CN102036956A - 取代的吡咯烷和哌啶化合物、它们的衍生物、以及用于治疗疼痛的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及吡咯烷、哌啶、以及其它含氮杂环衍生物，以及这些化合物在治疗和预防疼痛或炎症中的应用。这些镇痛化合物显示了在治疗来自各种病症如糖尿病性神经病、HIV感染、以及带状疱疹后神经痛的神经性疼痛方面的功效。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2008年3月21日提交的美国临时申请号61/038,662的权益，将其以引用方式结合于本文。
背景技术
总的说来，本发明涉及取代的吡咯烷和哌啶化合物、以及它们的衍生物、以及这些化合物在治疗疼痛中的应用。
疼痛是生理痛苦和不适的常见形式并且是患者诉诸医师的最常见原因之一。可以按照形式(伤害感受性或神经病性)、持续时间(慢性或急性)、以及程度(轻微、中等或严重)加以分类。通常，伤害感受性疼痛是急性的并且来自损伤，如烧伤、扭伤、骨折、炎症(炎性疼痛，包括来自骨关节炎和类风湿性关节炎)。另一方面，神经病性疼痛由国际疼痛研究协会定义为一种慢性疼痛形式，其起因于神经系统的病变或功能障碍。通常，神经病性疼痛来自糖尿病神经病变、HIV感染、以及带状疱疹后神经痛。与神经病性疼痛有关的其他病症包括复杂区域疼痛综合征、三叉神经痛、下背痛、坐骨神经痛、幻肢痛、爆发性疼痛(blast pain)、以及纤维肌痛。
得到美国食品和药物管理局和其它监管机构认可用来治疗神经病性疼痛的治疗剂很少。经认可的用于此指征的治疗剂包括加巴喷丁(带状疱疹后神经痛)、普瑞巴林(带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病、纤维肌痛)、卡马西平(三叉神经痛)、度洛西汀(糖尿病周围神经病)、以及利多卡因贴片(带状疱疹后神经痛)。前面四种治疗剂是全身给予，而最后一种治疗剂是局部给予超敏感性部位。
通常，临床调查已表明，这些市场上的治疗剂(in-market therapeutics)引起神经病性疼痛患者与基线总体疼痛评分相比最大降低50％，其中神经病性疼痛起因于各种病症(DataMonitor，Pipeline Insight：Neuropathic Pain，2005；Markham&Dworkin，Journal ofPain，2006)。例如，加巴喷丁，其被许多人认为是带状疱疹后神经痛的“黄金标准”治疗，在两个持续时间为8周的安慰剂控制、平行组试验中表现为实现疼痛降低大约33％(从平均基线6.3至平均终点4.2)(Bakonja et al.and Rowbotham et al.，Journal of the AmericanMedical Association，1998；for review see Jensen，European Journal of Pain，2002)。
此外，市场上的神经病性疼痛治疗剂的耐受性还有待提高；在最近的多个临床研究的综述中，例如，据报道，普瑞巴林引起显著的嗜睡、眩晕、以及头痛，并且通常导致多于3/10的受试者退出临床试验(Tassone et al.，Clinical Therapeutics，2007)。类似地，已经充分确认，卡马西平会引起各种感觉短缺，并在～10％的患者中，引起疹和白细胞减少(Fuller et al.，Expert Opinion on Drug Safety，2006)。
总之，很显然，对于新镇痛治疗剂存在巨大的尚未满足的医疗需求，其中新镇痛治疗剂在治疗各种形式的神经病性疼痛时具有改善的功效和耐受性。
发明内容
总的来说，本发明提供了化学式(Ia)的化合物，以及它们的任何对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐：
其中：
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、-NSR9-、-NSOR9-、-NS(O)2R9-、-NC(S)R9-、-NC(S)NHR9-、-NC(S)NR9R10-、-NC(NH)NHR9-、-NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、-NSR9-、-NSOR9-、-NS(O)2R9-、-NC(S)R9-、-NC(S)NHR9-、-NC(S)NR9R10-、-NC(NH)NHR9-、-NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、-NSR9-、-NSOR9-、-NS(O)2R9-、-NC(S)R9-、-NC(S)NHR9-、-NC(S)NR9R10-、-NC(NH)NHR9-、-NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
Q1是-OR7、-SR7或-NR9R10；
Q2是O、S、NH、或NR9；
R1和R2独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OS(O)2OR9、-OS(O)2R9、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OS(O)2OR9、-OS(O)2R9、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环，或对于A1，R7和R8一起是氧代基(oxo)；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个n独立地是从1到5范围内的整数；
m是从0到3范围内的整数；
条件是A1不是-C(OH)2-和/或A2不是-C(OH)2-；
条件是当A1和A2均是-CH2-时，Q1是-NH2，Q2是O，R1和R2之一是-H而另一个是-C2-C8直链烷基或-C4-C8支链烷基，m＝1至3，并且
条件是A1、A2、以及A3不都是-O-。
在一些具体实施方式中，A1是C＝O。在其它实施方式中，A1不是C＝O。
在一些具体实施方式中，A1不是-CH2-。
在一些具体实施方式中，A1是-O-。
在一些具体实施方式中，A1是-S-。
在一些具体实施方式中，A1是-NH-。
在一些具体实施方式中，A2不是-CH2-。
在一些具体实施方式中，A2是-O-。
在一些具体实施方式中，A2是-S-。
在一些具体实施方式中，A2是-NH-。
在一些具体实施方式中，A2不是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-。
在一些具体实施方式中，A1是-CH2-，以及A2是-CHF-或-CF2-。
在一些具体实施方式中，Q1是-NH2，以及Q2是O。
在一些具体实施方式中，当存在时，R9或R10是未取代的苯基。
在一些具体实施方式中，R1和R2均是-H。
