または予防している可能性がある。しかし、ＡＤの進行に伴い、脳からのアセチルコリンの減少が少なくなることで、ＡＤの治療としてのコリンエステラーゼ阻害剤の効果は弱くなってしまう。Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸塩（N−methyl D−aspartate）（ＮＭＤＡ）拮抗剤であるナメンダ（登録商標）（メマンチン）もまた、重症のアルツハイマー病を治療、緩和するために処方される。しかし一時的な有効性しかみられない。
ヒストンアセチル基転移酵素（Histone Acetyltransferases）（ＨＡＴ）はヒストンアセチル化（遺伝子活性化につながる）、染色体の脱凝集、ＤＮＡ修復および非ヒストン基質修飾に関わっている。
一つの態様では、本発明は式（Ｉ）
の化合物であって、式中、
Ａｒは
または
であり；
ＲaはＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ2であり；
ＲbはＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−ヘテロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールであり；
ＲcはＨ、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、式中、フェニルは一つ以上のハロまたはハロアルキルで置換されており；
ＲdはＨ、ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、またはＮ−ヘテロアリールであり；
ＷおよびＺは互いに独立してＮまたはＣＲ1であり；
Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−ＣＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ10）−、−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−ＳＯＮ（Ｒ10）−、−ＳＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ（ＣＨ2）n−、または−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ10）−、−Ｃ＝Ｎ−であり；または
ＡｒおよびＸは互いに結合して
または
ＹはＮまたはＣＲ2であり；
Ｒ1はＨ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）Ｎ（Ｒ10）2であり；
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
Ｒ3はシクロアルキルアミノであり、Ｎ（Ｒ10）、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ10は互いに独立してＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎはそれぞれ互いに独立して１〜３の整数である化合物またはその薬剤的に許容される塩または水和物に関し；但し、Ａｒは
または
ではない。
いくつかの実施形態では、ＲaはＨ、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
ＹはＣＨ、Ｃ−ハロゲンまたはＣ−ＣＮであり；
ＲbはＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、Ｏ−シクロペンチル、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2またはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；
ＲcはＨ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、式中フェニルは一つ以上のハロまたはハロアルキルで置換されており；
ＲdはＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2またはＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
ＺはＣＨ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、Ｃ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；
ＸはＣＯＮＨ、ＳＯＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨまたはＮＨＣＯであり、またはその薬剤的に許容される塩または水和物。
いくつかの実施形態では、
が
の時、Ａｒは
ではなく、式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは水素であり、Ｒdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2またはＯＨであり；または
式中ＷはＣ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、ＺはＣＨであり、Ｒbは水素であり、Ｒcは水素であり、Ｒdは水素であり；または
式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはシクロペンチルオキシであり、Ｒcは水素であり、Ｒdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；または
式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、Ｒcは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（３−ＣＦ3，４−Ｃｌ−フェニル）であり、Ｒdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；または
式中ＷはＣＨであり、ＺはＣ−エトキシであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（３−ＣＦ3，４−Ｃｌ−フェニル）であり、Ｒdは水素であり；または
式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、Ｒcは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（３−ＣＦ3，４−Ｃｌ−フェニル）であり、Ｒdは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2または水素であり；または
式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（３−ＣＦ3，４−Ｃｌ−フェニル）であり、Ｒdは水素または−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；または
式中ＷおよびＺは窒素であり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは水素であり、Ｒdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；または
が
の時、Ａｒは
ではなく、式中Ｒbはエトキシであり、またはＡｒは
ではなく、式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbは−Ｓエチルであり、Ｒcは水素であり、Ｒdはｎ−ペンチルであり；または
が
の時、Ａｒは
ではなく、式中ＷはＣＨであり、Ｚは窒素であり、Ｒbは−ＳＣＨ3であり、Ｒcは水素であり、Ｒdはｎ−ペンチルであり；または
が
の時、Ａｒは
ではなく、式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbは水素であり、Ｒcは水素であり、Ｒdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；または
が
の時、Ａｒは
ではなく、式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは水素であり、Ｒdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；または
が
の時、Ａｒは
ではなく、式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはメトキシであり、Ｒcは水素であり、Ｒdは−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり；または
が
の時、Ａｒは
ではなく、式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbは−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、式中ＲはＨまたはアルキルであり、Ｒcは水素であり、ＲdはＳエチルであり；または
が
の時、Ａｒは
ではなく、式中ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは水素であり、Ｒdは−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2である。
いくつかの実施形態では、Ａｒは
であり；
ＲaはＨ、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
ＲbはＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり；
ＲcはＨ、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）またはＯ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）であり；
ＲdはＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリールまたはＮ−ヘテロアリールであり；
ＷおよびＺはＣＲ1であり；
Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−ＣＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ10）−、−Ｃ＝Ｎ−であり；または
ＡｒおよびＸは互いに結合して
または
を形成し；
ＹはＣＲ2であり；
Ｒ1はＨ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）Ｎ（Ｒ10）2であり；
Ｒ2はハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ3はシクロアルキルアミノであり、Ｎ（Ｒ10）、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ10は互いに独立してＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは１〜３の整数であり、またはその薬剤的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）活性を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＨＡＴモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＨＡＴアクティベーターである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＨＡＴインヒビターである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＨＡＴへの高い選択性および血液脳関門（blood−brain−barrier）（ＢＢＢ）透過性を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＨＡＴに高い選択性を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は血液脳関門（ＢＢＢ）透過性を示す。
本発明の別の態様は、アミロイド−βペプチド蓄積に伴う症状を治療する式（Ｉ）の化合物をスクリーニングする方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）アミロイド−βペプチド蓄積の動物モデルに式（Ｉ）の化合物を投与すること；および（ｂ）アミロイド−βペプチド蓄積の動物モデルへの投与後にヒストンアセチル化を調節することができる式（Ｉ）の化合物を選択することを含む。
本発明の別の態様は、対象のアミロイドβ（Ａβ）タンパク質蓄積を減少させる方法を提供し、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含み、それにより対象のＡβタンパク質蓄積を減少させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与する。いくつかの実施形態では、対象は異常に上昇したアミロイドβプラークのレベルを示す。いくつかの実施形態では、対象はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎または脳アミロイド血管症に罹患している。いくつかの実施形態では、Ａβタンパク質蓄積にはＡβ40異性体、Ａβ42異性体または異性体の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、有効量は少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、組成物は血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物はヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。
本発明の別の態様は対象のアルツハイマー病を治療する方法を提供し、その方法は治療量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与する。いくつかの実施形態では、有効量は少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、組成物は血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物はヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。
本発明の別の態様は、対象のアルツハイマー病を治療する方法を提供し、その方法は治療量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与する。いくつかの実施形態では、有効量は少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、組成物は血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物はヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。
本発明の別の態様は神経変性疾患に罹患している対象の記憶保持を増加させる方法を提供し、その方法は治療量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与する。いくつかの実施形態では、神経変性疾患には、副腎白質ジストロフィー（Adrenoleukodystrophy）（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られている）、ウシ海綿状脳症（Bovine spongiform encephalopathy）（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト‐ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病（Kennedy's disease）、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レット症候群、Ｔａｕ−陽性前頭側頭型認知症、Ｔａｕ−陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（バッテン病としても知られている）、脊髄小脳失調症（異なる特徴を持つ多様なタイプがある）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる。いくつかの実施形態では、有効量は少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、組成物は血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物はヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。
本発明の別の態様は、神経変性疾患に罹患している対象のシナプス可塑性を増加させる方法を提供し、その方法は治療量の、対象のヒストンアセチル化を増加させる組成物を対象に投与することを含み、ここで組成物は式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、有効量は少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、組成物は血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態では、神経変性疾患には、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られている）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト‐ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レット症候群、Ｔａｕ−陽性前頭側頭型認知症、Ｔａｕ−陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（バッテン病としても知られている）、脊髄小脳失調症（異なる特徴を持つ多様なタイプがある）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性には学習、記憶、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性には長期増強（long term potentiation）（ＬＴＰ）が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物はヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。
本発明の別の態様は対象のパーキンソン病の症状を改善させる方法を提供し、その方法は治療量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与する。いくつかの実施形態では、有効量は少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、組成物は血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物はヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の症状には震え、運動緩慢、ジスキネジア、硬直、姿勢動揺、ジストニア、静坐不能、認知症、粗大運動協調障害またはここに挙げた症状の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、姿勢動揺には平衡失調障害、協調運動障害またはそれらの組み合わせが含まれる。
本発明の別の態様はまた、対象の癌を治療する方法も提供し、その方法は治療量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与する。いくつかの実施形態では、有効量は少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、組成物は血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態では、癌にはＢ細胞リンパ腫、結腸癌（colon cancer）、肺癌（lung cancer）、腎癌、膀胱癌（bladder cancer）、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺癌（lung cancer）、肝癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮癌、腎細胞癌、肝細胞癌、腺癌、乳癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、頭頸部の癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、原発性または転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳腫瘍、血管肉腫（angiosarcoma）、血管肉腫（hemangiosarcoma）、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫（angiosarcoma）、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣癌(testicular cancer)、子宮癌、子宮頸癌、胃腸癌、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌（colon carcinoma）、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性肺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、肺癌（lung carcinoma）、上皮癌、子宮頸癌、精巣腫瘍(testicular tumor)、膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、希突起神経膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌（bladder carcinoma）、リンパ腫、多発性骨髄腫、または髄様癌が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせである。
本発明の別の態様は、対象のハンチントン舞踏病を治療する方法を提供し、その方法は治療量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与する。いくつかの実施形態では、有効量は少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、組成物は血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物はヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。
本発明の別の態様は、対象の神経変性疾患を治療する方法を提供し、その方法は治療量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与する。いくつかの実施形態では、有効量は少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、組成物は血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態では、神経変性疾患には、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られている）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト‐ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レット症候群、Ｔａｕ−陽性前頭側頭型認知症、Ｔａｕ−陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（バッテン病としても知られている）、脊髄小脳失調症（異なる特徴を持つ多様なタイプがある）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる。他の実施形態では、シナプス可塑性には学習、記憶、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性には長期増強（ＬＴＰ）が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物はヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。
本発明の別の態様は、神経変性疾患に罹患している対象の封入小体を減少させる方法を提供し、その方法は有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与する。いくつかの実施形態では、封入小体にはβ−アミロイドペプチド、天然およびリン酸化Ｔａｕタンパク質、天然およびリン酸化α−シヌクレイン、リポフスチン、開裂されたＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）またはそれらの組み合わせが含まれる。他の実施形態では、対象が異常に上昇したアミロイドβプラークのレベルを示す。いくつかの実施形態では、β−アミロイドペプチドにはＡβ40異性体、Ａβ42異性体または異性体の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、有効量は少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、組成物は血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態では、神経変性疾患には、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られている）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト‐ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レット症候群、Ｔａｕ−陽性前頭側頭型認知症、Ｔａｕ−陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（バッテン病としても知られている）、脊髄小脳失調症（異なる特徴を持つ多様なタイプがある）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる。他の実施形態では、シナプス可塑性には学習、記憶、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性には長期増強（ＬＴＰ）が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物はヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれるが含まれる。
ＣＢＰを補充し、ＤＮＡ結合リン酸化ＣＲＥＢと転写の開始部位に位置する基礎転写の機構との間の橋として作用する概略図である。さらに、ＣＢＰはＨＡＴとして作用し、クロマチンをより近づけ、遺伝子に関連する記憶の転写を増やす。ＣＢＰと異なり、ＨＤＡＣはヒストン類からアセチル基を取り除き、ＤＮＡへの転写機構の接近を制限する（図はＬｏｄｉｓｈ Ｈ．，Ｂ．Ａ．，Ｚｉｐｕｒｓｋｙ ＬＳ．，Ｍａｔｓｕｄａｉｒａ Ｐ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｄ．，Ｄａｒｎｅｌｌ Ｊ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．４ｅｄ．２０００、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙを変更したもの）。 ヒストンアセチル化およびＨＡＴの役割の概略図である。 ヒストンアセチル化および脱アセチルのＨＤＡＣインヒビター（ＨＤＡＣｉ、例えばＴＳＡ）の役割を示す概略図である。 化合物Ｄ／ＣＴＰＢ／ＣＴＢ（図４Ａ）およびネモロソン（図４Ｂ）骨格の概略図である。 化合物（Ｉ〜ｇ）についての例示的な合成スキームである。ＹはＯＨ、またはＮＨ2であるＣ２での修飾。化合物（Ｉ〜ｇ）についてのＣ２での修飾であり、ＹはＯ、またはＮＨであり、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アルケニル，複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノである。 化合物（Ｉ〜ｈ）についての例示的な合成スキームである。Ｃ６での修飾であり、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノである。 Ｉ環とＩＩ環との間のリンカーの修飾を示す例示的な構造である。化合物（Ｉ〜ｉ）について、ＸはＣＯであり、ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、または置換アリールおよびヘテロアリールである。化合物６について、ＸはＣＨ2であり、ＲはＨである。化合物（Ｉ〜ｊ）について、ＸはＣＨ2ＣＯであり、ＲはＨであり、Ｙは０〜３である。化合物（Ｉ〜ｋ）について、ＸはＣＯであり、ＲはＨであり、Ｙは１〜３である。 ＩＩ環の修飾を示す例示的な構造であり、化合物（Ｉ−ｌ）についてＲは置換アリールおよびヘテロアリールである。 Ｉ環の修飾を示す例示的な構造である。化合物１について、Ｒ2はエトキシルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はメチルであり、Ｒ5はＨである。化合物２について、Ｒ2はエトキシルであり、Ｒ3はＣｌであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＣｌである。化合物３について、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はエトキシルであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨである。化合物４について、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はエトキシルであり、Ｒ5はＨである。 制約される分子構造の図であり、ＹはＯ、またはＮＨであり、Ｒはエチル、または２−（ジメチルアミノ）エチルである。 化合物５についての合成スキームである。 （Ｉ〜ｄ）化合物、３−アルキルオキシフタルイミド（図１２Ａ）および３−アミノフタルイミド誘導体（図１２Ｂ）についての合成スキームを示す。 選択された化合物についてのＨＡＴ酵素活性のｉｎ ｖｉｔｒｏの計測値を示す。
