KR20050029209A - 화합물, 조성물 및 이의 사용방법 - Google Patents

화합물, 조성물 및 이의 사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 각종 질환의 치료학적 치료 또는 예방에 유용한 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

화합물, 조성물 및 이의 사용방법 {Compounds, compositions, and methods employing same}
관련 미국 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2002년 7월 15일자로 출원된 미국 가특허원 제60/396,266호와 2002년 7월 16일자로 출원된 미국 가특허원 제60/396,773호의 이익을 청구하며, 이들 특허원의 내용은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
발명의 기술분야
본 발명은 화합물, 약제학적 조성물, 및 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 당해 화합물 및 약제학적 조성물의 사용방법에 관한 것이다.
발명의 기술적 배경
프로그래밍된 세포사라고도 알려져 있는 아포프토시스(apoptosis)는 다세포 유기체의 정상적인 발달 및 기능에 필수적인 활동 과정이다. 전형적으로, 아포프토시스에는 단리된 단일 세포가 관련되며, DNA 분절, 세포 수축을 포함한 세포 및 핵의 형태 변화, 세포 표면 수포화, 세포 표면에서의 포스파티딜세린의 노출, 퇴화, 수축, 크로마틴 축합 및 분절, 및 세포 침윤 및 염증이 없는 식작용을 특징으로 한다[문헌 참조; Honig and Rosenberg, Am. J. Med., 108:317-330 (2000)]. 아포프토시스의 조절 곤란은 각종 질환 및 장애를 초래할 수 있다. 오늘날에는 감소된 아포프토시스가 종양 형성 및 암 형성에 기여하는 것으로 널리 공지되어 있다. 따라서, 종양 세포 아포프토시스를 유도하는 것이 암 치료에 있어서 효과적인 접근책이 될 수 있다. 또한, 내피 세포 아포프토시스를 자극시키면 종양 혈액 공급을 막을 수 있어 종양 퇴행을 야기할 수 있다[문헌 참조; Dimmeler and Zeiher, Cir. Res., 87:434-439 (2000)]. 또한, 아포프토시스의 조절 곤란은 광범위한 자가면역 질환 및 장애의 불가결한 부분이기도 하다[문헌 참조; Ravirajan et al., Int. Rev. Immunol., 18:563-589 (1999)]. 또한, 여러 신경계 장애에 아포프토시스가 관련된다. 성인기 동안에는 정상 신경계 세포사가 거의 없다. 그러나, 신경계 질환, 특히 신경퇴행성 질환은 종종 과도한 신경 세포사와 연관이 있다[문헌 참조; Honig and Rosenberg, Am. J. Med., 108:317-330 (2000)]. 예를 들면, 파킨슨 질환은 흑색질 부분 치밀질(substantia nigra pars cmpacta) 및 교감신경절(sympathetic ganglia)의 손실과 관련이 있고, 반면에 알츠하이머 질환은 내후각뇌 뉴런(entorhinal neuron), 해마 뉴런 및 피질 뉴런의 선택적 세포 손실과 관련이 있다[문헌 참조; Honig and Rosenberg, Am. J. Med., 108:317-330 (2000)]. 또한, 아포프토시스는 폐경후 골다공증, 갱년기 골다공증 및 글루코코르티코이드-유도된 골다공증을 포함하지만 이에 국한되지 않는 골다공증 장애에 있어서 중요한 역할을 한다[문헌 참조; Weinstein, et al., Am. J. Med., 108:153-164 (2000)]. 아포프토시스는 또한 동물 바이러스 감염에 있어서도 생리학적 의의를 갖는다[문헌 참조; Kyama et al., Microbes and Infection, 2:1111-1117 (2000)].
문헌[참조; Degterev, Alexei, et al, "Identification of small-molecule inhibitors of interaction between the Bak BH3 domain and Bcl-XL" Nat. Cell Biol., 3:173-182 (2001)]에는 화학식 의 아포프토시스 촉진 화합물(여기서, X는 Br, Cl 또는 H일 수 있고, Y는 Cl 또는 I이며, Z는 Br 또는 I이다)이 기재되어 있다. 화합물은 결합 분석 시험을 통해 Bcl-XL 융합 단백질로부터 BH3의 변위를 촉진시키는 것으로 나타났다. 또한, 화합물은 Jurkat T 림프종 세포에 적용시 세포소멸성 세포독성을 갖는 것으로 나타났다. 화합물의 세포소멸성 세포독성은 이들의 실험관내 Bcl-XL 결합 활성과 정량적으로 일치하였다.
미국 특허 제6,284,783호에는 하나 이상의 화학식 의 화합물(여기서, R1은 수소, C1-C12 알킬, C1-C12 치환된 알킬, C3-C7 헤테로사이클 또는 C3-C7 치환된 헤테로사이클이고, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬이다) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭을 약제학적 유효량으로 피검자에게 투여함으로써 피검자의 표적 세포에서 아포프토시스를 유도하는 방법이 기재되어 있으며, 여기서 상기 화합물을 투여한 후, 표적 세포에 아포프토시스가 야기된다.
미국 특허 제6,316,462호에는 파네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제량의 융합 환 트리사이클릭 벤조사이클로헵타피리딘(1)과 추가의 Ras 시그널링 경로 억제제(2)를 사용하여 아포프토시스를 유도함으로써 환자에서 암을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 파네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제는 화학식 를 나타낸다.
최근 아포프토시스에 영향을 미치는 화합물을 고안하고 동정하는 데 성공하기는 했지만, 아포프토시스를 조정할 수 있고 질환 및 장애를 치료하는 데 효과적인 화합물에 대한 조사가 계속되고 있다.
발명의 요지
본 발명은 하기의 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는 프로-아포프토시스(pro-apoptotic) 화합물, 조성물 및 이러한 프로-아포프토시스 조성물을 사용한 치료학적 치료방법을 제공한다.
특히, 화학식 1의 화합물의 구조는 다음과 같다.
위의 화학식 1에서,
Y는 C 또는 N이고,
Z는 공유결합, 황(즉, -S-), 산소(즉, -O-), 아미노(예를 들면, 1급, 2급 및 3급 아미노), 카보닐(즉, -CO-), 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시(치환되지 않거나 치환될 수 있음, 예를 들면, 하이드록시알콕시, 할로알콕시), 니트로 및 아미드(예를 들면, 포름아미드, 아세트아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 및 아릴 설폰아미드)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rl 및 R2는 3, 4 및/또는 5위치에 위치하고(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄), 독립적으로 수소, 할로(예를 들면, F, Cl, Br, I), 니트로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 등과 같은 소수성 치환체, 포름아미도, 포름아미도알킬 및 알콕시 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 3위치 및 4위치에서 함께 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 융합 환을 형성하며,
R3은 수소, 소수성 치환체, 예를 들면, 할로, 알킬(바람직하게는 저급 (C1-C6) 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 또는 헤테로사이클(알킬), 시아노 및 니트로 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고, 바람직하게는, R3은 할로알킬(바람직하게는 트리할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 할로알콕시(바람직하게는 트리할로알콕시, 예를 들면, 트리플루오로메톡시)이며,
R4는 수소, 알킬, 아릴, 알크아릴, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 및 헤테로사이클(알킬) 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬(예를 들면, 메틸)이며,
n, p 및 q는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 정수이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물을 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 아포프토시스 촉진을 필요로 하는 포유동물에서 아포프토시스를 촉진시키는 방법을 제공한다. 유리하게는, 약제학적 조성물은 아포프토시스를 촉진시키고/시키거나 비정상 세포, 특히 종양 세포의 증식 또는 비조절 세포의 증식을 감소시키는 데 충분한 양으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태는 아포프토시스 촉진을 필요로 하는 포유동물에서 아포프토시스를 촉진시키기 위한, 본 발명의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물을 포함하는 약제 또는 약제학적 조성물을 제조하는 데 있어서의, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 암 또는 신생물 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람 환자를 확인하고, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물, 또는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 암 또는 신생물 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 유사하게도, 본 발명의 화합물 및 조성물은 아래에 상세하게 논의되는 바와 같이, 아포프토시스를 촉진시키는 것이 유리한 기타 질환, 예를 들면, 자가면역 질환, 바이러스 감염, 건선 등을 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
본 발명의 상기한 잇점과 특성 및 그외의 잇점과 특성 및 이들이 성취되는 방법은, 바람직하고 예시적인 양태가 열거되어 있는 첨부된 실시예와 함께 제공되어 있는 하기의 본 발명의 상세한 설명을 숙지함으로써 보다 쉽게 자명해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 아포프토시스 손상과 관련된 질환을 치료하는 데 유용한 신규한 화합물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
달리 구체적으로 정의하지 않는 한, 특히 본원에 사용되는 화학명 및 치환체명은 당해 기술분야에서 인지되는 바와 같은 통상적인 의미를 갖는다. 명확하게 하기 위해, 다음의 용어들을 구체적으로 정의한다.
본원에 사용되는 "알킬"이라는 용어는 탄소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 1 내지 12개 탄소원자의 그룹을 나타낸다. 알킬 또는 알킬 함유 그룹에 사용되는 "저급"이라는 용어는 알킬 그룹이 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 1 내지 6개의 탄소원자로 형성된 것을 의미한다. 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 할로(예를 들면, F, Cl, Br, I), 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 하이드록시, 카복시(예를 들면, 카복실산 및 이의 에스테르), 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로 및 카보사이클로알킬 등으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환될 수 있다. "알콕시알킬"이라는 용어는 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된 (치환되거나 치환되지 않은) 알킬 그룹을 나타내며, 추가로 알킬렌디옥시 그룹, 즉 산소원자 둘 다를 통해 모 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 잔기에 결합된 그룹 -O-저급 알킬-O-를 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 페닐 그룹 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 환 시스템(여기서, 융합 환의 하나 이상은 페닐 그룹이다)을 나타낸다. 아릴 그룹은 알콕시, 알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 할로(예를 들면, F, Cl, Br, I), 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 아르알콕시, 아미노, 알킬아미노, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 또는 헤테로사이클(알킬), 카복시(예를 들면, 카복실산 및 이의 에스테르), 시아노, 티올, 니트로 치환체 등으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 다수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "아르알킬"이라는 용어는 알킬 그룹의 탄소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 알킬 그룹의 하나 이상의 탄소원자에 결합된 하나 이상의 아릴 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "아릴옥시"라는 용어는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된 아릴 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "아르알콕시"라는 용어는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 알콕시 그룹의 하나 이상의 탄소원자에 결합된 하나 이상의 아릴 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알크아릴옥시"라는 용어는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 아릴옥시 그룹의 하나 이상의 탄소원자에 결합된 알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 12개의 탄소원자와 1 내지 3개의 환(예를 들면, 모노사이클릭, 브릿징된 모노사이클릭, 비사이클릭 및 스피로 환)을 갖는 포화되거나 부분 불포화된 환 시스템을 나타낸다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 비사이클로(3.1.1)헵틸, 아다만틸, 비사이클로헥실, 비사이클로옥틸, 비사이클로노닐, 스피로노닐 및 스피로데실 등이 포함된다. 본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알콕시, 알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 아르알킬, 아미노, 알킬아미노, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 또는 헤테로사이클(알킬), 카복시(예를 들면, 카복실산 및 이의 에스테르), 시아노, 티올, 니트로 치환체 등으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 다수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "알카노일"이라는 용어는 알칸카복실산, 특히 저급 알칸카복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 4-메틸발레릴을 포함한다.
