CN101360748B

CN101360748B - c-MET抑制剂及其应用

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Publication number: CN101360748B
Application number: CN2006800516593A
Authority: CN
Inventors: D·劳弗; A·阿罗诺夫; 李磐; D·丹宁格; K·麦金蒂; D·斯塔默斯; J·科姆; M·斯图尔特
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2006-11-30
Publication date: 2012-05-30
Anticipated expiration: 2026-11-30
Also published as: ZA200804681B; CN101360748A

Abstract

本发明提供了可用作c-Met酪氨酸激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了含有本发明化合物的可药用组合物以及应用该组合物治疗各种增殖障碍的方法。

Description

c-MET抑制剂及其应用

技术领域

本发明涉及可用作c-Met抑制剂的化合物。本发明还提供了含有本发明化合物的可药用组合物以及应用该组合物治疗各种增殖障碍的方法。

发明背景

肝细胞生长因子(HGF)也称作扩散因子，是一种通过诱导有丝分裂和细胞运动而促进转化和肿瘤形成的多功能生长因子。进一步的，HGF通过各种信号通道刺激细胞运动和侵入来促进转移，为了产生细胞效应，HGF必须与其受体c-Met即受体酪氨酸激酶相结合。c-Met作为一种由50千道尔顿(kDa)α-亚单元和145kDaβ-亚单元组成的广泛表达的异二聚体蛋白(Maggiora等人，J.Cell Physiol.，173：183-186，1997)，其过度表达在占显著百分比的癌症人群中，并且在初期肿瘤和转移灶的转变过程中被放大。涉及c-Met过度表达的各种癌症包括但不限于胃腺癌、肾癌、小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-Met还涉及动脉粥样硬化和肺纤维化。

因此，非常需要开发出可用作c-Met蛋白激酶受体抑制剂的化合物。

发明概述

已发现本发明化合物及其可药用组合物可有效用作c-Met抑制剂。因此，本发明特征在于具有下式的化合物：

或者其可药用盐或前药，其中L^A、L^B、R^A、R^B和W各自如本文中定义。

本发明还提供了包括式I化合物和可药用载体、辅剂或媒介的药物组合物。此外，本发明提供了治疗患者中增殖疾病、病况或障碍或者减轻其严重性的方法，所述方法包括向该患者施用治疗学上有效剂量的式I化合物或其药物组合物。

附图详述

图1示出了制备本发明的三唑并噻二唑(式I-a和I-d化合物)的一般流程图。

图2示出了化合物2的合成。

图3示出了化合物5的合成。

图4示出了制备本发明的三唑并哒嗪(式I-b、式I-f和式I-b化合物)的一般流程图。式I-e化合物是其中R^C是氢的式I-b化合物。

图5示出了化合物175的合成。

图6示出了化合物190的合成。

图7示出了化合物206的合成。

图8示出了制备本发明的三唑并噻二嗪(式I-c和式I-g化合物)的一般流程图。式I-g化合物是其中R⁺⁺是氢的式I-c化合物。

图9示出了化合物541的合成。

发明详述

定义和一般命名法

除非另外指出，本文适用下面的定义。对于本发明目的而言，化学元素按照元素周期表CAS版和Handbook of Chemistry and Physics，75^th Ed.1994给出。此外，有机化学的一般原则描述在″OrganicChemistry，″Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999及″March′s Advanced Organic Chemistry，″5^th Ed.，Smith，M.B.和March，J.著，John Wiley & Sons，New York：2001中，在此将其全部内容引入作为参考。

如本文所述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，取代基例如前面一般性举例说明的或者是本发明的特定类型、亚类和种类。应该理解，短语″任选被取代的″可与短语″被取代或未被取代的″替代使用。一般来说，术语″取代的″前不管是否有术语″任选″均是指使用特定取代基中的基团替代所给结构中的一个或多个氢基团。除非另外指出，任选被取代的基团可以在该基团的每个可被取代的位置上具有取代基。当在所给结构中不止一个位置可以被不止一个选自特定基团中的取代基取代时，各个位置上的所述取代基可以相同或不同。

如本文所述，当术语″任选被取代的″位于某串名单之前时，所述术语是针对该串名单中后续全体可被取代的基团。例如，如果X是卤素；任选被取代的C_1-3烷基或苯基；则X可以是任选被取代的烷基或任选被取代的苯基。类似地，如果术语″任选被取代的″位于某串名单之后，除非另外指出，所述术语同样是针对前面名单中全体可被取代的基团。例如：如果X是卤素、C_1-3烷基或苯基，其中X任选被J^X取代，则C_1-3烷基和苯基均可以任选被J^X取代。正如本领域普通技术人员显而易见的是，不可能包括基团例如H、卤素、NO₂、CN、NH₂、OH或OCF₃在内，因为它们不是可被取代的基团。如果某取代基团或结构未被标记或定义为″任选被取代的″，则说明该取代基团或结构未被取代。

本发明所预期的取代基组合优选为那些导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。本文使用的术语″稳定的″是指在遭遇实现其制备、检测及优选回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的的条件时，不会发生实质性改变的化合物。在部分实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指当在40℃或更低的温度下、在不存在湿度或其它化学反应活性条件的情况下保持至少1周时，不会发生实质性改变的化合物。

本文使用的术语″脂族基″或″脂族基基团″是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链、被取代或未被取代的烃链。除非另外特别指明，脂族基基团含有l-20个碳原子。在部分实施方案中，脂族基基团含有1-10个碳原子。在其它实施方案中，脂族基基团含有1-8个碳原子。在其余实施方案中，脂族基基团含有1-6个碳原子，在其它实施方案中，脂族基基团含有1-4个碳原子。适宜的脂族基基团包括但不限于直链或支链、被取代或未被取代的烷基、烯基或炔基。脂族基基团的进一步实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。本文使用的术语″烷基″和前缀″烷-″包括直链和支链的饱和碳链。本文使用的术语″亚烷基″表示由直链或支链饱和烃除去两个氢原子得到的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、异亚丙基等。本文使用的术语″烯基″表示含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链烃基。本文使用的术语″炔基″表示含有一个或多个碳-碳叁键的单价直链或支链烃基。本文使用的术语″亚烷基(alkylidene)″表示二价直链烷基连接基团。

术语″环脂族基″(或″碳环″)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的非芳香性单环C₃-C₈烃或二环C₈-C₁₂烃，其具有单个与分子剩余部分相连的连接点，且其中所述二环环系中的任何一个单独环具有3-7元。适宜的环脂族基基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。脂族基基团的进一步实例包括环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。

本文使用的术语″杂环″、″杂环基″、″杂环脂族基″或″杂环的″是指其中一个或多个环成员是被独立选择的杂原子、且完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的非芳香性单环、二环或三环环系，其具有单个与分子剩余部分相连的连接点。在部分实施方案中，″杂环″、″杂环基″、″杂环脂族基″或″杂环的″基团具有其中一个或多个环成员为独立选自氧、硫、氮或磷中的杂原子的3-14个环成员，且环系中每个环含有3-8个环成员。

杂环的实例包括但不限于下述单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫吗啉代、3-硫吗啉代、4-硫吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；以及下述二环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并噻烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。

术语″杂原子″是指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫或磷的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或者杂环中的可取代的氮，例如N(位于3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(位于吡咯烷基中)或NR⁺(位于N-取代的吡咯烷基中)。

本文使用的术语″不饱和″是指具有一个或多个不饱和单元的基团。

本文使用的术语″烷氧基″或″烷硫基″是指通过氧(″烷氧基″)或硫(″烷硫基″)原子与主要碳链相连的前述烷基。

术语″卤代烷基″、″卤代烯基″和″卤代烷氧基″是指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或炔基。术语″卤素″是指F、Cl、Br或I。

单独或作为例如″芳烷基″、″芳烷氧基″或″芳氧烷基″的更大基团中一部分使用的术语″芳基″是指具有总共6-14个环成员、其中环系中至少一个环具有芳香性且环系中每个环含有3-7个环成员的单环、二环和三环碳环环系，其具有单个与分子剩余部分相连的连接点。术语″芳基″可以与术语″芳基环″替代使用。芳基环的实例包括苯基、萘基和蒽。

单独或作为例如″杂芳烷基″或″杂芳烷氧基″的更大基团中一部分使用的术语″杂芳基″是指具有总共5-14个环成员、其中环系中至少一个环具有芳香性、环系中至少一个环含有一个或多个杂原子且环系中每个环含有3-7个环成员的单环、二环和三环碳环环系，其具有单个与分子剩余部分相连的连接点。术语″杂芳基″可以与术语″杂芳基环″或术语″杂芳香的″替代使用。

杂芳基的其它实例包括下述单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基，以及下述二环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

在部分实施方案中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基、杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。位于芳基或杂芳基中不饱和碳原子上的适宜取代基包括：卤素；-R°；-OR°；-SR°；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；苯基(Ph)，任选被R°取代；-O(Ph)，任选被R°取代；-(CH₂)_1-2(Ph)，任选被R°取代；-CH＝CH(Ph)，任选被R°取代；-NO₂；-CN；-N(R°)₂；-NR°C(O)R°；-NR°C(S)R°；-NR°C(O)N(R°)₂；-NR°C(S)N(R°)₂；-NR°C(O)OR°；-NR°NR°C(O)R°；-NR°NR°C(O)N(R°)₂；-NR°NR°C(O)OR°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH₂C(O)R°；-C(O)OR°；-C(O)R°；-C(S)R°；-C(O)N(R°)₂；-C(S)N(R°)₂；-B(OR°)₂；-OC(O)N(R°)₂；-OC(O)R°；-C(O)N(OR°)R°；-C(NOR°)R°；-S(O)₂R°；-S(O)₃R°；-S(O)₂N(R°)₂；-S(O)R°；-NR°S(O)₂N(R°)₂；-NR°S(O)₂R°；-N(OR°)R°；-C(＝NH)-N(R°)₂；-(CH₂)_0-2NHC(O)R°；-L-R°；-L-N(R°)₂；-L-SR°；-L-OR°；-L-(C_3-10环脂族基)、-L-(C_6-10芳基)、-L-(5-10元杂芳基)、-L-(5-10元杂环基)、氧代、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、-L-NO₂、-L-CN、-L-OH、-L-CF₃；或者位于相同碳或不同碳上的两个取代基一起与和它们相连的碳或间隔碳形成5-7元饱和、不饱和或部分饱和环，其中L是C_1-6亚烷基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR°-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR°-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NR°CO-、-NHC(O)O-、-NR°C(O)O-、-S(O)₂NH-、-S(O)₂NR°-、-NHS(O)₂-、-NR°S(O)₂-、-NHC(O)NH-、-NR°C(O)NH-、-NHC(O)NR°-、-NR°C(O)NR°、-OC(O)NH-、-OC(O)NR°-、-NHS(O)₂NH-、-NR°S(O)₂NH-、-NHS(O)₂NR°-、-NR°S(O)₂NR°-、-S(O)-或-S(O)₂-替代，其中R°每次出现时独立地选自氢、任选被取代的C_1-6脂族基、未被取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基或-CH₂(Ph)，或者两次出现在相同或不同取代基上的R°一起与和每个R°基团相连的原子形成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-至8-元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子。R°中脂族基基团上的任选取代基选自-NH₂、-NH(C_1-4脂族基)、-N(C_1-4脂族基)₂、卤素、C_1-4脂族基、-OH、-O(C_1-4脂族基)、-NO₂、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4脂族基)、-O(卤代C_1-4脂族基)、或卤代C_1-4脂族基，其中R°的每个前述C_1-4脂族基基团未被取代。

在部分实施方案中，脂族基或杂脂族基基团或者非芳香杂环可以含有一个或多个取代基。脂族基或杂脂族基基团或者非芳香杂环中饱和碳上的适宜取代基选自前面针对芳基或杂芳基中不饱和碳所列举的取代基，此外还包括下述：＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)O(烷基)、＝NNHS(O)₂(烷基)或＝NR^*，其中每个R^*独立地选自氢或任选被取代的C_1-8脂族基。R^*中脂族基基团上的任选取代基选自-NH₂、-NH(C_1-4脂族基)、-N(C_1-4脂族基)₂、卤素、C_1-4脂族基、-OH、-O(C_1-4脂族基)、-NO₂、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4脂族基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4脂族基)、-C(O)N(C_1-4脂族基)₂、-O(卤代-C_1-4脂族基)和卤代(C_1-4脂族基)，其中R^*的每个前述C_1-4脂族基基团未被取代；或者相同氮上的两个R^*一起与氮形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-8元杂环基或杂芳基环。

在部分实施方案中，非芳香性杂环中氮上的任选取代基包括-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-C(O)OR⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-S(O)₂R⁺、-S(O)₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂或-NR⁺S(O)₂R⁺；其中R⁺是氢、任选被取代的C_1-6脂族基，任选被取代的苯基、任选被取代的-O(Ph)、任选被取代的-CH₂(Ph)、任选被取代的-(CH₂)_1-2(Ph)；任选被取代的-CH＝CH(Ph)；或未被取代的具有1-4个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的5-6元杂芳基或杂环，两次出现在相同取代基或不同取代基上的R⁺一起与和每个R⁺基团相连的原子形成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子。R⁺中脂族基基团或苯基环上的任选取代基选自-NH₂、-NH(C_1-4脂族基)、-N(C_1-4脂族基)₂、卤素、C_1-4脂族基、-OH、-O(C_1-4脂族基)、-NO₂、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4脂族基)、-O(卤代(C_1-4脂族基))或卤代(C_1-4脂族基)，其中R⁺的每个前述C_1-4脂族基基团未被取代。

如上所述，在部分实施方案中，独立出现两次的R°(或R⁺或者本文中类似定义的任意其它变量)可以一起与和每个变量相连的原子形成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或3-8-元环烷基环。独立出现两次的R°(或R⁺或者本文中类似定义的任意其它变量)一起与和每个变量相连的原子形成示例性环包括但不限于下述：a)和相同原子相连的独立出现两次的R°(或R⁺或者本文中类似定义的任意其它变量)一起与该原子形成环例如N(R°)₂，其中出现两次的R°与氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；以及b)和不同原子相连的独立出现两次的R°(或R⁺或者本文中类似定义的任意其它变量)一起与这两个原子形成环例如

其中苯基被出现两次的OR°取代。这些出现两次的R°与和它们相连的氧原子一起形成稠合的6-元含氧环：

应该理解，独立出现两次的R°(或R⁺或者本文中类似定义的任意其它变量)一起与和每个变量相连的原子可以形成各种其它的环，前面详细描述的实例并不意味着起限制作用。

在部分实施方案中，烷基或脂族基链中的亚甲基单元任选被其它原子或基团替代。这类原子或基团的实例可以包括但不限于：-NR°-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR°-、-C(＝N-CN)、-NR°CO-、-NR°C(O)O-、-S(O)₂NR°-、-NR°S(O)₂-、-NR°C(O)NR°-、-OC(O)NR°-、-NR°S(O)₂NR°-、-S(O)-或-S(O)₂-，其中R°如本文中定义。除非另外特别指明，所述任选的替代可以形成化学上稳定的化合物。任选的原子或基团替代可以同时出现在链中或者链的任何一端；也就是说位于连接点上和/或末端。两个任选的替代还可以彼此相邻于链中，使得形成化学上稳定化合物。除非另外特别指明，如果该替代出现在末端，则替代原子与末端上的H相连。例如，如果-CH₂CH₂CH₃中的一个亚甲基单元任选被-O-替代，则所得到的化合物可以是-OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或-CH₂CH₂OH。

