CN103747787A - 取代的2-亚苄基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮类、其衍生物及其治疗应用 - Google Patents

取代的2-亚苄基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮类、其衍生物及其治疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的化合物：及其盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar和n如本文所定义。还提供了式I的化合物的制备方法。本发明还包括使用式I的化合物治疗细胞增殖性疾病例如癌症的方法。

Description

取代的2-亚苄基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮类、其衍生物及其治疗应用
相关申请的交叉参考
本申请要求2011年5月27日提交的美国临时申请号US61/490,786的利益，将该文献的全部公开内容引入本文参考。
技术领域
本发明涉及化合物、其制备方法、包括它们的组合物。本发明还提供了治疗细胞增殖性疾病的方法，包括、但不限于癌症。
背景技术
细胞增殖性疾病例如癌症是发达国家至死亡的最常见原因。即许多细胞增殖性疾病没有可利用的线索或几乎没有可利用的(如果有的话)延缓这种疾病进展的治疗选择线索。对于现有的治疗细胞增殖性疾病的方法而言，不期望的副作用和有限的功效通常使得指定的治疗应用出现问题。这种情况在可利用的治疗选择无法适当延长生命时是特别确切的，而对剩余的时间的质量又存在确定的不良作用。因此，鉴定新的用于细胞增殖性疾病且特别是癌症的有效药物是医学研究的持续焦点。
Pim-1
Pim-1是编码丝氨酸/苏氨酸的原癌基因。Pim-1超表达牵连多种人体癌症，包括前列腺癌、急性髓性白血病和其他血液恶性肿瘤。还发现Pim-1在分离自人体肿瘤的细胞培养物中高度表达且主要涉及细胞周期进展、细胞凋亡和转录活化以及更普遍的信号转导途径(Bachmann和
Figure BDA0000462075640000011
Int.J.Biochem.Cell Biol.37(4):726–30(2005))。抑制Pim-1活性的化合物具有作为抗癌药的潜能。
CK2和CDK9
酪蛋白激酶2(CK2)是遍在表达的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，其活性和表达水平在不同肿瘤类型中升高(St-Denis和Litchfield,Cell.Mol.Life Sci.,66:1817-1829(2009)；Trembley等人,Cell.Mol.Life Sci.,66:1858-1867(2009))。CK2在蛋白激酶中不常见，它可以使用ATP和GTP作为磷酸供体(St-Denis和Litchfield,文献同上)。CK2也是独特的，它具有组成型活性且显然不需要磷酸化或其他转录后改变以激活其激酶活性。作为结果，CK2的催化活性几乎与其细胞浓度成正比(Guerra和Issinger,Curr.Med.Chemistry,15:1870-1886(2008))。CK2是由两种催化(α和/或α’)亚单位和两种调节性β亚单位组成的四聚化复合物(Litchfield,Biochem.J.(2003)369:1-15)。
CK2使大量底物磷酸化，许多这些底物调节依次介导细胞生长、细胞死亡、DNA复制和转录的信号转导途径(St-Denis和Litchfield,文献同上；Trembley等人,文献同上；Guerra和Issinger,文献同上)。还证实CK2调节肿瘤抑制因子、细胞周期调节蛋白、细胞凋亡蛋白和癌基因的活性，由此使之在癌症进展的发生和维持方面成为关键的参与者(Ahmed等人,Cellular and Molecular Life Sciences,66:1858-1867(2009))。
升高的CK2活性与几种组织的恶性肿瘤转移相关，且发现高水平的CK2与头颈癌的攻击性行为和前列腺癌预后不良相关(Gapany等人,Mol.Med.1:659-666(1995)；Laramas等人,Eur.J.Cancer.43(5):928-34(2007))。CK2使肿瘤细胞存活途径的两种关键成分PTEN和AKT磷酸化(和活化)的能力，启示了CK2在抑制癌细胞的细胞凋亡中的重要作用(Di Maira等人,Cell Death Differ.12:668-677(2005))。用不同方法减量调节CK2导致在培养细胞和异种移植癌症模型中诱导细胞凋亡，从而进一步启示其作为治疗靶标的潜能(Guerra和Issinger,文献同上；Ruzzene和Pinna,Biochim Biophys Acta,1804(3):499-504(2010))。
表达低水平CK2的正常细胞显然对这种激酶的活性不具有过度的依赖性且由此不受这种激酶活性水平降低的影响，这启示研发有效的和选择性CK2抑制剂可能不会显示使用传统化疗剂观察到的不期望的副作用。
CDK9是细胞周期蛋白依赖性酶，其与两种不同的调节细胞周期蛋白形成复合物并受到它们调节，这两种不同的调节细胞周期蛋白称作细胞周期蛋白T和细胞周期蛋白K(Wang和Fischer,TrendsPharmacol.Sci.29(6):302-13(2008))。CDK9蓄积在染色质上并且限制单链DNA的量作为对复制应激的响应。发现CDK9/细胞周期蛋白K复合物在维持基因组完整性方面起直接作用(Yu和Cortez,Cell Cycle10:1,28-32(2011))。
发现CDK9或其细胞周期蛋白K(但不是,细胞周期蛋白T)耗尽损害作为对复制应激响应的细胞周期复制，导致复制细胞中自发DNA损伤(Wang等人,文献同上；Yu等人,EMBO Rep.11(11):876-82(2010))。
CDK9在几种癌症中超表达，包括白血病和淋巴瘤，这启示抑制剂可以用于牵连高水平复制应激的癌症或与诱导复制应激的化疗联用(Wang和Fischer,文献同上)。
发明内容
已经发现一些化合物和组合物用于治疗癌症和其他细胞增殖性疾病。本发明的具有生物活性的化合物是取代的2-亚苄基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮类及其相关衍生物。
在一些实施方案中，本发明是式I的化合物或其盐：
Figure BDA0000462075640000031
其中
n是0、1或2；
R1选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基、-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C2-C6)烯基、-C(=O)-任选取代的芳基、-C(=O)(CH2)m-任选取代的芳基和-C(=O)(CH2)p-任选取代的杂芳基；
R2、R3和R4独立地选自-H、卤素、-CN、-NR10R11、-OH、-OR13、-(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-OC(=O)R12、-OC(=O)OR12、-C(=O)NR17R18、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SR13、-S(=O)R13、-S(=O)2R13、-OS(=O)2R13、-S(=O)qR15、-OS(=O)qR15、-S(=O)2NR17R18、-S(=O)NR17R18、任选取代的芳基、任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C9)杂环基、任选取代的(C2-C9)杂环基-(C1-C6)烷基、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-C(=NR14)NR14 2、-C(=N-OR14)NR14 2、-P(=O)(OR14)2和-OP(=O)(OR14)2；
Ar是任选取代的杂芳基、任选取代的(C10-C14)芳基或
Figure BDA0000462075640000041
其中
R5、R6、R7、R8和R9独立地选自-H、-OH、-OR13、-NO2、卤素、-CN、-NR10R11、-(CH2)mNR10R11、-O(CH2)mNR10R11、-(C1-C6)烷基、-(CH2)mO(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SR13、-S(=O)R15、-S(=O)2R15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR17R18、-OC(=O)R16、-OC(=O)OR12、-OC(=O)NR17R18,杂环基、任选取代的杂芳基、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-OS(=O)2R16、-C(=NR14)NR14 2、-C(=N-OR14)NR14 2、-P(=O)(OR14)2和-OP(=O)(OR14)2；
R10和R11各自独立地选自–H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-C(=O)R12、-C(=O)NR17R18、-C(=O)OR12、-C(=O)OR12、-C(=NR14)NR17R18、R13、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-C(=NR14)R15；或R10和R11与所连接的氮一起形成任选取代的(C2-C5)杂环；
R12各自独立地选自-(C1-C6)烷基和任选取代的芳基；
R13各自独立地选自任选取代的芳基和-(CH2)mR16；
R14各自独立地选自–H和-(C1-C6)烷基；或两次出现的结合同一氮的R14与所连接的氮原子一起形成(C2-C6)杂环；
R15各自独立地选自–H、-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基和NR14 2；
R16各自独立地选自-(C1-C6)烷基、-NR14 2和Ar1；
R17和R18各自独立地选自–H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、R13、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或R17和R18与所连接的氮一起形成任选取代的(C2-C5)杂环；
m每次出现时独立地是1、2、3、4或5；
p每次出现时独立地是0、1、2或3；
q每次出现时独立地是0、1或2；
任选取代的芳基、任选取代的(C10-C14)芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C9)杂环基、任选取代的(C2-C9)杂环基-(C1-C6)烷基和任选取代的(C2-C5)杂环各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NR14 2、-(CH2)mNR14 2、-O(CH2)mNR14 2、-NR14C(=O)(C1-C6)烷基、-NR14C(=O)O(C1-C6)烷基、-NR14C(=O)NR14 2、-NR14C(=NR14)NR14 2、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-OH、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(CH2)mO(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-SR14、-S(=O)R15、-S(=O)2R15、-NR14S(=O)2R15、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-C(=O)R14、-C(=O)OR14、-C(=O)NR14 2、-OC(=O)R14、-OC(=O)NR14 2、-OC(=O)O(C1-C6)烷基、-P(=O)(OR14)2、-OP(=O)(OR14)2、杂环基和杂芳基；
Ar1是式II的基团：
Figure BDA0000462075640000061
其中R19、R20、R21、R22和R23独立地选自-H、-OH、-NO2,卤素、-CN、-NR10R11、-(CH2)mNR10R11、-O(CH2)mNR10R11、-(C1-C6)烷基、-(CH2)mO(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-SH、-SR12、-S(=O)R15、-S(=O)2R15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR17R18、-OC(=O)R16、-OC(=O)OR12、-OC(=O)NR17R18、杂环基、任选取代的杂芳基、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-OS(=O)2R16、-C(=NR14)NR14 2、-C(=N-OR14)NR14 2、-P(=O)(OR14)2和-OP(=O)(OR14)2；
条件是：
i)至少一个R2、R3或R4不是氢；
ii)当R2、R3和R4中没有一个是-OR13、-NHR13、-SR13、-S(=O)R13或-S(=O)2R13且Ar是
Figure BDA0000462075640000062
至少一个R6和R8是–NO2且至少R7不是氢或卤素；且
iii)当Ar是任选取代的杂芳基且R2、R3或R4中没有一个是-OR13、-NHR13、-SR13、-S(=O)R13或-S(=O)2R13时，R1不是氢。
在式I的化合物或其盐的一些实施方案中，n是0。
在式I的化合物或其盐的具体的实施方案中，Ar是任选取代的杂芳基或
Figure BDA0000462075640000071
在式I化合物或其盐的其他实施方案中，至少一个R2、R3或R4是-OR13、-NHR13、-SR13、-S(=O)R13或-S(=O)2R13。
在式I化合物或其盐的其他实施方案中，至少一个R2、R3或R4是-S(=O)2R13。
在式I化合物或其盐的一些实施方案中，R13是-(CH2)mR16。
在式I化合物或其盐的一些实施方案中，R3是-S(=O)2R13和R13是-(CH2)mR16。
