JP2000510862A - クロライドチャンネル遮断剤として有用なフエニル誘導体 - Google Patents

クロライドチャンネル遮断剤として有用なフエニル誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明はヒトを含めた動物生体の障害又は疾病―その障害又は疾病はクロライドチャンネルの遮断に応答する―の治療方法に関し、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びＲ5は、相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアリール、アラルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、アリール-ＣＯ-又はヘテロアリール―このアリール及びヘテロアリール基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノより成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい―より成る群から選ばれるか又はＲ3及びＲ4又はＲ4及びＲ5は一緒になって、飽和されていない又は部分的にもしくは完全に飽和されていてよい融合された４ないし７員成炭素環式環を形成し、一方他の置換基Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は上述の意味を有し、Ｙは-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＳＯ2-、又は-Ｃ(＝Ｎ−Ｒ8)-（式中、Ｒ8は水素、アルキル又はシアノである。）であり、Ｘは-ＮＨ-、-ＣＨ2-ＮＨ-、-ＳＯ2-ＮＨ-又は-ＣＨ2-であり、Ｚは-ＮＲ6-、-Ｏ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ-又は-ＮＲ6-ＣＨ2-（式中、Ｒ6は水素又はアルキルである。）であり、Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアリール、アラルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、アリール-ＣＯ-又はヘテロアリール―このアリール及びヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノより成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい―より成る群から選ばれるか又はＲ11及びＲ12，Ｒ12及びＲ13，Ｒ13及びＲ14又はＲ14及びＲ15のうちの１つは一緒になって飽和されていてよい融合された４ないし７員成カルボキシル環を形成し、一方他の置換基Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は上述の意味を有する。〕の化合物又はその薬学的に容認された塩の治療上有効な量をこれを必要とする動物生体に投与することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 クロライドチャンネル遮断剤として有用なフエニル誘導体 本発明は、フエニル誘導体に関し、これはクロライドチャンネルの価値ある遮 断剤であり、かつそのまま鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高 血圧（利尿）の治療に及び障害、たとえば緑内障の治療で眼内圧の減少に有用で ある。更に本発明の化合物はアレルギー又は炎症状態の治療に、及び傷の治療の 促進に有用である。 背景 クロライドチャンネルは多種の特異的細胞機能を助け、骨格及び平滑筋細胞の 通常の機能に貢献する。クロライドチャンネルの遮断剤は、虚血又は腫瘍による 脳水腫、下痢、高血圧（利尿）の治療に及び障害、たとえば緑内障での眼内圧の 減少に有用であることは知られている。 鎌状血球貧血及び鎌状ヘモグロビンの存在は、分子レベルで分っている最初の 遺伝子疾患である。鎌状血球貧血に内在する遺伝子欠陥は、突然異変ヘモグロビ ン、鎌状ヘモグロビンを結果として生じる単一アミノ酸の置換の原因となる。 鎌状血球貧血の物理的徴候は、変形された赤血球（鎌状血球）による微小循環 の閉塞が原因で貧血及び痛みを伴う虚血状態である。鎌状赤血球変形及びゆがみ （又は鎌状赤血球化）の第一の原因は、代謝上活性な組織中にゆきわたった低い 酸素圧で誘発された鎌状ヘモグロビンの可逆的重合及びゲル化である。鎌状血球 はまたカチオン減少及び細胞脱水を生じる増大されたカチオン浸透性によっても 特徴づけられる。重合に対する遅延時間は、鎌状ヘモグロビン濃度それ自体の非 常に急激な作用だと言われているので、細胞容積の減少は鎌状赤血球化及びそれ による血管閉塞の蓋然性を非常に増加させる。塩及び容積（水）の損失を誘発す る脱酸素を遮断する化合物は、鎌状赤血球が代謝上活性組織を通過する通路上の 閉塞を避けるのに、鎌状赤血球化プロセスを十分に遅らせる。それはほんの１０ 秒の遅延時間で十分であると考えられている。 通常の赤血球中に存在するいくつかの膜イオンチャンネル及び転送因子が、鎌 状血球の変化された膜浸透性に関与することは提案されている。好まれる前提は 、Ｃａ2+‐活性化されたＫ+‐チャンネルの刺激にあり、このチャンネルを有す るいくつかの遮断剤が鎌状血球貧血の処置用治療剤として提案されている（Effe cts of Cetiedil on Monovalent Cation Permeability in the Erythrocyte:An explanation for the Efficacy of Cetiedil in the treatment of Sickle Ce llAnaemia，Berkowitz，L．R.，0rringer，E．P.，Blood cells，（283-288（19 82)及び米国特許第5,273,992号明細書）。Ｋ-チャンネルを通るＫ流出が電気的 中性に維持するために、Ｃｌ-の同量の流出を伴わねばならないので、赤血球ク ロライドチャンネルの遮断はＫ-チャンネルそれ自体を遮断するのと同様に有効 であると予想される。クロライドチャンネル遮断剤を使用する利点は、知られて いないＫ-チャンネルタイプの活性化のゆえに生じる塩損失が間接的に遮断もさ れるということである。 本発明の化合物はクロライドチャンネルの価値ある遮断剤であり、これは赤血 球の懸濁液中でクロライドの伝導性ネットフラックス(netflux)及び膜電位の同 時測定によって決定され、それ故にこの化合物はクロライドチャンネルの遮断に 応答する疾病の治療に有用であると予想される。 鎌状血球貧血の治療にクロライドチャンネルの遮断剤を使用するによって、新 規の治療法が得られる。 いくつかのクロライドチャンネル遮断剤及びその使用は技術文献中にすでに記 載されている。 Pfluegers Arch(1986)，407(suppl.2)、第１２８頁−第１４１頁に、クロライ ドチャンネル遮断活性を有するいくつかの化合物が記載されている。そこに記載 されている極めて強力な化合物は、５-ニトロ-２-(３−フエニルプロピルアミノ )安息香酸である。この文献には、鎌状血球貧血の治療にクロライドチャンネル 遮断剤を使用することは記載されていない。 米国特許第４，８８９，６１２号明細書中に、カリキサレン誘導体及びクロラ イドチャンネル遮断剤としてのその使用について開示されている。 米国特許第４，９９４，４９３号明細書に、特定の５-ニトロ安息香酸誘導体 及び脳水腫の治療にこれを使用することが記載されている。 ＷＯ９６／１６６４７に、眼内圧の減少にクロライドチャンネル遮断剤を使用 すること及び特に緑内障の治療にクロライドチャンネル遮断剤を使用することが 記載されている。 発明の目的 更に、本発明の目的は、クロライドチャンネルの遮断に応答する障害又は疾病 の治療用薬剤の製造に有用である、一連のフエニル誘導体及びその薬学的に容認 された塩を提供することである。 本発明の他の目的は、クロライドチャンネルの遮断に応答する障害又は疾病、 たとえば虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、緑内障及び特に鎌 状血球貧血の治療方法を提供することにある。