１つの態様では本発明は構造式（Ｉ）の化合物に関する。
Ａｒは
ＲaはＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ，またはＮＯ2であり、
ＲbはＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−ヘテロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
ＲcはＨ、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、フェニルは１つ以上のハロまたはハロアルキルで置換され、
ＲdはＨ、ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、またはＮ−ヘテロアリールであり、
ＷおよびＺは独立してＮまたはＣＲ1であり、
Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−ＣＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ10）−、−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−ＳＯＮ（Ｒ10）−、−ＳＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ（ＣＨ2）n−、または−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ10）−、−Ｃ＝Ｎ−であり、または
ＡｒおよびＸは一緒になって
を形成し、
ＹはＮまたはＣＲ2であり、
Ｒ1はＨ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）Ｎ（Ｒ10）2であり、
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＯ2であり、
Ｒ3はシクロアルキルアミノであり、Ｎ（Ｒ10）、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ10は独立してＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、アリールまたはヘテロアリールであり、および
ｎはそれぞれ独立して１〜３の整数であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物であり、ただし、Ａｒは以下の構造式ではない。
Ａｒは
ＲaはＨ、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
ＲbはＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−ヘテロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
ＲcはＨ、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、フェニルは１つ以上のハロまたはハロアルキルで置換され、
ＲdはＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、またはＮ−ヘテロアリールであり、
ＷおよびＺは独立してＮまたはＣＲ1であり、
Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−ＣＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ10）−、−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−ＳＯＮ（Ｒ10）−、−ＳＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ（ＣＨ2）n−、または−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ10）−、−Ｃ＝Ｎ−であり、または
ＡｒおよびＸは一緒になって

ＹはＮまたはＣＲ2であり、
Ｒ1はＨ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）Ｎ（Ｒ10）2であり、
Ｒ2はＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり、
Ｒ3はシクロアルキルアミノであり、Ｎ（Ｒ10）、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ10は独立してＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、アリールまたはヘテロアリールであり、および
ｎは１〜３の整数であり、または薬剤的に許容可能な塩であり、ただし、Ａｒは以下の構造式ではない。
いくつかの実施形態では、ＲaはＨ、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
ＹはＣＨ、Ｃ−ハロゲン、またはＣ−ＣＮであり、
ＲbはＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、Ｏ−シクロペンチル、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、またはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、
ＲcはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、フェニルは１つ以上のハロまたはハロアルキルで置換され、
ＲdはＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、またはＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルであり、
ＺはＣＨ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、Ｃ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、および
ＸはＣＯＮＨ、ＳＯＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ，またはＮＨＣＯであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
いくつかの実施形態では、

ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは水素であり、およびＲdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2またはＯＨであり、または
ＷはＣ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、ＺはＣＨであり、Ｒbは水素であり、Ｒcは水素であり、Ｒdは水素であり、または
ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはシクロペンチルオキシであり、Ｒcは水素であり、Ｒdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または
ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、Ｒcは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（３−ＣＦ3，４−Ｃｌ−フェニル）であり、およびＲdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または
ＷはＣＨであり、ＺはＣ−エトキシであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（３−ＣＦ3，４−Ｃｌ−フェニル）であり、およびＲdは水素であり、
ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、Ｒcは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（３−ＣＦ3，４−Ｃｌ−フェニル）であり、およびＲdは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2または水素であり、または
ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（３−ＣＦ3，４−Ｃｌ−フェニル）であり、およびＲdは水素または−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または
ＷおよびＺはそれぞれ窒素であり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは水素であり、およびＲdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または
ではなく、ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbは−セチルであり、Ｒcは水素であり、およびＲdはｎ−ペンチルであり、または
ではなく、ＷはＣＨであり、Ｚは窒素であり、Ｒbは−ＳＣＨ3であり、Ｒcは水素であり、およびＲdはｎ−ペンチルであり、または
ではなく、ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbは水素であり、Ｒcは水素であり、およびＲdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または
ではなく、ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは水素であり、およびＲdは−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または
ではなく、ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはメトキシであり、Ｒcは水素であり、およびＲdは−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または
ではなく、ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbは−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ＲはＨまたはアルキルであり、Ｒcは水素であり、およびＲdは−セチルであり、または
ではなく、ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒbはエトキシであり、Ｒcは水素であり、およびＲdは−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2である。
したがっていくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）は以下からなる群から選択されなく、



いくつかの実施形態では、Ａｒは
ＲaはＨ、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
ＲbはＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールであり、
ＲcはＨ、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、またはＯ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）であり、
ＲdはＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、またはＮ−ヘテロアリールであり、
ＷおよびＺはＣＲ1であり、
Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−ＣＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ10）−、−Ｃ＝Ｎ−であり、または
ＡｒおよびＸは一緒になって
ＹはＣＲ2であり、
Ｒ1はＨ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）Ｎ（Ｒ10）2であり、
Ｒ2はハロゲンまたはハロアルキルであり、
Ｒ3はシクロアルキルアミノであり、Ｎ（Ｒ10）、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ10は独立してＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、アリールまたはヘテロアリールであり、およびｎは１〜３の整数であり、または薬剤的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、Ａｒは
である。
いくつかの実施形態では、Ａｒは
である。
いくつかの実施形態では、ＲaはＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＯ2である。いくつかの実施形態では、ＲaはＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＯ2である。いくつかの実施形態では、ＲaはＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3−ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＯ2である。いくつかの実施形態では、ＲaはＨ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ6−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲaはＨ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ3−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲaはハロゲンまたはＣ1−Ｃ6−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲaはハロゲンまたはＣ1−Ｃ3−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲaはＣ1−Ｃ6−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲaはＣ1−Ｃ3−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲaはＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、ＲbはＨ、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）、Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲbはＨ、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）、Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲbはＨ、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）、Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、またはＮ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲbはＨ、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）、またはＮ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲbはＨまたはＯ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲbはＨまたはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲbはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）またはＳ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲbはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲbはＯ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−ブチル、Ｏ−シクロプロピル、またはＯ−シクロブチルである。いくつかの実施形態では、ＲbはＯ−エチル、Ｏ−プロピル、またはＯ−ブチルである。いくつかの実施形態では、ＲbはＯ−エチルである。
いくつかの実施形態では、ＲcはＨ、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル），またはＯ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲcはＨまたは−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲcはＨ，またはＯ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲcはＨである。
いくつかの実施形態では、ＲdはＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、またはＮ−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲdはＯ−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、またはＮ−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲdはＯ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルケニル）、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、またはＮ−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲdはＯ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、または−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2である。いくつかの実施形態では、ＲdはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｒ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｒ3、Ｎ（Ｒ10）−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2、または−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2である。いくつかの実施形態では、ＲdはＯ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2またはＯ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｒ3である。
いくつかの実施形態では、ＷおよびＺは独立してＮまたはＣＲ1である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＺはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲ1である。いくつかの実施形態では、ＺはＣＲ1である。いくつかの実施形態では、ＷおよびＺは両方ともＣＲ1である。いくつかの実施形態では、ＷおよびＺは両方ともＮである。
いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−ＣＯＮ（Ｒ10）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ10）−、または−Ｃ＝Ｎ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ10）−または−Ｃ＝Ｎ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ10）である。
いくつかの実施形態では、ＡｒおよびＸは一緒になって以下の構造式を形成する。
いくつかの実施形態では、ＡｒおよびＸは一緒になって
を形成する。
いくつかの実施形態では、ＡｒおよびＸは一緒になって
を形成する。
いくつかの実施形態では、ＡｒおよびＸは一緒になって
を形成する。
いくつかの実施形態では、ＡｒおよびＸは一緒になって
を形成する。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
である。
いくつかの実施形態では、ＹはＮまたはＣＲ2である。いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ2である。いくつかの実施形態では、ＹはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨで、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、またはＯ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）Ｎ（Ｒ10）2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨまたはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ1はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ1はＣｌまたはＦである。
いくつかの実施形態では、Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ，またはＮＯ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＯ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ2はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3−ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＯ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ2はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、ＮＯ2またはＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はＨ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ6−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はＨ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ3−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はハロゲンまたはＣ1−Ｃ6−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はハロゲンまたはＣ1−Ｃ3−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はＣ1−Ｃ6−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はＣ1−Ｃ3−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2はＣｌ、Ｆ，またはＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、Ｒ3はシクロアルキルアミノであり、Ｎ（Ｒ10）、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3はＣ3−Ｃ8−シクロアルキルアミノであり、Ｎ（Ｒ10）、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3はＣ3−Ｃ8−シクロアルキルアミノ、モルポリニル、チオモルホリニル，またはＮ−アルキルピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3はピペリジニル、またはＮ−アルキルピペラジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ10は独立してＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ10は独立してＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル），または−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ10は独立してＨまたは−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ10は独立してＨまたは−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ10は独立してＨまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ10はＨである。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ａ）の化合物であり、
ＲaはＨ、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
ＲbはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＳ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒdは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2であり、
Ｙはハロアルキル、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、またはＮであり、
ＷはＣＨまたはＮであり、および
ＺはＣＨまたはＮであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｂ）の化合物であり、
Ｒaはハロアルキルであり、
Ｒ2はＣＮであり、および
ＲbはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｃ）の化合物であり、
ＲbはＨ、またはエトキシルであり、
ＷおよびＺは独立してＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−ＯＥｔであり、および
ＲcはＨ、エトキシル、またはメチルであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
構造式（Ｉ−ｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒbはエトキシルであり、ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、Ｒcはメチルである。構造式（Ｉ−ｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒbはエトキシルであり、ＷおよびＺはそれぞれＣ−Ｃｌ、およびＲcはＨである。構造式（Ｉ−ｃ）の他の実施形態では、ＲbはＨであり、Ｗはエトキシルであり、ＲcはＨであり、およびＺはＣＨである。構造式（Ｉ−ｃ）の実施形態はさらに、ＲbはＨであり、ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、およびＲcはエトキシルである。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は化合物（Ｉ−ｄ）であり、
Ｒbは−Ｏ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−エチル、または−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は化合物（Ｉ−ｅ）であり、
Ｒbは−Ｏ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−エチル、または−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は化合物（Ｉ−ｆ）であり、
Ｒbは−Ｏ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−エチル、または−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は化合物（Ｉ−ｇ）であり、
Ｒdは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、または−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は化合物（Ｉ−ｈ）であり、