"티올"이라는 용어는 -SH, 또는 수소가 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴옥시, 할로(예를 들면, F, Cl, Br, I), 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 아르알킬, 아미노, 알킬아미노, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 또는 헤테로사이클(알킬), 카복시(예를 들면, 카복실산 및 이의 에스테르), 시아노, 니트로 치환체 등과 같은 다른 적합한 그룹으로 치환되어 생긴 치환된 티올을 의미한다.
"아미노"라는 용어는 치환되지 않은 아미노(-NH2), 1급 아미노(즉, 일치환된 아미노) 및 2급 아미노(즉, 이치환된 아미노) 그룹을 나타낸다. 임의의 치환체는 알킬(바람직하게는 저급 알킬), 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 2급 아미노에서 2개의 치환체가 이들이 결합되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
본원에서 사용되는 "알킬아미노"라는 용어는 그룹 N(R)2(여기서, R 그룹 중의 하나 또는 둘 다는 치환되거나 치환되지 않은 동일하거나 상이한 알킬 그룹이고, 알킬아미노 그룹은 질소원자를 통해 모잔기에 결합된다)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "아미드"라는 용어는 질소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된 그룹 R-C(O)-N(H 또는 알킬 또는 아릴)-(여기서, R은 H, 저급 알킬 및 아릴과 같은 치환체이다)을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "포름아미드" 또는 "포름아미도"라는 용어는 질소원자를 통해 모 잔기에 결합된 -NHCHO를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "포름아미도알킬"이라는 용어는 알킬 그룹의 탄소원자를 통해 모 잔기에 결합된 HCONH-(알킬)- 또는 HCONH-(저급 알킬)-을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "설폰아미드"라는 용어는 질소원자를 통해 모 잔기에 결합된 그룹 -SO2NH-(여기서, 질소원자상의 H는, 예를 들면, 저급 알킬 또는 아릴로 치환될 수 있다)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알킬설폰아미드"라는 용어는 설폰아미드 그룹의 질소원자를 통해 모 잔기에 결합된 (알킬)-SO2N(H 또는 저급 알킬 또는 아릴)- 또는 (저급 알킬)-SO2N(H 또는 저급 알킬 또는 아릴)-을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "아릴설폰아미드"라는 용어는 설폰아미드 그룹의 질소원자를 통해 모 잔기에 결합된 (아릴)-SO2N(H 또는 저급 알킬 또는 아릴)-을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "할로"라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "시아노"라는 용어는 탄소원자를 통해 모 잔기에 결합된 그룹 CN을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "니트로"라는 용어는 질소원자를 통해 모 잔기에 결합된 그룹 NO2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"이라는 용어는 할로겐의 탄소원자를 통해 모 잔기에 결합된, 하나 이상의 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 및 I)으로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. "저급 할로알킬"은 할로-치환된 알킬 그룹이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클"이라는 용어는 3 내지 12개의 탄소원자를 갖고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 환 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클 그룹은 알콕시, 알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 아르알킬, 아미노, 알킬아미노, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 또는 헤테로사이클(알킬), 시아노, 니트로 치환체 등으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 다수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클(옥시)"라는 용어는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된 헤테로사이클 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클(알킬)"이라는 용어는 알킬 그룹의 탄소원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 알킬 그룹에 결합된 헤테로사이클 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "소수성 치환체"라는 용어는 치환되지 않은 모분자에 비해 치환된 모분자의 전반적인 물/옥탄올 분배계수를 증가시키는(보다 강한 소수성을 부여하는) 치환체 소수성 파라미터를 갖는 할로, 알킬, 저급 알킬, 할로알킬, 할로-저급-알킬, 디- 또는 트리-할로알킬, 디- 또는 트리-할로-저급-알킬, 아릴, 할로알킬 등과 같은 치환체를 나타낸다. 소수성 치환체, 치환체 소수성 파라미터 및 물/옥탄올 분배계수의 의미는 숙련된 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 "EC50 세포독성 반응"이라는 용어는 50% 세포사를 달성하기에 충분한 활성 화합물의 농도를 의미한다. EC50 세포독성 반응은 손상되지 않거나 손상된 혈장 막을 갖는 세포들 사이를 식별하도록 고안된 시험 프로토콜하에서 세포 실험시 양성 아포프토시스 반응이 관찰될 경우 프로-아포프토시스성인 것으로 간주된다. 이러한 프로토콜 중의 하나는 이중 아넥신 V-FITC 및 프로피듐 요오다이드(PI) 염색을 포함한다. 모든 아포프토시스 세포는 혈장 막의 외부 엽상부로의 포스파티딜세린의 플리핑(flipping)을 특징으로 한다. 아넥신 V는 2가 양이온(칼슘)의 존재하에서 포스파티딜세린에 결합되는 혈청 단백질이다. PI는 살아있는 세포로부터 배제되며 손상되지 않거나 손상된 혈장 막을 갖는 세포들 사이를 식별하기 위해 사용되는 DNA 염료이다.
본원에서 사용되는 "표준 항온처리 조건"이라는 용어는 5% CO2를 함유하는 가습된 챔버내에서의 37℃의 온도로 정의되는 환경을 의미한다.
본 발명은 하기의 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는 프로-아포프토시스 화합물, 조성물 및 이러한 프로-아포프토시스 조성물을 사용한 치료학적 치료방법을 제공한다.
특히, 화학식 1의 화합물의 구조는 다음과 같다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
Y는 C 또는 N이고,
Z는 공유결합, 황(즉, -S-), 산소(즉, -O-), 아미노(예를 들면, 1급, 2급 및 3급 아미노), 카보닐(즉, -CO-), 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시(치환되지 않거나 치환될 수 있음, 예를 들면, 하이드록시알콕시, 할로알콕시), 니트로 및 아미드(예를 들면, 포름아미드, 아세트아미드), 설폰아미드, 알킬설폰아미드 및 아릴 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rl 및 R2는 3, 4 및/또는 5위치에 위치하고(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄), 독립적으로 수소, 할로(예를 들면, F, Cl, Br, I), 니트로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 등과 같은 소수성 치환체, 포름아미도, 포름아미도알킬 및 알콕시 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 3위치 및 4위치에서 함께 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 융합 환을 형성하며,
R3은 수소, 소수성 치환체, 예를 들면, 할로, 알킬(바람직하게는 저급 (C1-C6) 알킬), 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 또는 헤테로사이클(알킬), 시아노 및 니트로 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고, 바람직하게는, R3은 할로알킬(바람직하게는 트리할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 할로알콕시(바람직하게는 트리할로알콕시, 예를 들면, 트리플루오로메톡시)이며,
R4는 할로알킬, 알킬, 아릴, 알크아릴, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 및 헤테로사이클(알킬) 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬(예를 들면, 메틸)이며,
n, p 및 q는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 정수이다.
한 가지 바람직한 양태에서, 프로-아포프토시스 화합물의 화학식은 다음과 같다.
위의 화학식 2에서,
Z는 공유결합, 황(즉, -S-), 산소(즉, -O-), 아미노(예를 들면, 1급, 2급 및 3급 아미노), 카보닐(즉, -CO-), 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시(치환되지 않거나 치환될 수 있음, 예를 들면, 하이드록시알콕시, 할로알콕시), 니트로 및 아미드(예를 들면, 포름아미드, 아세트아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 및 아릴 설폰아미드)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Rl 및 R2는 3, 4 및/또는 5위치에 위치하고(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄), 독립적으로 수소, 할로(예를 들면, F, Cl, Br, I), 니트로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 등과 같은 소수성 치환체, 포름아미도, 포름아미도알킬 및 알콕시 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 3위치 및 4위치에서 함께 치환되거나 치환되지 않은 융합 환을 형성하며,
R3은 수소, 소수성 치환체, 예를 들면, 할로, 알킬(바람직하게는 저급 (C1-C6) 알킬), 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 또는 헤테로사이클(알킬), 시아노 및 니트로 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고, 바람직하게는, R3은 할로알킬(바람직하게는 트리할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 할로알콕시(바람직하게는 트리할로알콕시, 예를 들면, 트리플루오로메톡시)이며,
R4는 할로알킬, 알킬, 아릴, 알크아릴, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 및 헤테로사이클(알킬) 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 바람직한 양태에서, R4는 할로알킬, 예를 들면, 할로-치환된 저급 알킬(바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸), 알콕시알콕시(할로-치환된 알콕시알콕시 포함), R8, 및 R8-Ak- 또는 (R8R9)-Ak-[여기서, Ak는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬이고, R8 및 R9 는 독립적으로 (1) 사이클로알킬, (2) 아릴, 예를 들면, 벤젠 및 나프탈렌, (3) 아릴옥시, (4) 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 3, 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클 및 (5) 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 비사이클릭 8 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되며, 사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴 및 헤테로사이클의 환은 저급 알킬, 할로, 할로알킬(예를 들면, 할로-치환된 저급 알킬, 바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸), 알콕시, 알콕시알콕시, (C1-C6)-알킬-O-C(O)-, (C1 -C6)-알킬-O-C(O)-(C1-C3)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)-(C 1-C3)-알켄-, 알킬설포닐(예를 들면, 저급 알킬-SO2-), 할로-치환된 저급 알콕시(바람직하게는 트리할로 저급 알콕시, 예를 들면, 트리플루오로메톡시) 및 할로-아릴-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다]이며,
R5는 수소 또는 저급 알킬(예를 들면, 메틸)이고,
n, p 및 q는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 정수이다.