本発明のもう一つ目的は、アレル ギー又は炎症状態の治療法及び傷の治療の促進法を提供することにある。 発明の要旨 本発明は下記の要件を特に単独で又は組合せて成る： ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病―その障害又は疾病はクロライドチャン ネルの遮断に応答する―の治療用薬剤を製造するために式 〔式中、 Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は、相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ 、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、 アミノ及びアリール、アラルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、アリー ル-ＣＯ-又はヘテロアリール―このアリール及びヘテロアリール基はアルキル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、 ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメト キシ、シアノ、ニトロ及びアミノより成る群から選ばれた置換基によって１回 又はそれ以上置換されていてよい―より成る群から選ばれるか又はＲ3及びＲ4 及びＲ5は一緒になって、飽和されていないか又は部分的にもしくは完全に飽 和されていてよい融合された４ないし７員成炭素環式環を形成し、一方他の置 換基Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びＲ5は上述の意味を有し、 Ｙは-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＳＯ2-、又は-Ｃ(＝Ｎ−Ｒ8)-（式中、Ｒ8は水素、ア ルキル又はシアノである。）であり、 Ｘは-ＮＨ-、-ＣＨ2-ＮＨ-、-ＳＯ2-ＮＨ−又はＣＨ2であり、 Ｚは-ＮＲ6-、-Ｏ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ-又は-ＮＲ6-ＣＨ 2-（式中、Ｒ6は水素又はアルキルである。）であり、 Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は相互に独立して水素、アルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒ ドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、 ニトロ、アミノ及びアリール、アラルキル、アリールアミノ、アリールオキシ 、アリール-ＣＯ-又はヘテロアリール―このアリール及びヘテロアリール基は 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ ニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオ ロメトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノより成る群から選ばれた置換基によっ て１回又はそれ以上置換されていてよい―より或る群から選ばれるか又はＲ11 及びＲ12，Ｒ12及びＲ13，Ｒ13及びＲ14又はＲ14及びＲ15のうちの１つは一緒 になって飽和されていないか又は部分的にもしくは完全に飽和されていてよい 融合された４ないし７員成炭素環式環を形成し、一方他の置換基Ｒ11，Ｒ12， Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は上述の意味を有する。〕 の化合物又はその薬学的に容認された塩を使用する方法； 鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）及び緑内障 の治療用薬剤の製造に、上記化合物を使用する方法； アレルギー又は炎症状態及び潰瘍の治療用薬剤の製造に、上記化合物を使用す る方法； 式 〔式中、 Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びＲ5は、相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、 ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ア ミノ及びアリール、アラルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、アリール -ＣＯ-又はヘテロアリール―このアリール及びヘテロアリール基はアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロ キシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、 シアノ、ニトロ及びアミノより成る群から選ばれた置換基によって１回又はそ れ以上置換されていてよい―より成る群から選ばれるか又はＲ3及びＲ4又はＲ 4及びＲ5は一緒になって、飽和されていない又は部分的にもしくは完全に飽和 されていてよい融合された４ないし７員成炭素環式環を形成し、一方他の置換 基Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びＲ5は上述の意味を有し、 Ｙは-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＳＯ2-、又は-Ｃ(＝Ｎ−Ｒ8）−（式中、Ｒ8は水素、 アルキル又はシアノである。）であり、 Ｘは-ＮＨ-、-ＣＨ2-ＮＨ-、-ＳＯ2-ＮＨ-又は-ＣＨ2-であり、 Ｚは-ＮＲ6-、-Ｏ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ-又は-ＮＲ6-ＣＨ 2-（式中、Ｒ6は水素又はアルキルである。）であり、 Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は相互に独立して水素、アルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒ ドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、 ニトロ、アミノ及びアリール、アラルキル、アリールアミノ、アリールオキシ 、アリール-ＣＯ-又はヘテロアリール―このアリール及びヘテロアリール基は 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ ニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオ ロメトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノより成る群から選ばれた置換基によっ て１回又はそれ以上置換されていてよい―より成る群から選ばれるか又はＲ11 及びＲ12，Ｒ12及びＲ13，Ｒ13及びＲ14又はＲ14及びＲ15のうちの１つは一緒 になって飽和されていないか又は部分的にもしくは完全に飽和されていてよい 融合された４ないし７員成炭素環式環を形成し、一方他の置換基Ｒ11，Ｒ12， Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は上述の意味を有する。