如本文所述，从取代基向多环环系中一个环的中心引出的键(如下所示)表示取代基取代在该多环环系中任意一个环上的任何一个可被取代的位置上。例如，图a表示可以在图b所示的任何一个位置上取代。

图a 图b

上述还适用于与任选的环系相稠合的多环环系(后者用虚线表示)。例如，在图c中，X是环A和环B的任选取代基。

图c

然而，如果多环环系中的两个环各自具有由每个环中心引出的不同取代基，除非另外特别指明，则每个取代基仅仅表示在与其相连的环上的取代。例如，在图d中，Y仅仅是环A的任选取代基，X仅仅是环B的任选取代基。

图d

除非另外指出，本文所述的结构还意味着包括该结构的各种异构形式(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))；例如，针对各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物均包括在本发明范围内。

本文使用的术语″保护基团″表示用于保护官能基团在合成过程中不遭受不希望的反应的基团，例如醇、胺、羧基、羰基等。常用的保护基团公开在Greene和Wuts，Protective Groups In OrganicSynthesis，3^rd Edition(John Wiley & Sons，New York，1999)中，在此将其引入作为参考。氮保护基团的实例包括酰基、芳酰基或氨甲酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯代丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和手性助剂例如被保护或未被保护的D、L或D，L-氨基酸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺酰基例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨甲酸酯基团例如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧基、芴基-9-甲氧羰基、环戊氧羰基、金刚烷氧羰基、环己氧羰基、苯硫代羰基等，芳烷基例如苄基、三苯基甲基、苄氧甲基等和甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基团是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。

本文使用的术语″前药″是指在体内转化为式I、I-a、I-b或I-c化合物或者表1、2或3中所列化合物的化合物。这类转化可以通过例如在血液中水解或在血液或组织中将前药形式酶促转化为母体形式而实现。本发明化合物的前药例如是酯。可用作本发明中前药的酯是苯基酯、脂族基(C₁-C₂₄)酯、酰氧甲基酯、碳酸酯、氨甲酸酯和氨基酸酯。例如，含有OH的本发明化合物可以在该位置上酰化成其前药形式。其它前药形式包括磷酸酯，例如由磷酸化母体化合物中的OH基团得到的磷酸酯。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14，the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche著，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987和Judkins等人，Synthetic Communications 26(23)：4351-4367，1996中提供了有关前药的详细讨论，在此将其引入作为参考。

除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构形式落入本发明范围内。此外，除非另外指出，本文所述结构还意味着包括区别仅仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代、或者碳被¹³C-或¹⁴C-替代的具有本发明结构的化合物落入本发明范围内。这类化合物可用作生物学测定中的分析工具或探针。

对本发明化合物的描述

本发明特征在于具有下式的化合物：

或者其可药用盐或前药，其中

W是-S-、-C(R^C)＝C(R^C)-或-C(R⁺⁺)₂S-；

L^A是C_1-2亚烷基，任选被1-4个R^LA取代，其中所述亚烷基的一个或两个碳任选被-O-、-N(R⁺⁺)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替代；以及每个R^LA独立地选自-OR⁺⁺、-O(卤代(C_1-4脂族基))、-SR⁺⁺或C_1-4脂族基，其中每个任选被至多3个独立地选自卤素、-OH、-OR⁺⁺、-SR⁺⁺、-NO₂、-CN、-N(R⁺⁺)₂中的取代基取代；或者位于相同碳原子上的两个R^LA一起是＝O、＝S、＝NN(R⁺⁺)₂、＝NNHC(O)(R⁺⁺)、＝NNHC(O)OR⁺⁺、＝NNHS(O)₂(R⁺⁺)或＝N(R⁺⁺)；或者位于相同碳上的两个R^LA一起形成C_3-5环烷基、亚乙二氧基或亚乙二硫基；

R^A选自：

每个R^A2和R^A6独立地选自氢、卤素、-CN、-C(O)OR⁺⁺、-C(O)R⁺⁺、-C(O)N(R⁺⁺)₂、-C(S)N(R⁺⁺)₂、-C(NH)N(R⁺⁺)₂、-OR⁺⁺、-O(卤代(C_1-4脂族基))、-OC(O)N(R⁺⁺)₂、-SR⁺⁺、-NO₂、-N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺)、-N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)C(O)OR⁺⁺、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)R⁺⁺、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)OR⁺⁺、-N(R⁺⁺)S(O)₂N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)S(O)₂R⁺⁺、-S(O)₂R⁺⁺、-S(O)₂N(R⁺⁺)₂、-S(O)R⁺⁺和C_1-4脂族基，其任选被独立地选自卤素、-OR⁺⁺、-SR⁺⁺、-NO₂、-CN、-N(R⁺⁺)₂或-N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺)中的取代基取代；

R^A3是R^Ar；或者R^A3、R^A4与和它们相连的碳形成任选被至多4个独立出现的R^Ar取代的6元芳基环或者含有至少一个O、N或S的5-6元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环任选被至多3个独立出现的R^Ar取代；

R^A4是-OH、-B(OR^*)₂、-SR^*、-N(R^*)₂、-N(R^*)C(O)R^*、-N(R^*)C(O)N(R^*)₂、-N(R^*)C(O)OR^*、-N(R^*)N(R^*)C(O)R^*、-N(R^*)N(R^*)C(O)N(R^*)₂、-N(R^*)N(R^*)C(O)OR^*、-N(R^*)S(O)₂N(R^*)₂、-N(R^*)S(O)₂R^*、-C(O)OR^*、-C(O)N(R^*)₂；

R^A5是氢或R^Ar；

L^B是R^B和与L^B相连的碳之间的共价键或者是饱和或不饱和C_1-4亚烷基链，其任选被至多5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4脂族基、卤代(C_1-4脂族基)、-OR⁺⁺、-O(卤代(C_1-4脂族基))、-NO₂、-CN、-C(O)OR⁺⁺、-C(O)N(R⁺⁺)₂或-N(R⁺⁺)₂，其中所述亚烷基链中的至多两个饱和碳任选被-C(O)-、-C(O)N(R⁺⁺)-、-C(O)N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)-、-C(O)O-、-N(R⁺⁺)-、-N(R⁺⁺)C(O)-、-N(R⁺⁺)C(O)O-、-N(R⁺⁺)S(O)₂-、-N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)-、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)-、-O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R⁺⁺)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂N(R⁺⁺)-替代；

R^B是卤素、NH₂或C_1-8脂族基基团，任选被R取代；6-10元芳基环；3-7元碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-1O元杂芳基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的3-10元杂环基环；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基环任选被至多5个独立出现的R^Ar取代；

每个R^C独立地是-CN、-NO₂、R⁺⁺或-O(C_1-4脂族基)；

R是卤素、-R°、-OR°、-SR°、-OC(O)(C_1-8脂族基)、任选被R°取代的Ph、任选被R°取代的-O(Ph)、任选被R°取代的-CH₂(Ph)、任选被R°取代的-CH₂CH₂(Ph)、-NO₂、-CN、-N(R°)₂、-NR°C(O)R°、-NR°C(O)N(R°)₂、-NR°C(O)OR°、-NR°NR°C(O)R°、-NR°NR°C(O)N(R°)₂、-NR°NR°C(O)OR°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH₂C(O)R°、-C(O)OR°、-C(O)R°、-C(O)N(R°)₂、-0C(O)N(R°)₂、-S(O)₂R°、-S(O)₂N(R°)₂、-S(O)R°、-NR°S(O)₂N(R°)₂、-NR°S(O)₂R°、-C(＝S)N(R°)₂、-C(＝NH)-N(R°)₂或-(CH₂)_yNHC(O)R°，其中y是1-4；或者相同碳上的两个R一起是＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)O(C_1-8脂族基)、＝NNHS(O)₂(C_1-8脂族基)或＝NR^*；

每个R^Ar独立地选自卤素、-R°、-0R°、-SR°、-OC(O)(C_1-8脂族基)、任选被至多5个独立出现的-R°取代的Ph、任选被至多5个独立出现的-R°取代的-CH₂(Ph)、任选被至多5个独立出现的-R°取代的-(CH₂)_y(Ph)、-NO₂、-CN、-N(R°)₂、-NR°C(O)R°、-NR°C(O)N(R°)₂、-NR°C(O)OR°、-NR°NR°C(O)R°、-NR°NR°C(O)N(R°)₂、-NR°NR°C(O)OR°、-C(O)CH₂C(O)R°、-C(O)OR°、-C(O)R°、-C(O)N(R°)₂、-OC(O)N(R°)₂、-S(O)₂R°、-S(O)₂N(R°)₂、-S(O)R°、-NR°S(O)₂N(R°)₂、-NR°S(O)₂R°、-C(S)N(R°)₂、-C(NH)N(R°)₂和-(CH₂)_yNHC(O)R°，其中y是1-4；或者两个相邻的R^Ar基团一起是1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；

每个R⁺⁺独立地是氢或C_1-4脂族基；

每个R^*独立地是氢或C_1-8脂族基，任选被至多5个独立出现的-NH₂、-NH(C_1-4脂族基)、-N(C_1-4脂族基)₂、卤素、C_1-4脂族基、-OH、-O(C_1-4脂族基)、-NO₂、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4脂族基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4脂族基)、-C(O)N(C_1-4脂族基)₂、-O(卤代(C_1-4脂族基))或卤代(C_1-4脂族基)取代；或者相同氮上的两个R^*一起与氮形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-8元杂环基或杂芳基环；

每个R°独立地是氢、任选被取代的C_1-6脂族基、未被取代的5-6元杂芳基或杂环、-Ph或-O(Ph)，其中所述R°中任选被取代的脂族基上的每个取代基独立地是-NH₂、-NH(C_1-4脂族基)、-N(C_1-4脂族基)₂、卤素、C_1-4脂族基、-OH、-O(C_1-4脂族基)、-NO₂、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4脂族基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4脂族基)、-C(O)N(C_1-4脂族基)₂、-O(卤代(C_1-4脂族基))或卤代(C_1-4脂族基)；或者相同氮上的两个R°一起与氮形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-8元杂环基或杂芳基环；以及

条件是当L^AR^A是-S-CH₂-吡啶基时，L^BR^B不是-S-CH₂-吡啶基。

在一方面，式I化合物是具有下式的三唑并噻二唑：

在另一方面，式I化合物是具有下式的三唑并哒嗪：

在一实施方案中，R^C是氢。

在又一方面，式I化合物是具有下式的三唑并噻二嗪：

在一实施方案中，R⁺⁺是氢。

在另一实施方案中，对于任意的式I、I-a、I-b或I-c化合物，L^A选自：C_1-2亚烷基，任选被1-4个R^LA取代，其中所述亚烷基中的一个或两个碳任选被-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替代；以及每个R^LA独立地选自-OR⁺⁺、-O(卤代(C_1-4脂族基))、-SR⁺⁺和C_1-4脂族基，其中的每个任选被至多3个独立地选自卤素、-OH、-OR⁺⁺、-SR⁺⁺、-NO₂、-CN、-N(R⁺⁺)₂中的取代基取代；或者相同碳原子上的两个R^LA一起是＝O、＝S、＝NN(R⁺⁺)₂、＝NNHC(O)(R⁺⁺)、＝NNHC(O)OR⁺⁺、＝NNHS(O)₂(R⁺⁺)或＝N(R⁺⁺)；或者相同碳原子上的两个R^LA一起形成C_3-5环烷基、亚乙二氧基或亚乙二硫基。其实例包括下述连接基团：

在针对任意的式I、I-a、I-b或I-c化合物的一实施方案中，R^A选自：

在针对任意的式I、I-a、I-b或I-c化合物的另一实施方案中，R^A选自：

对于其中R^A含有二环环系的式I、I-a、I-b或I-c化合物而言，R^A3、R^A4与和它们相连的碳任选形成选自下述的杂环基或杂芳基环：

其中R^A所定义的环的4-位如上所示，以及

每个R^A7独立地是氢、-R°、-N(R°)₂、-NR°C(O)R°、-NR°C(O)N(R°)₂、-NR°CO₂R°、-C(O)CH₂C(O)R°、-CO₂R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)R°、-C(O)N(R°)₂、-S(O)₂R°、-C(＝S)N(R°)₂、-C(＝NH)-N(R°)₂或-(CH₂)_yNHC(O)R°；

每个R^A8独立地是氢、卤素、-CN、-CO₂R⁺⁺、-C(O)R⁺⁺、-C(O)N(R⁺⁺)₂、-C(S)N(R⁺⁺)₂、-C(NH)N(R⁺⁺)₂、-OR⁺⁺、-O(卤代(C_1-4脂族基))、-OC(O)N(R⁺⁺)₂、-SR⁺⁺、-NO₂、-N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺)、-N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)CO₂R⁺⁺、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)R⁺⁺、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)CO₂R⁺⁺、-N(R⁺⁺)SO₂N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)SO₂R⁺⁺、-S(O)₂R⁺⁺、-SO₂N(R⁺⁺)₂、-S(O)R⁺⁺或C_1-4脂族基基团，其任选被独立地选自卤素、-OR⁺⁺、-SR⁺⁺、-NO₂、-CN、-N(R⁺⁺)₂或-N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺)中的取代基取代；以及

每个R^A9独立地是氢、F、Cl、C_1-4脂族基或卤代(C_1-4脂族基)。

在一实例中，R^A是

且R^A4是OH。

在另一实例中，R^A选自：

在针对任意的式I、I-a、I-b或I-c化合物的另一实施方案中，L^B是共价键、-CH₂-或-N(R^*)-。

在针对任意的式I、I-a、I-b或I-c化合物的另一实施方案中，R^B选自：

其中每个R^B1和R^B2独立地是氢或R^Ar。

L^BR^B基团的实例包括下述：

在另一方面，本发明特征在于选自表1、2或3所列举化合物中的化合物。

表1.式Ia化合物

表3.式I或I-c化合物

本发明化合物的组合物、制剂和给药

根据另一方面，本发明特征在于药物组合物，其中含有式I、I-a、I-b或I-c化合物或者表1-3中列举化合物和可药用载体、辅剂或媒介。化合物在本发明组合物中的用量为使得足以有效地可检测地抑制生物学样本或患者中的蛋白激酶、特别是c-Met。术语″c-Met″与″cMet″、″MET″、″Met″或者本领域技术人员已知的其它命名同义。优选将本发明组合物配制用于施用至需要该组合物的患者。更优选将本发明组合物配制用于向患者口服给药。

本文使用的术语″患者″是指动物，优选哺乳动物，最优选人。

还应该理解，部分的本发明化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者适合的话以其可药用衍生物的形式存在用于治疗。根据本发明，可药用衍生物包括但不限于可药用的前药、盐、酯、这类酯的盐或者任何的其它加成物或衍生物，其在向有需要的患者给药后能够直接或间接地提供在本文中以其它方式描述的化合物或者其代谢物或残余物。

本文使用的术语″可药用盐″是指落入合理医学判断范畴、适合用于与人和低级动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的效益/风险比例相匹配的盐。″可药用盐″是指本发明化合物的任何无毒性盐或酯，在向受体给药后能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。本文使用的术语″其具有抑制活性的代谢物或残余物″是指其同样是c-Met抑制剂的代谢物或残余物。

可药用盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977中详细描述了可药用盐，在此将其引入作为参考。本发明化合物的可药用盐包括由适宜的无机和有机酸和碱得到的盐。可药用的无毒性酸加成盐的实例有与无机酸或有机酸或者使用本领域已知的其它方法例如离子交换形成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它的可药用盐包括己二酸酯、藻酸酯、抗坏血酸酯、天冬氨酸酯、苯磺酸酯、苯甲酸酯、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸酯、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一碳酸盐、戊酸盐等。由适宜碱得到的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还预期将本文所公开化合物的任何碱性含氮基团季铵化。水或油可溶性或可分散性产物可以通过这类季铵化得到。代表性碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。如果适合的话，其它可药用盐包括使用各种抗衡离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、C_1-8磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒性铵盐、季铵盐和胺阳离子。