在一些具体实施方式中，当存在时，R9和R10独立地是-H或-CH3。
在一些具体实施方式中，R1和R2未连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环。
在一些具体实施方式中，R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8未连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环。
本发明进一步提供了组合物，该组合物包含药用载体或媒介物(vehicle)以及有效量的具有如上所述化学式(Ia)的化合物：
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药、或药用盐。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗患者疼痛的方法，其中通过给予需要其的患者有效量的化学式(Ia)的化合物，包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药、药用盐、或它们的药用组合物。
在又一个方面，本发明提供了用于治疗患者炎症的方法，其中通过给予需要其的患者有效量的化学式(Ia)的化合物，包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药、药用盐、或它们的药用组合物。
在又一个方面，本发明提供了用于治疗患者神经病性疼痛的方法，其中通过给予需要其的患者有效量的化学式(Ia)的化合物，包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药、药用盐、或它们的药用组合物。
在另一个方面，本发明涉及可用于制备化学式(Ia)的化合物的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了一种用于制备化学式(Ia)的化合物的方法：
涉及在有机溶剂和可选的非亲核性碱存在的情况下并在足以制备化学式(Ia)的化合物的温度下，使化学式(IIa)的化合物与化学式(IIIa)的化合物接触一段时间。
在一个具体实施方式中，根据化学式(Ia)的化合物选自由以下组成的组：
2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]乙酰胺；
或它们的药用盐或组合物。
在一个具体实施方式中，具有根据化学式(Ia)的结构的化合物是
在其它实施方式中，具有根据化学式(Ia)的结构的哌啶化合物选自以下组成的组：
3-[3，3-二氟哌啶-1-基]丙酰胺；
3-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺；
3-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺；
或它们的药用盐或组合物。
在另一个方面，本发明进一步提供了用于治疗患者疼痛的方法，包括给予需要其的患者有效量的具有以下所示化学式(Ib)的化合物，
其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-OR7、-SR7或-NR9R10；
Q2是O、S、NH、或NR9；
R1和R2独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OS(O)2OR9、-OS(O)2R9、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OS(O)2OR9、-OS(O)2R9、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9，、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环，或对于A1，R7和R8一起是氧代基；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个n独立地是从1到5范围内的整数；以及
m是从0到3范围内的整数；
条件是A1不是-C(OH)2-和/或A2不是-C(OH)2-；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药、药用盐、或它们的药用组合物。
在一些具体实施方式中，A1是C＝O。在其它实施方式中，A1不是C＝O。
在一些具体实施方式中，A1不是-CH2-。
在一些具体实施方式中，A2不是-CH2-。
在一些具体实施方式中，A2不是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-。
在一些具体实施方式中，A2是-CH2-A3-或-A3-CH2-。
在一些具体实施方式中，A3是-CH2-。
在一些具体实施方式中，A1和A2是-CH2-。
在一些具体实施方式中，当存在时，A3是-CHF-或-CF2-。
在一些具体实施方式中，A1是-CH2-，以及A2是-CHF-或-CF2-。
在一些具体实施方式中，Q1是-NH2，以及Q2是O。
在一些具体实施方式中，当存在时，R9或R10是未取代的苯基。
在一些具体实施方式中，R1和R2均是-H。
在一些具体实施方式中，当存在时，R9和R10各自独立地是-H或-CH3。
在一些具体实施方式中，R1和R2未连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环。
在一些具体实施方式中，R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R5、或R5和R6、或R7和R8未连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗患者炎症的方法，其中通过给予需要其的患者有效量的上述化学式(Ib)的化合物，包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药、药用盐、或它们的药用组合物。
在又一个方面，本发明提供了用于治疗患者神经病性疼痛的方法，其中通过给予需要其的患者有效量的化学式(Ib)的化合物，包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药、药用盐、或它们的药用组合物。
在另一个方面，本发明涉及可用于制备具有化学式(Ib)的化合物的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了一种用于制备具有化学式(Ib)的化合物的方法：
包括在有机溶剂和可选的碱存在的情况下并在足以制备化学式(Ib)的化合物的温度下，使化学式(IIb)的化合物与化学式(IIIb)的化合物接触一段时间。
在一个具体实施方式中，根据化学式(Ib)的吡咯烷化合物选自由以下组成的组：
或它们的药用盐。