Ｒbは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ10）2、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は化合物（Ｉ−ｉ）であり、
Ｒ10はＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ10はＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル），または−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ10はＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、または−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ10はＨ、または−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ10は−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
であり、ＸはＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nであり、およびｎは０〜３である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
であり、ＸはＣＯＮＨ（ＣＨ2）nであり、およびｎは０〜３である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は
である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は薬剤的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は水和物である。
本明細書に使用するときの用語「ＨＡＴモジュレーター」は、例えば、構造式（Ｉ）の化合物およびその亜属および／または種を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物は構造式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物は構造式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）の化合物、または任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）の化合物、または任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物は化合物１〜２６のいずれかであり、または任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は化合物１〜２６のいずれかであり、または任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーターは１つのＨＡＴアクティベーターである。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーターは１つのＨＡＴインヒビターである。用語「ＨＡＴモジュレーター」は本明細書の他に用いられるときも適用してもよい。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ａ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｂ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｃ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｄ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｅ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｆ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｇ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｈ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｊ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｋ）の化合物である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉ−ｌ）の化合物である。構造式（Ｉ）の実施形態はそれぞれ、構造式（Ｉ）の１つ以上の他の実施形態と組み合わせて、構造式（Ｉ）の実施形態をさらに作成してもよい。
アルツハイマー病（ＡＤ）の初期の健忘症の変化は、シナプスの機能障害と結び付いていると考えられる。当該疾病に多量に存在するペプチドであるβ−アミロイド（Ａβ）は、記憶（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００６．１０３（２３）：ｐ．８８５２−７、Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．８（１）：ｐ．７９−８４、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）、電気生理学的モデルである長期増強（ＬＴＰ）（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９７、８（１５）、３２１３−７、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９、３８２（３），１６７−７５、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００２、９９（２０）、１３２１７−２１、Ｎａｔｕｒｅ、２００２、４１６（６８８０）、５３５−９、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ、２０００、６０（１）、６５−７２、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１９９８、９５（１１）、６４４８−５３、参照によりその全体が組み込まれる）を阻害することがわかっている（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００６．１０３（２３）：ｐ．８８５２−７、Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．８（１）：ｐ．７９−８４、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。記憶は遺伝子発現を調整することによって後成的発現によって、調節されることが知られている。後成的発現とはＤＮＡ配列自体を変化させることなく、ＤＮＡメチル化およびヒストン（Ｈ）修飾等のプロセスによって、ＤＮＡまたはその関連するタンパク質を「作ること」によって、遺伝子発現を変化させる機序であると定義付けられる（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、２００１．３５６（Ｐｔ１）：ｐ．１−１０、参照によりその全体が組み込まれる）。例えば、アセチルまたはメチル官能基を追加または除去することによってヒストン類を修飾することは、クロマチン構造を開けたり、閉じたりし、ＤＮＡの中に含まれる情報が転写因子に多かれ少なかれ接近できるようにする。後成的機序の１つの調節を解除することによって、記憶が欠損することもあり得る。例えば、ヒストンアセチル化の減少によって、クロマチン構造が閉じられ、ＤＮＡの中に含まれる情報が転写因子および記憶形成に背近しづらくなる可能性がある（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、２００１．３５６（Ｐｔ１）：ｐ．１−１０、参照によりその全体が組み込まれる）。
ヒストン類のアセチル化を含む後成的修飾は学習および記憶に重要な遺伝子発現の変化に寄与し得る（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０：３２８（５９７９）、７０１−７０２、参照によりその全体が組み込まれる）。ヒストンアシルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によってヒストン類にアセチル基を追加することは遺伝子発現を増加させるのに対し、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）によってアセチル基を除去することは遺伝子発現を減少させる。現在、ヒストンアセチル化の減少は、年齢が誘発する記憶障害や様々な神経変性疾患に結び付いている（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０：３２８（５９７９）、７０１−７０２、参照によりその全体が組み込まれる）。ＨＤＡＣインヒビターはマウスの記憶を向上させることを示している（Ｎａｔｕｒｅ ４５９、５５−６０（７ Ｍａｙ ２００９）、参照によりその全体が組み込まれる）。脱アセチルを防ごうとするいくつかのＨＤＡＣインヒビターの臨床試験は現在進行中であるが、ＨＡＴを活性化することによってヒストンアセチル化を増やす代替戦略は未だ有意に認められていない。ヒストンアセチル化について例えば、米国特許第２０１０／０１６６７８１、２０１０／０１４４８８５、２００９／００７６１５５号、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１、１９４、２７２−２８１、およびＪ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ Ｂ ２００７、１１１（１７）、４５２７−４５３４（それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）に考察がある。
後成的発現は記憶の分野の薬物開発について、新たな強力な領域として現れている。現在ではＡＤ療法に限定的な有効性がある。もつれ形成症を抑制し、炎症や酸化障害と対峙し、脳内のＡβ蓄積を減少させるために、大きな試みが進行している（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２．１３７（５）：ｐ．６７６−８２、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．２５（１０）、ｐ．２４５５−６２、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９．４００（６７４０）：ｐ．１７３−７、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。しかし、正常な生理学的機能のｔａｕ、ＡＰＰ、Ａβ、および分泌酵素の役割（Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５．２８４（３）：ｐ．Ｒ１−３、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９４．２０５（３）：ｐ．１８２９−３５、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ， １９９９．７３（２）：ｐ５３２−７、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）は、ＡＤ療法に効果的で安全な方法を提供する問題を示し得る。多くのデータがＡＤを含む神経変性疾患の記憶機能障害の後成的機序を強く支持している。ＨＡＴアクティベーターは疾患の進行を効果的に対抗し得る新たなクラスの化合物である。最近、新規のＨＡＴアクティベーターが健康なマウスの文脈依存的学習を改善することを示した（国際公開番号第２０１１／０７２２４３号、参照によりその全体が組み込まれる）。いくつかの実施形態では、本発明は比較できる陽性の効果を示し、薬物様特徴を改善した化合物を含む。
ヒストンアセチル化を上方制御するために現在用いられている主要戦略は、ヒストン類からアセチル基を取り除く酵素であるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害することに関係する。しかし、非特異的なＨＤＡＣ阻害の多面的な効果はＨＤＡＣインヒビターの治療能力を阻害する可能性がある（Ｊ Ｖｉｒｏｌ、２００１．７５（４）：ｐ．１９０９−１７、Ｊ Ｖｉｒｏｌ、２００３．７７（２１）：ｐ．１１４２５−３５、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００８、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ：Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ．ｐ．１６７、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２００９．４（８）：ｐ．ｅ６６１２、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。２つのＨＡＴの海馬の値、ＣＢＰおよびＰＣＡＦの値は以下のＡβの上昇を減らすことが示されている。本明細書に検討されているように、ヒストンアセチル化を上方制御も行うもう１つ別の標的であるＨＡＴのデータに部分的に焦点を当てる。ＡβのＣＢＰおよびＰＣＡＦ下流を特異的に標的とする選択的ＨＡＴアクティベーターを設計する。例えば、ＡＤを治療することのできる新たなＨＡＴアクティベーターを設計し、合成する。すなわち、ＣＢＰおよびＰＣＡＦを特異的に標的とする選択的ＨＡＴアクティベーターに親和性が高く、選択性が良好な化合物がことを明らかにする。ＨＡＴアクティベーターが良好な薬物動態（ＰＫ）の特徴を持ち、安全であるかどうかを評価する。ＡＰＰ／ＰＳ１マウスのシナプスの機能障害を救う能力について選択的ＨＡＴアクティベーターを検討する。また、ＨＡＴアクティベーターをさらに監視し、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの認知異常に対して有益な効果を特定する。
クロマチンの翻訳後のアセチル化の状態は２つのクラスの酵素、ＨＡＴおよびＨＤＡＣの競合する活性によって支配されている。ＨＤＡＣインヒビターは、ＬＴＰおよび動物が中性刺激を有害な刺激と連想するに違いない一形態の連想記憶である文脈依存的恐怖記憶を増幅させる（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００４．２７９（３９）：ｐ．４０５４５−５９、参照によりその全体が組み込まれる）。さらにＣＢＰ+/-マウスの記憶とＬＴＰ欠損はＨＤＡＣ阻害によって逆転する（Ｎｅｕｒｏｎ、２００４．４２（６）：ｐ．９４７−５９、参照によりその全体が組み込まれる）。神経変性障害に対抗するＨＤＡＣを阻害する能力は広く認められている（Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ、２００５．４（１）：ｐ．４１−５０、参照によりその全体が組み込まれる）。例えば、Ｔｓａｉらは一連の実験で、ＨＤＡＣインヒビターが樹状突起の出芽を誘発し、シナプスの数を増やし、神経変性のＣＫ−ｐ２５ Ｔｇマウスモデルの学習や長期記憶への接近を元通りにしたことを報告した（Ｎａｔｕｒｅ、２００７．４４７（７１４１）：ｐ．１７８−８２、ＥＭＢＯ Ｊ、２００７．２６（１３）：ｐ．３１６９−７９、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。さらに、最近の研究では、ＨＤＡＣインヒビターＴＳＡが、アミロイドが沈着しているＴｇ ＡＰＰ（Ｋ６７０Ｍ：Ｎ６７１Ｌ）／ＰＳ１（Ｍ１４６Ｌ、ｌｉｎｅ ６．２）（ＡＰＰ／ＰＳ１）の二重のマウスモデルのＬＴＰと文脈依存的恐怖条件付けを寛解させることを示した（Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ、２００９．１８（１）：ｐ．１３１−９、参照によりその全体が組み込まれる）。Ｂｏｌｄｅｎら（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００６,５：７６９−８４、参照によりその全体が組み込まれる）はヒストン脱アセチル化酵素ファミリーを記述する。しかし、ＨＡＴは小さい範囲でしか検討されていなかった。
ＨＡＴは核ＨＡＴと細胞質のＨＡＴの２つの主要な群に分けることができる（Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ、２００９．１７８９（１）：ｐ．５８−６８、参照によりその全体が組み込まれる）。核Ａ型ＨＡＴはＨＡＴ領域の中の配列保存に基づく少なくとも４つのファミリーに分けることができる。すなわち、Ｇｃｎ５およびｐ３００／ＣＢＰ関連因子（ＰＣＡＦ）、ＭＹＳＴ（ＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２およびＴｉｐ６０）、ｐ３００およびＣＢＰ（２つのヒトパラログのｐ３００とＣＢＰについて名付けた）およびＲｔｔ１０９。Ｇｃｎ５／ＰＣＡＦおよびＭＹＳＴファミリーがイーストからヒトまで相同体であるのに対し、ｐ３００／ＣＢＰは後生動物に特異的であり、Ｒｔｔ１０９は真菌に特異的である。ＨＡＴ１等の細胞質Ｂ型ＨＡＴはヒストン沈着に関与する（Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ、２００９．１７８９（１）：ｐ．５８−６８、参照によりその全体が組み込まれる）。ＭａｒｍｏｒｓｔｅｉｎとＲｏｔｈは（Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ｉｎ Ｇｅｎｅｔ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐ．、２００１、１１：１５５−１６１、参照によりその全体が組み込まれる）ＨＡＴファミリーおよび転写に関係する機能をリストにした。
ステロイド受容体コアクティベーター、ＴＡＦ２５０、ＡＴＦ−２およびＣＬＯＣＫ等の他の核ＨＡＴファミリーは記述されているものの、ＨＡＴの活性については主要なＨＡＴクラスほど広く検討されていない（Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ、２００９．１７８９（１）：ｐ．５８−６８、参照によりその全体が組み込まれる）。この４つのファミリーはファミリー内で配列に高い類似性を示すが、ファミリー間では配列の類似性が乏しい。さらに、異なるファミリーのＨＡＴ領域の大きさは様々である（Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ、２００９．１７８９（１）：ｐ．５８−６８、参照によりその全体が組み込まれる）。興味深いことに、哺乳動物のＨＡＴの保存性は高い（Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ、２００９．１７８９（１）：ｐ．５８−６８、参照によりその全体が組み込まれる）。全ＨＡＴのうち、３つ、すなわちＣＢＰ、ｐ３００（Ｎａｔｕｒｅ、２００７．４４７（７１４１）：ｐ．１７８−８２、ＥＭＢＯ Ｊ、２００７．２６（１３）：ｐ．３１６９−７９、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）およびＰＣＡＦ（Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ、２００９．１８（１）：ｐ．１３１−９、参照によりその全体が組み込まれる）は記憶に関与することがわかった。ＣＢＰとＰＣＡＦは双方とも値がＡβ上昇によって減少することは興味深い。
ＨＡＴアクティベーターはヒストンアセチル化を高める実行可能なアプローチになる可能性がある。ＨＡＴアクティベーターの２つの骨格を特定した。１つはＣＴＰＢおよびその誘導体ＣＴＢを含む（Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ｂ、２００７．１１１（１７）：ｐ．４５２７−３４、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００３．２７８（２１）：ｐ．１９１３４−４０、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。もう１つはネモロソンという化合物しか含まない（Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．１１（６）：ｐ．８１８−２７、参照によりその全体が組み込まれる）。ＣＴＰＢ／ＣＴＢは可溶性であり、膜には不透過性であることが認められた（Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ｂ、２００７．１１１（１７）：ｐ．４５２７−３４、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００３．２７８（２１）：ｐ．１９１３４−４０、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。さらに、ＣＴＰＢにはＣＮＳ疾患に用いるには好ましくない特徴があり（例えば、分子量＝５５３．２９、ｃｌｏｇＰ＝１２．７０等）、ＣＴＢのｃｌｏｇＰは５．１３である。ネモロソンの分子量は５０２あり、ｃｌｏｇＰは８．４２である。ＣＢＰおよびＰＣＡＦを標的とする化合物は内因性の発現が以下のＡβ上昇を減少させるような、例えばＡＤ等のＣＮＳ障害の治療に役立つ可能性がある。
ＨＡＴはアセチル−ＣｏＡ結合部位を含む保存性が高いモチーフを持つ。ＨＡＴは癌、喘息、神経変性の疾患およびウイルス感染の病理に関与している可能性がある。ＨＡＴアクティベーターについては報告がなされているが、多くの化合物は可溶性でも膜透過性でもなく、そのことが薬物の候補として乏しいものにしている。
いくつかの実施形態では、本発明は化合物にヒストンアセチル基転移酵素活性を与える。いくつかの実施形態では、化合物はＨＡＴアクティベーターである。いくつかの実施形態では、化合物はＨＡＴインヒビターである。いくつかの実施形態では、化合物はＨＡＴ活性化能力が良好で、選択性が高く、薬理動態が合理的で、および／または血液脳関門（ＢＢＢ）への透過性が良好である。いくつかの実施形態では、化合物はＡＤの患者の副作用を減少させる療法として用いることができる。いくつかの実施形態では、化合物はＡＤやアルツハイマー様病理の認知または記憶を改善するだけではなく、他の神経変性疾患に苦しむ対象の副作用を最小にする。いくつかの実施形態では、ヒストンタンパク質のアシル化によって対象の遺伝子発現を増加させ、記憶や認知を向上させることになる。
いくつかの実施形態では、本発明は正常な対象の記憶を向上させるものとしてＨＡＴアゴニストの使用を提供する（例えば、神経変性疾患に苦しんでいない対象）。いくつかの実施形態では、本発明は、加齢の対象の記憶を向上させるものとしてＨＡＴアゴニストの使用を提供する（例えば、約５５歳以上の対象）。いくつかの実施形態では、認知性の疾患／障害を原因とするその他の病態に記憶を向上させるものとしてＨＡＴアゴニストの使用を提供する。認知性の疾患／障害を原因とする病態の非限定的な例として、精神遅滞を原因とする様々な症候群および学習障害を原因とする症候群、パーキンソン病、ピック病、レヴィー小体病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、ヤコブ病、ダウン症候群、多系統萎縮症、脳内鉄蓄積Ｉ型の神経変性（ハレルフォルデン‐スパッツ病）、純粋自律神経失調症、レム睡眠行動障害、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知機能欠損、加齢、アルツハイマー病と混合した血管痴呆、異常なアミロイド沈着を特徴とする神経変性疾患、およびその組み合わせが挙げられる。
真核性ＤＮＡは細胞核に高く組織化され包まれている。組織化とパッケージ化は、複雑な構造を形成するコアヒストン類Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４を含むタンパク質、クロマチンをＤＮＡと一緒に加えることによって達成される（例えば、国際公開第２０１１／０７２２４３号、および当該明細書に言及されている参照を参照のこと）。コアヒストン類の修飾には、クロマチンの立体構造変化に基礎となる重要性がある。アセチル化のレベルは転写活性に関係し、その後、アセチル化は、転写機関をプロモーターに接近させる開クロマチンの立体構造を誘発する。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）は、コアヒストンタンパク質のアミノ末端の近くに位置するリシンのε−アミノ基を選択的にアセチル化または脱アセチル化することによって、転写に影響を及ぼす酵素である。クロマチンアセチル化が転写活性に相互に関係する（ユークロマチン）のに対し、脱アセチルは遺伝子サイレンシングに相互に関係する。興味深いことに、海馬（長期記憶に重要な役割を演じる脳内の一領域）のＣＡ１領域内のＨ３のアセチル化の増加は、以下の連想記憶を発生させることがわかった。さらに、ＨＤＡＣを阻害することによって、クロマチンの変化を操作し、長期記憶の形成を向上させ得る。
ヒストンアセチルおよび脱アセチルはそれぞれ、遺伝子活性化およびサイレンシングの緊密な調節にますます寄与することが認められる。この機序の調節解除により、記憶に関係する遺伝子発現を壊し、精神遅滞を原因とする多くの症候群を起こすことになる。
ＤＮＡは最初にヒストン類（Ｈ）の八量体複合体の周囲にくるまれ、ヌクレオソーム単位を形成し、紐にビーズのような外観を示す（Ｎａｔｕｒｅ、２００１．４０９（６８２２）：ｐ．８６０−９２１、参照によりその全体が組み込まれる）。次々に、ヌクレオソーム単位は高次のクロマチン線維に折り込まれる（Ｃｅｌｌ、１９９９．９８（３）：ｐ．２８５−９４、参照によりその全体が組み込まれる）。各ヒストン−八量体複合体は、ヒストン類２Ａおよび２Ｂの２つのコピーによって境を接するヒストン類Ｈ３およびＨ４の２つのコピーを含む（Ｃｅｌｌ、１９９９．９８（３）：ｐ．２８５−９４、参照によりその全体が組み込まれる）。Ｈ１および鳥類の変異体Ｈ５は、ヌクレオソームとＤＮＡの入口と出口の部位の双方を結合するリンカーヒストン類であり、ＤＮＡを閉じ込め、高次の構造を形成することができる。ヒストンにはすべて球状の領域があり、ヒストン−ヒストン相互作用を仲介し、Ｎ「末端部」拡張がある。ヒストンコア、具体的にはその尾部は、アセチル化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、リン酸化、シトルリン化、ＡＤＰリボシル化、およびメチル化等の極めて多数の共有結合的修飾について標的である（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ、２００５．４４（２１）：ｐ．３１８６−２１６、参照によりその全体が組み込まれる）。Ｈ３Ｌｙｓ４メチル化およびＨ３Ｌｙｓ５６アセチル化等の活発な遺伝子転写を伴うヒストン修飾は遺伝子発現を導くことが認められた。一方、Ｈ３Ｌｙｓ２７メチル化およびＨ２ＡＬｙｓ１１９ユビキチン化等の遺伝子転写の不活性化を伴うヒストン修飾は、遺伝子サイレンシングを起こすことが認められた。ヒストン類２Ｂ、３および４は記憶プロセスに関係することが示されている（Ｎａｔｕｒｅ，２００７．４４７（７１４１）：ｐ．１７８−８２、Ｎｅｕｒｏｎ、２００４．４２（６）：ｐ．９４７−５９、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。
ヒストン修飾およびその組み合わせは、クロマチンの接近性を変更すること、転写因子についてドッキング部位として作用すること、および酵素を修飾することによって、遺伝子の調節に関与することができる（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ、２００５．２７（２）：ｐ．１６４−７５、Ｎａｔｕｒｅ、２０００．４０３（６７６５）：ｐ．４１−５、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。最も試験されているヒストン修飾の１つはヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）によるヒストンＮ末端上の進化上保存されたリシン残渣のアセチル化である。対照的に、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）によって触媒されるヒストン脱アセチルがＤＮＡをもっと圧縮された形式に包み込み、転写因子の接近を制限し、遺伝子サイレンサーとして作用することが認められた（Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ、２０００．２５（３）：ｐ．１２１−６、参照によりその全体が組み込まれる）。遺伝子発現の調節に関与するＨＡＴは少なくとも３つの酵素の群を含む（Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ、２００５．１３８（６）：ｐ．６４７−６２、参照によりその全体が組み込まれる）。一般的なｃｏｎｔｒｏｌ ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ５（Ｇｃｎ５）はＧｃｎ５Ｎ−アセチル基転移酵素（ＧＮＡＴ）の基礎を築いたメンバーである。ＧＮＡＴファミリーメンバーとして、Ｇｃｎ５、ＰＣＡＦ、Ｅｌｐ３、ＨＡＴ１ｍＨｐａ２およびＮｕｔ１が挙げられる。ＭＹＳＴファミリーメンバーは、ファミリー（Ｍｏｒｆ、Ｙｂｆ２、Ｓａｓ２およびＴｉｐ６０）の基礎を築いたメンバーの後に名付けられた（Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ、２００５．１３８（６）：ｐ．６４７−６２、参照によりその全体が組み込まれる）。さらに、ＣＢＰ／ｐ３００、Ｔａｆ１およびいくつかの核受容体コアクティベーターを含むその他のタンパク質は内在性ＨＡＴ活性を持つことがわかっている。しかし、このタンパク質はコンセンサス領域を含まないため、ＨＡＴ酵素の「オーファンクラス」である（Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ、２００５．１３８（６）：ｐ．６４７−６２、参照によりその全体が組み込まれる）。