한 가지 바람직한 양태에서, 화학식 2의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 2a의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 2a에서,
R0, R1, R2, R3, R4, n, p 및 q는 앞에 기재한 바와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 2의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 2b의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 2b에서,
R1, R2, R3, R4, n, p 및 q는 앞에 기재한 바와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 2의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 2c의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 2c에서,
R1, R2, R3, R4, p 및 q는 앞에 기재한 바와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 2의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 2d의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 2d에서,
R1, R2, R3, R4 및 q는 앞에 기재한 바와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 2의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 2e의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 2e에서,
R1, R3 및 R4는 앞에 기재한 바와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 2의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 2f의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 2f에서,
R1, R3 및 R4는 앞에 기재한 바와 동일한 의미를 갖는다. 보다 바람직한 양태에서, R3은 할로, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이다. 보다 더 바람직하게는, R3은 트리할로메틸, 할로 또는 니트로이다. R3이 -O-R4에 대해 파라 방향으로 위치하는 것도 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 2의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 2g의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 2g에서,
Z는 산소, 아미노, 황, 또는 이고,
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이며,
Ak는 저급 알킬이고,
R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시, 하이드록시알콕시(예를 들면, 하이드록시메톡시, 하이드록시에톡시) 또는 니트로이며,
Rl 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클 또는 할로-치환된 저급 알킬(바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸)이고, Rl 및 R2는 둘 다 동시에 수소인 것은 아니며,
R3은 할로, 할로-치환된 저급 알킬(바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 할로알콕시(바람직하게는 할로-치환된 C1-C6 알콕시, 예를 들면, 트리할로-치환된 메톡시)이고,
R4는 할로알킬, 예를 들면, 할로-치환된 저급 알킬(바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸), 알콕시알콕시(할로-치환된 알콕시알콕시 포함), R8, 및 R8-Ak- 또는 (R8R9)-Ak-[여기서, Ak는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬이고, R8 및 R9는 독립적으로 (1) 사이클로알킬, (2) 아릴, 예를 들면, 벤젠 및 나프탈렌, (3) 아릴옥시, (4) 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 3, 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클 및 (5) 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 비사이클릭 8 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되며, 사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴 및 헤테로사이클의 환은 저급 알킬, 할로, 할로알킬(예를 들면, 할로-치환된 저급 알킬, 바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸), 알콕시, 알콕시알콕시, (C1-C6)-알킬-O-C(O)-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)-(C1-C 3)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)-(C1-C3)-알켄-, 알킬설포닐(예를 들면, 저급 알킬-SO2-), 할로-치환된 저급 알콕시(바람직하게는 트리할로 저급 알콕시, 예를 들면, 트리플루오로메톡시) 및 할로-아릴-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다]이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 2h를 나타낸다.
위의 화학식 2h에서,
Z는 산소, 아미노 또는 황이고,
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이며,
Ak는 저급 알킬이고,
R0는 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 또는 아릴 설폰아미드이며,
R1은 수소, 할로, 니트로, 알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 또는 아미드이고,
R2는 할로이며,
R3은 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이며,
R6은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고,
R7은 수소, 할로, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이며,
m은 1, 2 또는 3이고,
모든 R6 그룹은 그룹 -Z-에 대해 파라, 메타 또는 오르토 방향으로, 즉 2, 3 및/또는 4위치에 위치한다. 특히 바람직한 양태에서, m은 1이고, R6은 -Z-에 대해 파라 방향으로, 즉 4위치에 위치한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 2의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 2i의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 2i에서,
Z는 산소 또는 아미노이고,
R0는 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 또는 아릴 설폰아미드이며,
R1은 수소, 할로, 니트로, 알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 또는 아미드이고,
R2는 할로이며,
R3은 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이며,
R6은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고,
R7은 수소, 할로, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이며,
m은 1, 2 또는 3이고,
모든 R6 그룹은 그룹 -Z-에 대해 파라, 메타 또는 오르토 방향으로 위치한다. 특히 바람직한 양태에서, m은 1이고, R6은 -Z-에 대해 파라 방향으로 위치한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 2의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 2j의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 2j에서,
R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 또는 아릴 설폰아미드이고,
R1은 수소, 할로, 니트로, 알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 또는 아미드이며,
R2는 할로이고,
R3은 할로, 할로-치환된 저급 알킬(바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 할로알콕시(바람직하게는 할로-치환된 C1-C6 알콕시, 예를 들면, 트리할로-치환된 메톡시)이며,
R5는 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이고,
R6은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되며,
R7은 수소, 할로, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이고,
m은 1, 2 또는 3이며,
모든 R6 그룹은 그룹 -O-에 대해 파라, 메타 또는 오르토 방향으로 위치한다. 특히 바람직한 양태에서, m은 1이고, R6은 -O-에 대해 파라 방향으로 위치한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 2의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 2k의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 2k에서,
R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 또는 아릴 설폰아미드이고,
R1은 수소, 할로, 니트로, 알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 또는 아미드이며,
R2는 할로이고,
R3은 할로, 할로-치환된 저급 알킬(바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 할로알콕시(바람직하게는 할로-치환된 C1-C6 알콕시, 예를 들면, 트리할로-치환된 메톡시)이며,
R5는 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이고,
R6은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되며,
R7은 수소, 할로, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
모든 R6 그룹은 그룹 -NH-에 대해 파라, 메타 또는 오르토 방향으로 위치한다. 특히 바람직한 양태에서, m은 1이고, R6은 -NH-에 대해 파라 방향으로 위치한다.
상기한 바와 같은 본 발명의 각각의 및 모든 양태와 국면에 따르는 특히 바람직한 양태에서, Z는 산소인 것이 유리하다.
상기한 바와 같은 본 발명의 각각의 및 모든 양태와 국면에 따르는 추가의 특히 바람직한 양태에서, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 할로이고, 보다 바람직하게는 클로로이며, 보다 더 바람직하게는 R0(화학식 1 및 1a에서) 또는 하이드록시 그룹(화학식 2b, 2c, 2d, 2e 및 2f에서)에 대해 파라 위치된 클로로 치환체이다.
상기한 바와 같은 본 발명의 각각의 및 모든 양태와 국면에 따르는 추가의 특히 바람직한 양태에서, 화학식 2b, 2c, 2d, 2e 및 2f에서 R3은 알킬할로, 할로, 니트로 또는 시아노 치환체를 나타내며, R3이 R4를 함유하는 그룹에 대해 파라 방향으로 위치하는 것이 독립적으로 동시에 바람직하며, p가 0인 것이 독립적으로 동시에 바람직하다.
상기한 바와 같은 본 발명의 각각의 및 모든 양태와 국면에 따르는 추가의 특히 바람직한 양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 트리할로메틸, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸이거나 이를 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 3의 화합물이 제공된다.
위의 화학식 3에서,
R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시(치환되지 않거나 치환될 수 있음, 예를 들면, 하이드록시알콕시, 할로알콕시, 바람직하게는 하이드록시메톡시), 아세틸아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 및 아릴 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 3, 4 및/또는 5위치에 위치하고(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄), 독립적으로 수소, 할로(예를 들면, F, Cl, Br, I), 니트로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 등과 같은 소수성 치환체, 포름아미도, 포름아미도알킬 및 알콕시 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 3위치 및 4위치에서 함께 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 융합 환을 형성하며,
R3은 수소, 소수성 치환체, 예를 들면, 할로, 알킬(바람직하게는 저급 (C1-C6) 알킬), 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 또는 헤테로사이클(알킬), 시아노 및 니트로 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고, 바람직하게는, R3은 할로알킬(바람직하게는 트리할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 할로알콕시(바람직하게는 트리할로알콕시, 예를 들면, 트리플루오로메톡시)이며,
X는 할로(예를 들면, F, Cl, Br, I)이고,
n은 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이다.
한 가지 바람직한 양태에서, 프로-아포프토시스 화합물은 하기 화학식 3a를 나타낸다.
위의 화학식 3a에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 아릴, 할로알킬 등과 같은 소수성 치환체, 포름아미도, 포름아미도알킬 및 알콕시 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 3, 4 및/또는 5위치에 위치하며(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄),
R3은 수소, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
X는 할로이며,
n은 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 3의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 3b의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 3b에서,
R0, R1, R2 및 X는 앞에서 정의한 바와 같다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 3의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 3c의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 3에서,
R1, R2, R3, X 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 화학식 4의 화합물을 포함하는 프로-아포프토시스 화합물, 조성물 및 이러한 프로-아포프토시스 조성물을 사용한 치료학적 치료방법을 제공한다.
위의 화학식 4에서,
R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시(치환되지 않거나 치환될 수 있음, 예를 들면, 하이드록시알콕시, 할로알콕시, 바람직하게는 하이드록시메톡시), 아세틸아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 및 아릴 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 아릴, 할로알킬 등과 같은 소수성 치환체, 포름아미도, 포름아미도알킬 및 알콕시 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 3, 4 및/또는 5위치에 위치하고(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄),
R3은 수소, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이며,
n은 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이다.
한 가지 바람직한 양태에서, 프로-아포프토시스 화합물은 하기 화학식 4a를 나타낸다.
위의 화학식 4a에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 아릴, 할로알킬 등과 같은 소수성 치환체, 포름아미도, 포름아미도알킬 및 알콕시 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 3, 4 및/또는 5위치에 위치하며(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄),
R3은 수소, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
n은 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 4의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 4b의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 4b에서,
R0, R1, R2, R3 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 4의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 4c의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 4c에서,
R1, R2, R3 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 화학식 5의 화합물을 포함하는 프로-아포프토시스 화합물, 조성물 및 이러한 프로-아포프토시스 조성물을 사용한 치료학적 치료방법을 제공한다.
위의 화학식 5에서,
R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시(치환되지 않거나 치환될 수 있음, 예를 들면, 하이드록시알콕시, 할로알콕시, 바람직하게는 하이드록시메톡시), 아세틸아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 및 아릴 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 아릴, 할로알킬 등과 같은 소수성 치환체, 포름아미도, 포름아미도알킬 및 알콕시 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 3, 4 및/또는 5위치에 위치하고(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄),
R3은 수소, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이며,
X는 할로이고,
n은 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이다.
한 가지 바람직한 양태에서, 프로-아포프토시스 화합물은 하기 화학식 5a를 나타낸다.
위의 화학식 5a에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 아릴, 할로알킬 등과 같은 소수성 치환체, 포름아미도, 포름아미도알킬 및 알콕시 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 3, 4 및/또는 5위치에 위치하며(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄),
R3은 수소, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
X는 할로이며,
n은 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 5의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 5b의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 5b에서,
R0, R1, R2, R3, X 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 5의 프로-아포프토시스 조성물 및 이를 사용한 치료학적 치료방법은 하기 화학식 5c의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 5c에서,
R1, R2, R3, X 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 대표적인 화합물의 구조가 하기 표 1에 제공되어 있다.