在一个具体实施方式中，根据化学式(Ib)的哌啶化合物选自由以下组成的组：
2-(哌啶-1-基)乙酰胺以及
或它们的药用盐。
本发明的进一步特征在于化学式(Ia)或(Ib)的化合物，其中在化学式中所示的氮原子被碳原子取代，例如，如在2-环戊基乙酰胺中。如本文中所描述的，本发明的特征还在于这些化合物应用于治疗疼痛和/或炎症的方法。
定义和缩写
如在本文中所使用的，“醛”是指一种基团，该基团具有由-C(O)H表示的结构。
如在本文中所使用的，“烯基”或“C2-C8烯基”是指不饱和的直链或支链烃基团，该基团包含2-8个碳原子和至少一个碳-碳双键，以及其可以可选地被苯基或萘基基团取代。
如在本文中所使用的，“烷基”或“C1-C8烷基”是指直链或支链饱和烃基团，该基团包含1-8个碳原子，其中上述碳原子可以可选地被一个或多个-卤素、-NH2、-OH、-O(C1-C8烷基)、苯基或萘基基团取代。C1-C8直链或支链烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、1-庚基、以及1-辛基。
如在本文中所使用的，“烷氧基”是指具有结构OR6的基团，其中R6选自-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、或-C7-C14芳烷基。
如在本文中所使用的，“炔基”或“C2-C8炔基”是指不饱和的直链或支链烃基团，该基团包含2-8个碳原子和至少一个碳-碳三键，以及其可以可选地被苯基或萘基基团取代。
如在本文中所使用的，“酰氨基”是指具有选自-NR6aR7a或-C(O)NR6R7的结构的基团，其中R6a选自-C(O)R6、-C(O)NR6R7、以及-C(O)OR6a并且其中R6、R7、以及R7a独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基，或R6和R7或R6a和R7a连同各自连接的N原子连接在一起以形成3至7元芳香族杂环或非芳香族杂环。
如在本文中所使用的，“氨基”是指具有-NR6R7结构的基团，其中R6和R7独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基，或R6和R7连同各自连接的N原子连接在一起以形成3至7元杂环。
如在本文中所使用的，“芳香族”是指具有(4n+2)π共轭电子的环状环系统，其中n是，例如，1、2、或3、或4。
如在本文中所使用的，“C6-C12芳基”是指可选取代的单环结构或双环结构，其中所有环是芳香族的并且环由碳原子形成。示例性芳基基团包括苯基和萘基。
如在本文中所使用的，“芳烷基”或“C7-C14芳烷基”是指具有化学式-(Cx-烷基)-(Cy-芳基)的可选取代的基团，其中(x+y)是7至14的整数并且x是至少1。示例性芳烷基包括苄基和苯乙基。
如在本文中所使用的，“碳环”是指可选取代的C3-C12单环结构、双环结构、或三环结构，其中环仅由碳原子形成。碳环可以是芳香族的或可以是非芳香族的。
如在本文中所使用的，“羧基”是指具有选自-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R7、-C(O)OR6的结构的基团，其中R6和R7独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、以及-C2-C8炔基，或R6和R7连同各自连接的原子连接在一起以形成3至7元芳香族杂环或非芳香族杂环。
如在本文中所使用的，“载体”或“药物载体”是指稀释剂、佐剂、赋形剂、或媒介物，借此给予本发明的化合物。上述药物载体可以是液体，如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的药物载体，如花生油、大豆油、矿物油、麻油等。盐溶液和葡萄糖水溶液(aqueous dextrose)以及甘油溶液也可以用作液体载体，尤其用于注射液。药物载体可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉浆、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂以及着色剂。适宜的药物载体还包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨酯20、润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
如在本文中所使用的，“氰基”是指具有结构-CN的基团。
如在本文中所使用的，“环烷基”或“C3-C12环烷基”是指可选取代的包含3-12个碳原子的非芳香族的、饱和或部分不饱和的单环、双环或三环烃环系统。C3-C12环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)、双环[2.2.2]辛-2-烯基、以及双环[2.2.2]辛基。示例性部分不饱和环烷基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、以及环辛二烯基。
“有效量”是化合物的量，其可有效达到所期望的治疗效果。所期望的治疗效果的代表性的、非限制性的实例包括治疗或预防疼痛、治疗或预防神经病性疼痛、以及治疗或预防炎症。对于给定治疗应用，化合物的有效性或有效量可以根据本领域已知的规程加以测量，如实施例2中所示例的。
如在本文中所使用的，“酯”是指具有结构-C(O)OR6的羧基基团，其中R6选自-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基。
如在本文中所使用的，“卤代烷基”是指其中至少一个氢被卤素取代的烷基基团。卤代烷基还可以是全卤化的，如由三氟甲基所示例的。
如在本文中所使用的，“卤素”是指-F、-Cl、-Br、或-I。
如在本文中所使用的，“杂环”或“3至9元杂环”是指可选取代的3至9元芳香族或非芳香族单环或双环，其中上述环包含选自氧、氮、和硫的1至4个杂原子。非芳香族杂环可以具有一个或多个双键。双键的实例包括碳-碳双键(C＝C)、碳-氮双键(C＝N)、以及氮-氮双键(N＝N)。非芳香族3至9元杂环的实例包括但不限于氮丙啶基(乙烯亚氨基，aziridinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂丙环基(thiiranyl)、吖丙啶基(azirinyl)、二氮丙啶基、二吖丙啶基(diazirinyl)、氧杂氮丙啶基、氮杂环丁烷基、2-吖丁啶酮基、氧杂环丁烷基、硫化三亚甲基(thietanyl)、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂基(azepinyl)或其任何部分或完全饱和的衍生物、二氮杂基(diazepinyl)或其任何部分或完全饱和的衍生物。芳香族3至9元杂环的实例包括但不限于吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、异噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、异吲哚基、以及吲唑基。