在式I化合物或其盐的一个具体的实施方案中，R16是Ar1。在式I化合物或其盐的一些实施方案中，Ar1是2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二溴苯基、2,4-二溴苯基、2,5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,4-二溴苯基、3,5-二溴苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二碘苯基、2,4-二碘苯基、2,5-二碘苯基、2,6-二碘苯基、3,4-二碘苯基、3,5-二碘苯基、2-氯-3-溴苯基、2-氯-4-溴苯基、2-氯-5-溴苯基、2-氯-6-溴苯基、3-氯-4-溴苯基、3-氯-5-溴苯基、4-氯-5-溴苯基、2-溴-3-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、2-溴-5-氯苯基、3-溴-4-氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-5-氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氯-3-碘苯基、2-氯-4-碘苯基、2-氯-5-碘苯基、2-氯-6-碘苯基、3-氯-4-碘苯基、3-氯-5-碘苯基、4-氯-5-碘苯基、2-碘-3-氯苯基、2-碘-4-氯苯基、2-碘-5-氯苯基、3-碘-4-氯苯基、2-溴-3-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-6-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、4-溴-5-氟苯基、2-氟-3-溴苯基、2-氟-4-溴苯基、2-氟-5-溴苯基、3-氟-4-溴苯基、2-溴-3-碘苯基、2-溴-4-碘苯基、2-溴-5-碘苯基、2-溴-6-碘苯基、3-溴-4-碘苯基、3-溴-5-碘苯基、4-溴-5-碘苯基、2-碘-3-溴苯基、2-碘-4-溴苯基、2-碘-5-溴苯基、3-碘-4-溴苯基、2-氟-3-碘苯基、2-氟-4-碘苯基、2-氟-5-碘苯基、2-氟-6-碘苯基、3-氟-4-碘苯基、3-氟-5-碘苯基、4-氟-5-碘苯基、2-碘-3-氟苯基、2-碘-4-氟苯基、2-碘-5-氟苯基或3-碘-4-氟苯基。
在具体的实施方案中，Ar1是2,6-二氯苯基。
在式I化合物或其盐的一些实施方案中，Ar是
Figure BDA0000462075640000081
在其他实施方案中，式I的化合物或其盐选自(Z)-4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基乙酸酯；(Z)-4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基乙酸酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氯亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-甲基4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸酯；(Z)-甲基4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸酯；(Z)-4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基4-甲基苯磺酸酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮。
在式I化合物或其盐的一些实施方案中，Ar是任选取代的杂芳基。
在具体的实施方案中，式I的化合物或其盐选自(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)亚甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-((2-吗啉代嘧啶-4-基)亚甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((1H-吲哚-3-基)亚甲基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((1H-吡咯-3-基)亚甲基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-2-((1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮。
在式I化合物的一些实施方案中，至少一个R6和R8是-NO2且至少R7不是氢或卤素。
在一些实施方案中，式I的化合物或其盐选自(Z)-乙酸4-((6-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-乙酰氧基-3-硝基亚苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-甲酸；(Z)-乙酸4-((7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((4-乙酰基-7-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-7-氟-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮。
在其他实施方案中，式I的化合物或其盐选自(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4-二溴亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-甲基2-((4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-甲基2-((4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-甲基4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸酯；(Z)-甲基4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸酯；(Z)-4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基4-甲基苯磺酸酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮。
本发明还提供了式I的化合物的制备方法。在一些实施方案中，式I的化合物的制备方法包含：使式III的醛
Figure BDA0000462075640000161
与式IV的化合物：
Figure BDA0000462075640000162
在反应混合物中缩合，其中Ar、R1、R2、R3、R4和n如本文另外部分中所定义。该方法还提供了从所述反应混合物中分离式I的化合物或其盐。
在一些实施方案中，所述缩合在一种或多种酸酐和碱的存在下进行。在具体的实施方案中，所述酸酐是乙酐且所述碱是三乙胺。
在一些实施方案中，将所述反应混合物加热至回流。
在一些实施方案中，式IV的化合物通过下列步骤制备，用氯磺酸使2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮官能化，得到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰氯或其衍生物；使所述3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰氯与亚硫酸钠反应，得到反应中间体；和使所述反应中间体与式V的化合物反应：
Figure BDA0000462075640000171
得到式IV的化合物，其中R19、R20、R21、R22和R23如本文另外部分所定义且X是离去基。
在本文所述方法的其他实施方案中，式IV的化合物通过下列步骤制备：用氯磺酸使2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮或其衍生物官能化，得到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰氯；使所述3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰氯与Zn反应，形成反应性Zn络合物；和使所述反应性Zn络合物与式V的化合物反应：
得到式IV的化合物，其中R19、R20、R21、R22和R23如本文另外部分所定义且X是离去基。
在本文所述方法的另一个实施方案中，式IV的化合物通过下列步骤制备：使化合物A：
Figure BDA0000462075640000173
与HSCH2CO2R反应，其中R是H或(C1-C6)烷基且R2、R3和R4如本文另外部分所定义，形成化合物B：
Figure BDA0000462075640000181
并且还原化合物B的硝基，得到所述式IV的化合物。
在一些实施方案中，还原化合物B的硝基包括用Zn和乙酸处理化合物B。在其他实施方案中，还原化合物B的硝基包括用Na2S2O4处理化合物B。
本说明书还提供了下式的抗体缀合物：
I-L-Ab
或其盐，其中I是如权利要求1所定义的式I的化合物；Ab是抗体；-L-是单键或共价连接所述式I的化合物与所述抗体的连接基。
在本文所述的抗体缀合的具体实施方案中，所述抗体是单克隆抗体或单一特异性多克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是肿瘤特异性抗体。
本说明书还提供了药物组合物，其包含药学可接受的载体和式I的化合物或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，本说明书提供了药物组合物，其包含药学可接受的载体和如上文举出的抗体缀合物I-L-Ab或其药学可接受的盐。
本说明书还提供了治疗患有细胞增殖性疾病的个体的方法，包括对该个体给予有效量的至少一种式I的化合物或其药学可接受的盐。
在具体的实施方案中，所述细胞增殖性疾病选自新生儿血管瘤病、继发性进展性多发性硬化、动脉粥样硬化、慢性进行性骨髓变性性疾病、神经纤维瘤病、节细胞性神经瘤病、瘢痕疙瘩形成、佩吉特骨病、乳腺纤维囊性病、子宫肌瘤、佩罗尼氏病、迪皮特朗病、再狭窄、良性增生性乳腺疾病、良性前列腺增生症、X连锁的淋巴细胞增殖性疾病、移植后淋巴细胞增殖性疾病、黄斑变性、视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、非癌性淋巴细胞增殖性疾病和癌症。
在具体的实施方案中，所述细胞增殖性疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自卵巢癌；宫颈癌；乳腺癌；前列腺癌；睾丸癌；肺癌症；肾癌；结肠直肠癌；皮肤癌；脑癌；白血病，包括急性髓性白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴样白血病和慢性淋巴样白血病。
在一些实施方案中，所述细胞增殖性疾病是癌症，所述化合物是(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮或其药学可接受的盐，且具有所述活性的一种或多种激酶选自酪蛋白激酶2(CK2)、细胞周期蛋白依赖激酶9(CDK9)，且抑制个体癌细胞中的PIM1。
本说明书还提供了诱导患有癌症的个体中癌细胞的细胞凋亡的方法，包括对该个体给予有效量的至少一种式I的化合物或其药学可接受的盐。
在一些诱导患有癌症的个体中癌细胞的细胞凋亡的方法的实施方案中，所述化合物是(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮或其药学可接受的盐，且具有所述活性的一种或多种激酶选自CK2、CDK9，且抑制个体癌细胞中的PIM1。
在一些实施方案中，所述癌细胞是肿瘤细胞。在具体的实施方案中，所述肿瘤细胞选自卵巢、宫颈、乳腺、前列腺、睾丸、肺、肾、结肠直肠、皮肤和脑分肿瘤细胞。
本说明书还提供了治疗患有细胞增殖性疾病的个体的方法，包括对该个体给予有效量的如本文另外部分所定义的至少一种式I-L-Ab的抗体缀合物或其药学可接受的盐。
本说明书还提供了诱导患有癌症的个体中癌细胞的细胞凋亡的方法，包括对该个体给予有效量的如本文另外部分所定义的至少一种式I-L-Ab的抗体缀合物或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明是用于药物的式I的化合物或其盐。在其他实施方案中，本发明是用于治疗细胞增殖性疾病的式I的化合物或其盐。在其他实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的应用。本发明还提供了治疗细胞增殖性疾病的包含式I的化合物的药物。
在一些实施方案中，本发明是式I的化合物或其盐的用于药物的抗体缀合物。在其他实施方案中，本发明是式I的化合物或其盐的用于治疗细胞增殖性疾病的抗体缀合物。在其他实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐的抗体缀合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的应用。本发明还提供了用于治疗细胞增殖性疾病的包含式I的化合物的抗体缀合物的药物。
附图说明
上述概述和如下实施方案的详细描述在结合附图阅读时可以更好地得到理解。为了示例目的，在图中显示了优选的一些实施方案。然而，应理解，所描述的实施方案并不限于所显示的精确排列和方式。
图1是制备用于制备式I的化合物的中间体的合成方案。
发明详述
认为本发明的化合物和组合物选择性地抑制癌细胞增殖并且杀伤各种肿瘤细胞，但不杀伤正常细胞(或杀伤量减小)。以其中正常细胞可能短暂地受到生长抑制、但不杀伤的浓度杀伤癌细胞。
认为本发明的化合物抑制肿瘤细胞增殖，且就一些化合物而言，它们诱导细胞死亡。细胞死亡因诱导细胞凋亡导致。认为所述化合物有效地对抗广泛的肿瘤类型，包括、但不限于如下：卵巢癌；乳腺癌；前列腺癌；肺癌；肾癌；结肠直肠癌；脑癌和白血病。
还认为所述化合物用于治疗非癌症的细胞增殖性疾病，包括、但不限于如下：新生儿血管瘤病、继发性进展性多发性硬化、慢性进行性骨髓变性性疾病、神经纤维瘤病、节细胞性神经瘤病、瘢痕疙瘩形成、佩吉特骨病、乳腺纤维囊性病、子宫肌瘤、佩罗尼氏病、迪皮特朗病、再狭窄和肝硬化。
本发明的至少一种化合物(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(化合物42)抑制至少三种激酶的活性-酪蛋白激酶2(CK2)、细胞周期蛋白依赖激酶9(CDK9)和PIM1-它们牵连肿瘤发生和癌症进展。认为上述化合物在抑制PIM1的致癌活性、抑制CK2诱导恶性转化和增强癌细胞的细胞凋亡(否则被CK2抑制)的能力和抑制CDK9的癌前生长活性、特别是涉及高水平复制应激的癌症方面具有特定的应用。
不希望受到任何作用机制约束，认为化合物42与CK2结构中的ATP袋中的ATP/GTP磷酸供体竞争。结合CK2的化合物42的晶体结构显示该药物不仅模拟GTP/ATP的形状和静电特性，而且模拟GTP/ATP的水化模式(数据未显示)。
I.定义
A.一般介绍
除非上下文中另有明确指示，否则本说明书和待批权利要求中所用的单数形式"一种(a)"、"一种(an)"和"该(the)"包括复数指示物。
本文所用的术语"治疗(treat)"和"治疗(treatment)"可以互换使用且含义是表示延缓疾病发展和/或减轻会或预计发展的症状严重性。该术语还包括改善现存的症状、预防另外的症状和改善或预防潜在的症状代谢原因。
本文所用的“个体”(作为治疗的受试者)是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，例如人类；非人的灵长类，例如猿类和猴子；牛；马；绵羊；和山羊。非哺乳动物包括，例如鱼类和鸟类。