〕 の化合物又はその薬学的に容認された塩の治療上有効な量を、これを必要とする 動物生体に投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病― その障害又は疾病はクロライドチャンネルの遮断に応答する―の治療方法； 動物生体の障害又は疾病―その障害又は疾病は鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍に よる脳水腫、下痢、高血圧（利尿）又は緑内障、アレルギー又は炎症状態及び潰 瘍である―を治療する方法に於て、請求の範囲４記載の化合物の治療上有効な量 を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上 記治療方法；及び ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病―その障害又は疾病はアレルギー又は炎 症状態又は潰瘍である―を治療する方法に於て、上記化合物の治療上有効な量を 、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記 治療方法。 薬学的に容認された付加塩として、無機又は有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、 酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビ ン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン 酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン-ｐ-スルホン酸 塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸 塩が挙げられる。この様な塩を従来公知の処理によって生成する。 他の酸、たとえばシュウ酸―これ自体、薬学的に容認されない―は、本発 明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な 塩の製造に適している。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。 アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を示すが、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル及 びヘキシルに限定されない；メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ま しい基である。 シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキルを示すが、シク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに限定されない 。 シクロアルキルアルキルは上述のシクロアルキル及び上述のアルキルを意味し 、たとえばシクロプロピルメチルを示す。 アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する 基を示すが、たとえばエテニル、１．２-又は２，３-プロペニル、１，２-、２ ，３-又は３，４-ブテニルに限定されない。 アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する 基を示すが、たとえばエチニル、２，３-プロピニル、１，２-，２，３-又は３ ，４-ブチニルに限定されない。 アルコキシはＯ-アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。 アミノはＮＨ2又はＮＨ-アルキル又はＮ-(アルキル)2であり、この際アルキル は上述の意味を有する。 ヘテロアリールは５-又は６-員成ヘテロ環状単環基である。この様なヘテロア リール基は、たとえばオキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾ ール-５-イル、イソオキサゾール-３-イル、イソオキサゾール-４-イル、イソオ キサゾール-５-イル、チアゾール-２-イル、チアゾール-４-イル、チアゾール- ５-イル、イソチアゾール-３-イル、イソチアゾール-４-イル、イソチアゾール- ５-イル、１，２，４-オキサジアゾール-３-イル、１，２，４-オキサジアゾー ル-５-イル、１，２，４-チアジアゾール-３-イル、１，２，４-チアジアゾール -５-イル、１，２，５-オキサジアゾー ル-３-イル、１，２，５-オキサジアゾール-４-イル、１，２，５-チアジアゾー ル-３-イル、１，２，５-チアジアゾール-４-イル、１-イミダゾリル、２-イミ ダゾリル、４-イミダゾリル、１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、２-フ ラニル、３-フラニル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル 、４-ピリジル、２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５-ピリミジニル、３-ピ リダジニル、４-ピリダジニル、２-ピラジニル、１-ピラゾリル、３-ピラゾリル 及び４-ピラゾリルを含む。 アリールは芳香族基、たとえばフエニル及びナフチルである。 アラルキルはアリールアルキルを示し、この際アルキル及びアリールは上述の 意味を有し、たとえばベンジル又はフエネチルを意味する。 Ｉ．ｐ．は公知の投与形態である腹腔内を意味する。 Ｐ．ｏ．は公知の投与形態である経口を意味する。 更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認さ れた溶剤、たとえば、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に 溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考え られる。 本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有すること及びこの様な化合物が 異性体（すなわち鏡像体）の形で存在することは当業者によって明らかである。 本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物 を包含する。 本発明の化学物質のいくつかは、（＋）及び（−）型で並びにラセミ形で存在 する。ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアス テレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離するこ とによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ体の光学的対掌体への 他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく 。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ-又はｌ-(酒石酸塩、マンデル酸塩、又 はショウノウスルホン酸塩)塩の分別結晶によって、その光学的対掌体に分解す ることができる。本発明の化学物も、本発明の化学物と光学的活性に活性化され たカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−） フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を反応 させてジアステレオマーアミドの生成によって本発明の化学物と光学的活性なク ロロギ酸塩等々を反応させて、ジアステレオマ−カルバミン酸塩の生成によって 分割することができる。 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、当業者にとって明 白である。この様な方法は、Jaques J．Collet A，及びWilen S，“Enantiomers ，Racemates，and Resolutions”，John Wiley及びSons,ニューヨーク(1981)中 に本発明の化合物は、多くの方法で製造される。したがって本発明の化合物及び その薬学的に容認された誘導体は、同様な構造の化合物の製造に対して従来公知 のすべての方法によってかつ下記の例中に表わされるように製造される。 生物学 本発明の化合物は、鎌状血球赤血球と同様に一般にクロライドチャンネルの強 力な遮断剤である。