如在本文中所使用的，“杂芳基”或“杂芳香族”是指可选取代的芳香族的3至9元杂环。
如在本文中所使用的，“杂环烷基”是指非芳香族杂环。
如在本文中所使用的，“羟基”是指具有结构-OH的基团。
如在本文中所使用的，“亚胺”是指具有结构-C(NR6)的基团，其中R6选自-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、以及-C2-C8炔基。
如在本文中所使用的，“酮”是指具有结构-C(O)R6的羧基基团，其中R6选自-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、以及-C2-C8炔基。
如在本文中所使用的，“低级烯基”是指可选取代的C2-C5直链或支链烯基基团。
如在本文中所使用的，“低级烷基”是指可选取代的C1-C5直链或支链烷基基团，其可以是未取代的或可选地被一个或多个-卤素、-NH2、-OH、-O(C1-C8烷基)、苯基或萘基基团取代。可选取代的C1-C5直链或支链烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基以及1-戊基。
如在本文中所使用的，“低级炔基”是指可选取代的C2-C5直链或支链炔基基团。
如在本文中所使用的，“非芳香族碳环”是指可选取代的单环、双环、或三环结构，其中形成环的原子都是碳并且至少一个环并不具有4n+2π共轭电子。碳环包括环烷基、部分不饱和环烷基、或稠合于环烷基或稠合于部分不饱和环烷基的芳香族环。除环烷基、以及部分不饱和环烷基以外，示例性非芳香族碳环还包括四氢萘基。
“氧代基(oxo)”是指具有结构＝O的基团，其中氧原子与另一种元素如C、S、或P形成双键。
如在本文中所使用的，“药用”是指得到联邦监管机构或州政府的认可或列在用于动物、以及更特别用于人类的美国药典或其它广泛认可的药典中。
如在本文中所使用的，“(一种或多种)药用盐”包括但不限于可存在于用于本发明组合物的化合物中的酸性或碱性基团的盐。可以用来制备上述碱性化合物的药用酸加成盐的酸是那些酸，其形成非毒性酸加成盐，即，包含药理可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、羟甲基磺酸盐、羟乙基磺酸盐、以及扑姆酸盐(即，1，1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
如在本文中所使用的，“膦”是指具有结构-P(R6a)(R6b)的基团，其中R6a和R66独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、以及-C2-C8炔基，或R6a和R6b连同各自连接的P原子连接在一起以形成3至7元环。
如在本文中所使用的，“膦酰基(phosphonato)”是指具有结构-PO(OR6)(OR7)的基团，其中R6和R7独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、以及-C2-C8炔基，或R6和R7连同各自连接的原子连接在一起以形成3至7元环。
如在本文中所使用的，“氨磺酰”是指具有选自-S(O)NR6R7或-S(O)2NR6R7的结构的基团，其中R6和R7独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、以及-C2-C8炔基，或R6和R7连同各自连接的N原子连接在一起以形成3至7元杂环。
如在本文中所使用的，“磺酰基”是指具有选自-S(O)R6、以及-S(O)2R6的结构的基团，其中R6选自-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基。
如在本文中所使用的，“硫代羰基”或“硫代羧基”是指具有一种结构的基团，上述结构选自-C(S)R6、-OC(S)R6、-OC(S)OR6、-OC(S)NR6R7、-C(S)NR6R7、-C(S)OR6，其中R6和R7独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、以及-C2-C8炔基，或R6和R7连同各自连接的原子连接在一起以形成3至7元芳香族或非芳香族碳环或杂环。
如在本文中所使用的，“硫醚”是指具有结构-SR6的基团，其中R6选自-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元芳香族杂环或非芳香族杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基。
如在本文中所使用的，“硫醇”是指具有结构-SH的基团。
如在本文中所使用的且除非另有说明，术语“立体异构纯”是指一种组成，该组成包含化合物的一种立体异构体并且基本上没有上述化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组成将基本上没有上述化合物的相反对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组成将基本上没有上述化合物的其它非对映体。典型的立体异构纯化合物包括化合物的按重量计大于约80％的立体异构体和化合物的按重量计小于约20％的其它立体异构体，更优选化合物的按重量计大于约90％的一种立体异构体和化合物的按重量计小于约10％的其它立体异构体，甚至更优选化合物的按重量计大于约95％的一种立体异构体和化合物的按重量计小于约5％的其它立体异构体，以及最优选化合物的按重量计大于约97％的一种立体异构体和化合物的按重量计小于约3％的其它立体异构体。
当本文描述的基团被说成是“取代或未取代的”或“可选取代的”时，当被取代时，它们可以被任何期望的一个或多个取代基取代，其中上述取代基不会不利影响化合物的期望的活性。优选的取代基的实例是那些在本文披露的示例性化合物和实施方式中存在的取代基，以及卤素(氯基、碘基、溴基、或氟基)；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羟基；C1-6烷氧基；氨基；硝基；硫醇；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酰基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛；酯；氧(＝O)；卤代烷基(例如，三氟甲基)；环烷基，其可以是单环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)或稠合或非稠合多环，或杂环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或噻嗪基)；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；苄氧基；氨基(伯、仲、或叔)；-N(CH3)2；O-低级烷基；O-芳基；芳基-低级烷基；CO2CH3；-OCH2CH3；甲氧基；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；或OCF3。这些取代基可以可选地进一步被选自上述基团的取代基取代或还可以可选地被稠环结构或桥(例如-OCH2O-)取代。