ＨＤＡＣは転写アクティベーターおよびその他のＨＤＡＣで抑制複合体を形成する（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、２００３．３７０（Ｐｔ３）：ｐ．７３７−４９、参照によりその全体が組み込まれる）。哺乳動物のＨＤＡＣは古典的およびｓｉｌｅｎｔ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ２（Ｓｉｒ２）関連タンパク質（サーチュイン）ファミリーに分けることができる（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００７．２６（３７）：ｐ．５３１０−８、参照によりその全体が組み込まれる）。ヒトの場合、古典的ファミリーのメンバーにはもう１つ別の細区画があり、クラスＩ、ＩＩ、ＩＶが挙げられ、配列類似性があり、脱アセチル化酵素のためにＺｎ＋を必要とする。Ｉ型ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１−３、ＨＤＡＣ８）はイースト遺伝子抑制体Ｒｐｄ３ｐに関係し、Ｓｉｎ３複合体およびＮｕＲＤ複合体の少なくとも２つの独自の補助抑制因子複合体のサブユニットである。ＩＩ型ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４〜７、９および１０）はイーストＨｄａ１ｐＨＤＡＣとほとんど同じである、遺伝子抑制体として作用し、細胞分化および発現に様々な役割に結びつけられる。ＩＶ型はＨＤＡＣ１１を含み、ＨＤＡＣのＩ型とＩＩ型の双方の特徴がいくつかある。サーチュインファミリーはＩＩＩ型ＨＤＡＣ（ＳＩＲＴ１〜７）を含み、イーストＳｉｒ２とほとんど同じである。ＩＩＩ型ＨＤＡＣは古典的ファミリーとは生物化学的にも構造的にも異なり、共因子としてＮＡＤ+を必要とする。ＨＤＡＣはセントロメアおよびテロメアでの遺伝子サイレンシングおよびヘテロクロマチン形成に関与するように思われる（Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、２００４．３３８（１）：ｐ．１７−３１、参照によりその全体が組み込まれる）。
ＤＮＡのアセチル化およびメチル化を含む後成的な修飾の変化は、癌や神経性疾患の遺伝子発現の変化に寄与することができる。ヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）によってヒストン類にアセチル基を加えることにより、遺伝子発現を向上させるのに対し、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）による除去は遺伝子発現を低下させる。ヒストンアセチル化の低下は、腫瘍、気分障害、および神経変性疾患等の様々な疾患に認められている。ＨＡＴの例として、限定されないが、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、ＨＡＴ１、ＥＬＰ３、ＨＰＡ２、ＥＳＡ１、ＳＡＳ２、ＳＡＳ３、ＴＩＰ６０、ＨＢＯ１、ＭＯＺ、ＭＯＲＦ、ＭＯＦ、ＳＲＣ１、ＳＲＣ３、ＴＩＦ２、ＧＲＩＰ１、ＡＴＦ−２が挙げられる（Ｌｅｅ ａｎｄ Ｗｏｒｋｍａｎ（２００７）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、８（４）：２８４−９５、Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ（２００１）Ｊ Ｍｏｌｅｃ Ｂｉｏｌ．３１１：４３３−４４４、およびＫｉｍｕｒａら、（２００５）Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３８（６）：６４７−６６２を参照のこと、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。いくつかの実施形態では、本発明のＨＡＴモジュレーター化合物はＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＨＡＴ１、ＰＣＡＦまたはその組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、本発明のＨＡＴモジュレーター化合物は、核受容体コアクティベーター（例えばＣＢＰ／ｐ３００およびＴａｆ１）等の内在性ＨＡＴ活性を持つタンパク質に関する。いくつかの実施形態では、Ｈ２、Ｈ３、および／またはＨ４ヒストン類のアセチル化が増加する。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物は構造式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物は化合物１〜２６のいずれかまたはその組み合わせである。
ヒストンアセチル化の増加は喘息、感染性疾患および精神疾患のような多種多様な疾患の転帰を改善することが示されている。いくつかのＨＤＡＣインヒビターの臨床試験は現在進行中であるが、ＨＡＴモジュレーターによってヒストンアセチル化を増加させる代替的な戦略については広く検討されていない。例えば、米国特許第２００９／０７６１５５号および、ＰＣＴ出願国際公開第２００４／０５３１４０号（それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）は、可溶性および膜透過性が乏しい。
ＨＡＴアクティベーターは現在、臨床試験が実施されていないが、いくつかのＨＤＡＣインヒビターは現在、臨床試験が実施されている。ＨＤＡＣインヒビター（ＨＤＡＣｉ）のうちいくつかは前臨床試験で治療有効性を示した。理論に縛られることなく、ＨＡＴモジュレーターは、役割がＨＤＡＣｉとほぼ同じ役に立つ治療上の候補となり得る。しかし、多くのＨＡＴアクティベーターは可溶性および膜透過性がほとんどなく、薬物として適さない。
いくつかのＨＤＡＣｉは癌についての試験が実施されており、そのうちのいくつかは例えば、前臨床段階にある４ＳＣ−２０２（Ｎｙｃｏｍｅｄ社、ドイツ）、前臨床段階にあるＡＲ−４２（Ａｒｎｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社、パーシッパニー、ニュージャージー州）、フェーズＩＩ臨床試験にあるＢｅｌｉｎｏｓｔａｔ（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ社、ロッカウェイ、ニュージャージー州）、フェーズＩＩ臨床試験にあるＥｎｔｉｎｏｓｔａｔ（Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）がある。例えば、ＬａｎｅとＣｈａｂｎｅｒ（２００９、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．、２７（３２）：５４５９−６８、参照によりその全体が組み込まれる）の表３では、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、Ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ，およびＭＧＣＤ０１０３を含む選択されたＨＤＡＣインヒビターについて検討している。ＬａｎｅとＣｈａｂｎｅｒ（２００９、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．、２７（３２）：５４５９−６８、参照によりその全体が組み込まれる）の表２では、ヒドロキサム酸化合物（例えば、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ、ＬＡＱ８２４、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ、Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ、およびＩＴＦ２３５７）、環状テトラペプチド化合物（例えばデプシペプチド）、ベンズアミド化合物（例えば、ＥｎｔｉｎｏｓｔａｔおよびＭＧＣＤ０１０３）、および短鎖脂肪酸（例えば、バルプロ酸、フェニル酪酸、およびピバネックス）を含む選択されたＨＤＡＣインヒビターの臨床的使用または開発について検討している。
いくつかのＨＤＡＣｉは現在または過去に開発されており、例えば神経変性疾患の治療に使用されているＭｅｒｃｋ社（ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州）製のＨＤＡＣｉ、ハンチントン舞踏病の治療に使用されているＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ社（ロックアウェイ、ニュージャージー州）（現在は継続していない）、双極性障害、てんかん、および偏頭痛の治療に使用されているイソバレルアミドＮＰＳ−１７７６（ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社、ベッドミンスター、ニュージャージー州）（現在は継続していない）、およびＴｏｐｏＴａｒｇｅｔＡ／Ｓ社（コペンハーゲン、デンマーク）製の癌のためのヒストンアセチル基転移酵素阻害剤（前臨床段階で継続されなかった）がある。
いくつかの実施形態では、可溶性や膜透過性が向上した新たなクラスのＨＡＴモジュレーターの合成を記述する。例えば、構造式（Ｉ）のＨＡＴモジュレーターおよび／または化合物１〜２６は、いくつかの癌、精神性および神経変性疾患の補助療法として使用してもよく、上記の障害の治療の有効性および安全性を向上し得る。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物および／または化合物１〜２６は、可溶性並びに膜および血液脳関門（ＢＢＢ）透過性が向上した。ＡｂｅｌとＺｕｋｉｎ（２００８）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８：５７−６４、およびＬｅｅ ａｎｄ Ｗｏｒｋｍａｎ（２００７）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８：２８４−２９５を参照のこと（それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、治療を必要とする癌である対象にＨＡＴモジュレーター化合物を用いる。癌の非限定的な例として以下が挙げられる。Ｂ細胞リンパ腫、結腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血性異常増殖、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺癌、肝癌、非ホジキンスリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮癌、腎細胞癌、肝細胞腫、腺癌、乳癌、膵臓癌、肝癌、前立腺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、原発性または転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳癌、血管肉腫、血管肉腫、骨肉腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、精巣腫瘍、子宮癌、子宮頸癌、胃腸癌、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、ワルデンシュトレーム（型）マクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、肺癌、上皮性癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膠腫、星細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、希突起膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、および髄様癌。
いくつかの実施形態では、治療を必要とする神経変性疾患の対象にＨＡＴモジュレーター化合物を用いる。神経変性疾患の非限定的な例として以下が挙げられる。副腎白質ジストロフィー、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊoｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病としても知られる）、牛海綿状脳症、カナバン病、コケーン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連痴呆、ケネディー病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス‐メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、Ｐｒｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅｓｍ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ Ｐａｌｓｙ、レフサム病、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に次ぐ精髄の亜急性連合変性症、Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病（バッテン病としても知られる）、脊髄小脳失調（様々な特徴を持つ多型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、および中毒性脳症。
遺伝子転写および記憶に関与するプロセスの略図として、例えば国際公開第２０１１／０７２２４３号（参照によりその全体が組み込まれる）がある。脳内ではＣＲＥＢリン酸化がＣＢＰに結合し、遺伝子発現を原因とする記憶を刺激するＣＲＥＢの能力のために必要とされる。ＣＢＰは、基礎転写の機構と容易に相互作用するコアクティベーターとして機能し、ＨＡＴ活性によってヒストン類のアセチル化を触媒し、染色体抑制の損失を引き起こし、遺伝子を原因とする記憶の転写を増加させる。ＨＡＴ領域ＣＢＰの突然変異がＬＴＭ障害を発生することが認められた。例えばＫｏｒｚｕｓらは、ＣＢＰＨＡＴ活性がない誘導性ドミナントネガティブなＣＢＰマウスは、短期記憶が正常であったのに対し、ＬＴＭに障害があることを説明した（Ｎｅｕｒｏｎ、２００４．４２（６）：ｐ．９６１−７２、参照によりその全体が組み込まれる）。さらに、導入遺伝子発現を抑制することによって、およびＨＤＡＣインヒビターの投与によって、障害性ＬＴＭを救った（Ｎｅｕｒｏｎ、２００４．４２（６）：ｐ．９６１−７２、参照によりその全体が組み込まれる）。
Ｌｅｖｅｎｓｏｎらの研究は、記憶のプロセスにおけるヒストン脱アセチル化の関連性を強調する（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００４．２７９（３９）：ｐ．４０５４５−５９、参照によりその全体が組み込まれる）。当該研究では、海馬（ＬＴＭで重要な役割を演じる脳内の一領域）の領域ＣＡ１内のＨ３のアセチル化が、マウスが新たな文脈を有害な刺激と連想する連想記憶の一形式である以下の文脈依存的恐怖条件付けの訓練で増加することを認めた。しかし、ＨＤＡＣ阻害がＬＴＭを高めた（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００４．２７９（３９）：ｐ．４０５４５−５９、参照によりその全体が組み込まれる）。ＨＤＡＣ阻害は、ハンチントン舞踏病、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、虚血およびルビンシュタイン・テイビ症候群等の特定の神経変性障害に利益をもたらす可能性がある（Ｎａｔｕｒｅ、２００７．４４７（７１４１）：ｐ．１７８−８２、Ｎｅｕｒｏｎ、２００４．４２（６）：ｐ．９４７−５９、Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ、２００５．４（１）：ｐ．４１−５０、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００３．１００（４）：ｐ．２０４１−６、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。ＨＤＡＣインヒビターの効果は、ニューロンに特異的に過剰発現するＨＤＡＣ２（ＨＤＡＣ１はそうはならない）は樹状突起棘の密度、シナプスの数、シナプス可塑性および記憶形成を減少させるため、特異的なＨＤＡＣに依存し得る。（Ｎａｔｕｒｅ、２００９．４５９（７２４３）：ｐ．５５−６０、参照によりその全体が組み込まれる）。逆にＨＤＡＣ２の欠損により、シナプスの数が増加し、記憶をし易くし、ＨＤＡＣインヒビターでのマウスの慢性的治療とほとんど変わらない。ＨＤＡＣ阻害はＡＤ等の認知障害を特徴とする神経変性疾患の記憶障害について、治療の道を開くことができる。
最近の試験はＣＲＥＢ／ＣＢＰの機能障害をＡＤと結びつけている。ＡＰＰ（Ｋ６７０Ｎ：Ｍ６７１Ｌ）遺伝子導入の動物は、α−７−ニコチン性受容体（α７−ｎＡＣｈＲ）／ＥＲＫ／ＭＡＰＫカスケードの下流のレベルでＣＲＥＢリン酸化が減少していることを示した（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００１．２１（１２）：ｐ．４１２５−３３、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００２．２７７（２５）：ｐ．２２７６８−８０、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。オリゴマーのＡβ42を含む調製で海馬の切片を灌流することにより、破傷風を誘導するＣＲＥＢリン酸化の増加が減少することを明らかにし、Ａβを媒介するＬＴＰの変化の基礎となる機序に手がかりを与える（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．２５（２９）：ｐ．６８８７−９７、参照によりその全体が組み込まれる）。この結果と一貫して、Ａβは、ラットの海馬の培地中のグルタミン酸を誘導するＣＲＥＢリン酸化の増加を遮断した（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００２．９９（２０）：ｐ．１３２１７−２１、参照によりその全体が組み込まれる）。Ｇｏｎｇらは、ｃＡＭＰ値を増加させる選択的ＰＤＥ ＩＶ阻害剤であるロリプラムが、ＡＰＰ／ＰＳ１を２重に遺伝子導入したマウスのＬＴＰと文脈依存的学習の双方の欠損を寛解させることを認めた（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、２００４．１１４（１１）：ｐ．１６２４−３４、参照によりその全体が組み込まれる）。理論に縛られることなく、この保護的効果はＣＢＰの補充を導き、それゆえヒストンアセチル化を導くことのできるＣＲＥＢ活性化によるものである。もう１つ別の調査では、ＰＳ１および２つの条件付きダブルノックアウト（ＰＳｃＤＫＯ）マウスは、年齢で増大する記憶障害およびＬＴＰを示したことを説明した。さらに、ＰＳｃＤＫＯマウスは大脳皮質のＣＢＰ値およびＣＲＥ依存遺伝子発現が減少することを示した（Ｎｅｕｒｏｎ、２００４．４２（１）：ｐ．２３−３６、参照によりその全体が組み込まれる）。さらに、最近の研究では、野生型（ＷＴ）ＰＳ１はＣＢＰおよびｐ３００の転写能力を刺激するのに対し、ＰＳ１（Ｍ１４６Ｌ）の変異体を原因とするＡＤにはこの効果はないことを説明した（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００６．１７（９）：ｐ．９１７−２１、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ、２００７．４１３（２）：ｐ．１３７−４０、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。この実験では、ＣＢＰアセチル基転移酵素領域を含むＣＢＰの７２１〜１６７９の領域を含む構築物でＷＴＰＳ１への反応を調査した（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００６．１７（９）：ｐ．９１７−２１、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。さらに、ＣＢＰの欠損およびヒストン脱アセチル化はニューロンが死ぬ間に起こり、一次皮質ニューロン内でＡＰＰ指向性の抗体によって誘導された（Ｅｍｂｏ Ｊ、２００３．２２（２４）：ｐ．６５３７−４９、参照によりその全体が組み込まれる）。
記憶障害に関与するプロセスに現れる観点が、脳損傷の臨床微侯が他に存在しないときに発生する最も初期の健忘症状の微妙な点および可変性が、少なくとも部分的にＡβによって産生される単一のシナプスの機能の別々の変化を示した（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００２．９９（２０）：ｐ．１３２１７−２１、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９７．８（１５）：ｐ．３２１３−７、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９．３８２（３）：ｐ．１６７−７５、Ｎａｔｕｒｅ、２００２．４１６（６８８０）：ｐ．５３５−９、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。
ＬＴＭおよびシナプス可塑性はいくつかの経路の活性化を特徴とする初期の誘導期の後の遺伝子発現に依存することを示すいくつかのエビデンスがあった（Ｐｈｉｌｏｓ Ｔｒａｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｌｏｎｄ Ｂ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ、２００３．３５８（１４３２）：ｐ．７５７−６３、参照によりその全体が組み込まれる）。もっと最近では、記憶に関係する遺伝子および長期記憶のシナプス可塑性の良好な調節が後成的因子を伴うことが認められた（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．６（２）：ｐ．１０８−１８、参照によりその全体が組み込まれる）。確かに、ＤＮＡメチル化およびヒストン翻訳後の修飾等の後成的修飾は、ＤＮＡ配列自体を変化させることなくＤＮＡの読み取り枠と相互に作用するポリメラーゼ類の能力に親密な影響を及ぼす。後成的機序の変性が記憶に関係する遺伝子発現およびシナプス可塑性の欠損を導く可能性があり（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．６（２）：ｐ．１０８−１８、参照によりその全体が組み込まれる）、ＡＤ等の認知障害を特徴とする疾患の発病の原因となる。
記憶の貯蔵のプロセスは遺伝子とシナプスの間の対話であると記述している（Ｂｉｏｓｃｉ Ｒｅｐ、２００１．２１（５）：ｐ．５６５−６１１、参照によりその全体が組み込まれる）。長期記憶（ＬＴＭ）の形成は遺伝子転写（Ｎａｔｕｒｅ、１９９０．３４５（６２７７）：ｐ．７１８−２１、参照によりその全体が組み込まれる）、新たなタンパク質の合成（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８６．２３４（４７８１）：ｐ．１２４９−５４、参照によりその全体が組み込まれる）およびシナプスの構造的な変化（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８３．２２０（４５９２）：ｐ．９１−３、参照によりその全体が組み込まれる）に依存する。さらに、ＬＴＭの遺伝子発現の適切な調節は、後成的発現によって調製される（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．６（２）：ｐ．１０８−１８、参照によりその全体が組み込まれる）。ヒストンタンパク質類のＮ末端部は、転写的に活性または転写的にサイレントなクロマチン状態の間の移行を指示することのできるヒストンアセチル化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、リン酸化、シトルリン化、ＡＤＰリボシル化、およびメチル化等の翻訳後修飾を起こすことが知られている（Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ、２００４．１４（１４）：ｐ．Ｒ５４６−５、参照によりその全体が組み込まれる）。この機序の１つが変性すると、記憶に関係する遺伝子発現の欠損および認知障害を導く可能性がある。ＡＤのシナプスおよび記憶の機能障害の基礎をなす機序の研究では、転写因子ＣＲＥＢ（ＣＲＥ結合タンパク質）およびタンパク質を結合しているコアクティベーターＣＲＥＢ（ＣＢＰ）の中心的な役割を示した。
アルツハイマー病（ＡＤ）はニューロン損失、細胞外老人斑および細胞内神経原線維変化を特徴とし、記憶を喪失する。ＡＤはＡβによって、少なくとも部分的に産生されるシナプス性障害から始まると言われている（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９８、７８９−７９１（２００２）、参照によりその全体が組み込まれる）。長期増強（ＬＴＰ）、学習や記憶の基礎をなすと考えられるシナプス可塑性の生理学的相関、および記憶転写因子ＣＲＥＢのリン酸化におけるＡβ誘導性の減少は、一酸化窒素（ＮＯ）ドナーやｃＧＭＰ類似体によって寛解される（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５、６８８７−６８９７（２００５）、参照によりその全体が組み込まれる）。逆にＮＯ合成酵素２（ＮＯＳ２）の遺伝的除去によって、変異アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を発現するマウスのＡＤ表現型を悪化させる（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０３、１２８６７−１２８７２（２００６）、参照によりその全体が組み込まれる）。この所見はＮＯ経路の上方制御はＡＤに保護的になり得ることを示す。
アルツハイマー病（ＡＤ）は慢性の進行性の神経変性障害であり、初期の段階はシナプスの機能障害と結び付き、記憶障害となると考えられる。この点について、この点について、β−アミロイド（Ａβ）は記憶(Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００６．１０３：８８５２−７、Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．８：７９ ８４、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる)および細胞モデルである長期増強（ＬＴＰ）（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９７．８：３２１３−７、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９．３８２：１６７−７５、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００２．９９：１３２１７−２１、Ｎａｔｕｒｅ、２００２．４１６：５３５−９、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ、２０００．６０：６５−７２、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１９９８．９５：６４４８−５３、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる)を阻害することが認められている。Ａβはもっと大きい前駆体タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解性産生物であり、変異体形態の中で家族性ＡＤ（ＦＡＤ）に関係していることが認められている（Ｎａｔｕｒｅ、１９８７．３２５：７３３−６、参照によりその全体が組み込まれる）。続いて、ＡＤに関係する２つの遺伝子プレセニリン１（ＰＳ１）およびプレセニリン２（ＰＳ２）（Ｎａｔｕｒｅ、１９９５．３７５：７５４−６０、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５．２６９：９７０−３、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）はＦＡＤにも関与することが認められた（Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、２０００．６０：３６３−８４、参照によりその全体が組み込まれる）。プレセニリンはＡＰＰを切断し、Ａβ２ペプチドを産生する役割があるγセクレターゼ複合体の部分である（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ、１９９９．２６０：１２１−４、参照によりその全体が組み込まれる）。
ＡＤはニューロン損失、細胞外老人斑（ＳＰ）および細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）を神経病理学的に特徴とする。ＳＰは主にＡβ凝集物から成る。ＮＦＴの主要要素は微小管結合タンパク質タウである。臨床的にＡＤは認知機能障害を特徴とし、経時的に脳のもっと広い領域を進行性に含むシナプス性障害として始まる（Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ、１９９５．１０（２）：ｐ．５０９−１９、参照によりその全体が組み込まれる）。シナプス性障害に関与するプロセスに現れる観点が、脳損傷の臨床微侯が他に存在しないときに発生する最も初期の健忘症状の微妙な点および可変性が、少なくとも部分的にＡβによって産生される単一のシナプスの機能の別々の変化による可能性があることを示す。（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９７．８（１５）：ｐ．３２１３−７、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９．３８２（３）：ｐ．１６７−７５、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００２．９９（２０）：ｐ．１３２１７−２１、Ｎａｔｕｒｅ， ２００２．４１６（６８８０）：ｐ．５３５−９、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。