表述“有效量”在用于描述针对患有癌症或其他细胞增殖性疾病的个体的疗法时是指抑制异常生长或增殖或诱导癌细胞优选肿瘤细胞的细胞凋亡、从而陈述治疗上有用的和度增殖性具有选择性细胞毒性效应的式I化合物用量。
术语“细胞性疾病”是指这样的疾病，其中在多细胞生物体中的一个或多个亚组细胞发生不需要的细胞增殖。在一些这样的疾病中，细胞以不典型的加速速率由生物体形成。
B.化学
在如下段落中，一些定义包括实例。这些实例意指是示例性的而非限定性的。
除非另有描述，否则术语“烷基”作为其自身或作为另一个取代基的组成部分是指具有指定碳原子数(例如C1-C6是指1-6个碳)的直链、支链(手性或非手性)或环链烃且包括直链、支链或环状基团。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环己基和环丙基甲基。最优选的是(C1-C3)烷基，特别是乙基、甲基和异丙基。
除非另有描述，否则术语“烯基”单独使用或与其他术语联用是指稳定的具有所述碳原子数的单不饱和或二不饱和直链、支链或环状烃基。实例包括乙烯基、丙烯基(烯丙基)、巴豆基、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、环戊烯基、环戊二烯基和高级同系物和异构体。表示烯的官能团以-CH=CH-CH2-为典型。
除非另有描述，否则术语“烷氧基”单独使用或与其他术语联用是指如上述所定义的具有指定碳原子数的烷基，其通过氧原子连接分子的其余部分，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和高级同系物和异构体。优选(C1-C3)烷氧基，特别是乙氧基和甲氧基。
除非另有描述，否则术语“卤代”或“卤素”作为自身或作为另一个取代基的组成部分是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
术语“(Cx-Cy)全氟烷基”，其中x<y，是指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的烷基，其中全部氢原子被氟原子替代。优选-(C1-C6)全氟烷基，更优选-(C1-C3)全氟烷基，最优选–CF3。
术语“(Cx-Cy)全氟烷氧基”，其中x<y，是指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的烷氧基，其中全部氢原子被氟原子替代。优选-(C1-C6)全氟烷氧基，更优选-(C1-C3)全氟烷氧基，最优选–OCF3。
术语“芳族”是指具有一个或多个具有芳族特性(即具有(4n+2)个非定域π(pi)电子，其中n是整数)的多不饱和环的碳环或杂环。
除非另有描述，否则术语“芳基”单独使用或与其他术语联用是指包含一个或多个(典型地1、2或3个环)环的碳环芳族系统，其中这种环可以以侧链方式彼此连接，例如联苯基，或可以稠合，例如萘。实例包括苯基；蒽基；和萘基。优选苯基和萘基，最优选苯基。
术语“任选取代的芳基-(C1-C3)烷基”是指官能团，其中1-3个碳亚烷基链连接任选取代的芳基，例如-CH2CH2-苯基。类似地，术语“任选取代的杂芳基(C1-C3)烷基”是指官能团，其中1-3个碳亚烷基链连接任选取代的杂芳基，例如-CH2CH2-吡啶基。
除非另有描述，否则术语“杂环”或“杂环基”或“杂环化合物”作为自身或作为另一个取代基的组成部分是指未取代或取代的稳定的非芳族单环或多环环系，它们由碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子组成，且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化且氮原子可以任选地被季铵化。除非另有描述，否则杂环系统可以连接在提供稳定结构的任意的杂原子或碳原子上。
术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指未取代的或取代的稳定的单环或多环环系，其具有由碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子组成的芳族特性，且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化且氮原子可以任选地被季铵化。除非另有描述，否则杂芳基或杂芳族系统可以连接在提供稳定结构的任意的杂原子或碳原子上。
多环杂芳基可以包括一个或多个部分饱和的环。实例包括四氢喹啉和2,3-二氢苯并呋喃基。
杂环的实例包括单环，例如：氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂庚环、硫杂庚环、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧杂庚环、4,7-二氢-1,3-二氧杂环庚三烯和环六亚甲基氧化物。
杂芳基的实例包括：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基特别是2-和4-嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基(呋喃基)、吡咯基特别是2-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基特别是3-和5-吡唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
多环杂芳基的实例包括：吲哚基特别是3-,4-,5-,6-和7-吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基特别是1-和5-异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基特别是2-和5-喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、1,5-萘啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并噁唑基、苯并噻吩基特别是3-,4-,5-,6-和7-苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基特别是2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基特别是2-苯并咪唑基、苯并三唑基、硫黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基（pyrrolizidinyl）和喹嗪双烷基。
上述举出的杂环基和杂芳基清单意指是代表性的而非限定性的。
就本发明的化合物而言，当芳族或杂芳族环连接在一个位置上且该环包含为部分饱和的多环时，芳族或杂芳族环的连接点位于多环的芳族环成分的环原子上。例如，在部分饱和的杂芳族环上，1,2,3,4-四氢异喹啉的连接点可以是位于5-,6-,7-和8-位上的环原子。
术语“任选取代的”是指原子或原子团任选地取代氢作为连接另一个基团的取代基，就芳基和杂芳基而言，术语“任选取代的”是指任意的任选取代水平，即一-、二-、三-、四-或五-取代，其中这种取代是可接受的。如果存在，则取代基独立地选择且任选取代各自位于任意化学上可取得的位置上。
术语“抗体”意指不仅包括完整的抗原结合免疫球蛋白分子，而且包括其抗原结合片段，例如Fab、Fab′和F(ab′)2片段或任意其他保持完整抗体的抗原结合能力的片段。
术语“单特异性多克隆抗体”是指抗体制品，其包含具有对单一抗原具有特异性的多个抗体种类。
术语“肽基”是指肽官能团。这种官能团具有这样的化学结构，其不同于相应的肽结构，即肽的结构成分，即α氨基、侧链氨基、α羧基或侧链羧基在结合为取代基的分子时形成不同的官能团。例如，就如下所示的肽而言：
H2N-Val-Pro-Ala-C(=O)OH
其为式I的化合物上的取代基，肽与式I的化合物偶合，使得所述肽的羧基部分与式I化合物上的游离胺部分偶合。消去水导致形成酰胺键。作为实际的结果，相应的一价肽基取代基显示为上述举出的键合式I的化合物的肽的如下描绘中虚线的左侧：
Figure BDA0000462075640000251
一价肽基可以通过α-或侧链氨基或α或侧链羧基连接。肽基上的连接点将取决于基团末端上的官能团，通过肽基与式I的化合物或抗体连接。
特别地，在连接基以例如如下基团终止时，肽基可以通过α-氨基或侧链氨基与连接基偶合：
-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或SO2。
同样，在连接基以例如如下基团终止时，肽基可以通过α-羧基或侧链羧基与连接基偶合：
-C(=O)NR5-、-SO2NR5-、-NR5-、-S-或–O-。
II.本发明的化合物
在一个方面中，本发明是式I的化合物或其盐：
Figure BDA0000462075640000252
其中
n是0、1或2；
R1选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基、-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C2-C6)烯基、-C(=O)-任选取代的芳基、-C(=O)(CH2)m-任选取代的芳基和-C(=O)(CH2)p-任选取代的杂芳基；
R2、R3和R4独立地选自-H、卤素、-CN、-NR10R11、-OH、-OR13、-(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-OC(=O)R12、-OC(=O)OR12、-C(=O)NR17R18、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SR13、-S(=O)R13、-S(=O)2R13、-OS(=O)2R13、-S(=O)qR15、-OS(=O)qR15、-S(=O)2NR17R18、-S(=O)NR17R18、任选取代的芳基、任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C9)杂环基、任选取代的(C2-C9)杂环基-(C1-C6)烷基、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-C(=NR14)NR14 2、-C(=N-OR14)NR14 2、-P(=O)(OR14)2和-OP(=O)(OR14)2；
Ar是任选取代的杂芳基、任选取代的(C10-C14)芳基或
Figure BDA0000462075640000261
R5、R6、R7、R8和R9独立地选自-H、-OH、-OR13、-NO2、卤素、-CN、-NR10R11、-(CH2)mNR10R11、-O(CH2)mNR10R11、-(C1-C6)烷基、-(CH2)mO(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SR13、-S(=O)R15、-S(=O)2R15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR17R18、-OC(=O)R16、-OC(=O)OR12、-OC(=O)NR17R18、杂环基、任选取代的杂芳基、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-OS(=O)2R16、-C(=NR14)NR14 2、-C(=N-OR14)NR14 2、-P(=O)(OR14)2和-OP(=O)(OR14)2；
R10和R11各自独立地选自–H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-C(=O)R12、-C(=O)NR17R18、-C(=O)OR12、-C(=O)OR12、-C(=NR14)NR17R18、R13、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-C(=NR14)R15；或R10和R11与所连接的氮一起形成任选取代的(C2-C5)杂环；
R12各自独立地选自-(C1-C6)烷基和任选取代的芳基；
R13各自独立地选自任选取代的芳基和-(CH2)mR16；
R14各自独立地选自–H和-(C1-C6)烷基；或两次出现的结合用以氮上的R14与所连接的氮原子一起形成(C2-C6)杂环；
R15各自独立地选自–H、-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基和NR14 2；
R16各自独立地选自-(C1-C6)烷基、-NR14 2和Ar1；
R17和R18各自独立地选自–H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、R13、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或R17和R18与所连接的氮一起形成任选取代的(C2-C5)杂环；
m每次出现时独立地是1、2、3、4或5；
p每次出现时独立地是0、1、2或3；
q每次出现时独立地是0、1或2；
任选取代的芳基、任选取代的(C10-C14)芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C9)杂环基、任选取代的(C2-C9)杂环基-(C1-C6)烷基和任选取代的(C2-C5)杂环各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NR14 2、-(CH2)mNR14 2、-O(CH2)mNR14 2、-NR14C(=O)(C1-C6)烷基、-NR14C(=O)O(C1-C6)烷基、-NR14C(=O)NR14 2、-NR14C(=NR14)NR14 2、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-OH、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(CH2)mO(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-SR14、-S(=O)R15、-S(=O)2R15、-NR14S(=O)2R15、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-C(=O)R14、-C(=O)OR14、-C(=O)NR14 2、-OC(=O)R14、-OC(=O)NR14 2、-OC(=O)O(C1-C6)烷基、-P(=O)(OR14)2、-OP(=O)(OR14)2、杂环基和杂芳基；
Ar1是式II的基团
Figure BDA0000462075640000281
其中R19、R20、R21、R22和R23独立地选自-H、-OH、-NO2、卤素、-CN、-NR10R11、-(CH2)mNR10R11、-O(CH2)mNR10R11、-(C1-C6)烷基、-(CH2)mO(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-SH、-SR12、-S(=O)R15、-S(=O)2R15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR17R18、-OC(=O)R16、-OC(=O)OR12、-OC(=O)NR17R18、杂环基、任选取代的杂芳基、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-OS(=O)2R16、-C(=NR14)NR14 2、-C(=N-OR14)NR14 2、-P(=O)(OR14)2和-OP(=O)(OR14)2；