この化合物が赤血球クロライドチャンネルを遮断する能力は 、古典的な電気生理学的測定、たとえば貼布固定によって実証することができな い。というのはチャンネルユニットコンダクタンスがこの方法の検出限界以下で あるからである。 したがってすべての薬用量-応答実験は赤血球の懸濁液中のＣｌ-（Jcl）の伝 導ネットフラックス及び膜電位の同時測定によって行われる（Bennekou，P．and Christophersen，P.(1986)，Flux ratio of Valinomycin-Mediated K+ Fluxes across the Human Red Cell Membrane in the presence of the Protronophore CCCP．J．Membrane Biol．93，221-227.）。膜Ｃｌ-‐コンダクタンスを次の式 によって算出する(Hodgkin，A．L．and Huxley，A.F.（1952）The components o f membrane conbuctance in the giant axon of loligo．J．Physiol．Lond．11 6，449-472): （式中、Ｆはファラディー定数、ＥclはＣｌ‐イオンに対するネルンスト電位で ある。） 通常の赤血球懸濁液にＮ-(３‐トリフルオロメチルフエニル)-Ｎ'-（２-カルボ キシフエニル）尿素を投与することは、ＩＣ50-値０．６μＭで９５％より多い Ｇclを遮断する。化合物は、酸素化された及び脱酸素化されたホモ接合体鎌状血 球赤血球からＧclを遮断する。 薬剤： 治療で使用するにあたり、本発明の化合物を、粗化学物質として投与するのも 可能であるが、薬剤としての有効成分を示すのが好ましい。 本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に容認された塩又は誘導体を薬 学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び場合により他の治療及び（又 は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャリヤーは、製剤中の他の成分 と相容でありかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“容認”され ていなければならない。 この薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、膣又は腸 管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する 形を包含する。 通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその 単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶 液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、 経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含 む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は通 常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分の存在又は不存在下に含有 し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画され た一日投薬範囲に相応して含有する。したがって１錠につき有効成分１０ｍｇ、 又はもっと巾広く、０．１〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的な単位 投薬形である。 本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下 記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容 認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。 本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤ ーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセ ル、カッシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈 剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ プセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。 粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効 成分との混合物中にある。 錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合 され、所望の形態と大きさに圧縮される。 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。 “製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する キャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材 料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカッシエ及びロゼンジも含まれる。錠 剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使 用することができる。 坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に拡販によって分散する。 次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ て固化する。 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有 するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー として製造する。 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水-プロピレ ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ ール水溶液中の溶液として調製することができる。 本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は 連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填 された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共 に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとな し、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは 有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば 発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよ い。 経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着 色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。 経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造 することができる。 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及 び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。 