如上所述，本发明的可药用组合物还包括可药用载体、辅剂或媒介，本文使用的可药用载体、辅剂或媒介视所需的特定剂型需要，包括任意的各种溶剂、稀释剂或其它液体媒介、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005，D.B.Troy，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia著以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan著，1988-1999，Marcel Dekker，New York中公开了用于配制可药用组合物的各种载体及其制备的已知技术，在此将其全部内容引入作为参考。任何常规载体媒介除与本发明化合物不相配伍，例如产生任何不希望的生物学效应或者以其它方式与可药用组合物中的任意其它组分以不利的方式相互作用的情况外，其使用也预期落入本发明范围内。

部分可用作可药用载体的材料实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵凝脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯化混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；赋型剂例如可可脂和栓剂蜡；油类例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇或聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏(Ringer′s)溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒性可配伍润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂，根据配制人员判断也可以存在于组合物中。

本发明的组合物可以通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻内、颊内、阴道内或通过植入药库给药。本文使用的术语″肠胃外″包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、体内和颅内注射或输注技术。优选将组合物通过口服、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以按照本领域已知的技术，使用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂制备。无菌可注射制剂还可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。在可使用的可接受媒介和溶剂中，有水、林格氏(Ringer′s)溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油通常用作溶剂或助悬媒介。

为了实现上述目的，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单或二酯。作为天然可药用油类形式的脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制可药用剂型包括乳剂和混悬剂中的类似分散剂。通常用于制备可药用固体、液体或其它剂型的其它常用表面活性剂例如吐温类、司盘类及其它乳化剂或生物利用度促进剂，也可用于实现制剂的上述目的。

本发明的可药用组合物可以以任何口服可接受的剂型形式口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、含水混悬剂或溶液剂。在用于口服用途的片剂情形中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，可使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用要求水混悬剂时，将活性成分与乳化和助悬剂混合。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，本发明的可药用组合物还可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。后者可以通过将各种成分与适宜的无刺激性赋型剂混合制备，所述赋型剂在室温下为固体但是在直肠温度下为液体，从而可以在直肠中熔化以释放出药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的可药用组合物还可以通过局部给药，特别是当治疗目标包括局部施用可方便达到的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道疾病。针对每种区域或器官，可以方便地制备得到适宜的局部制剂。

用于下肠道的局部给药可以以直肠栓剂(见上)或适宜的灌肠制剂形式实现。还可以使用局部经皮贴剂。

对于局部给药，可以将可药用组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适宜软膏剂形式。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，还可以将可药用组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种可药用载体中的活性成分的适宜洗剂或乳剂形式。适宜的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、棕榈醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

对于眼用，可以将可药用组合物配制成例如在等渗、介导过pH的无菌盐水或其它水溶液中的微粒化混悬剂，或者优选在等渗、介导过pH的无菌盐水或其它水溶液中的水溶液剂，同时使用或不使用防腐剂例如氯化苄铵。或者，对于眼用，可以将可药用组合物配制在软膏剂中，例如矿脂。本发明的可药用组合物还可以通过鼻内喷雾剂或吸入剂给药。这类组合物按照药学制剂领域熟知的技术制备，可以制备成在盐水中的溶液剂形式，使用苄醇或其它适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规助溶剂或分散剂。

最优选将本发明的可药用组合物配制用于口服给药。

用于口服给药的液体剂型包括但不限于可药用的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、助溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽、落花生、玉米、芽孢、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃基醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括辅剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和加香剂。

可注射制剂例如无菌注射水或油混悬剂可以按照已知技术，使用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。可使用的可接受媒介和溶剂有水、林格氏(Ringer′s)溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外无菌、非挥发油通常也可以用作溶剂或助悬媒介。为了实现上述目的，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单-或二酯。此外，脂肪酸例如油酸也可以用于制备注射剂。

注射制剂可以通过例如借助防细菌过滤器过滤或者加入无菌固体组合物形式的灭菌剂灭菌，其中灭菌剂在使用前可以溶解或分散于无菌水或其它无菌注射媒介中。

为了延长本发明化合物的疗效，通常需要减慢化合物通过皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用具有低水溶性的结晶或无定型物质的液体悬浮液实现。这样的话，化合物的吸收速率取决于其溶出速率，而后者又取决于结晶大小和结晶形式。或者，将化合物溶解或悬浮于油媒介中也可以实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射药库形式通过在可生物降解聚合物例如多乳酸化合物-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微包囊基质而制得。根据化合物与聚合物的比例以及所使用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。药库式注射制剂还可以通过将化合物包囊在适合机体器官的脂质体或微乳剂中制备。

通过直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，后者可以通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋型剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备，其在环境温度下为固体，但是在机体温度下成为液体，从而可以在直肠或阴道腔中熔化以释放出活性化合物。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、可药用的赋型剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下述物质混合：a)填充剂或增充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、澡酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂例如甘油，d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延缓剂例如石蜡，f)吸收促进剂例如季铵化合物，g)润湿剂例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂例如高岭土和皂粘土，以及i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂情形中，剂型还可以含有缓冲剂。

使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋型剂，具有类似类型的固体组合物还可以用作软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和壳类例如肠包衣和药学制剂领域熟知的其它包衣制备。它们可以任选含有乳浊剂，同时也可以具有任选以延迟方式仅仅或者优选在肠道的某部分释放出(一种或多种)活性成分的组成。可使用的包埋组合物实例包括聚合物质和蜡。使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋型剂，具有类似类型的固体组合物还可以用作软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。

使用一种或多种上述赋型剂，活性化合物还可以是微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和壳类例如肠包衣、控释包衣和药学制剂领域熟知的其它包衣制备。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常规实践中，这类剂型除了惰性稀释剂以外，还可以含有其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂情形中，剂型还可以含有缓冲剂。它们可以任选含有乳浊剂，同时也可以具有任选以延迟方式仅仅或者优选在肠道的某部分释放出(一种或多种)活性成分的组成。可使用的包埋组合物实例包括聚合物质和蜡。

用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、霜剂、洗剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与可药用的载体和视条件需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂同样预期落入本发明范围内。此外，本发明预期使用经皮贴剂，其具有向机体控制递送化合物的附加优势。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适宜媒介中制备。还可以使用吸收促进剂以增加化合物穿过皮肤的流量。通过提供控速膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中，可以控制速率。

优选将本发明化合物配制成方便给药和具有剂量均匀性的剂量单位形式。本文使用的表述″剂量单位形式″是指适合治疗患者的药剂的物理分散单元。然而应该理解，本发明化合物和组合物的总日用量取决于负责医生的合理医学判断。针对任何特定患者或器官的具体有效剂量水平取决于各种因素，包括：待治疗疾病和疾病的严重程度；所使用具体化合物的活性；所使用的具体组成；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用具体化合物联合或共同使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。

本发明化合物可与载体材料联合得到单一剂型的组合物的用量取决于待治疗的宿主、给药的特定模型。优选配制组合物以能够向服用该组合物的患者使用剂量为0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂。

根据待治疗或预防的特定病况或疾病，通常用于治疗或预防该病况的其它治疗剂也可以出现在本发明的组合物中。本文使用的通常用于治疗或预防某特定疾病或病况的其它治疗剂称作″适合待治疗的疾病或病况″。

本发明组合物中存在的其它治疗剂的用量不应当大于正常情况下以含有该治疗剂作为唯一活性剂的组合物给药时的用量。优选其它治疗剂在本文所公开组合物中的含量为正常存在于含有该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中用量的大约50％-100％。

本发明化合物和组合物的应用

通过向患者施用有效量的本发明化合物或组合物，本发明的化合物或组合物可以用作单一疗法治疗或减轻患者中增殖疾病、病况或障碍的严重程度。这类疾病、病况或障碍包括癌症，特别是转移癌、动脉粥样硬化和肺纤维化。

术语″癌症″和″癌性的″是指或用于描述哺乳动物中其特征在于细胞生长/增殖不受介导的生理学病症。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。这类癌症的更具体实例包括肾上腺皮质癌；膀胱癌；骨癌；脑癌；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；结肠癌；结直肠癌；子宫内膜或子宫癌；食管(esophogeal)癌；眼癌；胆囊癌；胃肠癌；胶质母细胞瘤；各种类型的头和颈癌；肝癌；肝细胞癌；肾癌；喉癌；肝癌；肺癌例如肺腺癌、小细胞肺癌、肺鳞状癌、非小细胞肺癌；黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌；骨髓增殖疾病例如真性红细胞增多症、自发性血小板增多、慢性特发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、慢性髓样白血病(CML)、慢性髓单核细胞性白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞增加综合征、全身性肥大细胞疾病、非典型CML或少年骨髓单核细胞性白血病；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌包括良性前列腺增生；直肠癌；唾液腺癌；鳞状细胞癌；睾丸癌；甲状腺癌和阴道癌。

包括施用本发明的c-Met抑制剂的治疗方法还可以进一步包括向患者施用选自化学治疗或抗增生剂或抗炎剂中的其它治疗剂(联合治疗)，其中所述其它治疗剂适合待治疗的疾病，并且将所述其它治疗剂与本发明化合物或组合物以单一剂型或者作为多元剂型的一部分与化合物或组合物分开给药。其它治疗剂可以按照与本发明化合物相同的时间或不同的时间给药。在后者的情形中，给药可以错开例如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1月或2月。可以与本发明化合物联合的化学治疗剂或其它抗增生剂的非限制性实例包括他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、赫赛汀^TM(曲妥珠单抗)、格列卫^TM(伊马替尼)、紫杉醇^TM(紫杉醇)、环磷酰胺、洛伐他汀、美诺四环素(minosine)、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、紫杉特尔^TM(多西他赛)、诺雷德^TM(戈舍瑞林)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、健择^TM(吉西他滨)、埃博霉素(epothilone)、诺唯本、喜树碱、柔红霉素(daunonibicin)、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星(亚德里亚霉素)、表柔比星或伊达比星。在另一方面，其它治疗剂可以是细胞因子例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。在另一方面，本发明化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可以联合放射疗法给药。在又一方面，本发明化合物或其可药用盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可以联合标准化疗组合给药，例如但不限于CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、亚德里亚霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(亚德里亚霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(亚德里亚霉素、环磷酰胺和紫杉醇)或CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。

本发明特征还在于-种抑制表达c-Met或肝细胞生长因子的细胞生长的方法，所述方法包括将该细胞与本发明化合物或组合物接触，从而引起抑制该细胞的生长。其生长可被抑制的细胞实例包括：乳腺癌细胞、结直肠癌细胞、肺癌细胞、乳突癌细胞、前列腺癌细胞、淋巴瘤细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、中枢神经系统癌细胞、骨原性肉瘤细胞、肾癌细胞、肝细胞癌细胞、膀胱癌细胞、胃癌细胞、头和颈癌细胞、黑素瘤细胞或白血病细胞。

本发明提供了一种抑制生物学样本中c-Met激酶活性的方法，所述方法包括将该生物学样本与本发明化合物或组合物接触。本文使用的术语″生物学样本″是指活体器官外的样本，非限制性包括细胞培养物或其提取物；由哺乳动物得到的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。抑制生物学样本中的激酶活性、特别是c-Met激酶活性可用于本领域普通技术人员已知的各种目的且限于非治疗方法。这类目的的实例包括但不限于生物标本储存和生物学鉴定法。

本发明还提供了抑制患者中c-Met激酶活性的方法，所述方法包括向患者施用本发明化合物或组合物。在一实施方案中，本发明包括一种治疗或减轻患者中由c-Met介导的病况或疾病的严重性的方法。本文使用的术语″由c-Met介导的疾病″或″由c-MET介导的病况″是指已知c-Met在其中具有作用的任何疾病状态或有害性病况。术语″由c-Met介导的疾病″或″由c-MET介导的病况″还指通过使用c-Met抑制剂治疗而得到缓解的疾病或病况。这类病况非限制性地包括各种癌症例如胃腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌、小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌，以及其它增殖疾病例如动脉粥样硬化和肺纤维化。

在本发明部分实施方案中，化合物或可药用组合物的″有效量″或″有效剂量″是指有效治疗或减轻一种或多种上述障碍的严重性的用量。根据本发明方法的化合物和组合物可以按照可有效治疗或减轻该障碍或疾病严重程度的任意用量和给药途径给药。所需要的精确用量随对象不同而变化，取决于对象的种类、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定的药剂、给药模型等。化合物或组合物还可以与一种或多种前面讨论的其它治疗剂一起给药。

本发明化合物或其药物组合物还可以用于涂布可植入医学装置，例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。例如血管支架已被用于克服再狭窄(血管壁创伤后再狭窄)。然而，使用支架或其它植入装置的患者可能会冒形成血块或活化血小板的风险。这些不希望的影响可以通过预先使用含有本发明化合物可药用组合物涂布所述装置以预防或减轻。

适宜的涂布和被涂布的植入装置的一般制备描述在美国专利号6,099,562；5,886,026和5,304,121中，在此将其内容引入作为参考。涂布通常是生物相容性的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。涂布可以任选进一步被适宜的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合物的顶层包衣覆盖以使组合物具有控释特性。使用本发明化合物涂布的植入装置是本发明的另一实施方案。还可以将化合物涂布在植入医学装置例如小球上，或者与聚合物或其它分子联合配制得到″药库″，从而可以将药物在比施用药物水溶液更长的时间内释出。

本发明化合物的制备

下面的定义描述了本文使用的术语和缩略语：

ATP三磷酸腺苷

Boc叔丁氧羰基

DMF二甲基甲酰胺

DTT二硫苏糖醇

ESMS电喷雾质谱法

HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸

HPLC高效液相色谱法

LC-MS液相色谱法-质谱法

Me甲基

MeOH甲醇

NADH还原型烟腺胺腺嘌呤二核苷酸

Ph苯基

r.t.室温

tBu叔丁基

Tf三氟磺酰基

TFA三氟乙酸

Ts甲苯磺酰基

反相HPLC纯化在Waters 20×100mm YMC-Pack Pro C18柱上进行，使用流速为28mL/分钟的线性水/乙腈(0.1％TFA)梯度。每种化合物的最初和最终梯度组成分别为10-40和50-90％乙腈。

一般来说，本发明化合物可以按照本文所述的方法或者本领域技术人员已知的类似化合物的制备方法制备。为了使本文描述的本发明可以得到更充分的理解，给出了下面的实施例。应该理解，这些实施例仅仅是出于示例性说明的目的，而不能解释为以任何方式对本发明构成限制。

制备三唑并噻二唑(式I-a化合物)

如图1所示，在加热条件下(大约170℃)式II的羧酸与硫代对称二氨基脲净(neat)反应缩合得到式III的4-氨基-1，2，4-三唑-3-硫醇。将式III化合物与式IV的羧酸在回流氯氧化磷中反应得到式I-a化合物，其中R^A、L^B和R^B定义同式I化合物。

为了制备其中R^A和R^B如本文中式I化合物定义的式I-d化合物，将式III的中间体与式V的异硫氰酸酯在DMF中加热反应。此外，为了制备包括芳基硼酸或硼酸酯基团作为R^A一部分的化合物，上述基团可以使用本领域技术人员已知的方法或者描述在美国专利号6,939,985和6,559,310以及美国专利申请号20040133028中描述的方法引入。