如在本文中连同反应混合物或有机溶剂一起使用的，短语“基本上无水的”是指，反应混合物或有机溶剂包含按反应混合物或有机溶剂的重量计小于约1％的水；在一个实施方式中，按重量计小于约0.5％的水；以及在另一个实施方式中，按重量计小于约0.25％的水。
在一个实施方式中，当给予患者时，例如哺乳动物(兽医使用)或人(临床使用)，以分离形式给予本发明的化合物。
如在本文中所使用的，“分离的”是指，本发明的化合物分离自(a)天然来源，如植物或细胞，优选细菌培养物，或(b)合成的有机化学反应混合物的其它成分。在另一个实施方式中，借助于常规技术，纯化本发明的化合物。如在本文中所使用的，“纯化的”是指，当被分离时，分离物包含按分离物的重量计至少95％、优选至少98％的本发明的单一化合物。
认识到，本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心和/或双键，因而存在为立体异构体，如双键异构体(即，几何异构体)、对映体、或非对映体。根据本发明，本文描述的化学结构，因而本发明的化合物，包括所有相应的对映体和立体异构体，即，立体异构纯形式(例如，几何纯、对映纯、或非对映纯)以及对映体和立体异构体混合物，例如，外消旋物。
通过众所周知的方法，如手性相(chiral-phase)气相色谱、手性相高效液相色谱、将化合物结晶成手性盐复合物、或在手性溶剂中结晶化合物，本发明的化合物的对映体和立体异构体混合物通常可以被解析成它们的组分对映体和立体异构体。通过众所周知的不对称合成方法，对映体和立体异构体还可以获自立体异构或对映纯中间体、试剂、以及催化剂。
应该指出的是，如果描述的结构与给予结构的名称之间存在差异，则以描述的结构为准。此外，如果结构或部分结构的立体化学未用例如粗线或虚线指明，则结构或部分结构将被解释为包括它的所有立体异构体。
除非另有定义，以下缩写和它们的定义用于本说明书。
缩写 定义
BOC -C(O)OC(CH3)3
DEF N，N-二基甲酰胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
THF 氢呋喃
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
Tf -SO2CF3
dba 二亚苄叉丙酮
Ph 苯基
TBDMSCl 叔丁基二甲基氯甲硅烷
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
LC/MS 液相色谱/质谱
具体实施方式
化学式(Ia)的化合物
如上所述，本发明提供了具有化学式(Ia)的化合物
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐，其中：
Q1、Q2、A1、A2、m、R1、R2、以及R3至R6是上文针对化学式(Ia)的化合物所定义的。
第一子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9、-NC(O)R9-、-NSR9-、-NSOR9-、-NS(O)2R9-、-NC(S)R9-、-NC(S)NHR9-、-NC(S)NR9R10-、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、-NSR9-、-NSOR9-、-NS(O)2R9-、-NC(S)R9-、-NC(S)NHR9-、-NC(S)NR9R10-、-NC(NH)NHR9-、-NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、-NSR9-、-NSOR9-、-NS(O)2R9-、-NC(S)R9-、-NC(S)NHR9-、-NC(S)NR9R10-、-NC(NH)NHR9-、-C(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OS(O)2R9、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、或-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-苯基、或-苄基；
每个n独立地是从1到2范围内的整数；
m是从0到3范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，Q2是O，R1是H，R2是-C2-C8直链烷基或-C4-C8支链烷基，m＝1至3；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第二子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、-NS(O)2R9、-NC(NH)NHR9-、-NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、-NS(O)2R9-、-NC(S)R9-、-NC(NH)NHR9-、--NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、-NS(O)2R9-、-NC(NH)NHR9-、-NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
R1是-H；
R2是-H、-OH、卤素、-CN、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、或-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、或-C7-C14芳烷基；以及
m是从1到3范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，Q2是O，R1和R2之一是H，而另一个是-C2-C8直链烷基或-C4-C8支链烷基，m＝1至3；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第三子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、或-NS(O)2R9-；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、或-NS(O)2R9-；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9-、或-NS(O)2R9-；