アルツハイマー病について原因療法を開発する標的はシナプスによって表される。シナプスの変更は臨床性痴呆の重症度と大きく相互に関係する（Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ、１９９５．１０（２）：ｐ．５０９−１９、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２．２９８（５５９４）：ｐ．７８９−９１、参照によりその全体が組み込まれる）一方で、老人斑や神経原線維変化等のその他の重要な変数は、もっと狭い範囲で含まれる（Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ、１９９５．１０（２）：ｐ．５０９−１９、参照によりその全体が組み込まれる）。ＡＤにおけるシナプスの変更の重要性は、ＡＤの遺伝子導入（Ｔｇ）マウスモデルの試験だけでなく（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ、２００３．２８（７）：ｐ．１００９−１５、参照によりその全体が組み込まれる）、長期増強（ＬＴＰ）、広く試験された学習および記憶の細胞モデル（Ｌ＆Ｍ）（Ｎａｔｕｒｅ、２００２．４１６（６８８０）：ｐ．５３５−９、参照によりその全体が組み込まれる）によっても確認されており、切片とｉｎ ｖｉｖｏの両方で、以下のアミロイド−β（Ａβ）の適用を損なう（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ、２００３．２８（７）：ｐ．１００９−１５、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９７．８（１５）：ｐ．３２１３−７、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、２００１．８５（２）：ｐ．７０８−１３、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９．３８２（３）：ｐ．１６７−７５、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００１．２１（４）：ｐ．１３２７−３３、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００１．２１（１５）：ｐ．５７０３−１４、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００２．９９（２０）：ｐ．１３２１７−２１、Ｎａｔｕｒｅ、２００２．４１６（６８８０）：ｐ．５３５−９、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．２５（２９）：ｐ．６８８７−９７、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。ＡβはＬＴＰを著しく阻害することが認められている。Ｔｇを用いる電気生理学的な試験で、ヒトＡβを産生するマウスは基礎シナプス送達および／または海馬内のＬＴＰに有意な欠損があることが明らかになることが多い（ｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２００４．５５（６）：ｐ．８０１−１４、Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１９９９．２（３）：ｐ．２７１−６、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００１．２１（１３）：ｐ．４６９１−８、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１９９９．９６（６）：ｐ．３２２８−３３、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ、２００２．１１（３）：ｐ．３９４−４０９、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、１９９９．８４０（１−２）：ｐ．２３−３５、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、１９９９．２７４（１０）：ｐ．６４８３−９２、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７．３８７（６６３２）：ｐ．５００−５、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。
最近の研究は転写機構を重大な記憶障害を特徴とする病理であるアルツハイマー病（ＡＤ）と結びつけている。転写因子ＣＲＥＢ（ＣＲＥ結合タンパク質）とコアクティベーターＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）の両方、クロマチンと記憶のプロセスに関連あることが知られている２つの分子（Ｎｅｕｒｏｎ、２００４．４２（６）：ｐ．９６１−７２、Ｃｅｌｌ、１９９４．７９（１）：ｐ．５９−６８、Ｃｅｌｌ、１９９４．７９（１）：ｐ．４９−５８、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）が、ＡＤのシナプスおよび記憶の機能障害の基礎となる機序に中心的な役割を演じている。ＣＲＥＢリン酸化を高める薬物は、ＡＤのマウスモデルでも、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解産生物であるＡβ４２の致死量以下の用量に曝露することに従っても、学習および記憶の根底にあると思われるある種のシナプス可塑性である記憶と長期増強（ＬＴＰ）を寛解させることを示した（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００２．９９（２０）：ｐ．１３２１７−２１、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．２５（２９）：ｐ．６８８７−９７、Ｐｕｚｚｏ、Ｄ．、Ａ．ｅｔ ａｌ、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｒｅｓｃｕｅｓ ｓｙｎａｐｔｉｃ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ｉｎ Ｓｏｃ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．２００６．Ａｔｌａｎｔａ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４．１１４：ｐ．１６２４−１６３４、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。Ａβ42の致死量以下の用量に曝露することに従い、およびＡＤのマウスモデルでは、ＣＲＥＢリン酸化を高める薬物はＬＴＰおよび記憶を寛解させることを示した（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００２．９９：１３２１７−２１、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５．２５：６８８７−９７、Ｐｕｚｚｏ ｅｔ ａｌ、ｉｎ Ｓｏｃ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．２００６．Ａｔｌａｎｔａ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４．１１４：１６２４−１６３４、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。ＣＢＰヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）活性の調節不全は、遺伝子発現に関係する記憶を破壊する（Ｎｅｕｒｏｎ、２００４．４２：９６１−７２、参照によりその全体が組み込まれる）。さらに、大脳のＣＢＰ値が、ＡＤに結びつけられている機能的プレセニリン１（ＰＳ１）およびプレセニリン２（ＰＳ２）を欠損しているマウスで減少している（Ｎａｔｕｒｅ、１９９５．３７５（６５３４）：ｐ．７５４−６０、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５．２６９（５２２６）：ｐ．９７０−３、参照によりその全体が組み込まれる）。さらに、野生型（ＷＴ）ＰＳ１はＣＢＰ転写能力を刺激するのに対し、ＰＳ１（Ｍ１４６Ｌ）変異にはこの効果はない（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００６．１７（９）：ｐ．９１７−２１、参照によりその全体が組み込まれる）。
ＮＯは分子の生物化学的プロセスの中心の分子である。この気体は、発現からシナプス可塑性および学習と記憶までの脳の生理機能の様々な段階で、重要なメッセンジャー分子として確立されている。ＡＤの調査では、ＮＯには神経系のＡβ誘導性の損傷に保護的な効果があることが認められている（Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ、１９９８．５１（６）：ｐ．４６５−７６、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０００．２０（４）：ｐ．１３８６−９２、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０００．９９（４）：ｐ．７３７−５０、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。ＰＣ１２細胞、交感神経細胞、海馬のニューロンに実施した試験は、ＮＯ発生装置Ｓ−ニトロソペニシラミンによる治療がニトロシル化によるアポトーシス促進因子カスパーゼ−２の抑制によって、神経保護効果を発揮する（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０００．２０（４）：ｐ．１３８６−９２、参照によりその全体が組み込まれる）のに対し、Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステルによるＮＯ合成の阻害は、Ａβ誘導性の神経毒性に対し保護しない。ＮＭＤＡ受容体のシグナル伝達を低下させることによって（Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ、１９９８．５１（６）：ｐ．４６５−７６、参照によりその全体が組み込まれる）、ＮＡＤＰＨ有効性を減じてＮＯ合成酵素にすることによって（Ｆａｓｅｂ Ｊ、２００２．１６（１４）：ｐ．１９７０−２、参照によりその全体が組み込まれる）、またはセリンスレオニンキナーゼＡｋｔのリン酸化を阻害することによって（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ、２００３．２４（３）：ｐ．４３７−５１、参照によりその全体が組み込まれる）、ＡβがＮＯの産生を障害することが認められている。さらに、ｉ−ＮＯＳの削除はＡＰＰマウスのＡＤ病理を亢進する（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００６．１０３（３４）：ｐ．１２８６７−７２、参照によりその全体が組み込まれる）。したがって、ＮＯカスケードを高める薬物にはＡＤに有益な効果がある可能性がある（Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ、２００５．２（２）：ｐ．１７１−８２、参照によりその全体が組み込まれる）。
ＮＯに神経保護機能があるにも関わらず、ＮＯが多く産生されると、神経病理学および細胞死の主要な剤となるとも見られている。多量のＮＯは、Ａβ誘導性の細胞死に酸化およびニトロソ化ストレスの原因となるかなりの量のペルオキシナイトライトを産生することになる（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ、２００２．３２２（２）：ｐ．１２１−５、Ｆａｓｅｂ Ｊ、２００１．１５（８）：ｐ．１４０７−９、Ｅｘｐ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ、１９９７．３２（４−５）：ｐ．４３１−４０、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００２．２２（９）：ｐ．３４８４−９２、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、２００１．９２０（１−２）：ｐ．３２−４０、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００４．２４（２７）：ｐ．６０４９−５６、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００３．１７１（５）：ｐ．２２１６−２４、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。実際のところ、神経性と内皮性のアイソフォーム（それぞれｎ−ＮＯＳとｅ−ＮＯＳ）を両方含む少量のＮＯが放出されると、シナプス可塑性や学習を促進するのに対し、ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）の誘導できる形態によって当該気体を多量に無制御に産生するとペルオキシナイトライトの産生によって、酸化およびニトロソ化ストレスを促進する可能性がある（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ、２００２．３２２（２）：ｐ．１２１−５、Ｆａｓｅｂ Ｊ、２００１．１５（８）：ｐ．１４０７−９、Ｅｘｐ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ、１９９７．３２（４−５）：ｐ．４３１−４０、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００２．２２（９）：ｐ．３４８４−９２、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、２００１．９２０（１−２）：ｐ．３２−４０、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００４．２４（２７）：ｐ．６０４９−５６、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００３．１７１（５）：ｐ．２２１６−２４、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。可塑性および記憶を遮断するＮＯカスケードのＡβ誘導性の下方制御と細胞死を導くペルオキシナイトライトの産生は、双方ともＡＤに役割を担う可能性がある。この発見を使用する薬物調査の現在の状態は、ＮＯカスケードを上方制御する方法を見つけ神経保護を誘発することと、神経病理を限定するためにペルオキシナイトライトの毒性効果を遮断する方法を見つけることに重点が置かれている（Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２００３．１０（２０）：ｐ．２１４７−７４、参照によりその全体が組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＨＡＴモジュレーターである。用語「調節する」は、本明細書で使用するとき、タンパク質分子の活性または発現が変化することを意味する。例えば、調節することによって、タンパク質の活性、結合特徴、またはその他の生物学的、分泌酵素タンパク質分子の機能的または免疫学的特性を増加させたり、減少させたりすることができる。いくつかの実施形態では、化合物はＨＡＴを活性化する。いくつかの実施形態では、化合物はＨＡＴを阻害する。
ＨＡＴモジュレーター化合物はＨＡＴ分子（例えば、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、またはＨＡＴ１）の活性および／または発現をｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏで増加させる化合物となることができる。ＨＡＴモジュレーター化合物は、発現、翻訳後修飾、またはその他の方法によって、ＨＡＴタンパク質の活性に効果を発揮することができる。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物は、ＨＡＴタンパク質またはｍＲＮＡの発現、若しくはアセチル基転移酵素の活性を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％、または１００％増加させる。
ＨＡＴ分子（ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、またはＨＡＴ１等）に結合し、および／またはＨＡＴ分子の活性または発現に刺激性の効果を及ぼす試験化合物または剤は、様々なアッセイで明らかにすることができる。アッセイは、ＨＡＴタンパク質の活性部位に対する試験化合物または公知のＨＡＴリガンドの結合を直接または間接的に測定することを含む結合アッセイであってもよい。また、ＨＡＴ分子の活性を直接または間接的に測定することを含む活性アッセイであってもよい。また、ＨＡＴｍＲＮＡまたはタンパク師の発現を直接または間接的に測定することを含む発現アッセイであってもよい。非限定的であるが、ＡＤ、ハンチントン舞踏病等の神経変性障害について、試験化合物が動物モデルで認知およびシナプスの機能に与える効果を測定することを含むｉｎ ｖｉｖｏアッセイと様々なスクリーニングアッセイを組み合わせることができる。
ＨＡＴ分子の発現のインヒビターは、ＨＡＴ陽性細胞または組織を試験化合物に接触させ、細胞中のＨＡＴタンパク質またはＨＡＴｍＲＮＡの発現を特定することによって明らかにすることができる。ＨＡＴ分子のタンパク質またはｍＲＮＡの発現値を試験化合物存在下と試験化合物非存在下とで比較することができる。その後、当該比較に基づいて、試験化合物がＨＡＴタンパク質（ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、またはＨＡＴ１等）の発現のインヒビターであることを明らかにすることができる。言い換えれば、試験化合物はＨＡＴ阻害剤化合物（アンタゴニスト等）である可能性がある。
ＨＡＴ分子の発現のアクティベーターは、ＨＡＴ陽性細胞または組織を試験化合物に接触させ、細胞中のＨＡＴタンパク質またはＨＡＴｍＲＮＡの発現を特定することによって明らかにすることができる。ＨＡＴ分子のタンパク質またはｍＲＮＡの発現値を試験化合物存在下と試験化合物非存在下とで比較することができる。その後、当該比較に基づいて、試験化合物がＨＡＴタンパク質（ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、またはＨＡＴ１等）の発現のアクティベーターであることを明らかにすることができる。例えば、ＨＡＴタンパク質またはｍＲＮＡの発現が、試験化合物存在下のほうが非存在下より統計的または有意に多いとき、化合物はＨＡＴタンパク質またはｍＲＮＡの発現のアクティベーターであることが明らかになる。言い換えれば、試験化合物はＨＡＴアクティベーター化合物（アゴニスト等）である可能性がある。細胞中のＨＡＴタンパク質またはｍＲＮＡの発現値は、本明細書に記載の方法によって特定することができる。
試験化合物がＨＡＴ分子またはその変異体と結合する能力は、リアルタイムの生体分子の相互作用解析（ＢＩＡ）を用いて特定することができる［ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，（１９９２）、Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，（１９９１）］。ＢＩＡは、いかなる相互作用物を標識することなく生体分子特異的相互作用をリアルタイムに試験するための手技である（例えばＢＩＡ−ｃｏｒｅ（商標））。光学現象表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）の変化を生物学的分子間のリアルタイム反応の徴侯として使用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明はＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、またはＨＡＴ１等のＨＡＴアクティベータータンパク質に結合するタンパク質を提供する。この化合物はスクリーニング法および本明細書に記載のアッセイ法によって明らかにすることができ、ＨＡＴアクティベータータンパク質の活性または発現を促進することができる。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の８、９、１０、１１、１２、１３、および／または１４である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の１６および／または１７である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の１８、１９、２０、および／または２１である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の２２、２３、および／または２４である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の２５および／または２６である。
いくつかの実施形態では、ＲaはＨ、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
ＹはＣＨ、Ｃ−ハロゲン、またはＣ−ＣＮであり、
ＲbはＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、Ｏ−シクロペンチル、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、またはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、
ＲcはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、フェニルは１つ以上のハロまたはハロアルキルで置換され、
ＲdはＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、またはＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルであり、
ＺはＣＨ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）、Ｃ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、および
ＸはＣＯＮＨ、ＳＯＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ，またはＮＨＣＯであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は化合物（Ｉ−ｇ）であり、
Ｒdは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3、または−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3である。化合物（Ｉ−ｇ）は図５に記載のスキームに従って合成することができる。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は化合物（Ｉ−ｈ）であり、
Ｒbは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ10）2、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3である。化合物（Ｉ−ｈ）は図６に記載のスキームに従って合成することができる。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は化合物（Ｉ−ｉ）であり、
Ｒ10はＨ、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル）、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
ＸはＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nであり、ｎは０〜３である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
ＸはＣＯＮＨ（ＣＨ2）nであり、ｎは０〜３である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
ＲaはＨ、ハロゲン、またはハロアルキル、ＲbはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＳ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、Ｒdは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2であり、Ｙはハロアルキル、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、またはＮであり、ＷはＣＨまたはＮであり、ＺはＣＨまたはＮであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
Ｒaはハロアルキルであり、Ｒ2はＣＮであり、およびＲbはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
ＲbはＨ、またはエトキシルであり、ＷおよびＺは独立してＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−ＯＥｔであり、およびＲcはＨ、エトキシル、またはメチルであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。
構造式（Ｉ−ｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒbはエトキシルであり、ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり，およびＲcはメチルである。構造式（Ｉ−ｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒbはエトキシルであり、ＷおよびＺはそれぞれＣ−Ｃｌであり、およびＲcはＨである。構造式（Ｉ−ｃ）の他の実施形態では、ＲbはＨであり、Ｗはエトキシルであり、ＲcはＨであり、およびＺはＣＨである。構造式（Ｉ−ｃ）実施形態ではさらに、ＲbはＨであり、ＷおよびＺはそれぞれＣＨであり、およびＲcはエトキシルである。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。化合物５は図１１に記述されているスキームに従って合成することができる。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
Ｒbは−Ｏ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−エチル，または−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。化合物（Ｉ−ｄ）は図１２に記述されているスキームに従って合成することができる。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
Ｒbは−Ｏ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−エチル、または−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。化合物（Ｉ−ｅ）は市販の８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンから合成することができ、還流でピリジン中の対応するアミンで処理することによってＮ−置換８−ヒドロキシ−イソキンコロンに変換してもよく、次にヒドロキシル基をアルキル化する。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
Ｒbは−Ｏ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−エチル、または−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。化合物（Ｉ−ｆ）は公開されている手順と類似の手順で合成することができる。（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆Ｄｅｖ．２００９、１３、１４０７−１４１２、参照によりその全体が組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
Ｒdは２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ（８）、２−モルホリノエチルオキシ（９）、２−（ピペラザ−１−イル）−エチルオキシ（１０）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチルオキシ（１１）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルオキシ（１２）、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルオキシ（１３）、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルオキシ（１４）、３−メチルブチルオキシ（１５）である。化合物８〜１５は例えば、スキーム１によって合成することができる。
８、Ｒ＝２−（ピペリジン−１−イル）エチル、９、Ｒ＝２−モルホリノエチル、１０、Ｒ＝２−（ピペラザ−１−イル）エチル、１１、Ｒ＝２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１２、Ｒ＝２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、１３、Ｒ＝３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、１４、Ｒ＝３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、１５、Ｒ＝３−メチルブチル。