通过上述方法制备的本发明三唑并噻二唑化合物包括表1中列举的化合物。表4提供了代表性化合物的分析表征数据。

实施例1.合成化合物2

如图2所示，将2-(苯并[[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基]乙酸(1mmol)和硫代对称二氨基脲(1.5mmol)在170℃下加热15min。混合物冷却后，投入5％MeOH/CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃中。有机相用水、饱和NaCl洗涤，Na₂SO₄干燥后真空浓缩。所得到的5-((苯并[[d]][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4H-4-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑(化合物1001)直接用于接下来的反应中。因此，将化合物1001和噻吩-2-羰基氯化物(0.176g，1.2mmol)的混合物悬浮于过量氯化磷(～10mL)中，回流5小时。减压除去过量的氯化磷，将得到的残余物与碎冰混合。固体过滤后，用水洗涤，真空干燥。通过反相HPLC纯化得到纯3-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-6-(噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(化合物2)。

实施例2.合成化合物5

如图3所示，将4-羟基苯基乙酸(1mmol)和硫代对称二氨基脲(1.5mmol)在170℃下加热15分钟。混合物冷却至室温后，投入5％MeOH/CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃中。有机相用水、饱和NaCl洗涤，Na₂SO₄干燥并真空浓缩。所得到的4-((5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)苯酚(化合物1002)用于接下来的反应中。因此，向化合物1002(50mg，0.224mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入1-(异硫氰基甲基)苯(65μL，0.50mmol)，反应在环境压力、110℃下搅拌过夜，此时LCMS分析显示起始物质消失，同时出现希望的噻二唑。将反应混合物浓缩得到深色油状物，通过反相HPLC纯化得到化合物5(30mg，40％收率)，为白色固体。

制备三唑并哒嗪(式I-b、I-e和I-f化合物)

如图4所示，将含有相同或不同的离去基团Z和Z′(例如卤素、膦酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲苯磺酸酯)的式VI化合物与肼在适宜溶剂例如异丙醇中、高温下通过微波辐射反应，得到式VII化合物。反应温度通常高于60℃。如果R^C不是氢，则区域选择性的取代可以通过离去基团被置换的难易程度和/或R^C的立体位阻来控制。接下来将式III化合物与式VIII的亚胺酸酯反应得到式IX化合物，其中每个R^A和R^C定义同式I化合物，以及L^A是任选被取代的C_1-2亚烷基。上述反应通常在极性溶剂中、高温下例如回流甲醇或乙醇中进行。在一变型方案中，羧酸或酯可以替代亚胺酸酯，同时通过加热进行净(neat)反应。式IX化合物随后可以与式X化合物在催化剂介导的交叉偶联反应中反应，形成式I-b化合物。式I-e化合物是其中R^C是氢的式I-b化合物。用于该交叉偶联反应中的催化剂可以是例如钯催化剂/配体体系(例如Pd(PPh₃)₄、Pd(PtBu₃)₄、Pd[P(Me)(tBu₃)]₄、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(dppf)₂、Pd₂(dba)₃BINAP或Pd₂(dba)₃P(o-to1)₃(参见Fu和Littke，Angew.Chem.Int.Ed.41：4176-4211，2002；Nicolaou等人，Angew.Chem.Int.Ed.44：4442-4489，2005；或Hassen等人，Chemical Reviews 102(5)：1359-1469，2002)。反应通常在碱存在下进行。式X化合物的M基团可以是例如-B(O烷基)₂或-B(OH)₂(Suzuki反应)、-Mg-Hal(Kumada反应)、-Zn-Hal(Negishi反应)、-Sn(烷基)₃(Stille反应)、-Si(烷基)₃(Hiyama反应)、-Cu-Hal、-ZrCp₂Cl或-AlMe₂。在包括芳基硼酸或硼酸酯基团作为R^A或R^B-L^B-M一部分的化合物的制备中，上述基团可以使用本领域技术人员已知的方法或者描述在美国专利号6,939,985和6,559,310以及美国专利申请号20040133028中的方法引入。如果需要的话，可以改变嘧啶环官能化的顺序，使得首先进行交叉偶联反应，再进行与肼的反应。

作为通过催化剂介导的交叉偶联反应向三唑并哒嗪核心添加L^BR^B基团的替代方案，一旦得到式IX化合物，可以将Z基团与亲核基团例如胺反应，形成具有式I-f的化合物。

通过上述方法制备的本发明三唑并哒嗪化合物包括表2中列举的化合物。表4提供了代表性化合物的分析表征数据。

实施例3.合成化合物175

如图5所示，将40g(0.27mole)3，6-二氯哒嗪和40mL 80％水合肼在80mL乙醇中的混合物回流1小时，反应混合物蒸发至干，残余物由苯重结晶，得到39g 1-(6-氯哒嗪-3-基)肼(化合物1003)(参见Takahayashi，J.Pharm.Soc.Japan 75：778-781，1955)。

在0℃下，分开将HCl气体鼓泡通过2-(4-羟基苯基)乙腈(5.00g，37.58mmol)的乙醇(2.16mL，37.58mmol)溶液中，持续大约15分钟。混合物在0℃下储存过夜。反应混合物温热至室温后，用等体积乙醚处理，沉淀过滤后，用乙醚研磨得到亚胺酸酯(化合物1004，7g，32.5mmol，87％收率)。

将化合物1003(0.200g，1.4mmol)和化合物1004(0.636g，2.78mmol)的溶液在乙醇中回流，直到通过HPLC分析判断反应完全。反应混合物浓缩后，用乙酸乙酯稀释。有机相用水、盐水洗涤，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到4-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)苯酚(化合物1005，0.147g，0.565mmol，40.4％收率)。

将化合物1005(0.050g，0.19mmol)、2-噻吩硼酸(0.029g，0.23mmol)和PdCl₂dppf(0.005g)在DMF：饱和NaHCO₃(1∶1)中的混合物用氮气冲洗，在130℃下微波辐射700秒钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用水洗涤后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到4-((6-(噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)苯酚(化合物175，0.0109g，0.035mmol，18.6％收率)。

实施例4.合成化合物190

如图6所示，将化合物1005(35mg，0.13mmol)和1，4-二氮杂

-5-酮(100mg，0.88mmol)溶解于NMP(1mL)中，混合物在微波反应器中、200℃下加热15分钟，反应混合物通过制备型反相HPLC纯化，得到化合物190(34mg，0.1mmol，77％收率)。

实施例5.合成化合物206

如图7所示，将3-氯-6-苯基哒嗪(化合物1006，1g，5.3mmol)和一水合肼(0.51mL，10.53mmol)在异丙醇中的混合物在180℃下微波加热30分钟，反应用乙醚处理，所得到的沉淀过滤后，用乙醚洗涤得到1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼，后者用2M HCl的溶液处理定量地得到相应的盐酸盐(化合物1007)。将化合物1007(0.050g，0.22mmol)和2-(4-甲氧苯基)乙酸(0.044g，0.22mmol)加热至100℃，持续10分钟，反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用水和盐水洗涤。通过制备型反相HPLC纯化，得到3-(3，4-二甲氧苄基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(化合物206，0.0073g，0.021mmol，10％收率)。

制备三唑并噻二嗪(式I-c和I-g化合物)

如图8所示，在加热条件下式II的羧酸与化学计量的硫代对称二氨基脲在惰性气氛下净(neat)反应缩合(大约170℃)，得到式III的4-氨基-1，2，4-三唑-3-硫醇，其中R^A和L^A定义同式I化合物。将式III化合物与式XII化合物在碱性条件下反应，其中LG是离去基团例如氯、溴、碘、甲苯磺酰基或三氟甲苯磺酰基，得到式I-c化合物，其中R^A、L^A、R^B、L^B和R⁺⁺定义同式I化合物。式I-g化合物是其中每个R⁺⁺是氢的式I-c化合物。用于上述反应的适宜碱包括位阻胺碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基-吡啶。如果需要的话，将反应加热以使反应完全。如果需要的话，取代基L^A、R^A、L^B或R^B上的任何官能基团可以适当通过本领域技术人员熟知的方法使用保护基团加以保护。

通过上述方法制备的本发明三唑并噻二嗪化合物包括表3中列举的化合物。表4提供了代表性化合物的分析表征数据。

实施例6.合成化合物541

如图9所述，化合物1002可以按照前面实施例2所述制备。向化合物1002(50mg，0.224mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中加入三乙胺(69μL，0.50mmol)，再加入2-氯-1-(噻吩-3-基)乙酮(80mg，0.50mmol)。反应混合物在65℃下搅拌过夜，此时LC-MS分析显示起始物质消失，同时出现希望的产物。反应混合物真空浓缩得到深色油状物，通过反相HPLC纯化得到化合物541(40mg，75％)，为白色固体。

实施例7.c-Met抑制作用的K_i测定

使用标准偶联酶体系(Fox等人，Protein Sci.7：2249，1998)对本发明化合物抑制c-Met激酶活性的能力进行了筛选。反应在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl₂、25mM NaCl、300μM NADH、1mMDTT和1.5％DMSO的溶液中进行。测定中最终底物浓度为200μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和10μM polyGluTyr(SigmaChemical Company，St.Louis)。反应在30℃和80nM c-Met下进行。偶联酶体系组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。

配制含有除ATP和本发明测试化合物外前述所列举全部试剂的测定储备缓冲溶液。将此测定储备缓冲溶液(175μL)在30℃下、96孔板中培养10分钟，板中含有5μL本发明测试化合物，其最终浓度为0.006μM至12.5μM。通常通过在子板中制备本发明测试化合物的DMSO连续稀释液(来自10mM化合物储备液)来进行12-点滴定。反应通过加入20μL ATP启动(最终浓度200μM)。使用Molecular DevicesSpectramax平板分析仪(Sunnyvale，CA)在10分钟内、30℃下获得反应速率。由作为抑制剂浓度函数的速率数据测定K_i值。表4中以范围形式的提供K_i的取值，其中″A″表示K_i小于0.10μM，″B″表示K_i为0.10μM至2.0μM，以及″C″表示K_i大于2.0μM。

表4.式I化合物的物理学和生物学数据

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				1	C	(甲醇-d₄)：7.40(d，J＝7.1Hz，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.28(t，J＝7.3Hz，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.94-6.91(m，2H)，5.06-5.04(m，2H)，4.19(s，2H)，4.09(s，H)	338
2	B	(DMSO-d₆)：8.00(dd，J＝1.1，5.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.1，3.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.8，5.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.86-6.80(m，2H)，5.98(d，J＝2.0Hz，2H)，4.33(s，2H)	343
				3	C	(DMSO-d₆)：7.94(d，2H)，7.68-7.61(m，3H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(dd，J＝2.0，6.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.71(s，3H)	323
4	B		309
				5	A	(DMSO-d₆)：10.58(s，1H)，9.28(s，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.0，6.5Hz，2H)，4.20(s，2H)	324
6	C	(甲醇-d₄)7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73-6.70(m，2H)，4.29(s，2H)，2.71-2.70(s，3H)	248
				7	B	(DMSO-d₆)：7.77(s，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(dd，J＝1.9，6.6Hz，2H)，4.08(s，2H)	248
8	B	(DMSO-d₆)：8.64(t，J＝5.6Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.31(dd，J＝3.2，5.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，4.08(s，2H)	338

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				9	B	(DMSO-d₆)：8.73(d，J＝12.4Hz，2H)，8.00(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59-7.58(m，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.67-6.64(m，2H)，4.57(d，J＝5.7Hz，2H)，4.07(s，2H)	340
10	C	(DMSO-d₆)：9.26(s，1H)，8.34(d，J＝3.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，4.19(s，2H)	325
				11	C	(DMSO-d₆)：8.25(dd，J＝1.2，8.5Hz，2H)，7.79-7.76(m，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，6.93-6.90(m，2H)，4.47(s，2H)，3.62(s，4H)	351
12	C	(DMSO-d₆)：7.24-7.22(m，2H)，6.91-6.85(m，2H)，4.14(s，2H)，3.99-3.96(m，1H)，3.74-3.71(m，4H)，3.50-3.37(m，3H)，3.32(s，3H)，2.08-2.00(m，4H)	360
				13			349.20
14	B	(DMSO-d₆)：13.46(s，H)，9.26(s，1H)，8.09(d，J＝4.5Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.89(s，3H)	262.20
				15	C		361.30
16	A	(DMSO-d₆)：10.97(s，1H)，9.29(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，4.22(s，2H)，3.85(s，3H)	382.30
				17	B	(DMSO-d₆)：9.27(s，H)，9.24(s，1H)，8.27(t，J＝5.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.95(s，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.41-3.36(m，1H)，3.31-3.26(m，2H)，1.98-1.78(m，3H)，1.59-1.52(m，1H)	332.30
18	C	(DMSO-d₆)：13.26(s，1H)，8.56(s，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.25(s，1H)，7.09(d，J＝6.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，3.77(s，2H)	349.20
				19	C	(DMSO-d₆)：9.25(s，1H)，8.57(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10(s，2H)，2.51(m，1H)，0.77(dd，J＝1.9，6.6Hz，2H)，0.59-0.57(m，2H)	288.20
20	B	(DMSO-d₆)：9.12(d，J＝2.3Hz，1H)，8.84-8.83(m，1H)，8.35-8.32(m，1H)，7.66(dd，J＝4.9，8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，4.40(s，2H)，3.68(s，3H)	324.20
				21	C	(DMSO-d₆)：7.38(d，J＝4.3Hz，4H)，7.34-7.29(m，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.3Hz，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.32(d，J＝12.6Hz，2H)，3.74(d，J＝11.9Hz，3H)	337.20

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				22	B	(DMSO-d₆)：8.01-8.00(m，1H)，7.92-7.92(m，1H)，7.30-7.26(m，2H)，6.90-6.88(m，2H)，4.35(s，2H)，3.72(s，2H)	329.20
23	C		318.20
				24	C		330.20
25	C		321.20
				26	B	(DMSO-d₆)：10.58(s，1H)，8.91(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(t，J＝7.7Hz，2H)，7.09(td，J＝7.3，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.74(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.73(d，J＝11.1Hz，3H).	354.00
27	B	(DMSO-d₆)：10.60(s，1H)，9.72(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.17(dd，J＝1.8，12.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.10(dd，J ＝0.8，14.7Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92-6.88(m，1H)，4.24(s，2H).	342.00
				28	B	(DMSO-d₆)：10.08(s，1H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12-7.09(m，2H)，7.02-6.99(m，1H)，6.92(s，1H)，6.87-6.81(m，2H)，5.97(d，J＝5.4Hz，2H)，4.26-4.23(m，2H)，3.87(s，3H)，	382.10
29	B	(DMSO-d₆)：10.05(s，1H)，9.27(s，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.15-7.08(m，4H)，7.04-6.99(m，1H)，6.71(dd，J＝2.0，6.5Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.14(s，3H)	354.10
				30	B	(DMSO-d₆)：10.06(s，1H)，9.71(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.08(m，3H)，7.01-6.94(m，2H)，6.91-6.87(m，1H)，4.21(s，2H)，3.87(s，3H).	372.00
31	B	(DMSO-d₆)：10.05(d，J＝10.1Hz，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝1.5Hz，1H)，7.09-7.08(m，3H)，7.03-7.00(m，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.87(s，3H).	388.00
				32	B	(DMSO-d₆)：10.02(s，1H)，9.25(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.07(m，4H)，7.01-6.97(m，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).	368.10
33	C	(DMSO-d₆)：10.06(s，1H)，8.93(s，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.09(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.72(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.95(s，3H)，3.71(s，3H).	384.10
				34	B	(DMSO-d₆)：10.62(s，1H)，7.29(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，5.97(d，J＝0.4Hz，2H)，4.25(s，2H)，3.77(s，3H).	382.10