条件是：
i)R2、R3或R4中至少一个不是氢；
ii)当R2、R3和R4中没有一个是-OR13、-NHR13、-SR13、-S(=O)R13或-S(=O)2R13和Ar是
Figure BDA0000462075640000282
R6和R8中至少一个是–NO2且至少R7不是氢或卤素；且
iii)当Ar是任选取代的杂芳基且R2、R3或R4中没有一个是-OR13、-NHR13、-SR13、-S(=O)R13或-S(=O)2R13时，R1不是氢。
在式I的化合物的优选的实施方案中，n是0。然而，在其他实施方案中，n是1或2。
式I结构上的波状键表示(E)、(Z)或键合连接Ar和
Figure BDA0000462075640000291
的碳原子的双键的构型混合物。
在本发明的一些实施方案中，式I化合物上的双键可以是E构型。在优选的实施方案中，双键是Z构型：
Figure BDA0000462075640000292
在一些情况中，式I的化合物上的双键是Z构型，n是0，Ar是任选取代的杂芳基或
Figure BDA0000462075640000293
在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可以是噻吩-2-基(噻吩-2-基)、噻吩-3-基(噻吩-3-基)、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或嘧啶-6-基，任意的它们抗原任选地被取代。在一些实施方案中，噻吩-2-基(噻吩-2-基)、噻吩-3-基(噻吩-3-基)、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-6-基可以任选地被卤素、烷基例如甲基或乙基或酰基例如乙酰基取代。在具体的实施方案中，乙酰基可以存在于任意吡咯基或吲哚基的氮上。在其他情况中，嘧啶基可以被硫醚取代，例如在任意可取代的位置上的-SCH3或吗啉代基团，在具体的实施方案中，在嘧啶基的2位上。
在本发明的一些实施方案中，任意的R2、R3或R4可以是-S(=O)2R13，其中R13是-(CH2)mR16，m是1，R16是
Figure BDA0000462075640000301
在具体的实施方案中，R3是-S(=O)2R13，其中R13是-(CH2)mR16，m是1，R16是
Figure BDA0000462075640000302
在一些实施方案中，至少两个R19、R20、R21、R22和R23是卤原子且可以是相同或不同的卤原子。在具体的实施方案中，R19和R23均为卤原子(相同或不同)，而R20、R21和R22不是卤素。在另一个实施方案中，R19和R23是相同的卤原子，而R20、R21和R22不是卤素。在一些实施方案中，R19和R23均为氯原子，R20、R21和R22各自为氢。
本发明化合物及其盐的具体实例如下表1中所示：
表1
Figure BDA0000462075640000311
Figure BDA0000462075640000321
Figure BDA0000462075640000331
Figure BDA0000462075640000341
Figure BDA0000462075640000361
Figure BDA0000462075640000371
Figure BDA0000462075640000381
Figure BDA0000462075640000391
其他典型化合物包括、但不限于如下化合物及其盐：(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4-二溴亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基乙酸酯；(Z)-4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基乙酸酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基乙酸酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基乙酸酯；(Z)-4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基乙酸酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮。
III.制备本发明化合物的方法和用于合成本发明化合物的中间 体
提供了制备式I的化合物的方法、用于制备这种化合物的中间体和制备这种中间体的方法。
可以通过使式III的适当取代的醛：
Figure BDA0000462075640000441
其中Ar如本文另外部分所定义，与式IV的化合物缩合制备式I的化合物：
Figure BDA0000462075640000442
其中R1、R2、R3、R4和n如本文另外部分所定义。
式III的醛购自商品供应商，例如Sigma Aldrich；或式III的醛可以使用本领域公知的方法制备。可以按照至少两种方式制备式IV的苯并噻嗪酮。例如，在一个实施方案中，可以根据方案1制备式IV的苯并噻嗪酮
方案1
文中“RT”代表室温，“min”代表分钟，“h”代表小时。
其中R2、R3和R4如上文所定义。
根据方案1，使适当取代的硝基氟苯衍生物A与巯基乙酸(R=H)或巯基乙酸酯例如巯基乙酸甲酯或巯基乙酸乙酯(R=烷基)反应，得到硫醚B。然后可以还原硫醚B上的硝基。在具体的实施方案中，还原条件使用Zn和乙酸。在可选的实施方案中，还原方案使用二硫酸钠(亚硫酸氢钠，或次硫酸钠)。其他硝基还原方案也是适合的。然后得到的胺进行原位环化，得到化合物C，其为式IV的化合物。
任选地，可以通过用适合的碱使化合物C脱保护使化合物C上的酰胺官能团烷基化或酰化，所述碱的实例包括、但不限于K2CO3、NaH、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)和四甲基哌嗪锂(LiTMP)。然后可以用反应性亲电体处理得到的阴离子，所述反应性亲电体例如、但不限于烷基或烯基卤(例如CH3I、CH2=CHCH2Br等)或其等效物。可选地，可以用反应性酰基类处理阴离子，所述反应性酰基类例如、但不限于酰氯(例如乙酰氯)。得到的产物是式IV的化合物，其中R1不是氢。
在其他实施方案中，可以通过使化合物C与CuI、K3PO4、适当官能化的芳基或杂芳基碘和反式-1,2-环己二胺(10mol%基于芳基碘的当量)在适合的溶剂中反应使化合物C上的酰胺官能团芳基化或杂芳基化，所述溶剂的实例包括、但不限于乙腈、甲苯、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷。典型地，温热该反应体系，在一些实施方案中，将其温热至回流。该反应典型地在惰性气体气氛中进行。完成时，可以通过硅胶或C盐垫过滤该反应体系，以除去固体杂质。可以用另外的反应溶剂洗涤垫，以确保已经从滤垫中取出了全部产物。然后可以减压蒸发得到的滤液的溶剂，通过快速色谱法纯化得到的残余物。如上所述，得到的产物是式IV的化合物，其中R1不是氢。
还可以通过使商购化合物2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮官能化制备式IV的化合物。例如，根据方案2，如图1中所示，使2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮与氯磺酸反应，得到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰氯(化合物“D”)。然后可以用亚硫酸钠(Na2SO3)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)处理化合物D，得到中间体E。然后可以使该中间体与适当取代的苄基反应，得到化合物F，其中R19、R20、R21、R22和R23如上文所定义，X是离去基，例如卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯、甲磺酸酯或其他适用于SN2型化学的等效基团。化合物F是式IV的化合物。可选地，可以使化合物D与金属Zn反应，得到反应性Zn络合物G，随后可以使其与上述苄基反应，得到化合物F。如上所述，化合物F是式IV的化合物。
任选地，可以通过用适合的碱使化合物F脱保护使化合物F上的酰胺官能团烷基化或酰化，所述碱的实例包括、但不限于K2CO3、NaH、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)和四甲基哌嗪锂(LiTMP)。然后可以用反应性亲电体处理得到的阴离子，例如、但不限于烷基或烯基卤(例如CH3I、CH2=CHCH2Br等)或其等效物。可选地，可以用反应性酰基类处理阴离子，例如、但不限于酰氯(例如乙酰氯)。得到的产物是式IV的化合物，其中R1不是氢。
在其他实施方案中，可以通过使化合物F与CuI、K3PO4、适当官能化的芳基或杂芳基碘和反式-1,2-环己二胺(10mol%基于芳基碘的当量)在适合的溶剂中反应使化合物F上的酰胺官能团芳基化或杂芳基化，所述溶剂的实例包括、但不限于乙腈、甲苯、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷。典型地，温热该反应体系，在一些实施方案中，将其温热至回流。该反应典型地在惰性气体气氛中进行。完成时，可以通过硅胶或C盐垫过滤该反应体系，以除去固体杂质。可以用另外的反应溶剂洗涤垫，以确保已经从滤垫中取出了全部产物。然后可以减压蒸发得到的滤液的溶剂，通过快速色谱法纯化得到的残余物。如上所述，得到的产物是式IV的化合物，其中R1不是氢。
然后可以使式III的醛与式IV的化合物缩合，得到式I的化合物。在一些实施方案中，缩合反应在适合的碱和酸酐的存在下进行，其中酸酐作为反应溶剂起作用。在其他实施方案中，该反应在非酸酐的溶剂中进行，其实例包括、但不限于甲苯和乙酸。在具体的实施方案中，所述碱是三乙胺(Et3N)，所述酸酐是乙酐(Ac2O)。其他适合的碱且特别是胺碱可以取代Et3N。其他适合的碱的实例包括、但不限于二异丙基乙胺。同样，可以使用其他适合的酸酐类。实例包括、但不限于丙酸酐和丁酸酐。然后可以温热得到的混合物，在一些实施方案中，将其加热至回流，得到式I的化合物。方案3中提供了典型反应方案：
方案3
Figure BDA0000462075640000471
在一些实施方案中，上述反应可以产生式I的化合物，其中R1是氢。可以通过选择性芳基化、杂芳基化、烷基化或酰化，根据本文另外部分对化合物C或F所述的方法使结合R1的氮进一步官能化。
可以制备本发明的化合物并且作为其苯并噻嗪酮-1-氧化物使用，即式I的化合物，其中n是1。可以通过用氧化剂例如间-氯过氧化苯甲酸(MCPBA)在溶剂（例如、但不限于二氯甲烷）中氧化式I的化合物(或用于制备式I的化合物的适当官能化的中间体)制备这些化合物。在适当的碱水后处理后，典型地可以在重结晶或快速色谱法后以高收率和纯度分离氧化的式I的化合物。
还可以制备本发明的化合物并且作为其苯并噻嗪酮-1,1-二氧化物使用，即式I的化合物，其中n是2。可以通过用氧化剂例如过氧化氢在溶剂（例如、但不限于乙酸）中氧化式I的化合物(或用于制备式I的化合物的适当官能化的中间体)制备这些化合物。在适当的碱水后处理后，典型地可以在重结晶或快速色谱法后以高收率和纯度分离期望的化合物。
尽管式I的化合物一般作为其Z异构体产生，但是可以通过光诱导的异构化(日光或UV/VIS照射)、根据Kamila,等人,“Synthesis of(Z)-hetarylmethylene and(Z)-substituted benzylene derivatives of4H-苯并[1,4]thiazine-3-thiones and their subsequent conversion tobenzothiopyrano-[3,2-b][1,4]benzothiazines”ARKIVOC2006(ii)1-14中所述的方法将本发明的化合物转化成其E异构体形式，将该文献的全部内容引入本文参考。
IV.抗体缀合物
本发明的另一个方面涉及式I化合物的抗体缀合物，其中所述抗体缀合物具有式I-L-Ab。本发明还包括该抗体缀合物的盐。在式I-L-Ab中，“I”是式I的化合物；Ab是抗体；-L-是单键或使所述式I的化合物共价连接所述抗体的连接基。
在上述缀合物式I-L-Ab的一个优选的下一级实施方案中，所述抗体(Ab)是单克隆抗体或单一特异性多克隆抗体。
在上述式I-L-Ab的所述缀合物的一个更优选的下一级实施方案中，上述抗体(Ab)是肿瘤特异性抗体。
抗体、优选单克隆抗体和单一特异性多克隆抗体且最优选肿瘤特异性抗体可以与本发明的化合物共价连接。“肿瘤特异性抗体”是特异性结合肿瘤抗原（例如肿瘤细胞上的抗原）的抗体。
式I的化合物与抗体之间的共价连接基在其最简单的形式中包含连接式I的化合物与抗体的单一共价键。更常见地，使用适合的双官能连接试剂连接式I的化合物与抗体。术语“双官能连接试剂”一般是指包含两个通过间隔成分连接的反应基团的分子。本文上下文中的术语“反应部分（基团）”是指能够通过与抗体和式I的化合物上的官能团反应偶合抗体或式I的化合物的化学官能团。
作为式I的化合物与抗体之间连接基形成的共价键的实例是通过氧化抗体和式I的化合物形成的二硫键，其中n是0，且其中使用包含一个或多个半胱氨酸氨基酸的连接基。半胱氨酸残基可以通过下列步骤被氧化成二硫键：将1mg适合的式I的化合物和0.5当量的期望的基团溶于1.5ml0.1%(v/v)17.5mM乙酸,pH8.4，然后通氮气，然后通0.01M K2Fe(CN)6。在室温温育1小时后，通过HPLC纯化加合物肽。
作为式I的化合物与抗体之间连接基形成的适合的共价键的另一个实例是使本发明化合物的氨基与构成抗体(Ab)一级结构部分的羧酸基团(例如谷氨酸或天冬氨酸残基)反应形成的酰胺键。可选地，如果反应部分被反转，则可以形成酰胺键，即式I的化合物可以包含羧酸官能团且与Ab结构内的氨基官能团反应。
可选地，可以使用双官能连接试剂共价连接式I的化合物和抗体Ab。
例如，可以通过首先根据Cheronis等人的方法J.Med.Chem.37:348(1994)(将该文献的全部公开内容引入本文参考)制备抗体和式I的化合物的S-(-N-己基琥珀酰亚氨基)-修饰的衍生物来制备加合物。作为修饰的抗体和式I的化合物的前体N-己基马来酰亚胺由N-(甲氧基羰基)马来酰亚胺和N-己基胺通过下列步骤制备：根据Bodanszky和Bodanszky的方法The Practice of Peptide Synthesis；Springer-Verlag,New York,pp.29-31(1984)(将该文献的全部公开内容引入本文参考)在0℃在饱和NaHCO3中混合两种化合物。通过下列步骤分离得到的反应混合物的产物：萃取入乙酸乙酯，然后用水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，产生N-己基琥珀酰亚胺，为淡黄色油状物。然后可以由包含半胱氨酸的肽和N-己基马来酰亚胺通过下列步骤制备S-(-N-己基琥珀酰亚氨基)-修饰的抗体和式I的化合物：在N,N-二甲基甲酰胺中混合1份的肽与1.5份的N-己基马来酰亚胺(3.3mL/mM肽)，然后加入到30个体积的0.1M碳酸氢铵pH7.5中。按照这种方式进行的S-烷基化反应在30分钟内完成。通过制备型反相HPLC纯化得到的S-(-N-己基琥珀酰亚氨基)-修饰的肽单体，然后冻干为松散的白色粉末。