R1是-H；
R2是-H、-OH、卤素、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至5元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、-苯基、-C7-C10芳烷基、3至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、或-C7-C10芳烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，Q2是O，R1是H，R2是-C2-C8直链烷基或-C4-C8支链烷基，m＝1至3；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第四子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C6烯基，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至5元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、-苯基、-苄基、3至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、-苯基、或-苄基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，Q2是O，R1是H，以及R2是-C2-C4直链烷基或-C4-C6支链烷基，m＝1至2；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第五子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、5至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、-苯基、-苄基、5至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、-苯基、或-苄基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，那么Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不同时是-O-。
第六子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、-苯基、或-苄基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第七子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第八子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第九子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第十子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第十一子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-CR7R8-、或-NR9-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；以及
进一步的条件是，A1、A2以及A3不都是-O-。
在第十一子类的化学式(Ia)的化合物中的进一步的子集是那些化合物，其中：
A1是-O-；
A1是-S-；
A1是-CR7R8-；
A1是-NR9-；
A2是-CR7R8-，条件是A1不是-C(OH)2-，以及附加条件是，当A1和A2都是-CH2-时，Q1是-NH2以及R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基；
A2是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-，条件是A1不是-C(OH)2-。
第十二子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-O-、-S-、-NR9-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2都是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2以及A3不都是-O-。
在第十二子类的化学式(Ia)的化合物中的进一步的子集是那些化合物，其中：
A2是-O-，条件是A1不是-C(OH)2-；
A2是-S-，条件是A1不是-C(OH)2-；
A2是-CR7R8-，条件是A1不是-C(OH)2-，以及附加条件是，当A1和A2均是-CH2-时，则Q1是-NH2，以及R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基；
A2是-NR9-，条件是A1不是-C(OH)2-；
A2是-CR7R8-A3-，条件是A1不是-C(OH)2-；以及
A2是-A3-CR7R8-，条件是A1不是-C(OH)2-。
第十三子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-O-、-S-、-NR9-、或-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
在第十三子类的化学式(Ia)的化合物中的进一步的子集是那些化合物，其中：
A3是-O-，条件是A1不是-C(OH)2-；
A3是-S-，条件是A1不是-C(OH)2-；
A3是-CR7R8-，条件是A1不是-C(OH)2-；以及
A3是-NR9-，条件是A1不是-C(OH)2-。
第十四子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2，、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第十五子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-CR7R8-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、CR7R8-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第十六子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-CR7R8-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、CR7R8-、或-NR9-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；以及