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				35	B	(DMSO-d₆)：10.62(s，1H)，9.71(s，1H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.19(t，J＝2.1Hz，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.02(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91-6.87(m，1H)，6.68(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.76(s，3H).	372.10
36	B	(DMSO-d₆)：14.43(s，1H)，10.61(s，1H)，7.34(s，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.77(s，3H).	388.00
				37	A	(DMSO-d₆)：10.57(s，1H)，9.25(s，1H)，7.28(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95-6.94(m，1H)，6.71-6.65(m，3H)，4.45(q，J＝7.1Hz，1H)，3.80-3.76(m，3H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H).	368.10
38	B	(DMSO-d₆)：10.61(s，1H)，8.91(s，1H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(t，J＝2.1Hz，1H)，7.02-7.00(m，1H)，6.86-6.84(m，1H)，6.73-6.72(m，2H)，6.67(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.79-3.76(m，3H)，3.73-3.69(m，3H).	384.10
				39	B	(DMSO-d₆)：10.42(s，1H)，10.05(s，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.99-6.96(m，2H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.75(d，J＝9.0Hz，3H).	388.00
40	A	(DMSO-d₆)：10.37(s，1H)，9.26(s，1H)，7.37(dd，J＝2.1，6.9Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(dd，J＝2.1，7.0Hz，2H)，6.72(dd，J＝1.8，6.7Hz，2H)，4.41(t，J＝7.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).	368.10
				41	C	(DMSO-d₆)：9.26(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.07(s，6H)	276.00
42	C	(DMSO-d₆)：9.99(s，1H)，8.33(t，J＝5.4Hz，1H)，6.88(d，J＝1.4Hz，1H)，6.85-6.83(m，1H)，6.75(dd，J＝8.0，17.0Hz，1H)，5.97(d，J＝3.1Hz，2H)，4.15(s，2H)，4.04-3.99(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.65(dd，J＝7.5，14.3Hz，1H)，3.64(s，1H)，3.42-3.24(m，1H)，1.98-1.78(m，3H)，1.59-1.52(m，1H)	360.30
				43	A	(DMSO-d₆)：10.98(s，1H)，9.29(s，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.22(s，2H)	392.30

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				44	A	(DMSO-d₆)：10.51(s，1H)，9.27(s，1H)，7.36(s，1H)，7.27(d，J＝4.9Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92-6.91(m，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，2H)，4.20(s，2H)，2.34(s，3H)	338.30
45	A	(甲醇-d₄)：7.95(t，J＝4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝0.9Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.16(dd，J＝2.0，6.6Hz，2H)，6.76-6.71(m，2H)，4.24(s，2H)	392.20
				46	A	(DMSO-d₆)：10.61(s，1H)，9.21(s，1H)，7.51(dd，J＝4.7，9.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，4.19(s，2H)	342.10
47	C	(DMSO-d₆)：7.33-7.30(m，2H)，7.25-7.22(m，3H)，6.89(s，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，5.98(s，2H)，4.27(s，2H)，2.85-2.81(m，1H)，2.70-2.66(m，1H)，1.80-1.74(m，2H)	377.40
				48	C	(DMSO-d₆)：8.10(d，J＝1.4Hz，1H)，7.49(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.86-6.79(m，3H)，5.98(s，2H)，4.34(s，2H)	327.30
49	C	(DMSO-d₆)：7.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13(d，J＝3.4Hz，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.97(d，J＝11.0Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(s，2H)，4.69(s，2H)，4.30(s，2H)	357.30
				50	A	(DMSO-d₆)：10.97(s，1H)，9.28(s，1H)，7.55(d，J＝1.7Hz，1H)，7.32(t，J＝1.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，6.73(d，J＝8.3Hz，2H)，4.20(s，2H)	392.20
51	C		355.00
				52	A	(DMSO-d₆)：10.73(d，J＝12.2Hz，1H)，9.29(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74-6.71(m，2H)，4.20(s，2H)，	358.00；
53	A	(DMSO-d₆)：10.68(s，1H)9.27(s，1H)，7.47(s，4H)，，7.43(t，J＝9.1Hz，4H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74-6.72(m，2H)，4.44(q，J＝7.2Hz，1H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H)	372.00
				54	A	(DMSO-d₆)：10.73(s，1H)，9.73(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.16(dd，J＝1.9，12.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，6.93-6.89(m，1H)，4.24(s，2H)，	376.00
55	B		392.10

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				56	B	(DMSO-d₆)：10.74(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.45-7.43(m，2H)，6.93-6.84(m，3H)，5.96(d，J＝10.3Hz，2H)，4.24(s，2H).	386.00
57	C	(DMSO-d₆)：9.28(s，1H)，8.10-8.09(m，2H)，7.69(t，J＝7.4Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71-6.69(m，2H)，4.25(s，2H)	352.00
				58	B	(DMSO-d₆)：10.51(s，1H)，7.95(d，J＝5.5Hz，1H)，7.77(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.83(s，3H)	388.00
59	A	(DMSO-d₆)：10.81(s，1H)，9.28(s，1H)，7.49(dt，J＝11.5，3.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，15.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(td，J＝8.4，3.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，4.21(s，2H)	342.00
				60	A	(DMSO-d₆)：10.48(s，1H)，9.39(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，4.18(s，2H)，2.29(s，3H)	338.00
61	A	(DMSO-d₆)：10.84(s，1H)，9.25(s，1H)，8.33(t，J＝1.8Hz，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(t，J＝1.2Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.91(s，3H)	382.00
				62	A	(DMSO-d₆)：10.80(s，1H)，9.28(s，1H)，7.76(t，J＝2.0Hz，1H)，7.45(s，H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.73(dd，J＝1.9，6.6Hz，2H)，，4.20(s，2H)，3.72(s，1H).	358.00
63	A	(DMSO-d₆)：10.78(s，H)，9.27(s，1H)，7.73(t，J＝1.9Hz，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，4.99(s，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，1H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H).	372.00
				64	B	(DMSO-d₆)：10.41(s，1H)，9.72(s，1H)，7.42(dd，J＝3.5，12.5Hz，2H)，7.14(dd，J＝1.8，12.2Hz，1H)，6.97-6.95(m，3H)，6.92-6.89(m，1H)，4.21(s，2H)，3.76(s，3H).	372.00
65	B		382.00
				66	A	(DMSO-d₆)：10.11(s，1H)，9.25(s，1H)，7.88(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.2，15.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.4，15.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，1H)，1.66(d，J＝7.2Hz，3H).	372.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				67	B	(DMSO-d₆)：10.16(s，1H)，10.05(s，1H)，7.98(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.07(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，4.18(s，2H).	391.90
68	B		386.00
				69	C	(甲醇-d₄)：7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75-7.72(t，J＝8.0，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.31(s，3H)	382.00
70	C	(甲醇-d₄)：8.83(s，1H)，7.95(d，J＝9.3Hz，1H)，7.69(d，J＝9.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.47(d，J＝8.4Hz，2H)，4.12(s，2H)	381.90
				71	A	(甲醇-d₄)：8.19(s，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.62(d，J＝1.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.3Hz，2H)，6.80-6.78(d，J＝8.2，2H)，6.53(d，J＝1.9Hz，1H)，4.33(s，2H)	390.00
72	B	(甲醇-d₄)：7.30(s，1H)，7.23(s，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(s，2H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)	352.10
				73	B	(甲醇-d₄)：7.76(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.24(m，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.5Hz，2H)，4.27(s，2H)，2.36(s，3H)	372.00
74	B	(DMSO-d₆)：10.27(s，1H)，9.26(s，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝2.7Hz，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，4.16(s，2H)，2.91(s，6H)	367.10
				75	A	(DMSO-d₆)：9.82(s，1H)，9.27(s，1H)，7.76(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(td，J＝8.3，3.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，4.15(s，2H)，2.25(s，3H)	356.10
76	B	(DMSO-d₆)：9.78(s，1H)，9.27(s，1H)，7.63(dd，J＝5.4，8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝3.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.9，9.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，4.11(s，2H)，2.26(s，3H)	356.10
				77	A	(DMSO-d₆)：9.97(s，1H)，9.28(s，1H)，8.10(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，3.83(s，2H)	391.90

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				78	A	(DMSO-d₆)：10.15(s，1H)，9.28(s，1H)，7.97(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71(dd，J＝2.8，11.3Hz，2H)，6.71(dd，J＝2.8，11.3Hz，2H)，4.16(s，2H)，	358.00
79	B	(DMSO-d₆)：10.16(s，1H)，9.72(s，1H)，7.97(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.11(dd，J＝1.6，12.2Hz，1H)，6.93-6.87(m，2H)，4.19(s，2H)，	376.00
				80	A	(DMSO-d₆)：10.40(s，1H)，9.28(s，1H)，7.42(m，2H)，7.24(d，J＝8.9Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98-6.97(m，2H)，4.17(s，2H)，3.75(d，J＝12.5Hz，3H)，	354.10
81	A	(DMSO-d₆)：10.95(s，1H)，9.29(dr s，1H)，8.74(d，J＝2.6Hz，1H)，8.35(dd，J＝1.1，4.8Hz，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.53(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(dd，J＝2.9，11.3Hz，2H)，4.22(s，2H)，	325.00
				82	A	(DMSO-d₆)：10.98(s，1H)，9.28(s，1H)，8.72(d，J＝2.6Hz，1H)，8.36(dd，J＝1.1，4.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝4.9，8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，4.48(q，J＝7.2Hz，1H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)，	339.00
83	B	(DMSO-d₆)：10.99(s，1H)，9.73(s，1H)，8.74(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(d，J＝4.7Hz，1H)，8.07(dt，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.9，12.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，6.92-6.88(m，2H)，4.26(s，2H)，	343.00
				84	B	(DMSO-d₆)：11.01(s，1H)，8.76(d，J＝2.6Hz，1H)，8.36(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09(dt，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，6.93-6.84(m，3H)，5.97(s，1H)，4.28(s，1H)，	353.00
85	B	(DMSO-d₆)：10.37(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(d，J＝1.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，2H)，5.99(d，J＝11.8Hz，2H)，4.22(s，2H)，2.94(s，6H)	395.00
				86	B	(DMSO-d₆)：9.26(s，1H)，8.11(d，J＝7.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，4.09(s，H)，3.52(t，J＝3.3Hz，1H)，1.96-1.93(m，2H)，1.71-1.69(m，2H)，1.56(d，J＝12.8Hz，1H)，1.35-1.20(m，5H)	330.10
87	C	(DMSO-d₆)：9.29(s，1H)，9.20(d，J＝5.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71-6.69(m，2H)，，4.55(t，J＝7.3Hz，1H)，2.88(d，J＝4.5Hz，3H)，1.77(s，3H).	304.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				88	C	(DMSO-d₆)：9.34(s，1H)，8.62(s，1H)，8.39(d，J＝10.9Hz，2H)，7.24-7.19(m，2H)，6.74-6.65(m，2H)，4.56(q，J＝7.2Hz，1H)，1.78-1.69(m，3H).	290.00
89	C	(DMSO-d₆)：9.34(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(s，2H)，6.67(q，J＝8.5Hz，2H)，4.58-4.52(m，1H)，1.98-1.86(m，8H)，1.80(s，3H).	344.00
				90	C	(DMSO-d₆)：9.34(d，J＝4.1Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.74-6.68(m，2H)，4.61-4.50(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，1.72(td，J＝20.1，9.0Hz，3H)，0.82(m，4H).	330.00
91	C	(DMSO-d₆)：10.02(s，2H)，7.71(s，2H)，7.44-7.31(m，6H)，7.16(s，2H)，3.66(s，2H)，	376.00
				92	C	(DMS0-d₆)：10.71(s，1H)，9.26(s，1H)，7.75(s，1H)，7.48(s，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝3.1，7.7Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.65(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60-6.59(m，1H)，2.93-2.86(m，2H)，2.83-2.78(m，2H)	372.00
93	C	(DMSO-d₆)：10.84(s，1H)，9.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.52(dt，J＝11.5，3.4Hz，1H)，7.44(td，J＝8.2，5.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99-6.91(m，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，3.21-3.18(t，J＝7.7Hz，2H)，3.02-2.99(t，J＝7.7Hz，2H)	356.10
				94	C	(DMSO-d₆)：10.82(s，1H)，9.14(s，1H)，7.78(t，J＝2.0Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，3.18(t，J＝7.7Hz，2H)，3.00(t，J＝7.7Hz，2H)	372.00
95	C	(DMSO-d₆)：10.84(s，1H)，9.23(s，1H)，7.51(dt，J＝11.4，3.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2，15.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93(td，J＝8.4，3.5Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.62(d，J＝1.9Hz，1H)，6.58-6.56(m，1H)，3.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)	356.10
				96	B	(DMSO-d₆)：10.80(s，1H)，9.33(s，1H)，7.67(t，J＝1.9Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，6.82(d，J＝7.4Hz，1H)，6.70(t，J＝1.8Hz，1H)，6.63(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)，4.22(d，J＝15.8Hz，2H)	358.00
97	A	(DMSO-d₆)：10.83(s，1H)，10.04(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.92(t，J＝8.3Hz，2H)，4.25(s，2H)	376.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				98	A	(DMSO-d₆)：10.81(s，1H)，10.05(s，1H)，7.67(t，J＝2.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16-7.13(m，2H)，6.93(t，J＝4.2Hz，1H)，4.24(s，2H)	391.90
99	B	(DMSO-d₆)：10.69(s，1H)，9.72(s，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.26-7.13(m，3H)，6.95(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，6.91-6.88(m，1H)，4.23(s，2H)	378.00
				100	A	(DMSO-d₆)：10.79(s，1H)，9.26(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.17-7.12(m，3H)，6.91(td，J＝8.4，3.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，4.47(q，J＝7.2Hz，1H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H)	356.10
101	A	(甲醇-d₄)：7.74(td，J＝7.0，2.9Hz，1H)，7.22-7.15(m，3H)，7.01(dt，J＝7.2，2.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，4.49(dd，J＝3.8，7.2Hz，1H)，1.78(d，J＝7.3Hz，3H)	374.10
				102	B	(DMSO-d₆)：10.66(s，1H)，9.12(s，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，3.19-3.16(m，2H)，3.00-2.97(m，2H)	390.00
103	B	(DMSO-d₆)：10.66(s，1H)，10.06(s，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.37(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.09(dd，J＝2.1，8.3Hz，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，4.23(s，2H)	410.00
				104	A	(DMSO-d₆)：11.03(s，1H)，10.04(s，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.0，9.2Hz，2H)，7.13(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，4.26(s，2H)	394.00
105	A	(甲醇-d₄)：7.44-7.41(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87-6.83(m，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55(dd，J＝4.8，7.2Hz，1H)，1.81(d，J＝7.3，3H)	356.10
				106	A	(甲醇-d₄)：7.44-7.41(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87-6.83(m，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55(dd，J＝4.8，7.2Hz，1H)，1.81(d，J＝7.3，3H)	356.10
107	A	(甲醇-d₄)：8.17-8.09(m，2H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(d，J＝11.5Hz，2H)，7.56(s，2H)，6.67(s，2H)，4.98(s，2H)	370.00
				108	A	(DMSO-d₆)：7.43(dt，J＝11.1，3.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.2，14.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.9，11.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(t，J＝8.6Hz，1H)，6.84(td，J＝8.3，3.5Hz，1H)，4.29(s，2H)	360.45