可以根据Cheronis等人的方法(上文)由半胱氨酸-取代的肽类制备双-琥珀酰亚氨基己烷肽杂二聚体(其中一个肽是抗体，另一个肽连接式I的化合物)。将1份的双马来酰亚氨基己烷与2份的肽单体在N,N-二甲基甲酰胺中制成混合物(3.3mL/mM肽)，然后添加到0.1碳酸氢铵pH7.5中。在室温搅拌该反应混合物，通常在30分钟内完成。通过制备型反相HPLC纯化得到的双-琥珀酰亚氨基己烷肽二聚体。冻干后的物质是松散的白色粉末。
可以通过使用同型-双官能连接试剂(其中两个反应部分相同)例如酒石酸二琥珀酰亚胺酯、辛二酸二琥珀酰亚胺酯、乙二醇双-(琥珀酸琥珀酰亚胺酯)、1,5-二氟-2,4-二硝基苯(“DFNB”)、4,4'-二异硫氰基-2,2'-二磺酸均二苯代乙烯(“DIDS”)和双-马来酰亚氨基己烷(“BMH”)制备本发明的式I–L–Ab的共价连接的加合物。
可选地，可以使用异-双官能连接试剂。这种试剂包括，例如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基硫代)丙酸酯(“SPDP”)、磺基琥珀酰亚胺基-2-(对-叠氮基水杨酰氨基)乙基-1-3'-二硫代丙酸酯(“SASD”,PierceChemical Company,Rockford,IL)、N-马来酰亚氨基苯甲酰基-N-羟基-琥珀酰亚胺基酯(“MBS”)、间-马来酰亚氨基苯甲酰基磺基琥珀酰亚胺酯(“磺基-MBS”)、N-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(“SIAB”)、琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚氨基甲基)-环己烷-1-羧酸酯(“SMCC”)、琥珀酰亚胺基-4-(对-马来酰亚氨基苯基)丁酸酯(“SMPB”)、磺基琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基-苯甲酸酯(“磺基-SIAB”)、4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-羧酸磺基琥珀酰亚胺基酯(“磺基-SMCC”)、4-(对-马来酰亚氨基苯基)-丁酸磺基琥珀酰亚胺基酯(“磺基-SMPB”)、溴乙酰基-对-氨基苯甲酰基-N-羟基-琥珀酰亚胺基酯、碘乙酰基-N-羟基琥珀酰亚胺基酯等。
为了异-双官能连接，例如，用双官能试剂的N-羟基琥珀酰亚胺基基团衍生式I的化合物，通过色谱法纯化得到的衍生的化合物。接下来，使适合的肿瘤特异性Mab与双官能连接试剂的第二个官能团反应，确保期望的加合物的成分之间指定顺序的结合。
用于形成蛋白质-蛋白质缀合物的典型异-双官能连接剂具有氨基-反应性，N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS-酯)作为一个官能团，而巯基反应基团作为另一个官能团。首先，用交联剂的NHS-酯基酰化Mab或式I的化合物的表面赖氨酸残基的ε-氨基。使其余的带有游离巯基的成分与交联剂的巯基反应基反应，形成共价交联的二聚体。常用的巯基反应基团包括，例如马来酰亚胺类、吡啶基二硫化物和活性卤素。例如，MBS包含NHS-酯作为氨基反应基团和马来酰亚胺部分作为巯基反应基团。
还可以使用光活性异-双官能连接试剂，例如光活性苯基叠氮化物。一种这样的试剂SASD可以通过其NHS-酯基与其中带有连接的肽基的Mab或式I的化合物连接。共轭反应在pH7下在室温进行约10分钟。可以使用约1与约20的交联剂与所连接的化合物的摩尔比。
存在用作连接剂(-L-)的多种双官能连接剂，其已经具体地用于偶合小分子与单克隆抗体并且其中的许多是商购的。实例包括N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基硫代)丙酸酯(“SPDP”)、2-亚氨基硫戊环(2-IT)、3-(4-甲酰氨基苯二硫代)丙酰硫代亚氨酸酯(CDPT)、N-琥珀酰亚胺基-乙酰基硫代乙酸酯(SATA)、乙基-S-乙酰基-丙酰硫代亚氨酸酯(AMPT)和N-琥珀酰亚胺基-3-(4-甲酰氨基苯基二硫代)丙酸酯(SCDP)。使用这些连接剂制备免疫缀合物的方法详细描述在Cattel等人的“Toxin-Targeted Design for Anticancer Therapy II:Preparation and Biological Comparison of Different ChemicallyLinked Gelonin-Antibody Conjugates”,J.Pharm.Sci.,1993,82,699-704中，将该文献的全部公开内容引入本文参考。
V.使用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病
根据本发明的另一个实施方案，提供了治疗患有细胞增殖性疾病的个体的方法，包括对所述个体给予有效量的单独的或与药学可接受的载体组合的至少一种式I的化合物或其药学可接受的盐。
根据本发明的另一个实施方案，提供了诱导个体癌细胞的细胞凋亡的方法，包括对所述个体给予有效量的单独的或与药学可接受的载体组合的至少一种式I的化合物或其药学可接受的盐。
根据本发明的另一个实施方案，提供了治疗患有细胞增殖性疾病、特别是癌症的个体的方法，包括对所述个体给予有效量的单独的或与药学可接受的载体组合的至少一种式I-L-Ab的缀合物。
本发明还涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或式I-L-Ab的缀合物或其药学可接受的盐在药物中的应用。
本发明还涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或式I-L-Ab的缀合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗细胞增殖性疾病、特别是癌症或在诱导患有癌症的个体中肿瘤细胞的细胞凋亡的药物中的应用。
本发明的该方面的具体和优选的实施方案是这样的实施方案，其中治疗方法中使用的单独的或作为组合物组成部分或抗体缀合物成分的式I的化合物是本文提供的化合物和组合物描述中式I化合物的具体或优选的实施方案。
可以将本发明的化合物给予患有细胞增殖性疾病的个体(哺乳动物，包括动物和人类)，所述细胞增殖性疾病例如癌症、恶性和良性肿瘤、血管增殖性疾病、自身免疫疾病和纤维变性疾病。在本发明的一个具体的实施方案中，所治疗的个体是人。
认为所述化合物对广泛的肿瘤类型有效，包括、但不限于：卵巢癌；宫颈癌；乳腺癌；前列腺癌；睾丸癌；肺癌症；肾癌；结肠直肠癌；皮肤癌；脑癌；白血病，包括急性髓样白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴样白血病和慢性淋巴样白血病。
更具体地，可以用本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括、但不限于如下癌症：
心脏癌症，包括，例如肉瘤，例如，血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和脂肪肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤；
肺癌，包括，例如支气管原癌，例如，鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨错构瘤；和间皮瘤；
胃肠道癌，包括，例如食道癌症，例如鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，例如癌、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，例如导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤和胰腺瘤；小肠癌，例如腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤和纤维瘤；大肠癌，例如腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤和平滑肌瘤；
泌尿生殖道癌症，包括，例如肾癌，例如腺癌、Wilm氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道癌，例如鳞状细胞癌、过渡细胞癌和腺癌；前列腺癌，例如腺癌和肉瘤；睾丸癌，例如精细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维性瘤、腺瘤样肿瘤和脂肪瘤；
肝癌，包括，例如肝瘤，例如肝细胞癌；胆管上皮癌；肝母细胞瘤；血管肉瘤；肝细胞性腺瘤；和血管瘤；
骨癌，包括，例如成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶化纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
神经系统癌症，包括，例如头盖骨癌，例如骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤和变形性骨炎；脑膜癌，例如脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)和神经胶质瘤病；脑癌，例如星细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、许旺细胞瘤、视网膜母细胞瘤和先天性肿瘤；和脊髓癌，例如神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤和肉瘤；
妇科癌症，包括，例如子宫癌，例如子宫内膜癌；宫颈癌，例如宫颈癌和肿瘤前宫颈发育不良；卵巢癌，例如卵巢癌，包括严重浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、无类别癌、粒层-膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤和恶性畸胎瘤；外阴癌，例如鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤和黑素瘤；阴道癌，例如透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤和胚胎型横纹肌肉瘤；和输卵管癌，例如癌；
血液癌症，包括，例如血癌，例如急性髓性白血病、慢性髓样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；
皮肤癌症，包括，例如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；和
肾上腺癌，包括，例如神经母细胞瘤。
癌症可以是实体瘤，它们可以是转移的，也可以是未转移的。癌症还可以作为白血病、作为扩散组织出现。因此，本文提供的术语"肿瘤细胞"包括被上述疾病中的任一种侵害的细胞。
还认为所述化合物用于治疗非癌性细胞增殖性疾病，即特征在于良性指征的细胞增殖性疾病。这种疾病也可以称作“细胞增殖”或“过度增殖”，即身体以非典型升高的速率形成细胞。认为可用本发明化合物治疗的非-癌性细胞增殖性疾病包括，例如：新生儿血管瘤病、继发性进展性多发性硬化,动脉粥样硬化、慢性进行性骨髓变性性疾病、神经纤维瘤病、节细胞性神经瘤病、瘢痕疙瘩形成、佩吉特骨病、乳腺纤维囊性病、子宫肌瘤、佩罗尼氏病、迪皮特朗病、再狭窄、良性增生性乳腺疾病、良性前列腺增生症、X-连锁的淋巴细胞增殖性疾病(伴性淋巴增生综合征)、移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)、黄斑变性和视网膜病变、例如糖尿病视网膜病变和增生性玻璃体视网膜病变(PVR)。
认为可用本发明化合物治疗的其他非-癌性细胞增殖性疾病包括存在与升高的发展成癌性疾病风险相关的前癌淋巴组织增生细胞。许多非-癌性淋巴细胞增殖性疾病与潜伏病毒感染相关，例如EB病毒(EBV)和丙型肝炎。这些疾病通常作为良性病理学情况开始并且作为时间的函数发展成淋巴样瘤形成。
VI.本发明化合物的盐
本发明的化合物在被能够成盐的基团或原子适当取代时可以采用盐的形式。这种基团和原子是有机化学领域普通技术人员众所周知的。术语“盐”包括本发明化合物的游离酸或游离碱的加成盐。术语“药学可接受的盐”是指具有在制药应用中在用途范围内具有有限的毒性的盐。但是，药学不可接受的盐具有例如高结晶度这样的特性，其可用于实施本发明，例如，用于本发明化合物的合成、纯化或形成方法。
适合的药学可接受的酸加成的盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类型的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。药学不可接受的酸加成盐的实例包括，例如高氯酸盐和四氟硼酸盐。
本发明化合物的适合的药学可接受的碱加成的盐包括，例如金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，例如钙、镁、钾、钠和锌的盐。药学可接受的碱加成的盐还包括由碱性胺类制成的有机盐，例如N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。药学不可接受的碱加成的盐的实例包括锂盐和氰酸盐。
可以通过常规方式由相应的式I的化合物制备所有这些盐，例如，通过使适合的酸或碱与式I的化合物反应来进行。优选地，所述盐可以是结晶形式且优选通过使盐从适合的溶剂中结晶制备。本领域技术人员会了解如何制备和选择适合的盐形式，例如，如P.H.Stahl和C.G.Wermuth在Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(Wiley-VCH2002)中所述。
VII.药物组合物
本发明的化合物可以是与药学可接受的载体组合的药物组合物形式。在这种制剂中的活性成分或活性剂(即式I的化合物)可以占制剂的0.1-99.99重量百分比。“药学可接受的载体”是指与制剂的其他成分相容且对接受者无害的任意载体、稀释剂或赋形剂。
优选使用基于选择的给药途径和标准制药实践的药学可接受的载体给予活性剂。可以根据药物制剂领域中的标准实践将活性剂配制成剂型。参见Alphonso Gennaro编辑,Remington’s PharmaceuticalSciences,第18版(1990),Mack Publishing Co.,Easton,PA。适合的剂型可以包含，例如片剂、胶囊、溶液、胃肠外溶液、含片、栓剂或混悬液。
为了进行胃肠外给药，可以将活性剂与适合的载体或稀释剂混合，例如水、油(特别是植物油)、乙醇、盐水溶液、葡萄糖水溶液(葡萄糖)和相关糖溶液、甘油或二醇例如丙二醇或聚乙二醇。用于胃肠外给药的溶液优选包含活性剂的水溶性盐。还可以加入稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。适合的抗氧化剂包括亚硫酸盐、抗坏血酸、柠檬酸及其盐和EDTA钠。适合的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇。用于胃肠外给药的组合物可以采用水溶液或非水溶液、分散液、混悬液或乳剂的形式。