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
第十七子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-CR7R8-、或-NR9-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
在第十七子类的化学式(Ia)的化合物中的进一步的子集是那些化合物，其中：
A1是-O-；
A1是-S-；
A1是-CR7R8-；
A1是-NR9-；
A2是-CR7R8-，附加条件是，当A1和A2均是-CH2-时，Q1是-NH2，以及R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基；以及
A2是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-。
第十八子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-O-、-S-、-NR9-、-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
在第十八子类的化学式(Ia)的化合物中的进一步的子集是那些化合物，其中：
A2是-O-；
A2是-S-；
A2是-CR7R8-；
A2是-NR9-；
A2是-CR7R8-A3-；以及
A2是-A3-CR7R8-。
第十九子类的化学式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-O-、-S-、-NR9-、或-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H、或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，Q1是-NH2，R1是H，R2是-C2-C4直链烷基或-C4支链烷基，以及Q2、A3、n、m、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、以及R10是如本文中所描述的；以及
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
在第十九子类的化学式(Ia)的化合物中的进一步的子集是那些化合物，其中：
A3是-O-；
A3是-S-；
A3是-CR7R8-；或
A3是-NR9-。
化学式(Ia)的示例性吡咯烷化合物是：
3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺、或它的药用盐。
化学式(Ia)的示例性哌啶化合物是：
2，2-二氟-3-(哌啶-1-基)丙酰胺或它的药用盐。
以下示出了化学式(Ia)的其它示例性化合物：
以下示出了化学式(Ia)的其它示例性的化合物：
化学式(Ia)的其它化合物是(R)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、(S)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、(R)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺、(S)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺、(R)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺、以及(S)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺。
本发明还提供了组合物，该组合物包括药用载体和有效量的化学式(Ia)的化合物或它们的药用盐。
本发明进一步提供了用于治疗或预防疼痛的方法，该方法通过给予需要上述治疗或预防的患者有效量的化学式(Ia)的化合物、或它们的药用盐。
本发明进一步提供了用于治疗或预防神经病性疼痛的方法，该方法通过给予需要上述治疗或预防的患者有效量的化学式(Ia)的化合物、或它们的药用盐。
化学式(Ib)的吡咯烷和哌啶化合物
本发明还提供了用于治疗或预防疼痛的方法，该方法通过给予需要上述治疗或预防的患者有效量的化学式(Ib)的化合物，
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐，其中：
Q1、Q2、n、m、A1、A2、A3、R1、R2、R3-R8、R9、以及R10是如上文针对化学式(Ib)的化合物所定义的。
第一子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
R1和R2独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C6环烷基、-C6-C10芳基、-C7-C10芳烷基、3至7元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OS(O)2R9、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至7元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C10环烷基、-C6-C10芳基、-C7-C10芳烷基、3至7元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OS(O)2R9、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4，或R3和R5，或R3和R6，或R4和R5，或R4和R6，或R5和R6，或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至7元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
R10独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至7元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个n独立地是从1到3范围内的整数；
m是从1到3范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第二子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O或NR9；