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				109	B	(甲醇-d₄)：8.09-8.05(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.04(td，J＝7.8，3.9Hz，1H)，6.62-6.56(m，3H)，3.30(t，J＝7.4Hz，2H)，3.08(t，J＝7.4Hz，2H)	390.00
110	B	(甲醇-d₄)：8.04-8.01(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，2H)，6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，4.30(s，2H)	376.00
				111	B	(甲醇-d₄)：7.20(dd，J＝2.0，9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73-6.64(m，3H)，3.30(t，J＝7.4Hz，2H)，3.08(t，J＝7.4Hz，2H)	374.10
112	C	(DMSO-d₆)：10.41(s，1H)，7.79(s，2H)，7.61(s，1H)，7.41(d，J＝0.9Hz，1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.18(dd，J＝1.9，6.6Hz，2H)，7.11-7.09(m，1H)，4.25(s，2H)	401.00
				113	C	(DMSO-d₆)：10.18(s，1H)，7.80(s，2H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.33(d，J＝1.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(t，J＝7.4Hz，1H)，4.25(s，2H)	367.00
114	C	(DMSO-d₆)：10.23(s，1H)，7.80(s，2H)，7.50(dd，J＝4.9，8.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18-7.14(m，4H)，4.25(s，2H)	385.00
				115	C	(DMSO-d₆)：9.99(s，1H)，7.79(s，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，4.24(s，2H)，3.72(s，3H)	397.10
116	A	(DMSO-d₆)：10.77(s，1H)，9.26(s，1H)，7.73(t，J＝1.9Hz，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(s，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，4.45(q，J＝7.2Hz，1H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)	372.00
				117	A	(DMSO-d₆)：10.68(s，1H)，9.27(s，1H)，7.43(t，J＝9.7Hz，4H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，4.44(q，J＝7.2Hz，1H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H)	372.00
118	B	(DMSO-d₆)：10.68(s，1H)，9.27(s，1H)，7.43(t，J＝9.7Hz，4H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，4.44(q，J＝7.2Hz，1H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H)	372.00
				119	A	(DMSO-d₆)：11.38(s，1H)，8.85(d，J＝8.4Hz，1H)，8.72(d，J＝5.7Hz，1H)，8.41(d，J＝3.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝5.8，8.3Hz，1H)，7.67(t，J＝1.9Hz，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝9.3Hz，1H)，7.17-7.16(m，1H)，6.97(d，J＝3.3Hz，1H)，6.21(s，2H)	382.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+N
				120	C	(DMSO-d₆)：11.04(s，1H)，9.22(s，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，2H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.67(d，J＝6.9Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.57(d，J＝7.5Hz，1H)，3.22(d，J＝6.4Hz，2H)，3.03(s，2H)	374.40
121	C	(DMSO-d₆)：10.70(s，1H)，9.23(s，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.17(t，J＝8.7Hz，1H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.64(d，J＝7.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.57(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，3.20(t，j＝7.7，2H)，3.0(t，J＝7.7，2H)	374.00
				122	B	(甲醇-d₄)：7.42-7.34(m，2H)，7.23(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(td，J＝8.4，3.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.68(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，4.30(s，2H)	342.00
123	B	(DMSO-d₆)：10.70(s，1H)，9.34(d，J＝9.5Hz，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.64(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，4.23(s，2H)	360.41
				124	B	(DMSO-d₆)：11.02(s，1H)，9.32(s，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.2，9.2Hz，1H)，，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.63(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，4.26(s，2H)	360.40
125	A	(DMSO-d₆)：10.82(s，1H)，7.69(s，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94-6.68(m，3H)，5.95(d，J＝7.9Hz，2H)，4.26(s，2H)	386.40
				126	B	(DMSO-d₆)：8.09-8.06(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，6.92(s，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.97(s，2H)，4.25(s，2H)	404.30
127	A		388.20
				128	A	(DMSO-d₆)：10.69(s，1H)，10.06(s，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.37(s，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.18(dd，J＝8.3，17.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，4.23(s，2H)	394.30
129	A	(DMSO-d₆)：10.81(s，1H)，9.71(s，1H)，7.69(t，J＝2.0Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，6.99(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，6.93-6.87(m，1H)，4.24(s，2H)	376.00
				130	B	(DMSO-d₆)：10.66(s，1H)，9.72(s，1H)，8.03(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝12.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(t，J＝8.5Hz，1H)，4.23(s，2H)	394.30

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				131	A	(甲醇-d₄)：7.17(d，J＝7.3Hz，2H)，7.09-7.02(m，2H)，6.89(t，J＝8.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝7.2，9.0Hz，1H)，4.30(s，2H)	378.10
132	A	(甲醇-d₄)：7.90-7.87(m，1H)，7.20-7.16(m，3H)，6.92(s，1H)，6.76(dd，J＝1.9，6.7Hz，2H)，4.48(q，J＝7.2Hz，1H)，1.82-1.77(m，3H)	390.30
				133	A	(甲醇-d₄)：7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14-7.09(m，2H)，6.76(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69-6.64(m，1H)，4.50(q，J＝7.2Hz，1H)，1.79(d，J＝7.3Hz，3H)	374.10
134	B	(DMSO-d₆)：10.89(s，1H)，8.68(d，J＝7.5Hz，1)，8.64(d，J＝5.3Hz，1H)，8.26(d，J＝2.7Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(t，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，6.14(s，2H)	365.90
				135	B	(DMSO-d₆)：10.58(s，1H)，8.62(d，J＝6.0Hz，2H)，8.24(d，J＝2.9Hz，1H)，7.57(t，J＝6.8Hz，1H)，7.29-7.23(m，3H)，6.94(d，J＝7.1Hz，1H)，6.86(d，J＝3.1Hz，1H)，6.10(s，2H)，2.35(s，3H)	362.00
136	A	(DMSO-d₆)：11.03(s，1H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，8.55(d，J＝7.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.55(t，J＝6.3Hz，1H)，7.48(d，J＝6.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.12(s，2H)	416.00
				137	B		392.00
138	A	(DMSO-d₆)：10.97(d，J＝9.2Hz，1H)，9.27(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.68(d，J＝8.2Hz，2H)，4.45(q，J＝7.2Hz，1H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H).	406.40
				139	A	(DMSO-d₆)：10.96(s，1H)，9.26(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，4.45(q，J＝7.2Hz，1H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)	406.40
140	A	(DMSO-d₆)：10.98(s，1H)，8.01(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.83(s，1H)，5.96(s，2H)，4.25(s，2H).	420.00
				141	A	(DMSO-d₆)：10.97(d，J＝12.0Hz，1H)，9.71(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.8，12.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，6.88(t，J＝8.7Hz，1H)，4.23(s，2H)	410.40

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				142	B	(DMSO-d₆)：11.00(s，1H)，10.06(s，1H)，7.99(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，4.23(s，2H).	426.00
143	B	(DMSO-d₆)：10.99(s，1H)，9.24(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.58(dd，J＝2.1，8.0Hz，1H)，3.23-3.20(m，2H)，3.06-3.03(m，2H)，	406.00
				144	B	(DMSO-d₆)：10.52(s，1H)，9.34(s，1H)，7.34(s，1H)，7.27(dd，J＝8.2，18.4Hz，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.0Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.73(d，J＝1.8Hz，1H)，6.63(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，，4.23(s，2H)，2.33(s，3H)，	338.10
145	A		366.10
				146	A	(DMSO-d₆)：10.52(s，1H)，9.71(s，1H)，7.35(s，1H)，7.27(dd，J＝8.1，14.5Hz，2H)，7.16(dd，J＝1.9，12.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，4.23(s，2H)，2.33(s，3H)，	356.20
147	C	(DMSO-d₆)：10.53(s，1H)，10.05(s，1H)，7.37-7.22(m，4H)，7.12(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，4.23(s，2H)，2.34(s，3H)，	372.10
				148	B	(DMSO-d₆)：10.54(s，1H)，9.12(br s，H)，7.37(d，J＝9.4Hz，2H)，7.29(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.3，14.0Hz，2H)，3.19-3.16(m，2H)，3.02-2.99(m，2H)，2.34(s，3H)，	352.20
149	A	(DMSO-d₆)：10.99(s，1H)，9.51(br s，1H)，9.51(br s，1H)，8.10(s，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.07-7.01(m，2H)，6.66-6.62(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，3.02-2.98(m，2H)，	406.40
				150	B		376.40
151	A		404.40
				152	A		390.60
153	A		266.20
				154	A	(DMSO-d₆)：10.92(s，1H)，9.38(s，1H)，8.70(d，J＝2.5Hz，1H)，8.34(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，7.97(dt，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.71(t，J＝8.4Hz，2H)，4.48(q，J＝7.3Hz，1H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)，	339.20；

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				155	B	(DMSO-d₆)：11.23(d，J＝4.7Hz，1H)，7.72(t，J＝1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，4.77(s，2H)	281.90
156	A	(甲醇-d₄)：9.98(s，1H)，8.31-8.27(m，4H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，5.12(q，J＝7.3Hz，1H)，4.14(s，3H)，2.38(d，J＝7.3Hz，3H)	386.10
				157	B		386.00
158	B		370.10
				159	A	(DMSO-d₆)：10.78(s，1H)，9.27(s，1H)，7.81(dd，J＝2.7，6.5Hz，1H)，7.43(t，J＝9.0Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，4.45(q，J＝7.2Hz，1H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H).	390.10
160	A	(DMSO-d₆)：11.19(s，1H)，8.02(s，1H)，7.65(s，1H)，7.64(dd，J＝8.4，19.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(d，J＝3.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(t，J＝7.9Hz，1H)，6.52(d，J＝2.8Hz，1H)，6.38(dd，J＝0.4，7.5Hz，1H)，5.75(d，J＝5.7Hz，2H)，5.75(s，2H)，	431.00
				161	A	(DMSO-d₆)：11.52(s，1H)，8.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.73(d，J＝5.7Hz，1H)，8.43(d，J＝3.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝5.8，8.4Hz，1H)，7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.33(t，J＝8.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，，6.99(d，J＝3.3Hz，1H)，6.76(q，J＝7.0Hz，1H)，2.13(d，J＝7.0Hz，3H)，	395.90
162	A		373.00
				163	C	组1：in DMSO-d6：9.24(s，1H)，9.10(d，1H)，8.04(t，1H)，8.78(br，1H)，7.84(d，1H)，7.65(d，1H)，7.41(s，1H)，7.15(m，2H)，6.88(m，2H)，6.48(s，1H)，2.25(d，3H)	423.18
164	C	组1：in DMSO-d6：8.13(sbr，1H)，8.04(d，1H)，7.56(d，1H)，7.15(m，3H)，6.91(s，1H)，6.77(t，1H)，6.54(d，2H)，6.43(br，2H)，2.00(d，3H)	422.90
				165	A		455.10
166	A		427.20
				167	A		443.10
168	A		471.00
				169	A	(DMSO-d₆)：10.80(s，1H)，7.50(s，1H)，7.34(m，2H)，7.23(d，1H)，7.01(m，2H)，6.93(t，1H)，6.55(d，1H)，6.39(d，1H)，5.74(s，2H)	408.90
170	B		452.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				171	A	(DMSO-d₆，300mHz)：10.85(s，1H)，7.70(1H，s)，7.48-7.26(m，4H)，7.25-7.10(m，3H)，4.38(s，2H).	360.20
172	B	(DMSO-d₆，300mHz)：10.85(s，1H)，9.24(s，1H)，7.45(m，2H)，7.20(m，2H)，6.92(m，2H)，6.70(d，1H)，4.45(q，1H)，1.68(d，3H)，1.28(s，9H)	412.10
				173	A		396.30
174	B	(DMSO-d₆)：9.26(s，1H)，8.41(d，1H)，7.47(d，1H)，7.10(d，2H)，6.69(d，2H)，4.38(s，2H)	261.30
				175	A	(甲醇-d₄)：8.15(d，1H)，7.97(d，1H)，7.87(d，1H)，7.72(d，1H)，7.28(d，2H)，7.21(t，1H)，6.72(d，2H)，4.48(s，2H)	309.30
176	B	(甲醇-d₄)：8.24(d，1H)，8.08(d，1H)，8.07(d，1H)，7.92(d，1H)，7.57(m，3H)，7.25(d，2H)，6.73(d，2H)，4.52(s，2H)	303.40
				177	B	(DMSO-d₆)：8.01(d，J＝10.2Hz，1H)，7.40(d，J＝10.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.58-3.56(m，4H)，1.64-1.58(m，6H).	310.30
178	A	(DMSO-d₆)：9.61(s，1H)，9.22(s，1H)，8.04(d，J＝9.8Hz，1H)，7.65-7.64(m，2H)，7.36(s，1H)，7.35(dd，J＝7.5，8.4Hz，1H)，7.13-7.10(m，2H)，7.05-6.97(m，2H)，6.70-6.67(m，2H)，4.30(s，2H).	318.40
				179	C		353.50
180	B	(DMSO-d₆)：9.23(br s，1H)，9.10(s，1H)，7.88(d，J＝9.8Hz，1H)，7.77(t，J＝1.6Hz，1H)，7.69(t，J＝1.5Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝9.8Hz，1H)，6.64-6.63(m，2H)，4.27(t，J＝7.1Hz，2H)，4.17(s，2H)，3.27(dd，J＝6.5，12.2Hz，2H)，2.15(t，J＝6.9Hz，2H).	350.30
				181	A	(DMSO-d₆)：9.62(s，1H)，9.23(br s，1H)，8.04(d，J＝9.8Hz，1H)，7.50(t，J＝2.1Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.10(m，3H)，6.98(d，J＝9.9Hz，1H)，6.67(dd，J＝1.9，6.6Hz，2H)，6.60(dd，J＝2.1，8.0Hz，1H)，4.54(t，J＝6.0Hz，1H)，4.29(s，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H).	376.50
182	A	(DMSO-d₆)：9.61(s，H)，9.22(br s，1H)，8.04(d，J＝9.8Hz，1H)，7.76(t，J＝1.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.5，11.5Hz，3H)，7.00(d，J＝9.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝1.9，6.6Hz，2H)，4.31(s，2H)，1.28-1.23(m，9H).	374.50

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				183	B	(DMSO-d₆)：.56(s，1H)，9.23(br s，1H)，8.02(d，J＝9.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝9.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝1.8，6.6Hz，2H)，4.29(s，2H)，2.58(m，1H)，1.58-1.55(m，2H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H).	374.50
184	A		348.40
				185	A	(DMSO-d₆)：9.85(s，1H)，9.22(s，1H)，8.08(d，J＝9.8Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(d，J＝9.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30(s，2H).	352.40
186	B		352.40
				187	B		326.30
188	B		342.50
				189	B	(DMS0-d₆)：9.23(br s，1H)，7.86(d，J＝9.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝9.9Hz，1H)，6.66(dd，J＝1.9，6.6Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.77(d，J＝7.6Hz，1H)，1.71-1.4(m，J＝9.4Hz，5H)，1.18-1.00(m，9H).	352.77
190	B	(DMS0-d₆)：9.23(br s，1H)，8.04(d，J＝10.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.34(d，J＝10.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.66(d J＝8.5Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.80-3.76(m，4H)，3.23-3.21(m，2H)，2.63(t，J＝1.8Hz，2H).	339.30
				191	C		376.40
192	C		358.65
				193	B	(DMS0-d₆)：9.23(br s，1H)，7.89(d，J＝9.9Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(d，J＝9.9Hz，1H)，6.68(m，2H)，4.20(s，2H)，3.76(q，J＝6.7Hz，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.10(d，J＝6.7Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H).	312.30
194	B	(DMS0-d₆)：9.23(br s，1H)，8.07(d，J＝10.2Hz，1H)，7.45(d，J＝10.2Hz，1H)，7.15(m，3H)，6.70(m，1H)，6.68(dd，J＝1.8，6.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，6.53(t，J＝2.2Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.2，8.1Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.75(s，3H)，3.72(m，4H)，3.28(m，4H)	417.50
				195	B	(DMS0-d₆)：9.22(br s，1H)，7.87(d，J＝9.9Hz，1H)，7.46(t，J＝5.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝9.9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.66(dd，J＝1.9，6.6Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.10(t，J＝6.1Hz，2H)，1.75-1.59(m，6H)，1.22-1.15(m，3H)，0.95(m，2H).	338.40