为了进行口服给药，可以将活性剂与一种或多种固体无活性成分合并，以制备片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒或其他适合的口服剂型。例如，可以将活性剂与至少一种赋形剂合并，例如填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、溶解延迟剂、吸收促进剂、湿润剂、吸附剂或润滑剂。根据一个片剂的实施方案，可以将活性剂与羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、甘露糖醇和淀粉合并，然后通过常规的压片方法形成片剂。
为得到对治疗细胞增殖性疾病有治疗益处的本发明化合物的具体剂量当然根据个体患者的具体情况决定，包括患者的大小、体重、年龄和性别、细胞增殖性疾病的性质和阶段、细胞增殖性疾病的侵害性和化合物的给药途径。
例如，可以使用约0.05-约50mg/kg/天的每日剂量，更优选约0.1-约10mg/kg/天。还关注较高或较低剂量，因为在一些病例中使用这些范围之外的剂量是必不可少的。例如，可以将每日剂量分成相等的每日2-4次剂量，每日给药。优选将组合物配制成单位剂型，每一剂量包含约1-约500mg，更典型地，约10-约100mg活性剂/单位剂量。术语“单位剂型”是指适合于作为单元剂量用于人体受试者和其他哺乳动物的物理分散单元，每个单元包含预定量的经计算可产生期望的治疗效果的活性物质与适合的药用赋形剂。
还可以配制本发明的药物组合物，以便提供其中的活性成分的缓释或控释，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素，以得到期望的释放特性，还可以使用其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣层、微粒、脂质体和/或微球。
一般而言，控释制剂是能够在以维持恒定药理学活性期望的时间期限的所需速率释放活性成分的药物组合物。这种剂型在预定的时间期限过程中提供药物供给，且由此将治疗范围的药物水平维持长于常规的非控释制剂的时间期限。
美国专利US5,674,533公开了液体剂型形式的用于给予有效的外周性镇咳药莫吉司坦的控释药物组合物。美国专利US5,059,595描述了通过在机体精神紊乱疗法中应用抵抗胃液的片剂的活性剂控释。美国专利US5,591,767描述了用于具有有效止痛特性的非类固醇抗炎药酮咯酸的液体储库透皮贴剂。美国专利US5,120,548公开了由可溶涨激活物组成的控释递药装置。美国专利US5,073,543描述了包含神经节苷脂-脂质体载体俘获的营养因子的控释制剂。美国专利US5,639,476公开了具有来源于疏水性丙烯酸聚合物水性分散体的包衣层的稳定控释制剂。已知生物可降解的微粒用于控释制剂。美国专利US5,733,566描述了释放抗寄生虫药组合物的聚合物微粒的应用。
可以通过各种诱导物刺激活性成分控释，例如pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。存在各种药物释放机制。例如。在一个实施方案中，控释成分可溶涨且形成足以在对患者给药后释放活性成分的多孔开口。在本发明上下文中的术语"控释成分"在本文中定义为一种或多种化合物，例如聚合物、聚合物基质、凝胶、渗透膜、脂质体和/或微球，其有利于药物组合物中的活性成分控释。在另一个实施方案中，控释成分是通过接触体内的水性环境、pH、温度或酶而诱导的生物可降解的。在另一个实施方案中，可以使用溶胶，其中将活性成分掺入溶胶基质，其在室温下为固体。将该基质植入患者，优选哺乳动物，其具有的体温高至足以诱导溶胶基质的凝胶形成，由此将活性成分释放入患者。
用于配制药物组合物的成分具有高纯度且基本上不含潜在有害的污染物(例如至少是国家食品级，一般至少为分析级且更典型地至少为药用级)。特别对人消费而言，优选在美国食品与药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)适用条例中定义的优质生产规范下制备或配制组合物。例如，适合的制剂可以是无菌的和/或基本上等渗的和/或完全符合美国食品与药品监督管理局的全部优质生产规范条例。
VIII.本发明化合物和组合物的给药途径
可以通过任意途径给予式I的化合物，包括口服、直肠、舌下和胃肠外给药。胃肠外给药包括，例如静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内(例如对膀胱)、真皮内、透皮、局部或皮下给药。本发明范围内还关注将药物以受控制剂滴注入患者体内，其中药物在随后的时间全身或局部释放。例如，药物位于控释储库中达到循环或在肿瘤生长的局部部位释放。
可以同时经相同或不同途径或在治疗过程中的不同时间时给予用于实施本发明的一种或多种化合物。可以将这些化合物在施用其他药物（包括其他抗增殖化合物）之前、与之同时或在其之后给予。
治疗可以进行根据需要确定期限长度，可以是单一的、不间断的期限或不连续的期限。治疗的临床医师会了解如何基于患者的响应增加、减少或中断治疗。根据一个实施方案，治疗进行约4-约16周。治疗方案可以根据需要重复进行。
IX.本发明化合物的异构现象
A.几何异构现象
式I的化合物具有烯烃双键。使用应用E和Z命名的命名法指定具有烯烃双键的化合物的立体化学。根据IUPAC1974Recommendations,Section E:Stereochemistry,Nomenclature ofOrganic Chemistry,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,第4版,1992,pp.127-38中所述的Cahn-Ingold-Prelog系统命名化合物，将该文献的全部内容引入本文参考。使用该命名法系统，根据一系列规则按照次序优先区分有关双键的4个基团，其中将不同官能团按等级排序。将具有位于双键同侧上的2个较高等级基团的异构体命名为Z，将另一个异构体命名为E，其中2个较高等级的基团位于双键的相对侧上。这一结果图示如下，其中双键取代基A的Cahn-Ingold-Prelog系统的优先性大于B，且A'的优先性大于B'。
Figure BDA0000462075640000591
认为根据本文所述方法制备的式I的化合物是其Z异构体形式，但可以如上所述被转化成其E异构体形式。因此，关注本文所述的每种化合物的E和Z异构体形式，且可以一般描述在化合物中，包括位于双键侧链上的“波状”键，例如：
Figure BDA0000462075640000601
这种一般性结构表示指定化合物可以具有E或Z构型，使得该化合物
Figure BDA0000462075640000602
可以被理解为上述提供的单一结构所述，位于双键侧链上的波状键的存在本身并非表示具有E和Z构型的化合物的不纯混合物。而正如本文另外部分中举出的，波状键的存在表示(E)、(Z)或键合连接波状键的碳原子的双键的构型的混合物。
B.旋光异构现象
可以理解，当或如果本发明的化合物包含一个或多个手性中心，则化合物以纯的对映体或非对映异构体形式或作为外消旋混合物形式存在或可以分离为它们。本发明由此包括本发明化合物的任意可能的对映体、非对映异构体、外消旋体或其混合物。
因存在手性中心产生的异构体包含不能重叠的镜像的异构体对，称作“对映体”。纯化合物的单一对映体是旋光的，即它们能够围绕平面偏振光平面旋转。根据Cahn-Ingold-Prelog系统命名单一对映体。一旦确定了4个基团的排序优先性，则分子定向，使得最低等级排序的基团向远离观察者的方向突出。然后，如果其他基团的下降的等级次序以顺时针方向进行，则将分子命名为(R)，如果其他基团的下降的等级次序按逆时针方向进行，则将分子命名为(S)。在如下实例中，Cahn-Ingold-Prelog等级次序为A>B>C>D。最低等级次序的原子D的方向远离观察者。
Figure BDA0000462075640000611
本发明是指包括非对映异构体及其拆分的、非对映体和对映体纯形式及其盐。可以通过已知的分离技术拆分非对映异构体对，包括正相和反相色谱法和结晶。
“分离的旋光异构体”是指基本上纯化自相应的相同式的旋光异构体的化合物。优选地，按重量计，分离的异构体至少约80%、更优选至少90%纯，甚至更优选至少98%纯，最优选至少约99%纯。
分离的旋光异构体可以通过众所周知的手性分离技术纯化自外消旋混合物。根据一种这样的方法，可以通过HPLC、使用适合的手性柱例如
Figure BDA0000462075640000613
家族系列柱中的成员(DaicelChemical Industries,Ltd.,Tokyo,Japan)将具有式I的结构的化合物或其手性中间体的外消旋混合物分离为99%wt.%纯的旋光异构体。所述柱根据制造商的说明操作。
C.转动异构现象
应理解，由于围绕酰胺键旋转受限(如下所示)的化学特性(即为C-N键提供一些双键特性的共振)，所以能够观察到单独的旋转异构体种类，甚至在一些情况下，能够分离这样的种类。还可以理解，一些结构成员，包括酰胺氮上的空间或取代基可以增强旋转异构体的稳定性，达到可以分离化合物的程度，但不确定作为单一稳定旋转异构体存在。本发明由此包括式I的任意可能的稳定旋转异构体。
Figure BDA0000462075640000612
实施例
提供下列实施例是为了示例本发明。如“一般方法”所述的合成方法描述了所确认的典型地有效地进行所示的合成。然而，本领域技术人员可以理解，对本发明任意指定的实施方案改变方法是必不可少的。例如，例如通过使用薄层色谱法或HPLC进行反应监测可以用于确定最佳反应时间。可以通过常规技术纯化产物，例如，所述常规技术根据所产生的副产物的量和化合物的物理特性改变。在实验室规模上，从适合的溶剂中重结晶、柱色谱、正相或反相HPLC或蒸馏是可以使用的全部技术。本领域技术人员可以理解如何改变反应条件以便在不进行过度实验的情况下合成本发明范围内任意指定的化合物。例如，参见A.I.Vogel等人的Vogel’s Textbook of Practical OrganicChemistry,Experimental Organic Chemistry:Standard and Microscale,L.M.Harwood等人(第2版,Blackwell Scientific Publications,1998)和Advanced Practical Organic Chemistry,J.Leonard,等人(第2版,CRC Press1994)。
合成实施例
实施例1:根据方案1的化合物B的一般制备
将巯基乙酸或巯基乙酸甲酯(1mole)加入到搅拌的氢氧化钠(2mole)在乙醇(30ml)中的溶液中，在室温搅拌5min。将化合物A(1mole)加入到上述溶液中，将该反应体系回流1h。通过TLC监测反应进程。完成时，将该反应混合物冷却至室温，倾入碎冰，然后用10N盐酸中和。通过过滤采集得到的固体，用水和己烷洗涤，干燥，得到化合物B。
根据该方法生产的典型化合物与其相关1H NMR特征和液相色谱质谱(LCMS)如表2中所示。
表2
Figure BDA0000462075640000631
实施例2:根据方案1的化合物C的一般制备
方法1:使用Zn/AcOH的还原环化：
将化合物B(8.6mmole)在圆底烧瓶中溶于90ml乙酸，同时搅拌5-10分钟。使用冰浴将该反应体系冷却至0℃。将Zn粉(14.4g)缓慢地加入到搅拌的反应体系中，同时始终维持温度在0℃。添加完成时，将该反应混合物维持在0℃再经过60分钟。随后将反应体系温至室温，再搅拌2小时。随后通过C盐垫过滤该反应体系。然后蒸发得到的滤液，得到化合物C。
方法2:使用Na2S2O4的还原环化：
将亚硫酸氢钠(10mmol)分部分加入(分4部分，间隔5min)到搅拌的化合物B(5mmol)在2:1乙醇:水(20-30ml)和三乙胺(20mmol)中的溶液中。在添加亚硫酸氢盐的过程中将反应温度保持在50℃。添加完成时，将该反应体系维持在50℃1.5小时，然后冷却至室温。随后加入3N HCl(20ml)，将该反应体系温至60℃。1小时后，将该反应混合物在剧烈搅拌下倾入碎冰(300g)。通过过滤收集形成的固体沉淀。随后用1:1乙醚/己烷洗涤固体，真空干燥，得到纯的C。
根据实施例2方法生产的典型化合物与其相关1H NMR特征和液相色谱质谱(LCMS)如表3中所示。
表3
Figure BDA0000462075640000641
Figure BDA0000462075640000651
实施例3:3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酰氯(化合物D,方案2)的制备
在10℃在氮气气氛中将氯磺酸(55.93g,0.48mole)加入到250mL圆底烧瓶中。向其中缓慢地加入4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮,(20g,0.12mole)，使得在添加过程中将反应温度维持在低于20℃。添加后，将该反应混合物在室温搅拌1.5h，然后加热至65℃再经过1小时。随后冷却该反应体系，倾入冰冷的水。形成固体沉淀，通过过滤收集。然后用水洗涤固体，干燥，得到23.6g标题化合物(75%收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.08(br s,NH),7.72-7.88(m,3H,Ar-H),3.68(s,2H,Ar-CH2)；m.p.:165-167℃；LC-MS(M+1):263.92
实施例4:7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮的制备
Figure BDA0000462075640000652
7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
方法1:
Zn-介导的磺酰化：
将Zn粉(1.3g,17mmol)加入到THF/水(2:1)150ml中，搅拌15min。在30min内将固体化合物D(5g,19mmol)加入到Zn THF/水混合物中，使得添加的放热可以受到控制。然后将不均匀溶液搅拌24h。随后通过C盐过滤该反应体系，收集滤液。然后用乙酸乙酯洗涤C盐垫。然后合并有机层，用无水Na2SO4干燥。过滤出干燥剂，减压蒸发滤液，得到化合物G，方案2，将其不经进一步表征或纯化使用。
将在THF/水(2:1)(70ml)中的2,6-二氯苄基溴(3.0g,39.6mmol)加入到上述Zn络合物中，在70℃搅拌5h。反应完成时，用冰冷水稀释该反应混合物，用2N HCl(5mL)猝灭，搅拌10min。白色固体沉淀。通过过滤收集沉淀，用冷水、冷甲醇(30ml)洗涤，然后干燥，得到3.5g7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(50%收率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.95(br s,1H,NH),7.16-7.80(m,6H,Ar-H),4.88(s,2H,Ar-CH2),3.46(s,2H,C2-H)；m.p.:244-246℃；LC-MS(M+1):387.96.