表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローション として又は経皮吸収パッチとして調製する。 軟膏及びクリームをたとえば適す増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性 又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調 製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘 剤、又は着色剤を含有する。 口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常シヨ糖及びアカシア 又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ チン及びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、 及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー によって直接に投与する。薬剤は単一又は多様-投薬形で供給される。点滴器又 はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する 患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量 して噴霧するスプレーポンプによって達成される。 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に 有効成分を適する噴霧剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計 量バルブの供給によって調節される。 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳 糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース 及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。 通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形 で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発砲パックの形で存在 し、これから粉末を吸入器によって投与する。 呼吸器官への投与製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン 又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来 公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。 所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適 する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬 剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び 小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カ ッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適 する数であってよい。 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体が好ましい製剤である。 治療法 本発明の化合物は、その強力なクロライドチャンネル遮断活性のゆえに鎌状血 球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）及びクロライドチャ ンネルのしゃだいに応答する他の障害の治療に有用である。本発明の化合物はま たアレルギー及び炎症状態の治療に及び傷の治癒の促進又は潰瘍の治療に有用で ある。したがって本発明の化合物は、クロライドチャンネル遮断活性に関連する 又はこれに応答する症状の治療、緩和又は除去を必要とする、ヒトを含めた動物 生態に投与される。これは特に鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢 及び高血圧（利尿）を含む。 適する投薬量範囲は通常、投与の厳密なモード投与される形態、投与の対象と なる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に 基づいて１日１回又は２回投与で０．１〜５００ｍｇ／日、特に１０〜７０ｍｇ ／日である。 次の例によって本発明を詳述するが、本発明はこれによって限定されない。 例１ Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-ニトロフエニ ル）尿素 ２-ヒドロキシ-５-ニトロアニリン（１．２５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及び３-( トリフルオロメチル)フエニルイソシアネート（１．００ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ ）をトルエン（５０ｍｌ）に加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、生成物を 濾過し、メタノール／水８：１（４５ｍｌ）から再結晶する。目的化合物１．３ ９ｇ（５６％）を単離する。Ｍ．ｐ．２２６℃（分解）． 次の化合物を同様な方法で製造する： Ｎ-(３-トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２．５-ジヌトキシフエニル）尿 素、 Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ-（２-メトキシ-４-(フエニルアミノ )フエニル）尿素、 Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-４-ニトロフエニ ル）尿素．M.p．199-200℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-クロロフエニ ル）尿素．M.p．171-173℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-ｔ-ブチルフ エニル）尿素．M.p．173-174℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-5−メトキシフエ ニル）尿素．M.p．153-154℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-(トリフルオロ メチル)フエニル）尿素．M.p．192-194℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（３-ヒドロキシ-２-ナフチル）尿 素．M.p．184-188℃(分解)． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-１-ナフチル）尿 素．M.p．187-189℃(分解)． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-クロロフエニル ）尿素．M.p．169-171℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-６-ニトロフエニ ル）尿素．M.p．174-175℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシフエニル）尿素M. p．178-179℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-２，５-ジメトキシ-４-ニトロフエ ニル）尿素． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-３-ニトロフエニ ル）尿素．M.p．223-224℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-４-クロロフエニ ル）尿素．M.p．173-174℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-メトキシカルボ ニル-４-ニトロフエニル）尿素． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-クロロ-４-ニ トロフエニル）尿素．M.p．201-203℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-メトキシカルボニルフエ ニル）尿素． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-４-ニトロ-５−カ ルボキシフエニル）尿素． 例２ Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-４-アミノフエニ ル）尿素． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-４-ニトロフエ ニル）尿素（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を炭素（０．２０ｇ）上の５％パラ ジウムを用いてテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中で接触還元する。反応混合物 をセライトパスを通して濾過する。濾液を蒸発し、次いでメタノール／水１：１ （５０ｍｌ）から粗生成物を再結晶して、目的化合物が得られる。目的化合物０ ．６８ｇ（７５％）を単離する。Ｍ．ｐ．２００−２０２℃． 例３ Ｎ-(１-ナフチル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-(トリフルオロメチル)フエニル）尿 素． トルエン（３ｍｌ）中の２-ヒドロキシ-５-(トリフルオロメチル)アニリン（ ０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をα-ナフチルイソシアネート（０．１１ｇ、０ ．７ｍｍｏｌ）を有する溶液に加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、生成物 を濾過する。目的化合物０．１７ｇ（７２％）を単離する。Ｍ．ｐ．２０５ー２ ０７℃． 例４ Ｎ-(２-メトキシ-５-クロロフエニル)-３-(トリフルオロメチル)フエニル酢酸ア ミド． ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をジクロ ロメタン（５０ｍｌ）中に３-(トリフルオロメチル)フエニル酢酸（２．００ｇ 、９．８ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-２-メトキシアニリン（１．５５ｇ、９．８ ｍｍｏｌ）を有する溶液に加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合 物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留物をメタノール／水２：１（３０ｍｌ） から再結晶する。目的化合物２．０５ｇ（６１％）を単離する。 次の化合物を同様な方法で製造する。 ３-トリフルオロメチルフエニルアミンと２-メトキシ-５-クロロフエニル酢酸 から出発して、Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-２-メトキシ-５-クロロ フエニル酢酸アミド． 例５ Ｎ-(３，５-ジクロロフエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-(トリフルオロメチル)フ エニル尿素 トルエン（１０ｍｌ）中の３，５-ジクロロフエニルイソシアネート（０．９ ４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）中に２-メトキシ-５-(トリフ ルオロメチル)アニリン（０．９６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を有する溶液に加える 。反応混合物を室温で１時間攪拌し、生成物を濾過する。目的化合物１．２０ｇ （６３％）を単離する。 例６ Ｎ-(５，６，７，８-テトラヒドロ-１-ナフチル)-Ｎ-（２-メトキシ-５-(トリフ ルオロメチル)フエニル）尿素． ２-メトキシ-５-(トリフルオロメチル)フエニルカルバモイルクロライド（０ ．８１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１-アミノ-５，６，７，８-テトラヒドロナフタ レン（４４５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４６ｍｌ、３． ２ｍｍｏｌをクロロホルム（２０ｍｌ中に加え、生じた混合物を室温で一晩攪拌 する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。溶剤を減圧で蒸発し、 残留物をトルエン（２０ｍｌ）から再結晶する。目的化合物を０．４５ｇを単離 する。 例７ Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-(トリフルオロ メチル)フエニル）チオ尿素． トルエン中の３-(トリフルオロメチル)フエニルイソチオシアネート（０．７ ６ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に２-メトキシ-５-(トリフ ルオロメチル)アニリンを有する溶液を加える。生じた反応混合物を、室温で一 晩攪拌し、次いで生成物を濾過する。目的化合物１．００ｇ（５１％）を単離す る。 次の化合物を同様な方法で製造する。 Ｎ-(-（トリフルオロメチル）フエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-クロロフエニル ）チオ尿素． 例８ Ｎ-(３-(メトキシカルボニルフエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-クロロフエニル ）尿素． Ｎ-(３−カルボキシフエニル)-Ｎ-（２-メトキシ-５-クロロフエニル）尿素（ ３．００ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）中に懸濁する。濃硫 酸（１．０ｍｌ）を加え、反応混合物を６時間還流加熱する。反応混合物を冷水 （０℃）（６００ｍｌ）中に注ぐ。懸濁液を濾過して、粗生成物が得られる。粗 生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチルを用いてシリカ上でカラム クロマトグラフィーによって精製する。目的化合物２．３５ｇを単離する。 例９ １-(３-(トリフルオロメチル)フエニル-３-(２-メトキシ-５-クロロフエニル） グアニジン． ３-(トリフルオロメチル)フエニルシアンアミド（２．００ｇ、１０．７ｍｍ ｏｌ）と５−クロロ−２−メトキシアニリンハイドロクロライド（２．３０ｇ、 １１．８ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（８０ｍｌ）中に懸濁する。反応 混合物を４日間還流加熱する。溶剤を減圧で蒸発する。残留物をジクロロメタン （１００ｍｌ）中に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗滌する。粗生成物 を溶離剤として最初ジクロロメタンを用いて、次いでジクロロメタン／メタノー ル９：１を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。 目的化合物２．２７ｇが徐々に結晶化する暗色油状物として得られる。 