약제학적으로 허용되는 조성물, 제형, 및 염, 에스테르 및 아미드
본 발명의 조성물, 제형, 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물에 적용되고/되거나 본 발명의 방법에 사용되는 "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 유효한 의학적 판단 범위내에서 합당한 위험/치료학적 이익 비율을 초과하는 부당한 독성, 자극, 알러지 등의 부정적인 반응없이 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합한 조성물, 제형, 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물을 나타낸다. 보다 간단하게, "약제학적으로 허용되는" 조성물, 제형, 염, 에스테르, 아미드, 수화물은 환자에게 투여하기에 적합한 조성물, 제형, 염, 에스테르, 아미드, 수화물이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 프로-아포프토시스 화합물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 제형, 염 및 에스테르에까지 확대된다.
특히, 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있으며, 본 발명의 경우, 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 유기 또는 무기 염을 포함한다. 이러한 염의 예에는 산 부가염, 예를 들면, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 비설페이트 염, 보레이트 염, 니트레이트 염, 아세테이트 염, 포스페이트 염, 하이드로브로마이드 염, 라우릴설포네이트 염, 글루코헵토네이트 염, 옥살레이트 염, 올레에이트 염, 라우레이트 염, 스테아레이트 염, 팔미테이트 염, 발레레이트 염, 벤조에이트 염, 나프틸레이트 염, 메실레이트 염, 토실레이트 염, 시트레이트 염, 락테이트 염, 말레에이트 염, 숙시네이트 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다[문헌 참조; Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)]. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 암모늄염과 같은 염기성 염을 포함한다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 또한, 예를 들면, 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 프로카인 등의 염을 포함한 유기 염도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물에서 염기성 질소 함유 그룹이, 예를 들면, 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드를 포함한 저급 알킬 할라이드), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트)를 포함하는 각종 유기 제제로 4급화될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등 및 이의 혼합물과의 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 에스테르는 본 발명의 화합물의 하이드록실 그룹을 약제학적으로 허용되는 유기 산과 반응시키거나 화합물의 카복실산 그룹을 약제학적으로 허용되는 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 앞에 제공되어 있는 화학식에서 R0이 하이드록실 또는 하이드록실 알콕시인 경우, 하이드록실 그룹은 산과 반응하여 에스테르 결합을 형성함으로써 산 염을 형성할 수 있다. 상기한 산 부가염을 형성하는 데 사용되는 유기 산이라면 모두 유용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는, 숙련된 기술자들에게 자명한 바와 같이, 상기 화학식의 화합물의 아미노 관능 그룹을 약제학적으로 허용되는 유기 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
경구 투여를 위해, 활성 화합물을 결합제(예를 들면, 젤라틴, 셀룰로즈, 트라가칸트 검), 부형제(예를 들면, 전분, 락토즈), 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소), 붕해제(예를 들면, 알기네이트, 프리모겔 및 옥수수 전분) 및 감미제 또는 방향제(예를 들면, 글루코즈, 수크로즈, 사카린, 메틸 살리실레이트 및 페퍼민트)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제형에 혼입시킬 수 있다. 제형은 봉입된 젤라틴 캡슐제 또는 압축 정제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 캡슐제 및 정제는 통상적인 기법을 제조할 수 있다. 또한, 캡슐제 및 정제를 당해 기술분야에 공지된 각종 피막으로 피복시켜 캡슐제 및 정제의 풍미, 맛, 색 및 형태를 변형시킬 수 있다. 또한, 지방 오일과 같은 액상 담체도 캡슐제에 포함시킬 수 있다.
적합한 경구 제형은 현탁액, 시럽, 츄잉 검, 웨이퍼, 앨릭서 등의 형태일 수도 있다. 경우에 따라, 특별한 형태의 풍미, 맛, 색 및 형태를 변형시키기 위한 통상적인 제제가 포함될 수도 있다. 또한, 삼킬 수 없는 환자에서 장관 공급 튜브에 의해 통상적으로 투여하기 위해, 활성 화합물을 올리브유, 옥수수유 및 잇꽃유와 같은 허용되는 친유성 식물유 비히클에 용해시킬 수 있다.
또한, 활성 화합물은 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 사용전에 용액이나 현탁액 형태로 전환시킬 수 있는 동결건조된 형태로 비경구 투여될 수 있다. 이러한 제형에서, 희석제 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수 및 생리식염 완충제가 사용될 수 있다. 기타의 통상적인 용매, pH 완충제, 안정화제, 항균제, 계면활성제 및 산화방지제가 모두 포함될 수 있다. 예를 들면, 유용한 성분에는 나트륨 클로라이드, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 완충제, 글리세린, 덱스트로즈, 고정유, 메틸 파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 비설페이트, 벤질 알콜, 아스코르브산 등이 포함된다. 비경구 제형은 바이알 및 앰플과 같은 통상적인 용기내에 저장될 수 있다.
국소 투여 경로는 비강, 구강, 점막, 직장 또는 질내 적용을 포함한다. 국소 투여를 위해, 활성 화합물을 로션, 크림, 연고, 겔, 산제, 페이스트, 스프레이, 현탁액, 점적제 및 에어로졸로 제형화시킬 수 있다. 따라서, 하나 이상의 증점제, 습윤제 및 안정화제가 제형에 포함될 수 있다. 이러한 제제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 크산탄 검, 바셀린, 밀납 또는 광유, 라놀린, 스쿠알렌 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 국소 투여의 특수한 형태는 경피 패치에 의해 투여된다. 경피 패치의 제조방법이, 예를 들면, 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Brown, et al., Annual Review of Medicine, 39:221-229 (1988)]에 기재되어 있다.
활성 화합물의 서방출을 위해 피하 이식하는 것도 적합한 투여 경로 중의 하나일 수 있다. 이는 적당한 제형 중의 활성 화합물을 피하 공간, 예를 들면, 앞복벽 아래로 이식하기 위한 수술 절차를 필요로 한다[문헌 참조; Wilson et al., J. Clin. Psych. 45:242-247 (1984)]. 하이드로겔이 활성 성분의 서방출용 담체로서 사용될 수 있다. 하이드로겔은 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다. 이들은 전형적으로, 고분자량 생체적합성 중합체를 물에 팽윤되어 겔형 물질을 형성하는 망상 구조로 가교결합시킴으로써 제조된다. 바람직하게는, 하이드로겔은 생분해성이거나 생체흡수성이다. 본 발명의 목적을 위해서는, 폴리에틸렌 글리콜, 콜라겐 또는 폴리(글리콜산-코-L-락트산)으로 이루어진 하이드로겔이 유용할 수 있다[문헌 참조; Phillips et al., J. Pharmaceut. Sci. 73:1718-1720 (1984)].
또한, 활성 화합물은 수용성 비-면역원성 비-펩타이드성 고분자량 중합체에 공액되어 중합체 공액체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 폴리에틸렌 글리콜에 공유결합되어 공액체를 형성한다. 전형적으로, 이러한 공액체는 개선된 용해도, 안정성 및 감소된 독성과 면역원성을 나타낸다. 따라서, 공액체로서의 활성 화합물은, 환자에게 투여시, 체내에서 보다 긴 반감기와 보다 양호한 효능을 나타낼 수 있다[문헌 참조; Burnham, Am. J. Hosp. Pharm., 15:210-218 (1994)]. PEG화된 단백질이 최근 단백질 대체 요법 및 기타 치료학적 용도에 사용되고 있다. 예를 들면, PEG화된 인터페론(PEG-INTRON AR)은 C형 간염을 치료하는 데 임상적으로 사용된다. PEG화된 아데노신 데아미나아제(ADAGENR)는 중증 복합 면역결핍 질환(SCIDS)을 치료하는 데 사용된다. PEG화된 L-아스파라기나아제(ONCAPSPARR)는 급성 림프모구 백혈병(ALL)을 치료하는 데 사용된다. 중합체와 활성 화합물 및/또는 중합체 자체 사이의 공유결합이 생리학적 조건하에서 가수분해에 의해 분해 가능한 것이 바람직하다. "프로드럭"이라고 공지되어 있는 이러한 공액체는 활성 화합물을 체내로 용이하게 방출시킬 수 있다. 일반적으로, "프로드럭"이라는 용어는, 예를 들면, 혈액 중에서 가수분해에 의해 생체내에서 활성 화합물의 모 화합물로 변형되는 화합물을 나타낸다. 또한, 활성 화합물의 제어방출은 활성 성분을 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있는 마이크로캡슐제, 나노캡슐제 또는 하이드로겔에 혼입시킴으로써 성취할 수 있다.
리포솜도 본 발명의 활성 화합물용 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 인지질, 지방산 및 이의 유도체와 같은 각종 지질로 이루어진 미셀이다. 리포솜은 활성 화합물의 독성을 감소시키고 이의 안정성을 증가시킬 수 있다. 활성 성분을 함유하는 리포솜 현탁액의 제조방법은 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있다[문헌 참조; 미국 특허 제4,522,811호; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976)].
치료학적 프로-아포프토시스 치료
앞서 제시한 바와 같이, 아포프토시스, 즉 "프로그래밍된 세포사'는 다세포 유기체의 정상적인 발달 및 기능에 필수적인 활동 과정이다. 아포프토시스에는 전형적으로, 단리된 단일 세포가 관련되며, DNA 분절, 세포 수축을 포함한 세포 및 핵의 형태 변화, 세포 표면 수포화, 세포 표면에서의 포스파티딜세린의 노출, 퇴화, 수축, 크로마틴 축합 및 분절, 및 세포 침윤 및 염증이 없는 식작용을 특징으로 한다[문헌 참조; Honig and Rosenberg, Am. J. Med., 108:317-330 (2000)]. 이러한 특성들이 전형적으로 아포프토시스를 분석하기 위한 마커(marker)로서 사용되며 아포프토시스를 확인하기 위한 세포계 분석에 사용될 수 있다. 예를 들면, DNA 사다리 실험, TdT-매개된 dUTP 틈 말단 라벨링(TUNEL; TdT-mediated dUTP nick end labeling) 또는 동일 반응계내 말단 라벨링(ISEL; in situ end labeling)하에서의 유리 DNA 말단 또는 손상 검지, 비스벤즈이미드 염료 또는 아크리딘 오렌지 염료에 의한 크로마틴 클럼핑 검지, 빛 또는 전자 현미경하에서의 관찰, 아포프토시스-특이 단백질의 면역화학 분석, 카스파아제-3 절단의 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis) 등을 포함한, 이러한 아포프토시스 마커를 검지하기 위한 여러 기법들이 당해 기술분야에서 개발되었다.