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				196	B	(DMS0-d₆)：9.23(br s，1H)，8.01(d，J＝10.2Hz，1H)，7.35(d，J＝10.2Hz，1H)，7.16-7.14(m，2H)，6.68-6.65(m，2H)，4.24(s，2H)，4.09(t，J＝11.4Hz，1H)，2.93(s，3H)，1.82(m，2H)，1.66(m，3H)，1.59-1.51(m，2H)，1.42(m，2H)，1.17-1.14(m，1H).	338.40
197	C		353.40
				198	B		314.30
199	C	(DMSO-d₆)：9.24(br s，1H)，7.91(d，J＝9.8Hz，1H)，7.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝9.9Hz，1H)，6.69-6.66(m，2H)，4.22(s，2H)，3.32(t，J＝7.0Hz，2H)，3.27-3.21(m，4H)，2.20(t，J＝8.1Hz，2H)，1.90(q，J＝7.6Hz，2H)，1.77(qn，J＝7.0Hz，2H).	367.40
				200	C		379.50
201	C		372.40
				202	C		390.40
203	C		353.40
				204	C		355.40
205	B		400.50
				206	C	(CDCl₃)：8.38(d，J＝9.7Hz，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.70(d，J＝9.7Hz，1H)，7.63-7.58(m，3H)，7.38(s，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.85(s，6H)	346.90
207	B	(CDCl₃)：8.44(d，J＝9.8Hz，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.74(d，J＝9.7Hz，1H)，7.64-7.59(m，3H)，6.97-6.95(m，2H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，5.94(s，2H)，3.52(s，2H)	330.80
				208	C		303.30
209	C		359.40
				210	C		359.40
211	C		303.30
				212	C	(CDCl₃)：8.34(d，J＝9.8Hz，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.69(d，J＝9.8Hz，1H)，7.58-7.51(m，5H)，7.44(dd，J＝1.7，6.9Hz，2H)，4.64(s，2H)，3.10(s，6H)	330.40
213	B	(CDCl₃)：8.27(d，1H)，7.96(dd，2H)，7.63(d，1H)，7.59(m，3H)，7.24(d，1H)，7.16(d，1H)，6.97(t，1H)，4.58(s，2H)	321.40
				214	A		324.30
215	A		366.30

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				216	A	374.40
217	B		374.40
				218	C	304.10
219	A		370.00
				220	B	321.10
221	A		371.10
				222	C	331.10
223	A		386.10
				224	A	420.10
225	B		400.20
				226	B	414.10
227	B		371.10
				228	B	366.10
229	B		346.10
				230	B	360.10
231	C		317.10
				232	B	375.10
233	B		393.10
				234	B	409.10
235	B		389.20
				236	B	403.10
237	A		386.00
				238	A	366.10
239	A		380.10
				240	B	337.00
241	B		382.10
				242	B	362.10
243	B		376.10
				244	C	333.10
245	A		404.00
				246	B	414.00
247	B		371.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				248	B		374.10
249	C		331.10
				250	A		354.10
251	A		388.10
				252	A		368.10
253	A		382.10
				254	B		339.10
255	A		362.10
				256	B		380.10
257	B		376.10
				258	B		390.20
259	A		348.10
				260	B		366.10
261	B		382.10
				262	B		362.10
263	B		376.10
				264	A		362.10
265	B		380.10
				266	B		376.10
267	B	(DMSO-d₆)：9.24(s，1H)，7.90(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89-6.85(m，3H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.20(s，2H)，3.82(s，3H).	362.10
				268	B	(DMSO-d₆)：9.23(s，1H)，8.03(t，J＝5.7Hz，1H)，7.93(d，J＝9.8Hz，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.14-7.08(m，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92-6.87(m，1H)，6.62-6.58(m，2H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，4.18(s，2H	350.10
269	B	(DMSO-d₆)：9.26(s，1H)7.88(d，J＝9.8Hz，1H)，7.46(d，J＝6.2Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.83(d，J＝9.9Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.22(s，2H)，4.07-4.00(m，1H)，1.98(m，2H)，1.72-1.59(m，4H)，1.52-1.47(m，2H).	310.10
				270	B		352.20
271	B		338.10
				272	B		340.10

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				273	B		401.20
274	B		312.10
				275	A	(DMSO-d₆)：9.23(s，1H)，7.86(d，J＝9.8Hz，1H)，7.29(d，J＝6.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝9.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.53(m，1H)，2.28(m，2H)，1.74(m，1H)，1.59-1.25(m，5H)，1.19-1.13(m，2H).	336.10
276	B	(DMSO-d₆)：9.23(s，1H)，7.89(d，J＝9.8Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝9.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.92(q，J＝6.5Hz，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，6H	284.10
				277	B	(DMSO-d₆)：9.23(s，1H)，7.97(t，J＝5.5Hz，1H)，7.91(d，J＝9.8Hz，1H)，7.39-7.26(m，5H)，7.08-7.04(m，2H)，6.89(d，J＝9.9Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，2H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，4.17(s，2H).	332.10
278	B	(DMSO-d₆)：9.24(s，1H)，7.88(d，J＝9.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝9.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.76(q，J＝6.5Hz，1H)，1.62-1.47(m，2H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92-0.86(m，3H).	298.10
				279	B	(DMSO-d₆)：9.23(s，1H)，7.88(d，J＝9.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，6.83(d，J＝9.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.00-3.91(m，1H)，1.70-1.65(m，1H)，1.55-1.50(m，1H)，1.30-1.24(m，1H)，1.16(d，J＝6.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.5Hz，3H).	326.10
280	B	(DMSO-d₆)：9.23(s，1H)，7.89(d，J＝9.9Hz，1H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.85(d，J＝9.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.86(qn，J＝6.6Hz，1H)，1.60-1.30(m，4H)，1.17(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).	312.10
				281	B	(DMSO-d₆)：9.24(s，1H)，7.88(d，J＝9.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝9.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.67(dd，J＝6.8，13.0Hz，1H)，1.62-1.47(m，4H)，0.90-0.83(m，6H).	312.10
282	B		328.10
				283	B		339.10
284	A		338.40
				285	A		350.40

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				286	A		364.40
287	A		357.40
				288	A		346.40
289	B		364.40
				290	B		380.40
291	B		360.50
				292	A		404.40
293	B		366.40
				294	A		386.30
295	A		346.40
				296	A		380.40
297	B		360.40
				298	A		372.20
299	B		396.40
				300	B		396.40
301	B		390.40
				302	B		354.50
303	B		300.10
				304	B	(DMSO-d₆)：9.24(s，1H)，7.90(d，J＝9.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝9.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，4.21(s，3H)，4.07-4.01(m，1H)，3.43(dd，J＝5.4，9.6Hz，1H)，3.34(dd，J＝5.4，9.6Hz，1H)，3.28(s，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H).	314.10
305	A	(DMSO-d₆)：9.23(s，1H)，8.20(d，J＝9.7Hz，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝9.7Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61-6.59(m，2H)，4.09(s，2H).	369.10
				306	B		397.20
307	C		353.20
				308	B		314.10
309	B		326.20
				310	B		346.10
311	C		355.20
				312	B		314.10

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				313	B		346.10
314	B	(甲醇-d₄)：7.96(d，1H)，7.78(s，1H)，7.49(d，1H)，7.37(m，3H)，7.06(d，2H)，7.02(dt，1H)，4.68(s，2H)；Lot2：H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.88(s，1H)，8.12(d，J＝9.8Hz，1H)，7.84(t，J＝1.9Hz，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.16(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.08-7.06(m，1H)，7.01(d，J＝9.8Hz，1H)，4.53(s，2H).	388.30
				315	C	(甲醇-d₄)：7.96(t，1H)，7.93(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.29(m，3H)，7.22(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.58(s，2H)	336.30
316	C	(甲醇-d₄)：9.0(s，1H)，8.62(d，1H)，8.36(d，1H)，7.93(t，1H)，7.71(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，7.24(t，1H)，7.00(d，1H)，6.68(s，1H)，4.84(s，2H)，	365.30
				317	.C	(甲醇-d₄)：7.98-7.95(m，2H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.19(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，4.59(s，2H)	351.40
318	B	(DMSO-d₆)：9.3(br s，1H)，7.92(d，J＝9.8Hz，1H)，7.47(d，J＝6.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝9.9Hz，1H)，6.68-6.64(d，J＝8.5Hz，2H)，4.22(s，2H)，3.89(d，J＝11.6Hz，2H)，3.79(m，1H)，3.45(m，2H)，1.91(m，2H)，1.46-1.38(m，2H).	326.10
				319	A	(DMSO-d₆)：9.85(s，1H)，9.25(br s，1H)，8.09(dd，J＝1.6，9.8Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.14-7.09(m，3H)，6.99(d，J＝9.8Hz，1H)，6.67(m，2H)，4.58(q，J＝7.2Hz，1H)，1.74(d，J＝7.2Hz，3H	366.20
320	A	(DMSO-d₆)：9.85(s，1H)，9.25(br s，1H)，8.09(dd，J＝1.6，9.8Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.14-7.09(m，3H)，6.99(d，J＝9.8Hz，1H)，6.67(m，2H)，4.58(q，J＝7.2Hz，1H)，1.74(d，J＝7.2Hz，3H	366.20
				321	A	(DMSO-d₆)：9.85(s，1H)，9.25(br s，1H)，8.09(dd，J＝1.6，9.8Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.14-7.09(m，3H)，6.99(d，J＝9.8Hz，1H)，6.67(m，2H)，4.58(q，J＝7.2Hz，1H)，1.74(d，J＝7.2Hz，3H	366.20
322	C		325.10
				323	B	(DMSO-d₆)：9.23(br s，1H)，8.03(d，J＝10.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.13(m，2H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，4.23(s，2H)，4.14(m，2H)，3.88-3.79(m，1H)，3.13(t，J＝11.3Hz，2H)，1.85-1.80(m，5H)，1.43-1.35(m，2H).	367.10

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				324	B	(DMSO-d₆)：9.23(br s，1H)，8.03(d，J＝10.2Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝10.2Hz，1H)，7.13(d，8.5Hz，2H)，6.67(d，8.5Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.14(m，2H)，3.87-3.81(m，1H)，3.13(t，J＝11.5Hz，2H)，2.32(qn，J＝6.8Hz，1H)，1.83-1.81(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)，1.00(dd，J＝6.8，11.3Hz，H).	395.10
325	B		443.20
				326	C	(DMSO-d₆)：9.23(br s，1H)，8.03(d，J＝10.2Hz，1H)，7.87(d，J＝7.3Hz，1H)，7.33(d，J＝10.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68-6.66(m，2H)，4.24(s，2H)，4.01-3.98(m，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.75-3.74(m，1H)，3.23(t，J＝10.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝8.9，13.0Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.82-1.77(m，2H)，1.53-1.47(m，2H).	367.10
327	C	(DMSO-d₆)：9.23(s，1H)，8.03(d，J＝10.2Hz，1H)，7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，7.33(d，J＝10.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.67-6.65(m，2H)，4.23(s，2H)，4.02-3.98(m，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.73(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，1.86(d，J＝8.8Hz，H)，1.82-1.80(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)，1.07-1.00(m，6H).	395.10
				328	C		443.20
329	B	(DMSO-d₆)：9.23(s，1H)，7.89(d，J＝9.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.22-7.18(m，2H)，6.77(d，J＝9.8Hz，1H)，6.67(d，J＝6.6Hz，2H)，4.23(s，2H)，2.69-2.63(m，2H)，0.84-0.74(m，2H)，0.54-0.45(m，2H).	282.00
				330	B	(DMSO-d₆)：9.23(br s，H)，7.89(d，J＝9.8Hz，1H)，7.72(d，J＝6.4Hz，1H)，7.18-7.13(m，2H)，6.79(d，J＝9.8Hz，1H)，6.68-6.66(m，2H)，4.21(s，2H)，4.17(q，J＝7.6Hz，1H)，2.38-2.32(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)	296.10
331	C		453.30
				332	B		425.30
333	C		457.30
				334	C		443.10
335	C		397.00
				336	B		381.00
337	C		411.10
				338	B		367.00
339	C		395.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				340	C		411.00
341	C		386.90
				342	C		403.00
343	C		369.00
				344	C		387.00
345	C		445.30
				346	C		441.30
347	B		395.30
				348	C		409.40
349	C		409.00
				350	C		381.40
351	B		397.10
				352	C		418.30
353	C		411.40
				354	B	(CDCl₃)：8.58(d，J＝2.2Hz，1H)，8.20(d，J＝9.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.36(m，2H)，7.24-7.20(m，3H)，7.00(d，J＝9.9Hz，2H)，4.56(s，2H)	370.90
355	A	(CDCl₃)：8.11(d，J＝9.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.61(s，1H)，7.35-7.31(m，3H)，7.22(m，2H)，7.07-7.03(m，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，4.53(t，J＝8.7Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.16-3.13(m，2H)	378.10
				356	B	CDCl₃：8.73(s，1H)，8.17(s，1H)7.83(d，1H)，7.48(d，2H)7.27(m，3H)，7.16(d，1H)，6.82(d，2H)3.74(s，3H)，1.65(m，2H)，1.59(m，2H)	392.10
357	A	CDCl₃：：9.05(s，1H)，8.15(d，1H)，7.98(s，1H)，7.46(d，1H)，7.32(d，2H)，7.29(m，2H)，7.17(m，1H)，6.83(d，2H)，4.43(t，1H)，3.73(s，3H)，2.48(m，1H)，2.23(m，1H)，1.01(t，3H)	394.10
				358	A	(DMSO-d₆)：9.24(s，1H)，8.75(s，1H)，8.06(d，J＝9.9Hz，1H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，2H)，4.15(s，2H)，2.24(s，3H).	366.10
359	A	(DMSO-d₆)：9.51(s，1H)，9.21(s，1H)，8.46(dd，J＝2.6，7.3Hz，1H)，8.12(d，J＝9.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，11.2Hz，1H)，7.30(d，J＝9.9Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，4.27(s，2H).	370.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				360	A	(DMSO-d₆)：9.21(s，1H)，8.95(s，1H)，8.45(d，J＝1.9Hz，1H)，8.06(d，J＝9.9Hz，1H)，7.40(d，J＝9.9Hz，1H)，7.16-7.08(m，3H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，4.26(s，2H)，3.89(s，3H).	382.00
361	A	(DMSO-d₆)：9.20(s，1H)，9.09(s，1H)，8.28(d，J＝2.5Hz，1H)，8.12(d，J＝9.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝9.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝8.5Hz，2H)，4.19(s，2H).	386.00
				362	A	(DMSO-d₆)：9.54(s，1H)，8.43(dd，J＝2.6，7.2Hz，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，6.85-6.76(m，3H)，5.96(s，2H)，4.30(s，2H).	398.00
363	B	(DMSO-d₆)：9.12(s，1H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)，8.13(d，J＝9.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝9.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，6.80-6.70(m，3H)，5.99(s，2H)，4.24(s，2H).	414.00
				364	C	(DMSO-d₆)：9.87(s，1H)，8.11(d，J＝9.8Hz，1H)，7.88-7.86(m，3H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.10-7.08(m，1H)，7.00(d，J＝9.8Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.14(s，3H)	414.20
365	B	(DMSO-d₆)：9.85(s，1H)，9.31(s，1H)，8.09(d，J-9.8Hz，1H)，7.91(t，J＝2.0Hz，1H)，7.53(s，H)，7.51(dd，J＝1.2，8.3Hz，1H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.10-7.07(m，2H)，6.98(d，J＝9.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝10.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，4.35(s，2H)	352.00
				366	B	(甲醇-d₄)：8.02(t，J＝2.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝4.1，9.9Hz，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.33(td，J＝8.1，4.0Hz，1H)，7.09-7.01(m，4H)，6.64-6.61(m，2H)，3.42-3.35(m，2H)，3.31(qn，J＝1.6Hz，2H)	366.00
367	A	(甲醇-d₄)：8.02(t，J＝2.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝4.0，9.9Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，7.10(dd，J＝4.2，9.9Hz，2H)，6.74-6.71(m，2H)，4.41(t，J＝7.8Hz，1H)，2.45-2.40(m，H1)，2.23-2.17(m，1H)，1.00(td，J＝7.2，3.7Hz，3H)	380.10
				368	C	(DMSO-d₆)：9.91(s，1H)，8.74(d，J＝9.1Hz，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31-8.27(m，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(d，J＝9.8Hz，1H)，8.00(t，J＝2.0Hz，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.43(s，H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.02(d，J＝9.8Hz，1H)，3.45(t，J＝7.4Hz，2H)，3.33(t，J＝7.4Hz，2H)，	351.10