例１０ Ｎ-(３−ベンゾイルフエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-クロロフエニル）尿素 ５-クロロ-２-メトキシフエニルイソシアネート（１．００ｇ、５．４ｍｍｏ ｌ）と３-アミノベンゾフエノン（１．２９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物をト ルエン（２０ｍｌ）中で２日間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをト ルエンで洗滌する。目的化合物１．９ｇを単離する。 次の化合物を同様な方法で製造する。 Ｎ-(３-カルバモイルフエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-クロロフエニル）尿素． Ｎ-(３-(トリフルオロメトキシ)フエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-クロロフエニ ル）尿素． Ｎ-(３-メチルフエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-クロロフエニル）尿素． Ｎ-(３-ヒドロキシフエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-クロロフエニル）尿素 Ｎ-(３-ニトロフエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-クロロフエニル）尿素．及び Ｎ-(３-カルボキシフエニル)-Ｎ'-（２-メトキシ-５-クロロフエニル）尿素。 例１１ Ｎ-(３-トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-４-(フエニルアミ ノ)フエニル）尿素． ジクロロメタン（５０ｍｌ）中にＮ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ' -（２-メトキシ-４-(フエニルアミノ)フエニル）尿素（１．００ｇ、２．５ｍｍ ｏｌ）を有する冷懸濁液（０℃）に三臭化ホウ素（０．４８ｍｌ、５．１ｍｍｏ ｌ）を加える。三臭化ホウ素の添加後、氷浴を除き、反応混合物を３時間室温で 攪拌する。反応を氷（１０ｍｌ）上に注ぎ、１Ｍ重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ） を加える。水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム を介して乾燥する。粗生成物１．０５ｇが得られる。粗生成物を溶離剤として石 油エーテル／酢酸エチル１：１を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ ーによって精製する。ある程度精製された生成物（０．６１ｇ）をエタノール／ 水１：１（２０ｍｌ）から再結晶する。目的化合物０．２０ｇ（２１％）を単離 する。Ｍ．ｐ．１６６−１６８℃． 次の化合物を同様な方法で製造する： Ｎ-（３-トリフルオロメチル）フエニル)-Ｎ'-（２，５-ジヒドロキシフエニル ）尿素．M.p．165-168℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-(トリフルオ ロメチル)フエニル）尿素．M.p．160-162℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-クロロベンジ ル）尿素．M.p．56-66℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２，３-ジヒドロキシベンジル） 尿素．M.p．159-161℃． Ｎ-(２-ヒドロキシ-５-クロロフエニル)-３-(トリフルオロメチル)フエニル酢酸 アミド．M.p．148-153℃． Ｎ-（３，５-ジクロロフエニル）-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-(トリフルオロメチ ル）フエニル）尿素．M.p．202℃． Ｎ-（５，６，７，８-テトラヒドロ-１-ナフチル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-(ト リフルオロメチル)フエニル）尿素， Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-(トリフルオ ロメチル)フエニル）チオ尿素．M.p．124-125℃． Ｎ-(３-メチルフエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-クロロフエニル）尿素．M.p ．179-180℃． Ｎ-(３-ヒドロキシフエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-クロロフエニル）尿素， Ｎ-(３-ニトロフエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-クロロフエニル）尿素．M.p ．194-196℃． Ｎ-(３-ベンゾイルフエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-クロロフエニル）尿素． M.p．205-206℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメトキシ)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-クロロフエ ニル）尿素．M.p．158-159℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-メトキシ-４- ニトロフエニル）尿素．M.p．220-222℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２，４-ジヒドロキシフエニル） 尿素．M.p．179-180℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-４-メトキシフエ ニル）尿素．M.p．176-177℃． Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-Ｎ'-（２-ヒドロキシ-５-クロロフエニ ル）チオ尿素， １-(３-(トリフルオロメチル)フエニル-３-(２-ヒドロキシ-５-クロロフエ ニル)グアニジン．M.p．172-174℃．及び Ｎ-(３-(トリフルオロメチル)フエニル)-２-ヒドロキシ-５-クロロフエニル酢酸 アミド．M.p．148-150℃．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｆ 27/06 ６２７Ｃ 29/00 ６２９ 37/08 ６３７Ｅ Ａ６１Ｋ 31/155 31/155 31/165 31/165 31/19 31/19 31/235 31/235 31/24 31/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ 【要約の続き】 て飽和されていてよい融合された４ないし７員成カルボ キシル環を形成し、一方他の置換基Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13， Ｒ14及びＲ15は上述の意味を有する。