方法2:亚硫酸盐-介导的磺酰化：
将Na2HPO4(2.3g,20mmol)和Na2SO3(4.8g,38mmol)在30℃溶于100ml水。然后将该溶液加入到化合物D(5g,19mmol)中，导致形成乳状混悬液。将得到的混悬液加热至60℃，变成澄清溶液。将该反应体系在60℃搅拌16h。然后将在10ml丙酮中的2,6-二氯苄基溴(4.5g,19mmol)在15分钟内加入到该反应体系中。然后将该反应体系在60℃搅拌2小时。反应完成时，冷却反应容器，将反应体系倾入冰冷的水，搅拌1h。白色沉淀形成，通过过滤收集。用冷水和冷1:1水/丙酮混合物洗涤收集的固体。随后将得到的固体在60℃真空干燥过夜，得到6.8g(93%收率)白色的7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.98(br s,1H,NH),7.27-7.65(m,6H,Ar-H),4.95(s,2H,Ar-CH2),3.58(s,2H,C2-H)；m.p.:244-246℃；LC-MS(M+1):387.96.
实施例5:根据方案3的式I的化合物的一般制备方法
将式IV的化合物(1mmol)、式III的醛(1mmol)、三乙胺(4mmol)和乙酐(10ml)在氮气气氛中回流2h。将该反应混合物冷却至室温。减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化得到的残余物，得到式I的化合物。在一些情况中，在反应完成和/或反应体系冷却时形成固体沉淀。在任一情况中，通过过滤收集沉淀。随后用适合的溶剂洗涤过滤的固体，真空干燥，得到式I的化合物。
实施例6:本发明化合物另外的数据
使用上述一般方法制备本发明的化合物。下表4用编号鉴定了本发明的化合物和用于制备该化合物的原料苯并噻嗪酮和醛。表4还包括所鉴定的本发明化合物的1H NMR和LCMS峰。如表中举出的，用CDCl3或DMSO-d6记录1H NMR光谱。
Figure BDA0000462075640000691
Figure BDA0000462075640000701
Figure BDA0000462075640000711
Figure BDA0000462075640000721
Figure BDA0000462075640000731
Figure BDA0000462075640000741
Figure BDA0000462075640000751
Figure BDA0000462075640000781
Figure BDA0000462075640000791
Figure BDA0000462075640000801
实施例7:白血病和前列腺癌细胞的细胞毒性试验
通过Latham等人在Oncogene12:827-837(1996)中所述的测定法测定本发明化合物对肿瘤细胞的作用。将肿瘤细胞K562(慢性髓性白血病；白血病细胞系+ve，Bcr-Abl)或DU145(前列腺癌)以2.5x104细胞孔的细胞密度放入12-孔平皿。24小时后用溶于DMSO的0.01μM-100μM范围内的多种浓度的本发明化合物处理铺板的细胞。96小时后，在倒置显微镜Olympus CK-2下使用10x目镜检查培养板，通过物理观察注意到化合物活性。如果必要，通过对各孔胰蛋白酶化并且通过锥虫蓝排除、使用血小板计数器对活细胞进行计数测定活细胞的总数。将这些测定结果提供在下表5中。如果表5中提供了“下限”和“上限”值，则将IC50测定为在该范围内。当仅有“下限”值，而没有列出“上限”值时，IC50为小于或大于该值的值，正如表中举出的。
表5
Figure BDA0000462075640000821
实施例8:癌细胞的细胞毒性试验：(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
根据实施例7的测定方法测定化合物42(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮对表6中举出的前列腺(雄激素依赖性或非依赖性)、乳腺和胰腺癌细胞系的细胞毒性。在本试验中包括人间质干细胞系HMSC.hTERT化合物。结果表明尽管化合物42对癌细胞系具有毒性，但是它不导致正常人干细胞系中的细胞死亡，显示该化合物对癌细胞具有选择性。
表6
细胞系 肿瘤类型 IC50(μM)
DU-145 前列腺癌(不依赖雄激素) 0.16
LnCap 前列腺癌(雄激素依赖性) 0.25
MDA.MB-231 乳腺癌 0.12
MDA.MB-468 乳腺癌 0.2
BT-474 乳腺癌 0.2
MCF-7 乳腺癌 1.0
MiaPaca2 胰腺癌 0.09
HMSC.hTERT 人间质干细胞 >10
实施例9:用(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮抑制酪蛋白激酶2α
如下使用CK2亚单位CK2α和CK2α2测定化合物42抑制酪蛋白激酶2(CK2)活性的能力。将2.5纳克CK2α(人全长蛋白质；InvitrogenPV3248)、2.5ng包含氨基酸3-339)的CK2α形式或10ng CK2α2(人全长蛋白质；Invitrogen PV3624)稀释入激酶缓冲液(20mM Tris pH7.5、10mM MgCl2,0.01%NP-40、1mM EGTA、2mM DTT)，在室温与不同浓度的化合物42一起温育30分钟。通过添加1μg CK2底物α-突触核蛋白或40μM CK2合成肽底物(AnaSpec,San Jose,CA)、20μM冷ATP和20μCiγ-32P-ATP启动激酶反应。将该反应体系在30℃温育20分钟，通过添加2x Laemmle样品缓冲液终止反应，沸腾2分钟，通过12%丙烯酰胺SDS-PAGE拆分，进行放射自显影术。化合物42抑制CK2α的IC50为361.9nM。化合物42抑制CK2α2的IC50为83.1nM。
实施例10:用(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮抑制CDK9
如下测定化合物42抑制激酶CDK9活性的能力。将25纳克CDK9(人全长蛋白质；Invitrogen PV4335)稀释入激酶缓冲液(20mM TrispH7.5、10mM MgCl2、0.01%NP-40、1mM EGTA、2mM DTT)，在室温与不同浓度的化合物42一起温育30分钟。通过添加20μMCDK9/细胞周期蛋白K特异性合成肽底物(PDKtide,P10-58,SignalChem)、20μM冷ATP和20μCiγ-32P-ATP启动激酶反应。将该反应体系在30℃温育20分钟，通过添加0.5M o-磷酸终止反应。将10μl反应混合物点在P-30Filtermat(PerkinElmer)上，使用放射自显影术或phosphorimaging展开。化合物42抑制CDK9的IC50测定为93.68nM。
实施例11:用(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮抑制PIM1
如下测定化合物42抑制原癌基因pim活性的能力。将10纳克PIM1(人全长蛋白质；Invitrogen PV3503)稀释入激酶缓冲液(20mMTris pH7.5、10mM MgCl2、0.01%NP-40、1mM EGTA、2mM DTT)，在室温与不同浓度的化合物42一起温育30分钟。通过添加20μMPIM1特异性合成肽底物(K9肽；p70S6激酶底物；AnaSpec,San Jose,CA)、20μM冷ATP和20μCiγ-32P-ATP启动激酶反应。将该反应体系在30℃温育20分钟，通过添加0.5M o-磷酸终止反应。将10μl反应混合物点在P-30Filtermat(PerkinElmer)上，使用放射自显影术或磷显影（phosphorimaging）展开。化合物42抑制PIM1的IC50测定为226.1nM。
将本文引述的全部参考文献引入参考。本发明可以在不脱离其精神或本质属性的情况下以其他具体方式实施，因此，应参照待批权利要求而不是上述说明显示本发明的范围。

Claims (42)

1.式I的化合物或其盐：
Figure FDA0000462075630000011
其中
n是0、1或2；
R1选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基、-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C2-C6)烯基、-C(=O)-任选取代的芳基、-C(=O)(CH2)m-任选取代的芳基和-C(=O)(CH2)p-任选取代的杂芳基；
R2、R3和R4独立地选自-H、卤素、-CN、-NR10R11、-OH、-OR13、-(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-OC(=O)R12、-OC(=O)OR12、-C(=O)NR17R18、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SR13、-S(=O)R13、-S(=O)2R13、-OS(=O)2R13、-S(=O)qR15、-OS(=O)qR15、-S(=O)2NR17R18、-S(=O)NR17R18、任选取代的芳基、任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C9)杂环基、任选取代的(C2-C9)杂环基-(C1-C6)烷基、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-C(=NR14)NR14 2、-C(=N-OR14)NR14 2、-P(=O)(OR14)2和-OP(=O)(OR14)2；
Ar是任选取代的杂芳基、任选取代的(C10-C14)芳基或
Figure FDA0000462075630000021
其中
R5、R6、R7、R8和R9独立地选自-H、-OH、-OR13、-NO2、卤素、-CN、-NR10R11、-(CH2)mNR10R11、-O(CH2)mNR10R11、-(C1-C6)烷基、-(CH2)mO(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SR13、-S(=O)R15、-S(=O)2R15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR17R18、-OC(=O)R16、-OC(=O)OR12、-OC(=O)NR17R18、杂环基、任选取代的杂芳基、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-OS(=O)2R16、-C(=NR14)NR14 2、-C(=N-OR14)NR14 2、-P(=O)(OR14)2和-OP(=O)(OR14)2；
R10和R11各自独立地选自–H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-C(=O)R12、-C(=O)NR17R18、-C(=O)OR12、-C(=O)OR12、-C(=NR14)NR17R18、R13、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-C(=NR14)R15；或R10和R11与它们所连接的氮一起形成任选取代的(C2-C5)杂环；
R12各自独立地选自-(C1-C6)烷基和任选取代的芳基；
R13各自独立地选自任选取代的芳基和-(CH2)mR16；
R14各自独立地选自–H和-(C1-C6)烷基；或结合同一氮的两次出现的R14与它们所连接的氮原子一起形成(C2-C6)杂环；
R15各自独立地选自–H、-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基和NR14 2；
R16各自独立地选自-(C1-C6)烷基、-NR14 2和Ar1；
R17和R18各自独立地选自–H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、R13、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或R17和R18与它们所连接的氮一起形成任选取代的(C2-C5)杂环；
m每次出现时独立地是1、2、3、4或5；
p每次出现时独立地是0、1、2或3；
q每次出现时独立地是0、1或2；
任选取代的芳基、任选取代的(C10-C14)芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C9)杂环基、任选取代的(C2-C9)杂环基-(C1-C6)烷基和任选取代的(C2-C5)杂环各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NR14 2、-(CH2)mNR14 2、-O(CH2)mNR14 2、-NR14C(=O)(C1-C6)烷基、-NR14C(=O)O(C1-C6)烷基、-NR14C(=O)NR14 2、-NR14C(=NR14)NR14 2、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-OH、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(CH2)mO(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-SR14、-S(=O)R15、-S(=O)2R15、-NR14S(=O)2R15、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-C(=O)R14、-C(=O)OR14、-C(=O)NR14 2、-OC(=O)R14、-OC(=O)NR14 2、-OC(=O)O(C1-C6)烷基、-P(=O)(OR14)2、-OP(=O)(OR14)2、杂环基和杂芳基；
Ar1是式II的基团：
Figure FDA0000462075630000031
式II
其中R19、R20、R21、R22和R23独立地选自-H、-OH、-NO2、卤素、-CN、-NR10R11、-(CH2)mNR10R11、-O(CH2)mNR10R11、-(C1-C6)烷基、-(CH2)mO(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)全氟烷基、-(C1-C6)全氟烷氧基、-SH、-SR12、-S(=O)R15、-S(=O)2R15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR17R18、-OC(=O)R16、-OC(=O)OR12、-OC(=O)NR17R18、杂环基、任选取代的杂芳基、-NH(CH2)mC(=O)OR14、-OS(=O)2R16、-C(=NR14)NR14 2、-C(=N-OR14)NR14 2、-P(=O)(OR14)2和-OP(=O)(OR14)2；
条件是：
i)R2、R3或R4中至少一个不是氢；
ii)当R2、R3和R4中没有一个是-OR13、-NHR13、-SR13、-S(=O)R13或-S(=O)2R13，且Ar是