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				369	C	(DMSO-d₆)：9.86(s，1H)，9.61(s，1H)，8.10(d，J＝9.8Hz，1H)，7.95(t，J＝1.9Hz，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10-7.08(m，1H)，6.99(d，J＝9.8Hz，1H)，4.40(s，2H)，2.89(s，3H)，	429.00
370	A		366.46
				371	B		353.00
372	C		367.00
				373	C		353.00
374	B		387.00
				375	C		386.90
376	C		387.00
				377	C		370.00
378	C		388.00
				379	C		377.00
380	C		386.00
				381	B		393.10
382	C		391.00
				383	C		392.00
384	C		386.00
				385	C		396.00
386	C		352.00
				387	C		368.00
388	C		382.00
				389	C		402.00
390	C		386.00
				391	B		368.30
392	C		395.30
				393	C		408.10
394	C		351.32
				395	C		340.27
396	C	(DMSO-d₆)：7.98(d，J＝9.8Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.92-6.86(m，2H)，4.39(s，2H)，2.20(s，3H).	284.10

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				397	C	(DMSO-d₆)：8.16-8.11(m，2H)，7.98(t，J＝9.9Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.27-7.21(m，2H)，6.88(br s，2H)，6.83(m，1H)，4.34(s，2H).	346.10
398	C		380.00
				399	C		352.20
400	A		406.10
				401	B	(DMSO-d₆)：9.3(br s，1H)，7.89(d，J＝9.9Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.10-7.08(m，2H)，6.90(d，J＝9.9Hz，1H)，6.68-6.65(m，2H)，4.24(s，2H)，1.34(s，9H).	298.10
402	A	(DMSO-d₆)：9.87(s，1H)，8.10(d，J＝9.8Hz，1H)，7.92(t，J＝2.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，7.39-7.36(m，3H)，7.15-7.08(m，3H)，7.00(d，J＝9.8Hz，1H)，4.44(s，2H).	354.31
				403	B	(DMSO-d₆)：9.86(s，1H)，9.64(s，1H)，8.11(d，J＝9.8Hz，1H)，7.87(t，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09-7.06(m，3H)，7.00(d，J＝9.9Hz，1H)，4.43(s，2H)，2.88(s，3H).	429.27
404	C		458.34
				405	C		404.00
406	C		384.10
				407	C		395.10
408	C		398.10
				409	B		368.10
410	B		394.10
				411	B		395.10
412	B		367.10
				413	A		368.10
414	C		353.10
				415	A	(DMSO-d₆)：9.22(s，1H)，8.72(s，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.11(d，J＝9.9Hz，1H)，7.29(d，J＝9.9Hz，1H)，7.17-7.07(m，4H)，6.68-6.65(m，2H)，4.29(s，2H)，4.09(t，J＝4.8Hz，2H)，3.78(t，J＝4.8Hz，2H).	412.26
416	C		408.10
				417	C		365.20

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				418	A	组1：1HNMR(500Mhz，CD3OD)8.29(d，1H)，8.1(d，1H)，7.95(d，1H)，7.9(s，1H)，7.78(s，1H)，7.5(d，1H)，7.32(t，1H)，7.12(m，2H)，7.03(d，1H)，6.6(d，1H)，5.93(s，2H).	376.00；
419	A		338.10
				420	A		350.10
421	C	(DMSO-d₆)：10.25(s，1H)，9.52(s，1H)，8.07(d，J＝9.8Hz，1H)，7.86-7.85(m，2H)，7.77(dd，J＝1.9，6.6Hz，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15-7.08(m，2H)，5.06-4.98(m，2H)，4.15-4.11(m，1H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H).	404.20
				422	B	(DMSO-d₆)：9.23(br s，1H)，8.07(d，J＝10.2Hz，1H)，7.46(d，J＝10.1Hz，1H)，7.28-7.16(m，6H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，4.74(s，2H)，4.27(s，2H)，3.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝5.9Hz，2H).	358.37
423	A		403.10
				424	A	(DMSO-d₆)：9.85(s，1H)，9.22(s，1H)，8.09-8.07(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.40(t，J＝9.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝9.8Hz，1H)，6.70-6.67(m，2H)，4.30(s，2H)	370.30
425	A	(DMSO-d₆)：9.87(s，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.41(t，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝9.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.69(s，3H).	384.30
				426	A	(DMSO-d₆)：9.84(s，1H)，9.23(s，1H)，8.08(d，J＝9.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.3，6.7Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(d，J＝9.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.56(q，J＝7.2Hz，1H)，1.73(d，J＝7.2Hz，3H).	384.30
427	B	(DMSO-d₆)：9.90(s，1H)，8.19(dd，J＝2.4，6.7Hz，1H)，8.09(d，J＝9.8Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，6.98(d，J＝9.8Hz，1H)，6.84(d，J＝1.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，5.92(s，2H)，1.53-1.50(m，2H)，1.47-1.45(m，2H).	424.30
				428	A	(DMSO-d₆)：9.92(s，1H)，8.14(d，J＝9.8Hz，1H)，7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.14-7.06(m，3H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.85(s，2H).	393.25
429	C		435.00
				430	C		392.00
431	C		423.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				432	C		385.40
433	A		425.50
				434	B		397.40
435	C		391.40
				436	A	(DMSO-d₆)：8.70(s，1H)，8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝9.8Hz，1H)，7.31(d，J＝9.9Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.07(m，2H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，4.56(q，J＝7.2Hz，1H)，4.08(t，J＝4.3Hz，2H)，3.77(t，J＝4.7Hz，2H)，1.74(d，J＝7.2Hz，3H).	426.28
437	B	(甲醇-d₄)：7.94(s，1H)，7.92(d，1H)，7.59(s，1H)，7.48(d，1H)，7.28-7.38(m，2)，7.08(d，1H)，7.03(d，1H)，6.95(d，1H)，4.42(s，2H)，3.80(s，3H).	445.00
				438	C	(DMSO-d₆)：9.86(s，1H)，8.14(d，J＝9.8Hz，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.68-7.56(s，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.29(s，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，7.02(t，J＝10.1Hz，1H)，7.01(s，1H)4.92(s，2H).	377.00
439	B	(DMSO-d₆)：9.86(s，1H)，8.09(d，J＝9.8Hz，1H)，7.94(t，J＝1.9Hz，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，6.98(d，J＝9.9Hz，1H)，6.93-6.89(m，3H)，6.78(dd，J＝1.9，8.3Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.66(s，3H).	366.00
				440	A	(DMSO-d₆)：9.86(s，1H)，8.11(d，J＝9.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.06(m，2H)，7.00(d，J＝9.9Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.75(d，J＝8.4Hz，3H).	400.00
441	C	(DMSO-d₆)：9.89(s，1H)，9.22(d，J＝6.9Hz，1H)，8.09(d，J＝9.8Hz，1H)，8.01(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，7.11-7.00(m，3H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，3.32-3.29(m，2H)，3.07-3.04(m，2H).	366.00
				442	A	(DMSO-d₆)：9.87(s，1H)，8.09(d，J＝9.8Hz，1H)，7.99(t，J＝1.9Hz，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，6.99(d，J＝9.9Hz，1H)，6.90(d，J＝1.7Hz，1H)，6.76-6.74(m，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.62(s，3H).	382.00
443	B		479.26
				444	B		395.30
445	C		439.30

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				446	B	395.30
447	B		439.30
				448	C	395.30
449	C		439.30
				450	C	395.30
451	C		439.30
				452	B	392.20
453	B		371.10
				454	C	418.00
455	C		395.10
				456	C	351.20
457	C		379.20
				458	C	391.10
459	C		393.10
				460	C	375.10
461	C		419.40
				462	C	376.50
463	C		377.40
				464	C	390.40
465	C		390.50
				466	C	418.50
467	B		394.20
				468	B	409.00
469	C		409.00
				470	B	395.00
471	C		377.10
				472	C	394.10
473	C		414.90
				474	B	361.10
475	C		381.10
				476	C	397.10
477	C		390.10

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				478	C		396.10
479	B		410.10
				480	C		418.10
481	B		409.10
				482	C		326.10
483	A		423.10
				484	B		340.00
485	C		376.00
				486	C		410.40
487	B		391.40
				488	B		391.40
489	C		376.20
				490	B		393.40
491	C		391.40
				492	B		369.40
493	A		368.10
				494	B		379.20
495	B		366.10
				496	C		409.20
497	B		350.10
				498	B		334.00
499	B		389.20
				500	C		354.20
501	B		275.10
				502	A		353.40
503	C		396.40
				504	B	(DMSO-d₆)：9.88(s，1H)，8.11(d，J＝9.8Hz，1H)，7.87(t，J＝2.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.07(dd，J＝1.4，7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝9.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.02(s，2H)，4.45(s，2H)，	414.40
505	B		336.30
				506	A		367.50

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				507	A		389.50
508	B		340.30
				509	A		401.40
510	B		351.50
				511	C		339.10
512	B		368.50
				513	B		425.50
514	B		367.20
				515	B		368.50
516	C		394.10
				517	B		327.00
518	A		402.20
				519	A		392.20
520	A	(DMSO-d₆)：9.88(s，1H)，9.26(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(d，J＝9.8Hz，1H)，7.38-7.25(m，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01(d，J＝9.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，1.52(s，2H)，1.45(s，2H).	378.10
				521	A		406.00
522	A	(甲醇-d₄)：7.99-7.97(m，2H)，7.59-7.52(m，3H)，7.16(dd，J＝2.0，6.6Hz，2H)，6.71(dd，J＝2.1，6.5Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.23(s，2H)，0.00(TMS).	323.00
				523	B	(DMSO-d₆)：8.01-8.00(m，2H)，7.62-7.56(m，3H)，6.88-6.78(m，3H)，5.96(s，2H)，4.40(s，2H)，4.20(s，2H)，.
524	B	(DMSO-d₆)：12.51(s，1H)，9.28(s，1H)，8.41(d，J＝3.0Hz，1H)，8.36-8.33(m，2H)，7.23(dd，J＝4.7，7.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.23(s，2H)	363.00
				525	A	(DMSO-d₆)：9.22(s，1H)，7.94-7.92(m，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.12(dd，J＝1.8，6.7Hz，2H)，6.69(s，2H)，4.45-4.05(m，3H)，3.17(d，J＝5.2Hz，2H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H).	337.00
526	C	(甲醇-d₄)：7.98-7.96(m，2H)，7.59-7.52(m，3H)，7.28(t，J＝7.9Hz，H)，7.24(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，4.35(s，2H)，4.26(s，2H)，2.80(s，3H)，.	400.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				527	C	(DMSO-d₆)：8.00-7.98(m，2H)，7.63-7.55(m，3H)，7.38-7.35(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，4.40(s，2H)，4.29(s，2H).	325.00
528	C	(DMSO-d₆)：7.98-7.96(m，2H)，7.89-7.87(m，2H)，7.63-7.55(m，5H)，4.44(s，2H)，4.4(s，2H)，3.18(s，3H).	385.00
				529	C	(DMSO-d₆)：8.73(s，1H)，8.60(d，J＝5.0Hz，1H)，8.05-7.99(m，3H)，7.63-7.56(m，4H)，4.44(s，2H)，4.41(s，2H).	308.00
530	B	(DMSO-d₆)：8.00-7.99(m，2H)，7.62-7.56(m，3H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(dd，J＝2.0，6.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.21(s，2H)，3.71(s，3H)，.	337.00
				531	C	(DMSO-d₆)：8.01-7.99(m，2H)，7.62-7.56(m，3H)，7.19-7.16(m，1H)，7.10-7.09(m，2H)，4.40(s，2H)，4.24(s，2H)，3.79(s，3H).	355.00
532	C		466.40
				533	A		381.30
534	B		319.20
				535	B		394.30
536	C		275.30
				537	C		500.40
538	B		324.30
				539	B		387.30
540	A		367.30
				541	A		329.20
542	B		261.20
				543	A	(DMSO-d₆)：9.28(bs，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝0.9，3.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝3.8，5.0Hz，1H)，7.13-7.10(m，2H)，6.68(dd，J＝1.9，6.6Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.08(s，2H).	329.00
544	A	(DMSO-d₆)：7.94(dd，J＝1.0，5.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.0，3.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.8，5.0Hz，1H)，6.88(d，J＝1.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，5.96(s，2H)，4.42(s，2H)，4.13(s，2H).	357.00
				545	C	(DMSO-d₆)：8.73(d，J＝1.6Hz，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.0，5.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.1，3.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝5.2，7.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.8，5.0Hz，1H)，4.42(d，J＝9.6Hz，2H)，4.28(s，2H).	314.00

No.	c-MetK_i	¹H NMR以δ值给出的NMR峰(500MHz-除非另外指出)	ESMS(M+H)
				546	B	(DMSO-d₆)：7.93(dd，J＝1.0，5.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.0，3.8Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.26(dd，J＝3.8，5.0Hz，1H)，7.16(s，2H)，7.13(dd，J＝2.2，9.0Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.22(s，2H).	331.00
547	B	(DMSO-d₆)：7.93(d，J＝5.0Hz，1H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27-7.24(m，3H)，6.87(dd，J＝2.9，11.5Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.14(s，2H)，3.70(s，3H).	343.00
				548	A	(DMSO-d₆)：9.22(d，J＝3.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.0，5.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.0，3.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝3.8，5.0Hz，1H)，7.12-7.11(m，2H)，6.69(s，1H)，6.67(dd，J＝1.8，6.7Hz，1H)，4.43-4.25(m，4H)，1.63(dd，J＝3.9，7.2Hz，3H).	343.00

在此将本说明书中引用的所有出版物和专利引入作为参考，就好像每篇单独出版物或专利中的全部内容被具体和单独引入作为参考一样。尽管出于准确理解的目的，已经通过举例方式对前面的发明进行了详细描述，但是对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，按照对本发明的教导，可以对其进行适当改变和变型而不偏离附录权利要求书的主旨或范围。