〕の化合物又はそ の薬学的に容認された塩の治療上有効な量をこれを必要 とする動物生体に投与することを特徴とする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病―その障害又は疾病はクロライドチャ ンネルの遮断に応答する―の治療用薬剤を製造するために、式 〔式中、 Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びＲ5は、相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキ シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニト ロ、アミノ及びアリール、アラルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、 アリール-ＣＯ-又はヘテロアリール―このアリール及びヘテロアリール基は アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ ニル、ヒギロキシ、アルコキシ、ハロゲン，トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノより成る群から選ばれた置換基に よって１回又はそれ以上置換されていてよい―より成る群から選ばれるか又 はＲ3及びＲ4又はＲ4及びＲ5は一緒になって、飽和されていないか又は部分 的にもしくは完全に飽和されていてよい融合された４ないし７員成炭素環式 環を形成し、一方他の置換基Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びＲ5は上述の意味を有し、 Ｙは-ＣＯ-、-ＣＳ-、-SO2-、又は-Ｃ(＝Ｎ−Ｒ8)-（式中、Ｒ8は水素、ア ルキル又はシアノである。）であり、 Ｘは-ＮＨ-、-ＣＨ2-ＮＨ-、-ＳＯ2-ＮＨ-又はＣＨ2であり、 Ｚは-ＮＲ6-、-Ｏ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ-又は -ＮＲ6-ＣＨ2−（式中、Ｒ6は水素又はアルキルである。）であり、 Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は相互に独立して水素、アルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ 、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ アノ、ニトロ、アミノ及びアリール、アラルキル、アリールアミノ、アリー ルオキシ、アリール-ＣＯ-又はヘテロアリール―このアリール及びヘテロア リール基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケ ニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ ル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノより成る群から選ば れた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい―より成る群から 選ばれるか又はＲ11及びＲ12，Ｒ12及びＲ13，Ｒ13及びＲ14又はＲ14及びＲ 15のうちの１つは一緒になって飽和されていないか又は部分的にもしくは完 全に飽和されていてよい融合された４ないし７員成炭素環式環を形成し、一 方他の置換基Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は上述の意味を有する。〕 の化合物又はその薬学的に容認された塩を使用する方法。 ２．鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）及び緑内 障の治療用薬剤の製造に、請求の範囲１記載の化合物を使用する方法。 ３．アレルギー又は炎症状態及び潰瘍の治療用薬剤の製造に請求の範囲１記載の 化合物を使用する方法。 ４．式 〔式中、 Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びＲ5は、相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキ シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニト ロ、アミノ及びアリール、アラルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、 アリール-ＣＯ-又はヘテロアリール―このアリール及びヘテロアリール基は アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ ニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノより成る群から選ばれた置換基に よって１回又はそれ以上置換されていてよい―より成る群から選ばれるか又 はＲ3及びＲ4又はＲ4及びＲ5は一緒になって、飽和されていないか又は部分 的にもしくは完全に飽和されていてよい融合された４ないし７員成炭素環式 環を形成し、一方他の置換基Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びＲ5は上述の意味を有し、 Ｙは-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＳＯ2-、又は-Ｃ(＝Ｎ−Ｒ8)-（式中、Ｒ8は水素、 アルキル又はシアノである。）であり、 Ｘは-ＮＨ-、-ＣＨ2-ＮＨ-、-ＳＯ2-ＮＨ-又は-ＣＨ2−であり、 Ｚは-ＮＲ6-、-Ｏ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ-又は-ＮＲ6-Ｃ Ｈ2-(式中、Ｒ6は水素又はアルキルである。)であり、 Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は相互に独立して水素、アルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ 、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ アノ、ニトロ、アミノ及びアリール、アラルキル、アリールアミノ、アリー ルオキシ、アリール-ＣＯ-又はヘテロアリール―このアリール及びヘテロア リール基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケ ニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ ル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノより成る群から選ば れた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい―より成る群から 選ばれるか又はＲ11及びＲ12，Ｒ12及びＲ13，Ｒ13及びＲ14又はＲ14 及びＲ15のうちの１つは一緒になって飽和されていないか又は部分的にもし くは完全に飽和されていてよい融合された４ないし７員成炭素環式環を形成 し、一方他の置換基Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は上述の意味を有する 。〕 の化合物又はその薬学的に容認された塩の治療上有効な量を、これを必要とす る動物生体に投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾 病―その障害又は疾病はクロライドチャンネルの遮断に応答する―の治療方法 。 ５．動物生体の障害又は疾病―その障害又は疾病は鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍 による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）又は緑内障である―を治療する方法に於 て、請求の範囲４記載の化合物の治療上有効な量を、これを必要とする、ヒト を含めた動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法。 ６．動物生体の障害又は疾病―その障害又は疾病はアレルギー又は炎症状態又は 潰瘍である―を治療する方法に於て、請求の範囲４記載の化合物の治療上有効 な量を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とす る、上記治療方法。
JP09541596A 1996-05-24 1997-05-26 クロライドチャンネル遮断剤として有用なフエニル誘導体 Pending JP2000510862A (ja)

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