아포프토시스의 조절 곤란은 각종 질환 및 장애를 초래할 수 있다. 오늘날에는 감소된 아포프토시스가 종양 형성 및 암 형성에 기여하는 것으로 인지되고 있다. 따라서, 종양 세포 아포프토시스를 유도하는 것이 오늘날 암 치료에 있어서 널리 허용되는 효과적인 접근책이다. 또한, 내피 세포 아포프토시스를 자극시키면 종양 혈액 공급을 막을 수 있어 종양 퇴행을 야기할 수 있다[문헌 참조; Dimmeler and Zeiher, Cir. Res., 87:434-439 (2000)]. 또한, 아포프토시스의 조절 곤란은 광범위한 자가면역 질환 및 장애의 불가결한 부분이기도 하다[문헌 참조; Ravirajan et al., Int. Rev. Immunol., 18:563-589 (1999)]. 또한, 여러 신경계 장애에 아포프토시스가 관련된다.
또한, 아포프토시스는 폐경후 골다공증, 갱년기 골다공증 및 글루코코르티코이드-유도된 골다공증을 포함하지만 이에 국한되지 않는 골다공증 장애에 있어서 중요한 역할을 한다[문헌 참조; Weinstein, et al., Am. J. Med., 108:153-164 (2000)]. 일반적으로, 정상 상태하에서, 골 형성, 골 재흡수, 골 세포 증식 및 아포프토시스 간의 균형이 거의 일정한 골질량을 유지시킨다. 이러한 과정의 불균형이 비정상적인 골 재형성을 야기하여 골다공증 및 기타 골 관련 질환을 유발한다. 골다공증의 치료 또는 예방은 파골 세포 아포프토시스의 증진에 의해 성취될 수 있다고 제안된 바 있다[문헌 참조; Weinstein, et al., Am. J. Med., 108:153-164 (2000)].
또한, 아포프토시스는 동물 바이러스 감염에 있어서도 생리학적 의의를 갖는다[문헌 참조; Kyama et al., Microbes and Infection, 2:1111-1117 (2000)]. 동물 바이러스는 전형적으로 감염된 세포의 아포프토시스를 피할 수 있지만, 바이러스에 감염된 세포의 아포프토시스는 바이러스 증식 과정을 지연시킬 수 있다. 그러나, 감염된 세포의 아포프토시스는 대식세포에 의해 염색 세포의 식작용을 개시하는 것으로 제안되었다. 이러한 식작용은 조절 곤란한 염증 반응의 매개인자인 독성 성분의 누출을 방지한다. 그 결과, 조절 곤란한 염증 반응이 방지되면서, 바이러스에 대한 특수한 면역 반응이 바이러스 감염 부위에서 개시된다[문헌 참조; Kyama et al., Microbes and Infection, 2:1111-1117 (2000)].
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물을 포함하는 약제학적 조성물을 세포에 투여함을 포함하여, 포유동물 세포, 특히 사람 세포의 아포프토시스를 촉진시키는 방법을 제공한다. 유리하게도, 약제학적 조성물은 아포프토시스를 촉진시키고/시키거나, 비정상 세포, 특히 종양 세포의 증식 또는 비조절 세포의 증식을 감소시키는 데 충분한 양으로 투여된다.
구체적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물을 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하여, 아포프토시스 촉진을 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에서 아포프토시스를 촉진시키는 방법을 제공한다. 유리하게도, 약제학적 조성물은 아포프토시스를 촉진시키고/시키거나, 비정상 세포, 특히 종양 세포의 증식 또는 비조절 세포의 증식을 감소시키는 데 충분한 양으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태는 아포프토시스 촉진을 필요로 하는 포유동물에서 아포프토시스를 촉진시키기 위한, 본 발명의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물을 포함하는 약제 또는 약제학적 조성물을 제조하는 데 있어서의, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 암 또는 신생물 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람 환자를 확인하고, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 수화물, 또는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 암 또는 신생물 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 유사하게도, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 아래에 상세하게 논의되는 바와 같이, 아포프토시스를 촉진시키는 것이 유리한 기타 질환, 예를 들면, 자가면역 질환, 바이러스 감염, 건선 등을 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
상기한 바와 같은 본 발명의 각각의 및 모든 양태와 국면에 따르는 특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 표준 항온처리 조건에서 LNCaP, OVCAR-3 및 SW480로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포로 형성된 세포 배양액에 72시간 동안 적용하는 경우 약 50μM(마이크로몰) 이하의 농도에서 EC50 세포독성 반응을 성취하기에 충분한 프로-아포프토시스 효능을 갖도록 선택된다. 보다 바람직하게는, 화합물은 상기 시간 및 항온처리 조건하에서 특정 세포에 대해서는 25μM 이하의 농도에서, 보다 바람직하게는 10μM 이하의 농도에서, 가장 바람직하게는 5μM 이하의 농도에서 프로-아포프토시스 EC50 효능을 갖는다.
따라서, 본 발명에 따르는 치료학적 치료방법 및 조성물은 각종 종양, 즉 암성(악성) 또는 비암성(양성)이든, 원발성 종양 또는 속발성 종양이든 비정상적인 성장에 적용할 수 있다. 이러한 장애에는 기관지유래 암종(예를 들면, 편평세포 암종, 소세포 암종, 큰세포 암종 및 선 암종), 치조세포 암종, 기관지 선종, 연골종 과오종(비암성) 및 육종(암성)과 같은 폐암, 점액종, 섬유종 및 횡문근종과 같은 심장 종양, 뼈연골종, 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사섬유종, 유골 골종, 거대 세포 종양, 연골육종, 다발성 골수종, 골육종, 섬유육종, 악성 피부섬유종, 어윙(Ewing) 종양(어윙 육종) 및 세망세포 육종과 같은 골 종양, 신경아교종(예를 들면, 다형성아교모세포종), 역형성별세포종, 별아교세포종 및 희소돌기아교세포종, 속질모세포종, 척삭종, 신경집종, 뇌실막세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 송과체종, 골종 및 혈관모세포종, 두개인두종, 척삭종, 종자세포종, 기형종, 피부모양기형낭유피낭 및 혈관종과 같은 뇌 종양, 각종 경구 암, 평활근종, 편평세포 암종, 선암종, 평활근육종, 위 선암종, 장 지방종, 장 신경섬유종, 장 섬유종, 대장 폴립, 가족성 폴립증, 예를 들면, 가드너 증후군 및 포이츠-예거 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 직장결장 암(결장암 및 직장암 포함)과 같은 소화계 종양, 간세포 선종, 혈관종, 간세포 암종, 섬유표층 암종, 담관 암종, 간모세포종 및 혈관육종과 같은 간암, 신장 선종, 신장 세포 암종, 부신종 및 신우의 전이성 세포 암종과 같은 신장 종양, 방광암, 급성 림프모구 백혈병, 골수 백혈병, 만성 림프모구 백혈병[세자리 증후군(Sezary syndrome) 및 모발 세포 백혈병], 만성 골수 백혈병, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종, 균상식육종 및 골수 증식 장애(골수 증식 장애는 진성적혈구 증가증, 골수 섬유증, 고혈소판증 및 만성 골수 백혈병을 포함함)을 포함하는 혈관계 종양, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 흑색종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 및 파젯 질환(Paget's disease)과 같은 피부암, 머리 및 목 암, 망막모세포종 및 안내 악성 흑색종과 같은 안구 관련 암, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 고환 암(예를 들면, 고환종, 기형종, 배아 암종 및 융모막 암종)과 같은 남성 생식계 암, 유방암, 자궁암(자궁내막 암종), 자궁경부암(자궁경부 암종), 난소암(난소 암종), 외음부 암종, 질 암종, 자궁관암 및 포상기태(hydatidiform mole)와 같은 여성 생식계 암, 갑상선암(유두암, 여포암, 미분화암 또는 수질암 포함), 크롬친화세포종(부신), 부갑상선의 비암성 성장, 췌장의 암성 또는 비암성 성장 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
구체적으로, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암 및 피부암은 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 잘 치료될 수 있다. 또한, 전암성 질환(pre-malignant condition)도 질환의 악성으로의 진행을 예방 또는 중단시키거나 전암성 질환의 퇴행을 야기하는 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있다. 전암성 질환의 예로는 과다형성, 형성이상 및 화생이 포함된다.
따라서, 본원에서 사용되는 "암 치료"라는 용어는 구체적으로, 암으로 진단된 환자, 즉 기존의 암이 있는 환자에게 치료제를 투여하여 암성 조직에서의 악성 세포의 추가의 성장 또는 확산을 억제하고/하거나 악성 세포를 사멸시키는 것을 나타낸다. 또한, "암 치료"라는 용어는 전암성 질환의 진행을 완화 또는 중단시키거나 퇴행을 야기하기 위해 전암성 증상 또는 생리학적 상태를 갖는 환자를 치료함을 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물은 비정상 세포 증식(과증식 또는 증식이상)에 의해 야기되는 기타의 질환 및 장애, 예를 들면, 켈로이드, 간경변, 건선 등을 치료하거나 예방하는 데에도 유용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 방법 및 조성물은 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스(SLE), 쉐그렌 증후군(Sjogren syndrome), 커넬-스미스 증후군(Canale-Smith syndrome), 건선, 피부경화증, 피부근육염, 다발근육염, 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 피부 관련 자가면역 질환, 예를 들면, 유천포창(Bullous pemphigoid), IgA 피부병, 심상성 천포창(Pemphigus vulgaris), 낙엽상 천포창(Pemphigus foliaceus), 포진 피부염, 접촉성 피부염, 자가면역 대머리(allopecia), 결절홍반 및 수포성 표피박리증 (epidermolysis bullous aquisita), 약물-유도된 혈액 자가면역 장애, 자가면역 혈소판감소자색반, 자가면역 호중성백혈구감소증, 전신 경화증, 다발성 경화증, 염증성 탈수초성, 당뇨병, 자가면역 다선 증후군(Autoimmune Polyglandular Syndrome), 혈관염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 하시모토 질환(Hashimoto's disease), 다결절 갑상선종(multinodular goiter), 그레이브스 질환(Grave's disease), 자가면역 뇌척수염(EAE), 탈수초성 질환 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 및 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 또한 폐경후 골다공증, 갱년기 골다공증 및 글루코코르티코이드-유도된 골다공증과 같은 골다공증 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법 및 조성물은 동물, 특히 사람에서 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다. 이러한 바이러스 감염은 A형 간염, B형 간염, C형 간염, E형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스, 사람 거품형성 바이러스, 사람 헤르페스 바이러스[예를 들면, 사람 헤르페스 바이러스 1, 사람 헤르페스 바이러스 2, 사람 헤르페스 바이러스 4/엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus), 사람 헤르페스 바이러스 5, 사람 헤르페스 바이러스 7], 사람 유두종 바이러스, 사람 파레코바이러스(parechovirus) 2, 사람 T-세포 림프친화 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 샘리키 포레스트 바이러스(Semliki Forest Virus), 웨스트 나일 바이러스(West Nile Virus), 콜로라도 진드기매개성 열 바이러스(colorado tick fever virus), 구제역 바이러스, 마버거 바이러스(Marburg virus), 폴리오마바이러스(polyomavirus), TT 바이러스, 라싸 바이러스(Lassa virus), 림프구 맥락수막염 바이러스, 소수포구내염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 사람 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 대상포진 바이러스, 수두 바이러스, 시포메갈로바이러스(cytomegalovirus), 두창 바이러스, 뇌염 및 각종 사람 레트로바이러스 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 바이러스에 의해 유발될 수 있다.