(a)試薬および条件：（ｉ）ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ、還流６時間、（ｉｉ）［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン、ＥＤＣ、ＤＣＭ、室温、一晩、（ｉｉｉ）ＲＯＨ、ＰＰｈ3、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、室温、２４時間またはＲＸ、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ、８０℃、２４時間（Ｘ＝ハロゲン）。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
例えばスキーム２によって合成することができる。
(b)試薬および条件：（ｉ）ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ、還流、６時間、（ｉｉ）［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン、ＥＤＣ、ＤＣＭ、室温、一晩、（ｉｉｉ）２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノール、ＰＰｈ3、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、室温、２４時間。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
例えばスキーム３によって合成することができる。

(c)試薬および条件：（ｉ）ＮａＢＨ4、ＢＦ3・ＯＥｔ2、ＴＨＦ、６０℃、２４時間。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
Ｒ1はエトキシルであり、およびＲcはＨ（１８）であり、またはＲ1はＨであり、およびＲcはエトキシル（１９）である。化合物１８および１９は例えば、スキーム４によって合成することができる。
Ｅ、Ｇおよび１８、Ｒ5＝エトキシル、Ｒ4＝Ｈ、Ｆ、Ｈおよび１９、Ｒ5＝Ｈ、Ｒ4＝エトキシル。
(d)試薬および条件：（ｉ）４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン、ＥＤＣ、ＤＣＭ、室温、２４時間、（ｉｉ）２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタンアミン、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ、８０℃、２４時間。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
化合物２０および２１は例えば、スキーム５によって合成することができる。
２０、Ｒ＝２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２１、Ｒ＝エチル。
(e)試薬および条件：（ｉ）ＳＯＣｌ2、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン、ＤＣＭ、還流、１６時間、（ｉｉ）ＲＯＨ、ＰＰｈ3、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、室温、２４時間またはＲＸ、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ、８０℃、２４時間（Ｘ＝ハロゲン）。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
化合物２２は例えば、スキーム６によって合成することができる。
(f)試薬および条件：（ｉ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、還流、０．５時間；（ｉｉ）ホルマリン、ＥｔＯＨ、還流、２．５時間。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下の構造式であり、
Ｒbはエトキシ（２３）、または２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）−エトキシ（２４）である。化合物２３および２４は例えば、スキーム７によって合成することができる。
２３、Ｒ＝エチル、２４、Ｒ＝２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル。
(g)試薬および条件：（ｉ）４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン、ＡｃＯＨ、還流、２時間；（ｉｉ）ＲＸ、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ、８０℃、８時間（２３については、Ｘ＝ハロゲンであり、Ｒはエチルで、２４時間、ＲＸは２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタンアミン）。
薬剤的に許容可能な塩は当該技術分野で知られており、Ｂｅｒｇｅら（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１）：１−１９（Ｊａｎ．１９７７）、参照によりその全体が組み込まれる）に挙げられるものから選択することができる。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容可能な塩は、酸付加塩であり、例えば、ハロゲン化水素酸塩（塩酸塩または水素酸塩等）、硫酸塩、またはリン酸塩である。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容可能な塩は、塩基付加塩であり、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、またはアンモニウム塩である。いくつかの実施形態では、塩基付加塩はテトラフルオロボロ塩である。
いくつかの実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）を有するＨＡＴモジュレーター化合物のいずれか１つを投与することによって、神経変性疾患（例えば、ＡＤ、ハンチントン舞踏病またはパーキンソン病）に苦しむ対象の封入体（例えば、アミロイドβ（Ａβ）タンパク質沈着物、天然リン酸化タウ蛋白質、天然リン酸化αシヌクレイン、リポフスチン、切断ＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３））またはその組み合わせ）を減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は構造式（Ｉ）を有するＨＡＴモジュレーター化合物のいずれか１つを投与することによって、対象の神経変性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明はさらに、構造式（Ｉ）を有するＨＡＴモジュレーター化合物のいずれか１つを投与することによって、対象の癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象に投与される化合物は、構造式（Ｉ）の化合物のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、対象に投与した化合物は化合物１〜２６のいずれか１つの化合物またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、方法は、有効量のＨＡＴモジュレーター化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、アミロイドβプラークが異常に増加し、またはタウ蛋白質値、またはαシヌクレインの蓄積、またはリポフスチンの蓄積、または切断ＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）値の蓄積、またはその組み合わせが増加する。いくつかの実施形態では、Ａβタンパク質の沈着物にはＡβ40異性体、Ａβ42異性体、またはその組み合わせを含む。実施形態ではさらに、対象はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病または脳アミロイド血管症に苦しんでいる。いくつかの実施形態では、対象は癌に苦しんでいる。
投与される用量は、限定されないが、封入体を減少させる（例えば、アミロイドβタンパク質沈着物、天然リン酸化タウ蛋白質、天然リン酸化αシヌクレイン、リポフスチン、切断ＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）またはその組み合わせ）または対象の記憶の欠損を減少させる等、神経変性疾患の症状を寛解するのに十分な治療有効量の組成物であってもよい。例えば、対象の封入体または記憶の欠損が少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または１００％減少することが、（例えば、限定されないが、ＡＤ、ハンチントン舞踏病またはパーキンソン病を含む）神経変性疾患の症状を寛解することを示す。封入体の発生を減少させる有効性は、例えば、神経変性疾患の症状の寛解の基準であってもよい。
いくつかの実施形態では、治療有効量は少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
ＨＡＴモジュレーター化合物は、対象に１回投与することができる（例えば、単一の注入または沈着）。あるいは、本発明のＨＡＴモジュレーター化合物は、約２〜約２８日、または約７〜１０日、または約７〜約１５日の期間、必要とする対象に１日１回または２回投与することができる。１年に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはその組み合わせの期間、対象に１日１回または２回投与することもできる。
投与量は、活性成分の薬力学的特徴および投与の経路および様式、活性成分の投与時間、レシピエントの年齢、性別、健康状態および体重、症状の性質や程度、併用療法の種類、所望の治療および効果の頻度、排泄の割合等の知られている因子に依存して変化させることができる。
本発明の治療生成物の毒性および有効性は、例えばＬＤ50（投与した集団の５０％が致死する用量）およびＥＤ50（集団の５０％に治療に有効である用量）を測定することについて、細胞培地または実験動物内の標準的な製薬過程によって特定することができる。毒性と治療有効性との間の用量の比は治療指数であり、ＬＤ50／ＥＤ50の比で表すことができる。大きい治療指数を表す治療剤は役に立つ。いくらかの毒性副作用を表す治療組成物も使用することができる。
ＨＡＴモジュレーター化合物の治療有効量は、当業者に知られているいくつかの因子に依存することができる。ＨＡＴモジュレーター化合物の用量（複数可）は例えば、対象または治療を受ける試料の同一性、大きさ、および病態に依存し、さらに組成物の投与経路、該当する場合は、実施者がＨＡＴモジュレーター化合物に持っていてほしいと望む効果は、ＨＡＴタンパク質または内在性ＨＡＴ活性を示すタンパク質に依存する。当業者はこの量を容易に決定することができる。
本発明のＨＡＴモジュレーター化合物は、投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。このような組成物はＨＡＴモジュレーター化合物（例えば、構造式（Ｉ）の化合物、または化合物１〜２６のいずれか、またはいずれかの組み合わせ）および薬剤的に許容可能な担体を含むことができる。組成物は、担体単独でも、安定化化合物等の少なくとも１つの他の剤と併用して投与することもでき、限定されないが、食塩水、緩衝食塩水、ブドウ糖、および水を含む任意の殺菌、生体適合性担体中に投与することができる。組成物は患者に単独、またはその他の剤、薬物、またはホルモン剤と併用して投与することができる。
本発明に従って、薬剤的に許容可能な担体は、医薬的投与に適合性のあるいっさいの溶媒、分散培地、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤等を含むことができる。医薬的活性物質について培地および剤の使用は当業者によく知られている。活性化合物に適合性のあるいかなる通常の培地または剤も使用することができる。補助的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。
本明細書に記載の治療的使用はいずれも治療を必要とする対象に適用することができ、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、サルチル酸メチル、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはヒト等の哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象はマウス、ラット、サル、イヌまたはヒトである。いくつかの実施形態では、対象はマウス、サルまたはヒトである。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本発明の医薬組成物は意図する投与経路に適合するように処方することができる。例示的な投与経路として、例えば、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜的、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下の使用に用いられる溶液または懸濁液として、以下の成分が挙げられる。注入のための水等の殺菌希釈液、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン類等の抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩類またはリン酸類等の緩衝液および塩化ナトリウムまたはブドウ糖等の浸透圧を調整するための剤が挙げられる。ｐＨは塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基で調整することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたは硝子製またはプラスチック製の多人数用バイアルに封入することができる。
注入可能な使用に適した医薬組成物として、殺菌水性溶液（水に可溶性）または分散液、および殺菌注入溶液または分散液を即座に調製するための殺菌粉末が挙げられる。静脈内投与に適した担体として、生理食塩水、静菌性水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＭTM（ＢＡＳＦ、パルシッパニー、ニュージャージー州）またはリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）が挙げられる。注入可能な組成物は殺菌されているものであり、注射が容易な範囲に流体であるものである。また、製造および保管条件下で安定的であり、細菌および真菌等の微生物が汚染する活動に対抗して保存されるものである。担体は例えば、水、エタノール、グリセロール等の薬剤的に許容可能なポリオール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールまたはその適した混合物を含む溶媒または分散液であってもよい。例えば、レシチン等のコーティングを使用すること、分散させる場合に粒子を必要とされる大きさに維持すること、および界面活性剤を使用することによって、適度な流体性を保つことができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチメロサールによって、微生物の活動を防ぐことができる。多くの実施形態では、等張剤、例えば糖類，マンニトール等の多価アルコール類、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物に含むことは役に立つ。吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に含ませることによって、注入可能な組成物を長時間吸収することができる。
殺菌した注入可能な溶液は、本明細書に挙げた成分を１つまたは組み合わせて、適切な溶媒に必要とされる量でＨＡＴモジュレーター化合物を組み込み、続いて濾過された殺菌によって調製することができる。一般的に、分散液は、本明細書に挙げたものから、基本の分散培地および必要とされる他の成分を含む殺菌ビヒクルに活性の化合物を組み込むことによって調製される。殺菌した注入可能な溶液を調製するために殺菌粉末の場合、役に立つ調製方法の例として、有効成分と事前に殺菌濾過した溶液から追加の所望の成分を足したものを生み出す真空乾燥および凍結乾燥がある。
経口組成物として一般的に、不活性希釈液または食べられる担体が挙げられる。当該組成物はゼラチンのカプセルに包まれるか錠剤に圧縮される。経口の治療投与のために、活性の化合物を賦形剤に組込み、錠剤、トローチ、またはカプセルの形式で使用することができる。経口組成物は口腔洗浄薬として使用するために、流体の担体を用いて調製することもでき、流体の担体の中の化合物は経口に使用され、すすぎ、吐き出したりまたは飲み込んだりする。
薬剤的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント材料を組成物の部分として含むことができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等に以下に示す成分またはほぼ同じ性質の化合物を含むことができる。結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン等の結合剤、デンプンまたは乳糖、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプン等の分解剤等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステロート等の潤滑剤、コロイド状２酸化ケイ素等の滑剤、ショ糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、サルチル酸メチル、またはオレンジ調味料等の香味剤。
経粘膜的または経皮の方法で全身投与もできる。経粘膜的または経皮投与について、浸透される障壁に適切な浸透剤が処方に用いられる。このような浸透剤は当業者に広く知られており、例えば、経粘膜的投与については洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜的投与は点鼻薬または座薬でできる。経皮投与については、活性の化合物は当業者に広く知られている軟膏、軟膏、ゲル、またはクリームに処方される。
本明細書に開示するいかなる実施形態または態様の１つ以上の特徴も本発明の範囲内で組み合わされ、および／または再配置され、同じく本発明の範囲内にある実施形態がさらに作り出されることを認識されるだろう。
本開示を読むことから当業者に明らかになるように、本開示の実施形態は、上述で具体的に開示した以外の形態で具体化することができる。本明細書に記載の具体的な実施形態は、したがって、説明であり、制限するものでないと考えるものである。当業者は、通例の実験だけを用いて、本明細書に記載の具体的な実施形態と同等のものを多数認識し、確かめることができるだろう。本発明の範囲は、先の記述に含まれる実施例に制限されるというより、添付の請求項およびその同等物に述べられる。
本発明をより完全に容易に理解するために、以下に実施例を提供する。以下の実施例は、本発明を実施し実践する代表的な方法を説明する。しかし、この実施例に開示する実施形態は、単に説明するためのものであり、代わりの方法を用いてほぼ同じ結果を得ることができるため、本発明の範囲を限定しない。
ヒストンアセチル化を増加させる化合物Ｄは、最近発見された（国際公開第２０１１／０７２２４３号、参照によりその全体が組み込まれる）。化合物Ｄ（分子量 ４３１、ｃｌｏｇＰ ５．１５、ｃｌｏｇＢＢ ０．１７）は可溶性であり、膜透過性であり、ＢＢＢ浸透性であり、急性毒性試験で安全である。化合物ＤはＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（ジメチル−アミノ）エトキシ］−６−エトキシベンズアミドである。ベンズアミド環（Ｉ環）にはＣ２およびＣ６に、２−ジメチルアミノエトキシおよびエトキシ基に各々２つの置換基がある。アミド基の窒素原子には置換フェニル環（ＩＩ環）が結合している。
Ｄの代謝安定性に与える構造の影響を評価し、ＳＡＲ分析、およびＤＣＴＰＢ／ＣＴＢおよびネモロソンの分析によって結合部位を調査するために、１つの戦略を取った。Ｄ／ＣＴＰＢ／ＣＴＢおよびネモロソン骨格の分析は、２つの骨格はリンカーによって接続される２つの環系から成ることを示す（図４）。具体的には、２つのノードのリンカーによって結合される単環式環（Ｉ環およびＩＩ環）がＤ／ＣＴＰＢ／ＣＴＢ骨格を形成し、ネモロソン骨格では、二環式環が１つのノードのリンカーによって単環式環と連結される。Ｉ環のレベルの誘導体を調査した。さらに、環Ｉと環ＩＩの間の距離がＨＡＴ活性に重要であるかどうかを検討するためにＤの中のリンカーの長さの変更を調査した。代謝安定性に関して、Ｎ原子Ｄをミクロソームによって脱アルキル化することができる（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４．３１（４）：ｐ．１７７−８６、参照によりその全体が組み込まれる）。アミド基はカルボキシルエステラーゼ酵素によって加水分解することができる（Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ，２００１．２１（５）：ｐ．４１２−４９、参照によりその全体が組み込まれる）。
実施例１ ＨＡＴモジュレーターの設計および合成
Ｃ２での修飾：図５（２−エトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸エステルまたは２−アミノ−６−エトキシ安息香酸エステルから出発して）と同じ合成スキームを用いて、エーテル／アミノ（Ｉ−ｇ）を得ることができる。ＰＰｈ3およびＤＩＡＤの存在下でアルコールでの光延反応により、化合物のライブラリーが提供され得る。アルコール類が市販されていなければ、対応するハロゲン化物を用いて、単純な求核置換が行われるであろう。ＤのＣ２位でのＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基が他の基に置き換わった。ピペリジン（８）、モルホリン（９）、ピペラジン（１０）、Ｎ−メチルピペラジン（１１）のような窒素での置換基を選択し、酵素のポケットがこのような基（スキーム１）に収容できるどうかを評価した。化合物１２〜１４を合成し、Ｎ原子でのアルキル置換基の鎖長が増加することの影響を明らかにした。化合物１５を調製し、窒素がＨＡＴ活性に重要であるかどうかを明らかにした（スキーム１）。
Ｃ６での修飾（図６）。Ｄについては、例えば国際公開第２０１１／０７２２４３号に記述があり、参照によりその全体が組み込まれる。アミドはカルボン酸を４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンと反応させることによって得られる。１つのフェノール基の化学選択的なモノアルキル化が、アセトン中の塩基存在下で、ハロゲン化物と発生するはずである（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１０．５１：ｐ．４９５−４９８、参照によりその全体が組み込まれる）。次に光延条件に従って２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンと反応させ、誘導体を得る（Ｉ−ｈ）。
ＩおよびＩＩ環の間のリンカーでの修飾：アミド基のＮ−置換（Ｉ−ｉ）、アミドをアミン基（６）に還元すること、および２つの芳香族環［７、（Ｉ−ｊ）および（Ｉ−ｋ）］の間のリンカーの短縮／伸長を調査する（図７）。用いるアミンが異なるが、Ｄ（国際公開第２０１１／０７２２４３号、参照によりその全体が組み込まれる）に用いた同じ合成スキームに従って、（Ｉ−ｉ）および（Ｉ−ｋ）を得ることができ、Ｎ，Ｎ−二置換アミン類はＩ−ｉ）を与え、一方、Ｎ−一置換アミン類は（（Ｉ−ｋ）を与える。Ｄのアミド基を還元した後にアミン６を調製した（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７．４２：ｐ．２０８２−２０８７、参照によりその全体が組み込まれる）。２−（ジメチルアミノ）エタノールで光延反応を行った後、次にnＢｕＬｉ存在下で４−ブロモ−２−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させ、７を得た（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６．７１：ｐ．４９９２−４９９５、参照によりその全体が組み込まれる）。４−ヒドロキシ−ベンゾフラノンから始まる３つのステップで、（Ｉ−ｊ）を合成することができ、これはＣＨ3ＣＨ2Ｉとの求核置換反応によってＯ−アルキル化誘導体を与える。ピリジン中の還元剤存在下でアミンを用いることによって、Ｏ−アルキル化誘導体のラクトン開環およびアミド結合形成を直接行うことができる（国際公開第２００９／１１５７０７号、ＰＴＣ／ＦＲ２００９／０００２３３、参照によりその全体が組み込まれる）。このような反応はまた、還元剤がなくとも行うことができる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８：ｐ．６５５−６７２、参照によりその全体が組み込まれる）。その後、光延反応によってアミド（Ｉ−ｊ）を得ることができる。化合物１６はリンカー中にメチレン基を含み、上（スキーム２）に示すように、Ｄの合成スキームの２番目のステップで、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用いることによって合成した。還元剤を用いることによるＤの還元によって、イミン１７（スキーム３）を得た。
ＩＩ環の修飾（図８）：当該修飾戦略は、ＩＩ環を他の置換芳香族または複素環（Ｉ−ｌ）に置き換えることを含む。Ｄの調製と同様に、反応の第２ステップで必要なアミンを用いて、これらの化合物を合成することができる。
Ｉ環の修飾（図９）：Ｉ環に最初の塩素化をする必要があることを除き、図６に示す手順と同様に、２，６−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸から出発して１を調製し、一方、Ｄ合成手順を用いて２を合成した。ＷおよびＺにエトキシル基を有する化合物３および４もそれぞれ合成した。この２つの化合物の合成は合成のＤスキームに従い、市販の対応するエステルであり５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸エチルおよび４−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸エチルから出発する。エトキシル基が環Ｉの６位から５および４位に移動している構造のいくつかも調製した（それぞれ１８および１９）（スキーム４）。化合物２０および２１は環Ｉに２つの置換基しかなく、Ｄについて、化合物２０はエトキシル基がなく、一方、化合物２１にはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル基の代わりにエトキシル基がある（スキーム５）。
分子構造の制約：二環式環にアミド基を含むいくつかの構造［５、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｆ）］を設計した（図１０）。この狭窄により、Ｉ環とアミド基の間の自由回転結合を遮断し、二環式骨格を与える。フタルイミド誘導体５はベンゼンジカルボキシイミド環に二置換を持つのに対し、（Ｉ−ｄ）は置換が１つしかない。それぞれの合成は少数のステップで行うことができる（図１１および図１２）。
イソキノリノン（Ｉ−ｅ）は市販の８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンから２つのステップで調製でき、還流条件下で、ピリジン中の対応するアミンで処理することによって、Ｎ−置換８−ヒドロキシ−イソキノロンに変換する。ヒドロキシル基のアルキル化により所望のリガンドを得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１０．４０：ｐ．６６６−６７６、参照によりその全体が組み込まれる）。最後に、フタルイミジン（Ｉ−ｆ）は公表されている手順と類似の方法で合成することができる（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００９．１３：ｐ．１４０７−１４１２、参照によりその全体が組み込まれる）。マレイミド部分を含む構造２３および２４を調製した（スキーム７）。さらに、２２にはアミド官能基の代わりに第三級アミンを有する（スキーム６）。この狭窄により、Ｉ環とアミド基の間の自由回転結合を遮断し、二環式骨格を与える。
実施例１−１（スキーム１）
２−エトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸、Ｂ
エタノール（５ｍＬ）中のＡの溶液（３．０ｇ）をＮａＯＨ １Ｎの溶液（１５ｍＬ）で処理した。溶液は還流まで６時間撹拌した。溶液を冷却した後、濃縮ＨＣｌをｐＨが酸性になるまで加えた。白色の懸濁液を濾過により回収し、圧下で乾燥し、白色固体２．５５ｇを得た。
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エトキシ−６−ヒドロキシベンズアミド、（２５）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、２．１９ｍＬ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中のＢの溶液（１．５ｇ）に０℃で加え、その後、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．６１ｇ）を加えた。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）に溶解し、有機層はＨＣｌ ６Ｎの溶液（３ｘ５０ｍＬ）およびＮａＯＨ２０％の溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物２５（２．２ｇ）をＭｅＯＨからの結晶化により得た。
実施例１−２（スキーム２）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−エトキシ−６−ヒドロキシベンズアミド、Ｃ