Figure FDA0000462075630000041
R6和R8中至少一个是–NO2且至少R7不是氢或卤素；和
iii)当Ar是任选取代的杂芳基且R2、R3或R4中没有一个是-OR13、-NHR13、-SR13、-S(=O)R13或-S(=O)2R13时，R1不是氢。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中n是0。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中Ar是任选取代的杂芳基或
Figure FDA0000462075630000042
4.权利要求3的化合物或其盐，其中R2、R3或R4中至少一个是-OR13、-NHR13、-SR13、-S(=O)R13或-S(=O)2R13。
5.权利要求4的化合物或其盐，其中R2、R3或R4中至少一个是-S(=O)2R13。
6.权利要求5的化合物或其盐，其中R13是-(CH2)mR16。
7.权利要求5的化合物或其盐，其中R3是-S(=O)2R13且R13是-(CH2)mR16。
8.权利要求7的化合物或其盐，其中R16是Ar1。
9.权利要求8的化合物或其盐，其中Ar1是2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二溴苯基、2,4-二溴苯基、2,5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,4-二溴苯基、3,5-二溴苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二碘苯基、2,4-二碘苯基、2,5-二碘苯基、2,6-二碘苯基、3,4-二碘苯基、3,5-二碘苯基、2-氯-3-溴苯基、2-氯-4-溴苯基、2-氯-5-溴苯基、2-氯-6-溴苯基、3-氯-4-溴苯基、3-氯-5-溴苯基、4-氯-5-溴苯基、2-溴-3-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、2-溴-5-氯苯基、3-溴-4-氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-5-氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氯-3-碘苯基、2-氯-4-碘苯基、2-氯-5-碘苯基、2-氯-6-碘苯基、3-氯-4-碘苯基、3-氯-5-碘苯基、4-氯-5-碘苯基、2-碘-3-氯苯基、2-碘-4-氯苯基、2-碘-5-氯苯基、3-碘-4-氯苯基、2-溴-3-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-6-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、4-溴-5-氟苯基、2-氟-3-溴苯基、2-氟-4-溴苯基、2-氟-5-溴苯基、3-氟-4-溴苯基、2-溴-3-碘苯基、2-溴-4-碘苯基、2-溴-5-碘苯基、2-溴-6-碘苯基、3-溴-4-碘苯基、3-溴-5-碘苯基、4-溴-5-碘苯基、2-碘-3-溴苯基、2-碘-4-溴苯基、2-碘-5-溴苯基、3-碘-4-溴苯基、2-氟-3-碘苯基、2-氟-4-碘苯基、2-氟-5-碘苯基、2-氟-6-碘苯基、3-氟-4-碘苯基、3-氟-5-碘苯基、4-氟-5-碘苯基、2-碘-3-氟苯基、2-碘-4-氟苯基、2-碘-5-氟苯基或3-碘-4-氟苯基。
10.权利要求9的化合物或其盐，其中Ar1是2,6-二氯苯基。
11.权利要求10的化合物或其盐，其中Ar是
Figure FDA0000462075630000061
12.权利要求11的化合物或其盐，其中所述化合物选自(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氯亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮。
13.权利要求10的化合物或其盐，其中Ar是任选取代的杂芳基。
14.权利要求13的化合物或其盐，其中所述化合物选自(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)亚甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-((2-吗啉代嘧啶-4-基)亚甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((1H-吲哚-3-基)亚甲基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((1H-吡咯-3-基)亚甲基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-2-((1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮。
15.权利要求3的化合物或其盐，其中R6和R8中至少一个是–NO2且至少R7不是氢或卤素。
16.权利要求15的化合物或其盐，其中所述化合物选自(Z)-乙酸4-((6-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-乙酰氧基-3-硝基亚苄基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-甲酸；(Z)-乙酸4-((7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((4-乙酰基-7-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-7-氟-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮。
17.权利要求9的化合物或其盐，选自(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4-二溴亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二溴苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二氟苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲酯；
(Z)-4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-7-((2,6-二甲基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-乙酸4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基酯；(Z)-2-亚苄基-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(3-氨基-4-甲氧基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氨基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-溴亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-甲基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲基酯；(Z)-2-((4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-2,6-二甲氧基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4-二氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(2,4,6-三氟亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)苯甲酸甲基酯；(Z)-4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯；(Z)-4-甲基苯磺酸4-((7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-亚基)甲基)-2-硝基苯基酯；(Z)-2-(4-(2H-四唑-5-基)亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；(Z)-2-(4-(苄基氧基)-3-硝基亚苄基)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；和(Z)-7-((2,6-二甲氧基苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮。
18.制备权利要求1的式I的化合物的方法，该方法包括：
使式III的醛
Figure FDA0000462075630000141
与式IV的化合物：
Figure FDA0000462075630000142
在反应混合物中缩合，其中Ar、R1、R2、R3、R4和n如权利要求1中所定义；且
从该反应混合物中分离权利要求1的式I的化合物或其盐。
19.权利要求18的方法，其中所述缩合在一种或多种酸酐和碱的存在下进行。
20.权利要求19的方法，其中所述酸酐是乙酐且所述碱是三乙胺。
21.权利要求21的方法，其中将所述反应混合物加热至回流。
22.权利要求18的方法，其中通过下列步骤制备所述式IV的化合物：
a)用氯磺酸使2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮官能化，得到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰氯或其衍生物；
b)使所述3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰氯与亚硫酸钠反应，得到反应性中间体；且
c)使所述反应性中间体与式V的化合物反应：
Figure FDA0000462075630000151
得到式IV的化合物，其中R19、R20、R21、R22和R23如权利要求1中所定义，且X是离去基团。
23.权利要求18的方法，其中通过下列步骤制备所述式IV的化合物：
a)用氯磺酸使2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮或其衍生物官能化，得到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰氯；
b)使所述3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰氯与Zn反应，形成反应性Zn络合物；且
c)使所述反应性Zn络合物与式V的化合物反应：
Figure FDA0000462075630000152
得到式IV的化合物，其中R19、R20、R21、R22和R23如权利要求1中所定义，且X是离去基团。
24.权利要求18的方法，其中通过下列步骤制备所述式IV的化合物：
a)使化合物A：
Figure FDA0000462075630000161
与HSCH2CO2R反应，其中R是H或(C1-C6)烷基且R2、R3和R4如权利要求1中所定义，形成化合物B：
Figure FDA0000462075630000162
b)还原化合物B的硝基，得到所述式IV的化合物。
25.权利要求24的方法，其中还原化合物B的硝基包括用Zn和乙酸处理化合物B。
26.权利要求25的方法，其中还原化合物B的硝基包括用Na2S2O4处理化合物B。
27.下式的抗体缀合物：
I-L-Ab，
或其盐，其中
I是如权利要求1中所定义的式I的化合物；
Ab是抗体；且
-L-是单键或共价连接所述式I的化合物与所述抗体的连接基。
28.权利要求27的抗体缀合物或其盐，其中所述抗体是单克隆抗体或单一特异性多克隆抗体。
29.权利要求28的抗体缀合物或其盐，其中所述抗体是肿瘤特异性抗体。
30.药物组合物，包含药学可接受的载体和权利要求1的式I的化合物或其药学可接受的盐。
31.药物组合物，包含药学可接受的载体和权利要求27的抗体缀合物或其药学可接受的盐。
32.治疗患有细胞增殖性疾病的个体的方法，包括对该患者给予有效量的至少一种权利要求1的式I的化合物或其药学可接受的盐。
33.权利要求32的方法，其中所述细胞增殖性疾病选自新生儿血管瘤病、继发性进展性多发性硬化、动脉粥样硬化、慢性进行性骨髓变性性疾病、神经纤维瘤病、节细胞性神经瘤病、瘢痕疙瘩形成、佩吉特骨病、乳腺纤维囊性病、子宫肌瘤、佩罗尼氏病、迪皮特朗病、再狭窄、良性增生性乳腺疾病、良性前列腺增生症、X连锁的淋巴细胞增殖性疾病、移植后淋巴细胞增殖性疾病、黄斑变性、视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、非癌性淋巴细胞增殖性疾病和癌症。
34.权利要求33的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
35.权利要求34的方法，其中所述化合物是(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮或其药学可接受的盐，并且在所述个体的癌细胞中一种或多种选自酪蛋白激酶2、细胞周期蛋白依赖激酶9和PIM1的激酶的活性受到抑制。
36.权利要求34的方法，其中所述癌症选自卵巢癌；宫颈癌；乳腺癌；前列腺癌；睾丸癌；肺癌；肾癌；结肠直肠癌；皮肤癌；脑癌；白血病，包括急性髓样白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴样白血病和慢性淋巴样白血病。
37.诱导患有癌症的个体中癌细胞的细胞凋亡的方法，包括对该个体给予有效量的至少一种权利要求1的式I的化合物或其药学可接受的盐。
38.权利要求37的方法，其中所述化合物是(Z)-7-((2,6-二氯苄基)磺酰基)-2-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮或其药学可接受的盐，并且在所述个体的癌细胞中一种或多种选自酪蛋白激酶2、细胞周期蛋白依赖激酶9和PIM1的激酶的活性受到抑制。
39.权利要求37的方法，其中所述癌细胞是肿瘤细胞。
40.权利要求39的方法，其中所述肿瘤细胞选自卵巢、宫颈、乳腺、前列腺、睾丸、肺、肾、结肠直肠、皮肤和脑的肿瘤细胞。
41.治疗患有细胞增殖性疾病的个体的方法，包括对该患者给予有效量的至少一种权利要求24的抗体缀合物或其药学可接受的盐。
42.诱导患有癌症的个体中癌细胞的细胞凋亡的方法，包括对该患者给予有效量的至少一种权利要求24的抗体缀合物或其药学可接受的盐。
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