본원에서 사용되는 "HBV 감염"이라는 용어는 일반적으로, 급성 B형 간염 감염 및 만성 B형 간염 감염을 포함한 B형 간염 바이러스의 균주 또는 혈청형에 의한 사람의 감염을 포함한다. 따라서, HBV 감염의 치료는 사람의 HBV 바이러스 부하를 감소시키거나, 예를 들면, 구역질 및 구토, 식욕 감소, 피로, 근육통 및 관절통, 트랜스아미나아제 혈중 수준 증가, 프로트롬빈 시간 증가, 황달(눈 및 신체의 황색 변색) 및 짙은색 소변을 포함한 HBV 감염 및/또는 B형 간염과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키기 위해 B형 간염 바이러스의 균주 또는 혈청형의 보균자인 사람 또는 활성 B형 간염으로 진단받은 사람을 치료하는 것을 의미한다. HBV의 보균자는 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법으로 확인할 수 있다. 예를 들면, 사람이 항-HBV 항체 양성(예를 들면, B형 간염 코어 항체 또는 B형 간염 표면 항체를 기초로 함)이거나 HBV-양성(B형 간염 표면 항원(HBeAg 또는 HbsAg) 또는 HBV RNA 또는 DNA를 기초로 함)이거나 B형 간염 감염 또는 B형 간염의 증상을 갖는다는 것을 근거로 하여 HBV 보균자라고 식별할 수 있다. 즉, "HBV 감염 치료"는 몇가지 HBV 감염 진행 단계 중의 어느 하나에 있는 환자를 치료하는 것으로 이해해야 한다. 또한, "HBV 감염 치료"라는 용어는, 예를 들면, HBV 오염된 혈액과의 접촉, 수혈, 체액 교체, 감염된 사람과의 "안전하지 못한" 섹스, 우발적 바늘 스틱, 오염된 기구를 사용한 문신 또는 침술 시술, 또는 임신, 출산 동안 또는 그 직후의 모체에서 아기로의 바이러스 전달에 의해 HBV에 노출된 것으로 의심된 후 의심되는 HBV에 의한 감염을 치료함을 포함한다. 또한, "HBV 감염 치료"라는 용어는 HBV로 감염되지는 않았지만 HBV에 의해 감염될 위험이 있는 것으로 믿어지는 사람을 치료함을 포함한다.
본원에서 사용되는 "B형 간염 예방"이라는 용어는 HBV에 감염되었거나 HBV에 감염된 것으로 의심되거나 HBV로 감염될 위험이 있는 환자에서 발달 B형 간염(보다 심각한 간염 증상을 특징으로 함), 간경변 또는 간세포 암종을 예방함을 의미한다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 HCV 감염 및 C형 간염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 "HCV 감염"이라는 용어는 일반적으로, 급성 C형 간염 감염 및 만성 C형 간염 감염을 포함한 C형 간염의 유형 또는 아유형에 의한 사람의 감염을 포함한다. 따라서, HCV 감염 치료란 사람의 HCV 바이러스 부하를 감소시키거나, HCV 감염 및/또는 C형 간염과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키기 위해 C형 간염 바이러스의 유형 또는 아유형의 보균자인 사람 또는 활성 C형 간염으로 진단받은 사람을 치료하는 것을 의미한다. HCV의 보균자는 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법으로 확인할 수 있다. 예를 들면, 사람이 항-HCV 항체 양성이거나 HCV-양성(HCV RNA 또는 DNA를 기초로 함)이거나 C형 간염 감염 또는 C형 간염의 증상(예를 들면, 혈청 트랜스아미나아제 증가)을 갖는다는 것을 근거로 하여 HCV 보균자라고 식별할 수 있다. 즉, "HCV 감염 치료"는 몇가지 HCV 감염 진행 단계 중의 어느 하나에 있는 환자를 치료하는 것으로 이해해야 한다. 또한, "HCV 감염 치료"라는 용어는, 예를 들면, HCV 오염된 혈액과의 접촉, 수혈, 체액 교체, 감염된 사람과의 "안전하지 못한" 섹스, 우발적 바늘 스틱, 오염된 기구를 사용한 문신 또는 침술 시술, 또는 임신, 출산 동안 또는 그 직후의 모체에서 아기로의 바이러스 전달에 의해 HCV에 노출된 것으로 의심된 후 의심되는 HCV에 의한 감염을 치료함을 포함한다. 또한, "HCV 감염 치료"라는 용어는 HCV로 감염되지는 않았지만 HCV에 의해 감염될 위험이 있을 것으로 믿어지는 사람을 치료함을 포함한다. 본원에서 사용되는 "HCV 예방"이라는 용어는 HCV에 감염되었거나 HCV에 감염된 것으로 의심되거나 HCV로 감염될 위험이 있는 환자에서 발달 C형 간염(보다 심각한 간염 증상을 특징으로 함), 간경변 또는 간세포 암종을 예방함을 의미한다.
추가로, 본 발명의 방법 및 조성물은 또한 당뇨성 증식성 망막변증, 특발성 섬유증 질환, 예를 들면, 섬유화 폐포염, 및 재협착증을 야기할 수 있는 풍선 혈관성형술(balloon angioplasty) 후의 혈관 평활근 증식을 포함하지만 이에 국한되지 않는 양성 증식성 질환을 치료하는 데에도 적용될 수 있다.
병용 요법(combination therapy)
본 발명의 프로-아포프토시스 화합물 및 조성물은 바람직하게는 다른 약제학적으로 적합한 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 고형 종양을 치료하는 데 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 화학요법제, 예를 들면, 알파 인터페론, COMP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 및 프레드니손), 에토포사이드, mBACOD(메토르트렉세이트, 블레오마이신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 덱사메타손), PRO-MACE/MOpp(프레드니손, 메토트렉세이트(류코빈 레스큐 포함), 독소루비신, 사이클로포스파미드, 탁솔, 에토포사이드/메클로레타민, 이인크리스틴, 프레드니손 및 프로카바진), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 안지오인히빈, TNP-470, 펜토산 폴리설페이트, 혈소판 인자 5, 안지오스타틴, LM-609, SU-101, CM-101, 테크갈란, 탈리도미드, SP-PG 등과 함께 투여될 수 있다.
"약제학적으로 적합한"이란 다른 치료제가 치료 효과에 불리한 영향을 주거나 환자에서 상당히 불리한 부작용을 유발하는 방식으로 상기 조성물과 직접 또는 간접적으로 상호작용하지 않거나 반응하지 않음을 의미한다. 본 발명의 활성 화합물은 치료받는 환자에 심각한 부작용을 야기하지 않으면서 목적하는 치료 효과를 성취할 수 있는 치료학적 유효량으로 투여된다.
본 발명의 프로-아포프토시스 화합물 및 조성물은 또한 종양을 제거하기 위한 종래의 수술, 방사선 및/또는 화학요법 치료를 포함한 기타의 치료학적 치료법과 병행하여 투여하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물 또는 조성물은 미세전이(micrometastases)의 잠복을 확대시키고 잔류 원발성 종양의 성장을 안정화 및 억제하도록 투여될 수 있다.
투여량 및 투여법
본 발명의 활성 화합물은 전형적으로 비경구, 경구 또는 국소 투여와 같은 적당한 경로를 통해 치료학적으로 허용되는 양으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 또한, 활성 화합물은 바람직하게는 치료학적 유효량으로, 즉 아포프토시스를 촉진시키고/시키거나 비정상 세포의 증식을 감소시키는 데 충분한 양으로 투여된다.
일반적으로, 치료제의 독성 프로파일 및 치료 효능은 적당한 세포 모델 또는 동물 모델에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 당해 기술분야에 공지되어 있는 바와 같이, LD50은 시험 개체수의 약 50%가 치사하는 용량을 나타낸다. ED50은 시험 개체수의 약 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량을 나타내는 파라미터이다. LD50과 ED50 둘 다는 세포 모델 및 동물 모델에서 결정될 수 있다. 또한, IC50도 세포 모델과 동물 모델에서 수득할 수 있으며, 이는 질환 또는 장애의 증상을 약 50%로 최대 억제하는 데 효과적인 순환 혈장 농도를 나타낸다. 이러한 데이타는 사람에서 임상 실험하기 위한 투여량 범위를 설계하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 숙련된 기술자들에게 자명한 바와 같이, 사람에게 사용하기 위한 투여량 범위는, 세포 모델 또는 동물 모델로부터 측정되는 바와 같이, 범위의 중앙이 ED50 및/또는 IC50 근처에 있되 LD50보다 상당히 아래에 있도록 설계해야 한다.
전형적으로, 본 발명의 프로-아포프토시스 화합물 및 조성물은 1일 약 0.05 내지 약 4000mg, 바람직하게는 1일 약 0.1 내지 약 2000mg의 양으로도 효과적일 수 있다. 그러나, 이러한 양은 치료받는 환자의 체중 및 질환 상태에 따라 변할 수 있다. 활성 성분은 한번에 투여하거나 소정의 시간 간격으로 투여하고자 하는 소량을 여러번 나누어 투여할 수 있다. 앞서 논의된 EC50 값은 소정의 목적하는 투여량 범위내에서 사용될 수 있는 특정 프로-아포프토시스 화합물 및 조성물을 확인하는 데 바람직하게 사용할 수 있다.
병용 요법의 경우, 치료학적 유효량의 또 다른 치료학적 화합물을 별도의 약제학적 조성물에 투여하거나 본 발명에 따르는 약제학적 조성물에 포함시킬 수 있다. 또 다른 치료학적 조성물의 약리학 및 독성학은 당해 기술분야에 공지되어 있다[문헌 참조; Physicians Desk Reference, Medical Economics, Montvale, NJ; and The Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ.]. 당해 기술분야에 사용되는 이러한 화합물의 치료학적 유효량 및 적당한 단위 투여량 범위가 본 발명에 동일하게 적용 가능하다.