Ｂの溶液（３００．０ｍｇ）および塩化メチレン２ｍＬ中の［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（０．２４３ｍＬ）にＥＤＣ（０．４７３ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物（３７１．０ｍｇ）をＭｅＯＨからの結晶化により単離した。
実施例１−３（スキーム１）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エトキシ−６−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンズアミド、８
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２５（２００．０ｍｇ）、２−（ピペリジン−１−イル）エタノール（０．０９６ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3、１８８．８ｍｇ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、０．１４ｍＬ）を０℃で液下添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ中ＭｅＯＨ１０％）による精製により無色の油（１４５．０ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．０８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、５Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−４（スキーム１）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアミド、９
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２５（２００．０ｍｇ）、４−（２−クロロエチル）−モルホリン（１２４．１ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（２３０．５ｍｇ）の懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物はＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ中ＭｅＯＨ１０％）によって精製し、無色の油である所望の生成物１１０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．０８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．４０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−５（スキーム４）
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアミド、Ｇ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＥ（５００．０ｍｇ）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５０８ｍｇ）の溶液にＥＤＣ（０．７３ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ ４Ｎ（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗油を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１：２）で精製し、灰白色の固体である所望の生成物３８０．０ｍｇを得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−エトキシベンズアミド、１８
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＧ（３５０．０ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（４０２．１９ｍｇ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌し、その後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（１４０．１５ｍｇ）を加えた。反応混合物は８０℃で２４時間撹拌した。当該時間経過後、反応物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）とＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に分割し、有機層をＨ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ中ＭｅＯＨ１０％）によって精製し、無色の固体である１８を７９．０ｍｇ得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ １０．７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝１．８、Ｊ2＝９．０Ｈｚ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例１−６（スキーム４）
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアミド、Ｈ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＦ（５００．０ｍｇ）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５０８ｍｇ）の溶液にＥＤＣ（０．７３ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。反応物は室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ ４Ｎ（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。油性の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１：２）で精製し、粘着性の黄色の固体である所望の生成物４９０．０ｍｇを得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−エトキシベンズアミド、１９
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨ（３７０ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（４２６．４６ｍｇ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌し、その後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（１４８．１６ｍｇ）を加えた。反応混合物は８０℃で２４時間撹拌した。当該時間経過後、反応物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）とＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に分割し、有機層はＨ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ中ＭｅＯＨ１０％）によって精製し、蝋様の白色固体である１９を３３．０ｍｇ得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ １０．４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝２．１、Ｊ2＝８．７Ｈｚ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝２．４、Ｊ2＝９．０Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．７９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−７（スキーム２）
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−エトキシ−６−ヒドロキシベンズアミド、Ｃ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢ（３００．０ｍｇ）および（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（０．２４３ｍＬ）の溶液にＥＤＣ（０．４３７ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。反応物は室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ ４Ｎ（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。所望の生成物（３７１．０ｍｇ）をＭｅＯＨからの結晶化により得た。
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−エトキシベンズアミド、１６
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＣ（２００．０ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（２２３．９ｍｇ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌し、その後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（７７．１ｍｇ）を加えた。反応混合物は８０℃で２４時間撹拌した。当該時間経過後、反応物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）とＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に分割し、有機層はＨ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ中のＭｅＯＨ、１：１）で精製し、灰白色の固体である所望の生成物１３０．０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−８（スキーム１）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エトキシ−６−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンズアミド、１０
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２５（２００．０ｍｇ）、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．０８８ｍＬ）およびＰＰｈ3（１８８．８ｍｇ）の溶液にＤＩＡＤ（０．１４ｍＬ）を０℃で液下添加した。溶液は室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ、１：１）による精製により、無色の油（３８．０ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．９０−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６０−６．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．０８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．７９−２．７２（ｍ、５Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ、５Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−９（スキーム１）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エトキシ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンズアミド、１１
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２５（２００．０ｍｇ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（０．１０３ｍＬ）およびＰＰｈ3（１８８．８ｍｇ）の溶液にＤＩＡＤ（０．１４ｍＬ）を０℃で液下添加した。溶液は室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ、７：３）による精製により、白色の固体（３８．０ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．９５−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．０８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５３（ｓ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−１０（スキーム１）
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−６−エトキシベンズアミド、１２
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２５（２００．０ｍｇ）、２−（ジエチルアミノ）エタノール（０．０９６ｍＬ）およびＰＰｈ3（１８８．８ｍｇ）の溶液にＤＩＡＤ（０．１４ｍＬ）を０℃で液下添加した。溶液は室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ１０％）による精製により、淡黄色の油９５．０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ1＝２．４、Ｊ2＝８．４Ｈｚ）、４．１３−４．０４（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５８（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９５（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−１１（スキーム１）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−エトキシベンズアミド、１３
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２５（２００．０ｍｇ）、２−（ジエチルアミノ）エタノール（０．０８４ｍＬ）およびＰＰｈ3（１８８．８ｍｇ）の溶液にＤＩＡＤ（０．１４ｍＬ）を０℃で液下添加した。溶液は室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ１０％）による精製により、蝋様の白色の固体８３．０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．９０（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ1＝３．０、Ｊ2＝８．４Ｈｚ）、４．１１−４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−１２（スキーム１）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−６−エトキシベンズアミド、１４
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２５（２００．０ｍｇ）、２−（ジエチルアミノ）エタノール（０．１０６ｍＬ）およびＰＰｈ3（１８８．８ｍｇ）の溶液にＤＩＡＤ（０．１４ｍＬ）を０℃で液下添加した。溶液は室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ１０％）による精製により、無色の油１４６．０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．９４−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９７−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９８（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例１−１３（スキーム３）
４−クロロ−Ｎ−［２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−エトキシベンジリデン］−３−（トリフルオロメチル）アニリン、１７
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−エトキシベンズアミド（Ｄ）８０．０ｍｇの溶液をＮａＢＨ4（６４．６９ｍｇ）で０℃で処理した。１０分後、ＢＦ3・ＯＥｔ2の溶液（０．２８６ｍＬ）を液下添加した。得られた溶液は０℃で０．５時間撹拌し、その後、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン；ＡｃＯＥｔ、２：１）による精製により、白色の固体である所望の生成物２３．０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ1＝３．３、Ｊ2＝８．４Ｈｚ）、４．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．０９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．６３（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−１４（スキーム６）
２−［（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル］−３−エトキシフェノール、２６
ＴＨＦ２ｍＬ中のＣ（２００．０ｍｇ）の溶液にＬＡＨを０℃で分けて加えた。反応物を還流まで０．５時間加熱し、その後、ＡｃＯＥｔ（１ｍＬ）で急冷し、次にロッシェル塩によって急冷した。室温で１時間撹拌した後、水層を除去し、有機層はＨ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、灰白色の固体（１３０．０ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．１２−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝３．６、Ｊ2＝１１．６Ｈｚ）、６．４９−６．４４（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例１−１５（スキーム５）
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド、Ｋ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＪ（１．０ｇ）およびＳＯＣｌ2の溶液を還流まで１２時間加熱した。当該時間経過後、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４ｇ）を加え、混合物を還流で４時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ ２Ｎ（２ｘ５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗の化合物をＭｅＯＨで処理し、得られた白色の懸濁液を濾過によって回収した。
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、２０
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＫ（２００．０ｍｇ）、２−（ジエチルアミノ）エタノール（０．０７０ｍＬ）およびＰＰｈ3（１８０．０ｍｇ）の溶液にＤＩＡＤ（０．１３６ｍＬ）を０℃で液下添加した。溶液は室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）による精製により、白色の固体８０．０ｍｇを得た。Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ １０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝１．８、Ｊ2＝７．８Ｈｚ）、８．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝２．７、Ｊ2＝８．７Ｈｚ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．４９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）。
実施例１−１６（スキーム５）
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロポキシベンズアミド、２１
Ｋ（１００．０ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3８５．６９ｍｇおよびヨードエタン（０．０２５ｍＬ）の懸濁液を８０℃で２４時間加熱した。反応物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）とＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に分割し、有機層はＨ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、灰白色の固体である所望の生成物（７０．０ｍｇ）を得た。
実施例１−１７（スキーム１）
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−エトキシ−６（イソペンチルオキシ）ベンズアミド、２１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に２５（２００．０ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（１５３．７ｍｇ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌し、その後、１−ブロモ−３−メチルブタン（７７．１ｍｇ）を液下添加した。反応物は８０℃で２４時間撹拌した。当該時間経過後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に分割し、有機層はＨ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、９：１）によって精製し、灰白色の固体である所望の生成物１０３．０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．１１−４．００（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
実施例１−１８（スキーム６）
３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン、２２
２−［（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル］−３−エトキシフェノール（２６）８５．０ｍｇおよびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のホルマリン０．０６０ｍＬの溶液を還流まで２．５時間加熱した。反応物はＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体である所望の化合物３３．０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝３．０、Ｊ2＝９．０Ｈｚ）、７．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−１９（スキーム７）
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン、Ｍ
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中のＬ（１００．０ｍｇ）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１４２．９ｍｇ）の溶液を還流まで２時間加熱した。反応物を冷却した後、冷やしたＨ2Ｏを加えた。白色の懸濁液（１８９．０ｍｇ）を濾過により回収した。
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−エトキシイソインドリン−１，３−ジオン、２３
Ｍ（３００．０ｍｇ）、ヨードエタン（０．１４０ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（４８５．４ｍｇ）の混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応物は放冷し、Ｈ2Ｏ（１０．０ｍＬ）を加え、白色の懸濁液（１８１．０ｍｇ）を濾過した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−２０（スキーム７）
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イソインドリン−１，３−ジオン、２４
Ｍ（３００．０ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（４８５．４ｍｇ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（２５２．９ｍｇ）の混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応物は放冷し、Ｈ2Ｏ（１０．０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）に分割した。有機層はＨ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ、２：１）による精製により、淡黄色の油である所望の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）。
実施例２：ＣＢＰ、ＰＣＡＦ、およびＰ３００についてのＨＡＴ親和性および選択性のためのアッセイ
Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（アメリカ合衆国、カリフォルニア州）社製のＨＡＴアッセイキットを用いてＨＡＴモジュレーターの活性について、化合物を試験することができる。このアッセイのためにヒトＣＢＰ、ＰＣＡＦ、ｐ３００およびＧＣＮ５（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．社、アメリカ合衆国）の触媒領域を使うことができる。残りのＨＡＴについての触媒領域はＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｋ．ｌａｃｔｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎキットを用いて産生することができる。ＣＢＰおよび／またはＰＣＡＦ（ＥＣ50＜１００ｎＭ）の強力なアクティベーターの他に、候補となる化合物を選択することもできる。その他のＨＡＴをすべてに対しアッセイをすると、ＣＢＰおよび／またはＰＣＡＦに５０倍より大きい能力を示すことができる。実施例４および５に概説したシナプスおよび記憶の機能障害の試験で効果を示す最も強力／選択的な化合物をＨＤＡＣに対する選択性についてアッセイすることができる。試験実施中に可溶性についても評価することができる（中性水性緩衝液＞１０μｇ／ｍｌ）。
ニューロンの調製を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏのデータの確認を行うことができる。具体的には、初代培養および成人マウスに化合物をアッセイすることができる。化合物が１０日齢の培養した海馬のニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ、２００４．４２（１）：ｐ．１２９−４１の記述のように調製し、参照によりその全体が組み込まれる）に特異的なヒストンアセチル化を増やすことができるかどうかを明らかにすることもできる。培地を吸引し、ＨＡＴアクティベーターを含むＰＢＳ０．５ｍＬに取り替えることができる。３７℃で３０分間経過後、細胞を除去し、ＷＢ分析のために溶解することができる。選択した化合物を成人マウスで試験をすることもでき、次に、動物に投与すべき化合物の用量を明らかにするために、急性毒性の評価を行う（以下の「毒性試験」を参照のこと）。細胞培養物は、複雑な細胞−細胞相互作用およびｉｎ ｖｉｖｏの薬物ＰＫ、ＢＢＢ浸透性等で全身を模倣しないので、成人マウスの試験が有用である（以下実施例３も参照のこと）。ＨＡＴ化合物で動物を処理することができ、海馬をｉ．ｐ．注入の後に３０分回収し、ＷＢ分析のために溶解することができる。実験を３回行うことができる。
選択した化合物でチャネル、受容体、トランスポーターとの相互作用は、実施例３に説明したＡＤＭＥＴ／Ｔｏｘ試験の他に、ＮＩＭＨ ＰＤＳＰプログラムを用いて検討することができる（ＣＮＳターゲットのリストについてhttp://pdsp.cwru.eduを参照のこと。なお、参照によりその全体が組み込まれる。）
実施例３：薬物動態（ＰＫ）および安全性プロフィールの特定
新たなＨＡＴモジュレーターの未発達の薬物動態特性および毒性を明らかにすることができる。薬物動態アッセイとして、ａ）生物学的利用能およびｂ）脳内摂取の測定が挙げられる。マウスに化合物をｉ．ｐ．注入することができる（いくつかの化合物については、ｐ．ｏ．およびｉ．ｖ．投与経路を用いてＰＫ試験を実施することもできる）。１つの性別につきマウス５〜６個体を各タイムポイントで用いてもよい。生物学的利用能の評価（投与後の時間を関数として、血液中の化合物の濃度）については、単回の急性投与の後に試験動物から得ることができる（最大約２４時間の時間間隔で回収した）。後眼窩の穿刺によって血液を回収し、ヘパリン管内で採血することができ、遠心分離によって結晶をえることができる。試料をＬＣＭＳによって分析し、候補の化合物および代謝物質の量を測定することができる。脳から候補の化合物を組織抽出することによって脳内摂取およびＢＢＢ浸透性の指標が得られる。脳のホモジネートを１１，０００回転／分で１０分間遠心分離にかけることができる。一定分量の試料をアセトニトリルに加え、その後、分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳ上に注入することができる。脳の同様のパターンおよび血漿濃度は、血中の濃度を反映する脳内摂取を示している。脳／血液濃度のピーク比が１より大きいことは、脳内摂取が臨床使用に知られているＣＮＳ薬に匹敵すること示す。例えば、６−フェニルアミノピリダジンＣＮＳ薬であるミナプリンについての脳／血液の比は２より大きい（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、１９８５．１５（１２）：ｐ．１１１１−９、参照によりその全体が組み込まれる）。
急性毒性も評価することができる。臨床徴候、開始時間、持続、毒性の可逆性および死亡率をすべて記録することができる。最初の２４時間定期的に動物を観察し、最初の４時間は継続して監視し、その後、１４日間または死亡するまで１日に１回連続して監視し、食物および液体摂取、体重並びに歩行運動、探索行動をチェックする。最大耐量（ＭＴＤ）および慢性毒性も評価することができる。倦怠感または死亡の見地からいかなる毒性効果も発生しない最大投与量としてＭＴＤを計算することができる（体重は経時的に監視される）。慢性毒性はＭＴＤで評価することができる。臨床徴候、開始時間、持続、毒性の可逆性および死亡率もすべて記録することができる。慢性毒性の徴候の発生を治療後に少なくとも１ヵ月間評価することができる。
全薬のうち半分以上がＡＤＭＥＴの問題のために市場に出ることができないと推測されている（Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、２００１．１９（８）：ｐ．７２２−６、参照によりその全体が組み込まれる）。したがって、一連のコストのかかる動物毒性作業および以下の有効性評価（実施例４および５を参照のこと）に取り組む前に、ｉｎ ｖｉｔｒｏのＡＤＭＥＴ試験の昨今の進歩を用いて、迅速、費用のかからないアッセイのバッテリーで選択した化合物を選別することができる。多くの薬を市場から撤退させてしまう２つの領域（薬物間相互作用（肝臓代謝）とｈＥＲＧチャネル遮断（心機能不全））を評価することができる。肝毒性に関連する薬物間相互作用を試験するために、シトクロムＰ４５０抑制アッセイを実施することができる（ＳＲＩインターナショナルによって実施）。ｈＥＲＧチャネル遮断アッセイはＮＩＭＨ ＰＤＳＰプログラムを用いて実施することができる。
実施例４：ＡＰＰ／ＰＳ１マウスのＬＴＰを救うＨＡＴモジュレーターの選択
シナプスの機能不全はＡＤの主要な顕著な特徴である（Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ、１９９５．１０（２）：ｐ．５０９−１９、参照によりその全体が組み込まれる）。薬物スクリーニングプロトコルの１つの側面に、シナプスの機能に対する化合物の効果を測定することが挙げられる。ＡＰＰ／ＰＳ１マウスは３ヵ月齢にＬＴＰの機能障害を示し（Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２００４．５５（６）：ｐ．８０１−１４、参照によりその全体が組み込まれる）、したがって、マウスの加齢を長い年月待たなくとも、シナプスの機能を比較的速く評価することができる。ＬＴＰは学習および記憶の基礎をなすと考えられる一種のシナプス可塑性であるため検討することができる。ＤはＡβ誘発性のＬＴＰの減少を救い、他の化合物も選別され、正常なＬＴＰを再構築することができる化合物を明らかにすることができる。化合物は３０分間使用することができる。対照はビヒクルで処理されたＡＰＰ／ＰＳ１マウス、化合物またはビヒクルで処理されたＷＴマウスの切片で実施することができる。化合物がＡＰＰ／ＰＳ１切片に正常なＬＴＰを再構築すれば、化合物はＡＰＰ／ＰＳ１マウスのシナプス可塑性の障害を救うと結論付けることができる。認知障害も調査することができる（実施例５を参照のこと）。
動物：ＴｇマウスはＡＰＰ（Ｋ６７０Ｍ：Ｎ６７１Ｌ）をＰＳ１（Ｍ１４６Ｌ）（ライン６．２）動物と交配させることによって得ることができる。遺伝子型は尾の試料をＰＣＲにかけることによって明らかにすることができる（Ｎａｔｕｒｅ、１９９６．３８３（６６０２）：ｐ．７１０−３；Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６．２７４（５２８４）：ｐ．９９−１０２；Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００２．１９（１−２）：ｐ．１３５−４１、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）。
雄に電気生理学を実施することができる（Ｃｅｌｌ、２００６．１２６（４）：ｐ．７７５−８８の記述を参照のこと、参照によりその全体が組み込まれる）。
統計的分析：実施例５を参照のこと。
実施例５：ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの認知異常を寛解するためのスクリーニング
実施例４に示した新たなＨＡＴモジュレーターでの治療により３および６月齢のＡＰＰ／ＰＳ１マウスの認知障害を救うことを試験する。行動のタスクのように、ＡＤ患者に影響を及ぼす異なるタイプの記憶（参照と連想）を評価する２種類の試験であるＲＡＷＭおよび文脈依存的ＦＣを用いる。治療は同じタイミング（すなわち、恐怖条件付けの訓練の前３０分またはＲＡＷＭの最初と２番目の試験群の前）。試験条件として、ＨＡＴアクティベーターで治療を受けるＡＰＰ／ＰＳ１およびＷＴ、ビヒクルで治療を受けるＡＰＰ／ＰＳ１およびＷＴが挙げられる。行動試験の後に、マウスは屠殺し、その血液および脳をＡβ値、タウ蛋白質、ＴＡＲＤＢＰおよびＴＤＢの値、およびαシヌクレインを測定するために使用できる。ＨＡＴモジュレーターの有効性についての対照として、恐怖条件付けの訓練の前、化合物を投与してから３０分後、および電気ショックから海馬切除の１時間後に海馬のアセチル−Ｈ４値を測定することができる（ＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、電気ショックの後、アセチル化Ｈ４が減少することを示した。Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ、２００９．１８（１）：ｐ．１３１−９、参照によりその全体が組み込まれる）。スクリーニングとしてさらに、多くの薬を市場から撤退させてしまう２つの領域（薬物間相互作用とｈＥＲＧチャネル遮断）に重点をおくアッセイが挙げることができる（実施例３を参照のこと）。
動物：実施例４を参照のこと。
行動試験：変動性を減らすために雄の動物に絞って盲目実験を実施することができる。Ａ）空間記憶。この種の参照記憶は（Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ、２００６．１（４）：ｐ．１６７１−９、参照によりその全体が組み込まれる）に記述されているように、２日間のＲＡＷＭ試験で試験する。タスクはモリス水迷路（ＭＷＭ）と放射状アーム陸迷路を掛け合わせたものである。この実験について、可視踏み台試験を実施し、（Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２００４．５５（６）：ｐ．８０１−１４、参照によりその全体が組み込まれる）に記述されているように、視覚的、運動および動機付けの欠損がマウスの行動に及ぼす影響を除外することができる。Ｂ）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４．１１４：ｐ．１６２４−１６３４、参照によりその全体が組み込まれる）に記述されているように、文脈依存的および手がかり学習の両方を検討するための恐怖条件付け。この実験について、閾値評価試験を実施し、異なる群のマウスに対して、足に電気を流すことによる感覚認知を確認することができる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４．１１４：ｐ．１６２４−１６３４、参照によりその全体が組み込まれる）。さらに、オープンフィールド試験を実施し、（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７．１４７（１）：ｐ．２８−３６；Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００８．２８（５３）：ｐ．１４５３７−４５、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）に記述されているように、探索性を評価することができる。
ヒストンアセチル化アッセイ：液体窒素中の海馬のスナップ凍結から、ウエスタンブロット法を実施することができる。組織をＲＩＰＡ緩衝液に均質化し、その後、超音波処理をし、５分間１０，０００回転／分の遠心分離にかけることができる。細胞抽出物全体を１０〜２０％の勾配ＰＡＧＥゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）上で電気泳動し、その後、免疫ブロットすることができる。免疫ブロット法について、１：１，０００の濃度で抗体を用いることができる。抗ヒストン抗体はすべてＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社から購入することができる。免疫ブロットのデータは画像処理ソフトウェア（アメリカ国立衛生研究所のＩｍａｇｅＪ）を用いて、バンドの強度を測定することによって定量化することができる。
Ａβ値は、事前に記述されているように凍結した半脳のホモジネートで測定することができる（Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２００４．５５（６）：ｐ．８０１−１４、参照によりその全体が組み込まれる）。
αシヌクレイン値は、αシヌクレインＥＬＩＳＡキット（カタログ番号＃ＮＳ４００、ミリポア、ビレリカ、マサチューセッツ州）を用いて、製造者の指示に従い、凍結した半脳のホモジネートで測定することができる。
ＴＡＲＤＢＰ／ＴＤＰ−４３値は、ヒトＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３、ＴＡＲＤＢＰ／ＴＤＰ−４３ ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号＃Ｅ１９５１ｈ、Ｗｕｈａｎ ＥＩＡａｂ Ｓｃｉｅｎｃｅ社、武漢市、中国）を用いて、製造者の指示に従い、凍結した半脳のホモジネートで測定することができる。
総Ｔａｕおよびリン酸化Ｔａｕ（Ｔｈｒ２３１）値は、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社（ゲイザースバーグ、メリーランド州）から入手できるアッセイおよびキット用いて、製造者の指示に従い、凍結した半脳のホモジネートおよび血漿で測定することができる（http://www.mesoscale.com/catalogsystemweb/webroot/products/assays/alzheimers.aspxを参照のこと、参照によりその全体が組み込まれる）。
統計：マウスを含む実験は盲目で実施することができる。結果は平均値の標準偏差（ＳＥＭ）として表すことができる。有意水準をｐ＜０．０５と設定することができる。結果は、主要効果である薬物または遺伝子型の事後補正によるＡＮＯＶＡで分析することができる。
実施例６：ハンチントン舞踏病のマウスモデルの認知異常の寛解についてのスクリーニング
化合物がハンチントン舞踏病のマウスモデル（例えばＦＶＢ−Ｔｇ（ＹＡＣ１２８）５３Ｈａｙ／ＪおよびＦＶＢ／ＮＪ−Ｔｇ（ＹＡＣ７２）２５１１Ｈａｙ／Ｊマウス、ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、バーハーバー、メイン州から入手できる）における認知障害を救うことができるかどうかを評価するために、実施例１３に示されるＨＡＴ化合物での治療を検討することができる。異なるタイプの記憶（参照と連想）を評価する２種類の試験であるＲＡＷＭおよび文脈依存的ＦＣを行動タスクとして用いることができる。治療は同じタイミング（すなわち、恐怖条件付けの訓練の前３０分またはＲＡＷＭの最初と２番目の試験群の前）。試験の条件として、ＨＡＴモジュレーターで治療を受けるハンチントン舞踏病のマウスおよびＷＴ、ビヒクルで治療を受けるハンチントン舞踏病のマウスおよびＷＴが挙げられる。行動試験の後に、マウスは屠殺し、その血液および脳をハンチントンタンパク質値の計測に使用することができる。ＨＡＴ調節の有効性についての対照として、恐怖条件付けの訓練の前、化合物の投与から３０分後、および電気ショックの後、海馬切除の１時間後に海馬のアセチル−Ｈ４値を測定することができる。多くの薬を市場から撤退させてしまう２つの領域、薬物間相互作用とｈＥＲＧチャネル遮断に重点を置くアッセイを用いることができる（実施例３参照のこと）。
動物：ハンチントン舞踏病のマウスモデル（例えばＦＶＢ−Ｔｇ（ＹＡＣ１２８）５３Ｈａｙ／Ｊ［保管番号００４９３８］およびＦＶＢ／ＮＪ−Ｔｇ（ＹＡＣ７２）２５１１Ｈａｙ／Ｊマウス［保管番号００３６４０］）はｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（バーハーバー、メイン州）から得ることができる。Ｈｏｄｇｓｏｎら、（Ｍａｙ１９９９）Ｎｅｕｒｏｎ、Ｖｏｌ．２３、１８１−１９２（参照によりその全体が組み込まれる）も参照のこと。
行動試験：変動性を減らすために雄の動物に絞って盲目実験を実施することができる。Ａ）空間記憶。この種の参照記憶は（Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ、２００６．１（４）：ｐ．１６７１−９、参照によりその全体が組み込まれる）に記述されているように、２日間のＲＡＷＭ試験で試験する。タスクはモリス水迷路（ＭＷＭ）と放射状アーム陸迷路を掛け合わせたものである。この実験について、可視踏み台試験を実施し、（Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２００４．５５（６）：ｐ．８０１−１４、参照によりその全体が組み込まれる）に記述されているように、視覚的、運動および動機付けの欠損がマウスの行動に及ぼす影響を除外することができる。Ｂ）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４．１１４：ｐ．１６２４−１６３４参照によりその全体が組み込まれる）に記述されているように、文脈依存と手がかり学習の療法の両方を検討するための恐怖条件付け。この実験について、閾値評価試験を実施し、異なる群のマウスに対して、足に電気を流すことによる感覚認知を確認することができる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４．１１４：ｐ．１６２４−１６３４、参照によりその全体が組み込まれる）。さらに、オープンフィールド試験を実施し、（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７．１４７（１）：ｐ．２８−３６；Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００８．２８（５３）：ｐ．１４５３７−４５、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）に記述されているように、探索性を評価することができる。
ヒストンアセチル化アッセイ：液体窒素中の海馬のスナップ凍結から、ウエスタンブロット法を実施することができる。組織をＲＩＰＡ緩衝液に均質化し、その後、超音波処理をし、５分間１０，０００回転／分の遠心分離にかけることができる。細胞抽出物全体を１０〜２０％の勾配ＰＡＧＥゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）上で電気泳動し、その後、免疫ブロットすることができる。免疫ブロット法について、１：１，０００の濃度で抗体を用いることができる。抗ヒストン抗体はすべてＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社から購入することができる。免疫ブロットのデータは画像処理ソフトウェア（アメリカ国立衛生研究所のＩｍａｇｅＪ）を用いて、バンドの強度を測定することによって定量化することができる。
ハンチントン値は、ハンチントン（Ｈｔｔ）ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号＃ＡＢＩＮ４２３５２６、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ−ｏｎｌｉｎｅ社、アトランタ、ジョージア州）製造者の指示に従い、凍結した半脳のホモジネートで測定することができる。
統計：マウスによる実験は盲目で実施することができる。結果は平均値の標準偏差（ＳＥＭ）として表すことができる。有意水準はｐ＜０．０５と設定することができる。結果は、主要効果である薬物または遺伝子型の事後補正によるＡＮＯＶＡで分析することができる。
実施例７：パーキンソン病のマウスモデルの認知異常の寛解についてのスクリーニング
パーキンソン病は黒質核内のドーパミンニューロンが最大７５〜９５％死滅する変性疾患である。実施例４に示すＨＡＴモジュレーター化合物での治療は、パーキンソン病のマウスモデル（例えば、パーキンソン病のマウスモデルはｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（バーハーバー、メイン州）（ｈｔｔｐ：／／ｊａｘｍｉｃｅ．ｊａｘ．ｏｒｇ／ｌｉｓｔ／ｒａ１５９４．ｈｔｍｌ）から得ることができ、Ｅｍｂｏｒｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ １３９（２００４）１２１−１４３；Ｌａｎｅ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００８）１９９：３０３−３１２、およびＭｅｒｅｄｉｔｈら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（２００８）１１５：３８５−３９８も参照のこと、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）の異常な運動移動を救うことを評価するために、評価することができる。行動タスク、例えば、化合物の有効性を評価するために、ジスキネジア、動作緩慢、振戦、および／または把持力をパーキンソン病のさまざまなステージで検討することができる。試験の条件として、ＨＡＴモジュレーターで治療を受けるパーキンソン病のマウスおよびＷＴ、ビヒクルで治療を受けるパーキンソン病のマウスおよびＷＴが挙げられる。行動試験の後に、マウスは屠殺し、その脳を凝集αシヌクレインタンパク質の計測に用いることができる。ＨＡＴ調節の有効性についての対照として、海馬のアセチル−Ｈ４の値を測定することができる。
動物：パーキンソン病のマウスモデルはｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（バーハーバー、メイン州）から入手できる。Ｍｅｒｅｄｉｔｈら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（２００８）１１５：３８５−３９８（参照によりその全体が組み込まれる）も参照のこと。
行動試験：変動性を減らすために雄の動物に絞って、Ｆｌｅｍｉｎｇら（（２００４）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２４（４２）：９４３４ −９４４０）ａｎｄ Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、（（２００５）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２５（８）：２１３２−２１３７（それぞれ参照によりその全体が組み込まれる）に記述の方法に従い、盲目実験を実施することができる。
ヒストンアセチル化アッセイ：液体窒素中の海馬のスナップ凍結から、ウエスタンブロット法を実施することができる。組織をＲＩＰＡ緩衝液に均質化し、その後、超音波処理をし、５分間１０，０００回転／分の遠心分離にかけることができる。細胞抽出物全体を１０〜２０％の勾配ＰＡＧＥゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）上で電気泳動し、その後、免疫ブロットすることができる。免疫ブロット法について、１：１，０００の濃度で抗体を用いることができる。抗ヒストン抗体はすべてＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社から購入することができる。免疫ブロットのデータは画像処理ソフトウェア（アメリカ国立衛生研究所のＩｍａｇｅＪ）を用いて、バンドの強度を測定することによって定量化することができる。
αシヌクレイン値は、αシヌクレインＥＬＩＳＡキット（カタログ番号＃ＮＳ４００、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、ビレリカ、マサチューセッツ州）製造者の指示に従い、または標準的な神経生理学的手法（脳組織組織学）によって、凍結した半脳のホモジネートで測定することができる。
統計：マウスを含む実験は盲目で実施することができる。結果は平均値の標準偏差（ＳＥＭ）として表すことができる。有意水準をｐ＜０．０５と設定することができる。結果は、主要効果である薬物または遺伝子型の事後補正によるＡＮＯＶＡで分析することができる。
実施例８：化合物の生物学的スクリーニング
市販のヒトＨＡＴ（ＣＢＰ、ｐ３００、ＧＣＮ５、ＰＣＡＦ（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社），およびＴｉｐ６０（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社））をアセチル基転移酵素活性アッセイにアッセイした（（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログ番号ＡＤＩ−９０７−０２６）。ウェルには各々、ＨＡＴの他に、アセチルアクセプターであるヒストン３、アセチルドナーであるアセチル−ＣｏＡが、適切な濃度で反応混合物および化合物（ＤＭＳＯ１％）の中に含まれている。反応は室温で行われた。専売の検出混合物を用いて、酵素の活性をＨＡＴによる膜アセチル−ＣｏＡの切断を監視することによって測定した。Ｔｅｃａｎマイクロプレートリーダー（励起：３８０ｎｍ、排出：５２０ｎｍ）を用いて蛍光シグナルを測定した。１０倍大きいシグナル／バックグラウンド比を与え、他のアッセイより感受性が高くなるように、アッセイの方法論を適応した。当該方法を使用して、ＣＢＰ（４．５ｎＭ）およびＴｉｐ６０（＞２００μＭ）についてＤのＥＣ50値を確立した。最初のスクリーニングにより、化合物８、９、１２〜１４、および１９がＣＢＰおよびＰ３００についてアクティベーターのように振る舞うことを明らかにした。化合物１６、１７、１８、２５および２６はＣＢＰのみ活性させ、化合物１０および１１はＰ３００を阻害し、ＣＢＰに何の影響も及ぼさなかった（図１３）。
代表的な化合物は、約３ｎＭまたはそれより低いＰ３００の調整についてＥＣ５０値を示した。いくつかの化合物についてＥＣ５０値を表１に表す。
当業者は通例の実験だけを用いて、特定の物質に対する多数の等価物および本明細書に記載の手順を認識し、または確認することができる。このような等価物は本発明の範囲内にあると考えられ、以下の請求項に含まれる。

Claims (14)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容される塩。
    （但し、式中、
    ｎが、１であり、
    Ａｒは、下式：
    で示され、
    Ｒaは、Xに対して、メタ位のＣＦ3であり；
    Ｒbは、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）であり；
    Ｒcは、ＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）であり；
    Ｒdは、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2またはＯ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3であり；
    ＷおよびＺは、それぞれＣＨであり；
    Ｘは、−ＣＯＮ（Ｒ10）−であり；
    Ｙは、ＣＲ2であり；
    Ｒ2は、ハロゲンであり；
    Ｒ3は、ピペリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、またはチオモルフォリン−４−イルであり；
    Ｒ10は、独立してＨまたは−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）であり、
    但し、
    の時、Ａｒは

    ではなく、式中、
    ＷおよびＺは、それぞれＣＨであり、Ｒbは、エトキシであり、Ｒcは、水素であり、Ｒdは、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2である。）
  2. 請求項１に記載の化合物であって、式中
    Ａｒは
    であり；
    Ｒaは、Xに対して、メタ位のＣＦ3であり；
    Ｒbは、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）であり；
    Ｒcは、Ｈであり；
    Ｒdは、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2またはＯ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−Ｒ3であり；
    ＷおよびＺは、それぞれＣＨであり；
    Ｘは、−ＣＯＮ（Ｒ10）−であり；
    Ｙは、ＣＲ2であり；
    Ｒ2は、ハロゲンであり；
    Ｒ3は、ピペリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、またはチオモルフォリン−４−イルであり；
    Ｒ10は、独立してＨまたは−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）である化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、式中
    Ａｒは
    であり；
    Ｒaは、Xに対して、メタ位のＣＦ3であり；
    Ｒbは、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）であり；
    Ｒcは、Ｈであり；
    Ｒdは、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2であり；
    ＷおよびＺは、それぞれＣＨであり；
    Ｘは、−ＣＯＮ（Ｈ）−であり；
    Ｙは、ＣＲ2であり；
    Ｒ2は、ハロゲンであり；
    Ｒ10は、独立してＨまたは−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）である化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物は
    であり、
    式中、Ｒdは、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）−Ｎ（Ｒ10）2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3は、ピペリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、またはチオモルフォリン−４−イルであり、Ｒ10は、独立して、Ｈまたは−（Ｃ1−Ｃ2−アルキル）である化合物。
  5. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物は
    であり、式中、Ｒbは、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキル）である化合物。
  6. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物は
    であり、式中、Ｒ10は、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）である化合物。
  7. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物は、
    であり、Ｒaは、Ｘに対して、メタ位のＣＦ3であり、Ｙは、ＣＲ2であり、Ｒ2は、ハロゲンである化合物。
  8. 以下の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  9. 以下の式：
    の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  10. 以下の式：
    の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  11. 以下の式：
    の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  12. 以下の式：
    の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  13. 以下の式：
    の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  14. 以下の式：
    の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
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