상기한 투여량 범위는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 이해해야 한다. 숙련된 기술자들에게 자명한 바와 같이, 각 활성 화합물에 대한 치료학적 유효량은 사용되는 화합물의 활성, 환자 체내에서의 활성 화합물의 안정성, 완화시키고자 하는 질환의 중증도, 치료받는 환자의 총 체중, 투여 경로, 신체에 의한 활성 화합물의 흡수 용이성, 분배 및 배설, 치료하고자 하는 환자의 연령 및 민감도 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 인자들에 따라 변할 수 있다. 또한, 투여량은 각종 인자들이 시간 경과에 따라 변함에 따라 조절할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 및 조성물의 제조는 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 합성 공정을 사용하여 용이하게 성취할 수 있다. 각종 치환된 살리실아닐리드의 제조방법이 기재되어 있는 미국 특허 제3,674,850호(본원에 참고로 인용되어 있음) 및 관련 특허 문헌을 참조할 수 있다.
예를 들면, 화학식 1의 화합물은 다음의 반응식에 의해 제조할 수 있다.
i) DEAD/PPH3/THF/0-25℃, ii) SNCl2.2H20/EtOH/75℃ 또는 5% Pt-C/HCOONH4/CH30H, iii) 테트라에틸 피로포스파이트/톨루엔/135℃ 또는 CDI/DMP, iv) R5X/염기/DMF
상기 합성 반응식에서, X는 할로이고, 그외의 각종 치환체 및 부호는 앞서 화학식 1에서 명시한 바와 같다.
하기 실시예는 다양한 본 발명의 바람직한 양태를 추가로 예시한다. 실시예에서, 아래에 기재되어 있는 방법 및 물질이 본 발명의 화합물 및 조성물을 평가하는 데 사용되었다.
실시예 1 : 5-클로로-2-하이드록시-N-(3-펜에틸옥시페닐)벤즈아미드의 합성
i) DEAD/PPH3/THF/0-25℃, ii) SNCl2.2H20/EtOH/75℃, iii) 5-클로로살리실산/테트라에틸 피로포스파이트/톨루엔/135℃
무수 THF(30㎖) 중의 3-니트로페놀(1.5g, 10.78mmol) 및 트리페닐 포스핀(4.24g, 16.17 mmo)의 용액에 0℃에서 THF(2.5㎖) 중의 DEAD(2.25g, 12.93mmol) 및 THF(2.5㎖) 중의 펜에틸 알콜(1.31g, 10. 78mmol)을 동시에 가한다. 반응 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 상승시키고 추가로 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 이 시간이 끝나면, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 물(2 ×50㎖)로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과한 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산(2:8)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물(1.80g, 69%)을 수득한다. 1NMR (CDCl3) δ3.12 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 7.10-7.49 (m, 7H), 7.70-7.90 (m, 2H).
에탄올 중의 단계 1 생성물(1.80g, 7.39mmol)과 염화제1주석 이수화물(4.16g, 18.47mmol)과의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 이 시간이 끝나면, 용매를 증발시키고, 잔류물에 2N NAOH(30㎖)를 가하여 에틸 아세테이트(2 ×150㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트층을 물(2 ×75㎖)로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과한 다음 용매를 건조될 때까지 증발시켜 아민을 수득한다. 조 생성물은 다음 단계에 사용하기에 충분할 정도로 순수하며 추가로 정제하지 않고 사용한다. 1H NMR (CDCl3) δ 3. 10 (t, 2H), 3.60 (bs, 2H), 4.20 (t, 2H), 6.18-6.40 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 7.20-7.39 (m, 5H).
톨루엔(5㎖) 중의 단계 2로부터의 물질(0.102g, 0.48mmol), 5-클로로살리실산(0.083g, 0.48mmol) 및 테트라에틸 피로포스파이트(0.136g, 0.53mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시켜 1N HCl(20㎖)로 세척한 다음 물(2 ×50㎖)로 세척한다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 여과한 다음 용매를 건조될 때까지 증발시킨다. 생성된 조 물질을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(2:8)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물(0.092g, 52%)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.10 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.90-7.20 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 9H), 7.80 (bs, 1H), 11.92 (s, 1H).
실시예 2 : 5-클로로-N-(5-클로로-2-펜에틸옥시페닐)-2-하이드록시벤즈아미드의 합성
i) DEAD/PPH3/THF/0-25℃, ii) SNCl2.2H20/EtOH/75℃, iii) 5-클로로살리실산/테트라에틸 피로포스파이트/톨루엔/135℃
무수 THF(2.5㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페놀(0.6g, 3.457mmol) 및 트리페닐 포스핀(0.997g, 3.802mmol)의 용액에 0℃에서 THF(2.5㎖) 중의 DEAD(0.662g, 3.802mmol) 및 THF(2.5㎖) 중의 펜에틸 알콜(0.464g, 3.802mmol)을 동시에 가한다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 상승시켜 추가로 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 이 시간이 끝나면, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 물(2 ×50㎖)로 세척하여 건조(Na2S04)시키고 여과한 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(2:8)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물(0.92g, 95%)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3) δ 3. 14 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.24-7.33 (m, 6H), 7.81 (d, 1H).
에탄올 중의 단계 1 생성물(0.3g, 1.08mmol) 및 염화제1주석 이수화물(0.974g, 4.32mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 이 시간이 끝나면, 용매를 증발시키고, 잔류물에 2N NaOH(20㎖)를 가하여 에틸 아세테이트(2 ×75㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트층을 물(2 ×75㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과한 다음 용매를 건조될 때까지 증발시킨다. 조 생성물은 다음 단계에 사용하기에 충분할 정도로 순수하며 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.11 (t, 2H), 3.77 (bs, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.64-6.68 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 5H).
톨루엔(5㎖) 중의 단계 2로부터의 물질(0.178g, 0.718mmol), 5-클로로살리실산(0.124g, 0.718mmol) 및 테트라에틸 피로포스파이트(0.204g, 0.790mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시켜 1N HCl(20㎖)로 세척한 다음 물(2 ×50㎖)로 세척한다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 용매를 건조될 때까지 증발시킨다. 생성된 조 물질을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(2:8)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물(0.085g, 29%)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3) δ3.17 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 6.85-7.41 (m, 10H), 8. 35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.82 (s, lH).
실시예 3 : 5-클로로-N-[2-(4-클로로나프탈렌-일옥시)-5-클로로페닐]-2-하이드록시벤즈아미드
i) 칼륨 3급 부톡사이드/THF/80℃, ii) HCOONH4/Pt-C/CH30H/70℃, iii) 5-클로로살리실산/테트라에틸 피로포스파이트/톨루엔/130℃
무수 THF(20㎖) 중의 2,5-디클로로니트로벤젠(5.0g, 26.04mmol), 4-클로로나프톨(5.11g, 28.64mmol)의 용액을 25℃에서 20분에 걸쳐 칼륨 3급 부톡사이드(THF 중의 1M 용액) 28.5㎖에 가한다. 짙은색 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시킨다. 에틸 아세테이트층을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과한 다음 용매를 건조될 때까지 증발시켜 니트로 화합물을 정량적 수율로 수득한다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.87 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.40-6.69 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).
메탄올 중의 단계 1 물질(3.8g, 11.37mmol), 암모늄 포르메이트(4.30g, 68.23mmol) 및 5% Pt-C(1.0g)의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각시킨 후, 촉매를 셀리트를 통해 여과하여 제거하고 메탄올(2 ×25㎖)로 세척한다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 디클로로메탄(100㎖) 및 물(100㎖)에 용해시킨다. 디클로로메탄층을 염수(100㎖)로 세척하여 건조(Na2S04)시키고 여과한 다음 용매를 건조될 때까지 증발시켜 아민(3.2g, 93%)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.19 (bs, 2H), 6.53-6.85 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 8. 25-8.33 (m, 2H).
표제 화합물(5.4g, 48%)을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 단계 2 물질과 5-클로로살리실산으로부터 제조한다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 6.78-7.00 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.53-7.79 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.75 (d, 1H), 11.14 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
실시예 4 : 5-클로로-2-하이드록시-N-(4-페녹시벤질)벤즈아미드의 합성
질소 대기하에 25℃에서 무수 DMF(5㎖) 중의 5-클로로살리실산의 용액에 CDI(0.167g, 1.043mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 4-페녹시 벤질아민을 가하여 밤새 교반을 계속한다. 이 시간이 끝나면, 2N HCl(20㎖)를 가하여 에틸 아세테이트(2 ×20㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트층을 물(2 ×30㎖)로 세척하여 건조(Na2S04)시키고 여과한 다음 용매를 증발시킨다. 생성된 조 물질을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(3:7)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물(0.121g, 27%)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.60 (d, 2H), 6.44 (bs, 1H), 6.90-7.37 (m, 12H), 12.21 (s, 1H).
실시예 5 : 5-클로로-N-[3-(3-에톡시-4-메톡시벤질아미노)페닐]-2-하이드록시벤즈아미드의 합성
i) 테트라에틸 피로포스파이트/톨루엔/135℃, ii) 5% Pt-C/HCOONH4/CH30H/70℃, iii) (a) 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데히드/CH30H/NaBH3CN/RT
단계 1 화합물(1.6g, 63%)을 5-클로로살리실산(1.5g, 8.692mmol) 및 3-니트로아닐린(1.44g, 10.43mmol)으로부터 실시예 1의 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 제조한다. 1H NMR (CDCl3+d6-DMSO) δ 6.97 (d, 1H), 7.35-7.57 (m, 3H), 7.98 (d, 1H), 8.15-8.24 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.91 (s, 1H).
단계 2 생성물(0.85g, 95%)을 단계 1의 생성물(1.0g, 3.416mmol), HCOONH4 (1.24g, 17.683mmol) 및 5% Pt-C(110mg)을 사용하여 반응식 1의 단계 2에 기재된 바와 유사한 과정에 의해 제조한다. 1H NMR (CDCl3) δ 3. 88 (bs, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.92-7.35 (m, 5H), 8.05 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 12.00 (bs, 1H).
단계 3에서, 무수 에탄올(4㎖) 중의 단계 2의 생성물(0.08g, 0.305mmol) 및 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드(0.054g, 0.305mmol)의 혼합물에 아세트산 4방울을 가하여 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 이 시간이 끝나면, 반응물을 25℃로 냉각시켜 수소화시아노붕소나트륨을 가한다. 25℃에서 2시간 동안 추가로 교반한 후, 용매를 증발시키고 물(20㎖)을 가한 다음 에틸 아세테이트(75㎖)로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 건조(NA2SO4)시키고 여과하여 용매를 증발시킨다. 생성된 조 생성물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(3:7)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물(0.098g, 75%)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3+d6-DMSO) δ 1.49 (t, 3H), 3. 88 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.63 (bs, 1H), 6.30-6.63 (m, 1H), 6.70-7.70 (m, 8H), 8.13 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 12.10 (s, 1H).
실시예 6 : 5-클로로-2-하이드록시-N-(3-메틸페닐)벤즈아미드의 합성
i) 테트라에틸 피로포스파이트/톨루엔/130℃
무수 톨루엔 중의 5-클로로살리실산(0.338g, 1.9mmol), m-톨루이딘(0.2g, 1.9mmol) 및 테트라에틸 피로포스파이트(0.53g, 2.0mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 7시간 동안 환류시킨다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고 HCl(10%)로 세척한 다음 물(3 ×30㎖)로 세척한다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 진공하에 증발시킨다. 생성된 조 물질을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(2:8)을 사용하여 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.134g)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H), 6.89-7.03 (m, 2H), 7.19-7.59 (m, 4H), 8.08 (d, 1H), 9.92 (bs, 1H), 12.05 (s, 1H).
상기한 방법을 사용하여 적당한 출발 물질을 치환시킴으로써, 표 1의 기타 실시예의 화합물을 유사하게 제조하며, 이는 하기 표 2와 표 3에 요약되어 있다.
WST-1 세포 증식 및 생존률 분석
테트라졸륨 염 WST-1(제조원; Roche Applied Science, Indianapolis IN)을 사용하여 세포 증식 및 세포 생존률을 평가하였다. 분석은 포르마잔 형성(진한 적색)을 야기하는 미토콘드리아 데하이드로게나아제에 의한 WST-1(담적색)의 개열을 기초로 하며, 이는 광학 밀도(O.D.) 판독기에서 측정할 수 있다. LNCaP 세포주를 150㎕ 완전 배지 페놀-레드 프리(RPMI-1640 [제조원; Invitrogen, Carlsbad CA] 및 10% 송아지 태아 혈청)에서 5000세포/웰의 밀도로 96웰 조직 배양 플레이트(제조원; Corning Coster, NY)에 플레이팅하였다. 이러한 플레이트를 분석 플레이트라고 한다. 세포를 플레이팅한 후, 이들을 5% CO2를 함유하는 가습된 챔버(항온처리기)내에서 37℃에서 밤새 항온처리한다.
화합물을 50㎕의 완전 배지 및 0.4% DMSO(v:v) 중에서 최종 DMSO 농도가 0.1%로 되도록 분석 플레이트에 가한다. 이어서, 분석 플레이트를 18 내지 72시간 동안 항온처리기로 반송한다. 그후, WST-1 시약을 가하고(20㎕/웰), 플레이트를 실온에서 30분 동안 ELISA 플레이트 진탕기에 둔다. 이어서, 플레이트를 추가로 3시간 동안 항온처리기로 다시 옮긴다. 이어서, A490-A650에서 96웰 플레이트 O.D. 판독기에서 플레이트를 판독한다.
프로피듐 요오다이드 및 아넥신 V 유세포분석기(flow Cytometer)를 기본으로 한 분석
화합물에 의한 사람 세포주의 괴사 사멸 대 아포프토시스 사멸을 아넥신 V-FITC 및 프로피듐 요오다이드(PI) 염색을 사용하여 측정하였다. 모든 아포프토시스 세포는 혈장 막의 외부 엽상부로의 포스파티딜세린의 플리핑을 특징으로 한다. 아넥신 V는 2가 양이온(칼슘)의 존재하에서 포스파티딜세린에 결합되는 혈청 단백질이다. PI는 살아있는 세포로부터 배제되며 손상되지 않거나 손상된 혈장 막을 갖는 세포들 사이를 식별하기 위해 사용되는 DNA 염료이다.
세포를 밀도를 달리하여 6웰 플레이트에 플레이팅한 다음 18 내지 72시간 동안 화합물 농도를 달리하면서 처리하였다. 세포를 10% FCS로 보충된 RPMI-1640 배지에서 성장시켰다. DMSO 농도는 어떠한 분석에서도 0.1% v:v를 초과하지 않았다. 웰내의 모든 세포를 수거하여 칼슘과 마그네슘을 함유하는 냉 행크스 완충 식염수(HBSS)(제조원; Invitrogen, Carlsbad CA)로 1회 세정하였다. 세척한 후 상청액을 조심스럽게 흡인시켜 결합 완충액(10mM HEPES pH 7.4, 150mM NaCl, 5mM KCl, 1mM MgCl2, 1.8mM CaCl2 및 2% 소 혈청 알부민 w:v) 속에서 아넥신 V-FITC(아넥신 V/PI 아포프토시스 검지 키트, 제조원; R & D Systems TA4638 ; Minneapolis, MN) 100㎕에 재현탁시켰다. 빙상에서 15분 동안 암흑 속에서 배양하였다. 샘플을 분석하기 전에, 결합 완충액으로 용적을 500㎕로 조절하고, 샘플당 25㎕의 PI를 가하였다. 유세포분석기(제조원; Becton-Dickenson, Franklin Lake, NJ)에서 염색을 정량하였다.
다음의 결과가 확인되었다. 하기에서, "추정치" 데이타는 상이한 농도에서의 실제 데이타를 기준으로 한다. 구체적으로 표에 나타내지는 않았지만, 하기 활성 화합물의 대부분의 예에서, 상기 관련 시험 중의 하나 또는 둘다를 기초로 하여 아포프토시스 세포사의 명확한 징후가 관찰되었다.
본 발명은 각종 바람직한 양태를 참고로 하여 상당히 상세하게 기재하였다. 그러나, 상기한 명세서에 기재되고 하기 청구의 범위에 정의되어 있는 바와 같이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 여러가지 변화 및 변형이 이루어질 수 있다.

Claims (9)

  1. 포유동물에서 세포 아포프토시스(apoptosis)를 유도하는 데 유용한 약제를 제조하는 데 있어서의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드, 수화물 또는 용매화물의 용도.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    Y는 C 또는 N이고,
    Z는 공유결합, 산소, 황, 아미노, 카보닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 및 아릴 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rl 및 R2는 3, 4 및/또는 5위치에 위치하고(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄), 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 및 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 함께 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖고 이들이 치환되는 6원 환에 융합된 환을 형성하며,
    R3은 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시), 헤테로사이클(알킬), 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고,
    R4는 알킬, 할로알킬, 아릴, 알크아릴, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 및 헤테로사이클(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이며,
    R5는 수소 또는 저급 알킬이며,
    n, p 및 q는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 2의 화합물인 용도.
    화학식 2
    위의 화학식 2에서,
    Z는 산소, 황, 아미노, 카보닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시, 하이드록시 저급 알콕시, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 및 아릴 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Rl 및 R2는 3, 4 및/또는 5위치에 위치하고(아미드 측쇄가 1위치를 나타냄), 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 및 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R3은 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시), 헤테로사이클(알킬), 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고,
    R4는 알킬, 할로알킬, 아릴, 알크아릴, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로사이클, 헤테로사이클(옥시) 및 헤테로사이클(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이며,
    n, p 및 q는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, q가 0이고, R4가 할로알킬, 헤테로사이클로 또는 할로-치환된 아릴인 용도.
  4. 제1항에 있어서, Y가 C이고, Z가 산소 또는 아미노이며, R0가 하이드록시 또는 하이드록시알콕시이고, R3이 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이며, R4가 할로알킬, 헤테로사이클, 또는 하나 이상의 할로 또는 할로알킬을 갖는 아릴이고, R5가 수소인 용도.
  5. 포유동물에서 세포 아포프토시스를 유도하는 데 유용한 약제를 제조하는 데 있어서의 화학식 2g의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드, 수화물 또는 용매화물의 용도.
    화학식 2g
    위의 화학식 2g에서,
    Z는 산소, 아미노, 황, 또는 이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이며,
    Ak는 저급 알킬이고,
    R0은 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시, 하이드록시알콕시(예를 들면, 하이드록시메톡시, 하이드록시에톡시) 또는 니트로이며,
    Rl 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클 또는 할로-치환된 저급 알킬(바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸)이고, Rl 및 R2는 둘 다 동시에 수소인 것은 아니며,
    R3은 할로, 할로-치환된 저급 알킬(바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 할로알콕시(바람직하게는 할로-치환된 C1-C6 알콕시, 예를 들면, 트리할로-치환된 메톡시)이고,
    R4는 할로알킬, 예를 들면, 할로-치환된 저급 알킬(바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸), 알콕시알콕시(할로-치환된 알콕시알콕시 포함), R8, 및 R8-Ak- 또는 (R8R9)-Ak-[여기서, Ak는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬이고, R8 및 R9는 독립적으로 (1) 사이클로알킬, (2) 아릴, 예를 들면, 벤젠 및 나프탈렌, (3) 아릴옥시, (4) 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 3, 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클 및 (5) 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족 비사이클릭 8 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되며, 사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴 및 헤테로사이클의 환은 저급 알킬, 할로, 할로알킬(예를 들면, 할로-치환된 저급 알킬, 바람직하게는 트리할로 저급 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸), 알콕시, 알콕시알콕시, (C1-C6)-알킬-O-C(O)-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)-(C1-C 3)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-C(O)-(C1-C3)-알켄-, 알킬설포닐(예를 들면, 저급 알킬-SO2-), 할로-치환된 저급 알콕시(바람직하게는 트리할로 저급 알콕시, 예를 들면, 트리플루오로메톡시) 및 할로-아릴-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다]이다.
  6. 제5항에 있어서, 화합물이 화학식 2h의 화합물인 용도.
    화학식 2h
    위의 화학식 2h에서,
    Z는 산소, 아미노 또는 황이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이며,
    Ak는 저급 알킬이고,
    R0는 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 또는 아릴 설폰아미드이며,
    R1은 수소, 할로, 니트로, 알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 또는 아미드이고,
    R2는 할로이며,
    R3은 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고,
    R5는 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이며,
    R6은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고,
    R7은 수소, 할로, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이며,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    모든 R6 그룹은 2, 3 및/또는 4위치에 있다.
  7. 제6항에 있어서, m이 1이고, R6이 4위치에 있는 용도.
  8. 제2항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 암을 치료하거나 예방하는 데 유용한 용도.
  9. 화학식 2h의 화합물.
    화학식 2h
    위의 화학식 2h에서,
    Z는 산소, 아미노 또는 황이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이며,
    Ak는 저급 알킬이고,
    R0는 하이드록시, 저급 (C1-C6) 알콕시, 하이드록시알콕시, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 알킬설폰아미드 또는 아릴 설폰아미드이며,
    R1은 수소, 할로, 니트로, 알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로알킬 또는 아미드이고,
    R2는 할로이며,
    R3은 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고,
    R5는 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이며,
    R6은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고,
    R7은 수소, 할로, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이며,
    m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
    모든 R6 그룹은 2, 3 및/또는 4위치에 있다.
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