R1和R2独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C8烷基、-C2-C6烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至7元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C6-C10芳基、-C7-C10芳烷基、3至7元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
R10独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C6-C10芳基、-C7-C10芳烷基、3至7元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第三子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-OR7、或-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H或-F；
R2是-H、-F、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-OR9、或-NR9R10；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环；
R9和R10独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、-苯基、-苄基、-C2-C4烯基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第四子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6，连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基、-C2-C4烯基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第五子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9；
R9和R10独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第六子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第七子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第八子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第九子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9；
R9和R10独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第十子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9；
R9和R10独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第十一子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第十二子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第十三子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
第十四子类的化学式(Ib)的化合物是这样的化合物，其中：
A1是-CR7R8-；
A2是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、-C2-C4烯基；
m是从1到2范围内的整数；以及
条件是A1和A2不是-C(OH)2-。
化学式(Ib)的一种示例性吡咯烷化合物是
化学式(Ib)的一种示例性哌啶化合物是
以下示出了化学式(Ib)的其它示例性化合物：
用于制备吡咯烷和哌啶化合物的方法
本发明进一步提供了可用于制备本发明的吡咯烷和哌啶化合物、以及它们的衍生物的方法。
可以通过标准的、众所周知的合成方法来获得本发明的化合物，参见例如March，J.Advanced OrganicChemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，4th ed.，1992。以下描述示例性方法。可用于制备本发明的化合物以及它们的中间体的原材料也可商业上获得或可以使用已知的合成方法和试剂由商业上可获得的材料制成。
以下描述可用于制备本发明的化合物的合成途径的一个实例并概括在方案1中。
可以通过如下所述的传统的有机合成来获得化学式(Ia)或(Ib)的化合物。
方案1
例如，可选地在碱性条件下，利用化学式(III)的化合物，使商业上可获得的或合成制备的化学式(II)的化合物经受烷基化反应。借助于碱介导的偶联，由化学式(II)和(III)的化合物制备化学式(Ia)和(Ib)的化合物
在一个具体的实施方式中，本发明提供了用于制备化学式(Ia)或(Ib)的化合物的方法，
其中通过在有机溶剂如乙腈以及可选的碱如碳酸钾或氢化钠存在的情况下并在足以制备化学式(Ia)或(Ib)的化合物的温度下，使化学式(II)的化合物与化学式(III)的化合物接触一段时间。来自化合物(III)的离去基团通常是卤素如溴或碘、C1-C6烷基磺酸酯如三氟甲磺酸甲酯(methyl triflate)、C6-C12芳基磺酸酯如甲苯磺酸酯、或C1-C6烷基硫化物如硫甲基(thiomethyl)。
可以利用传统的分析技术来监测化学式(Ia)或(Ib)的化合物的形成，上述分析技术包括但不限于薄层色谱法(“TLC”)、高效液相色谱法(“HPLC”)、气相色谱法(“GC”)、以及核磁共振光谱法(“NMR”)如1H或13C NMR。
在反应混合物中，化学式(III)的化合物或化学式(II)的化合物的浓度通常从0.01摩尔到3M变化。在一个实施方式中，在反应混合物中，化学式(III)的化合物或化学式(II)的化合物的浓度从0.05到1M变化。在另一个实施方式中，在反应混合物中，化学式(III)的化合物的浓度从反应混合物的0.1到0.5M变化。
在反应混合物中，相对于化学式(III)的化合物的量，化学式(II)的化合物的量通常以至少约1.5倍摩尔过量至约10倍摩尔过量存在。在一个实施方式中，在反应混合物中，相对于化学式(III)的化合物的量，化学式(II)的化合物的量为至少约2倍摩尔过量至约10倍摩尔过量。在另一个实施方式中，在反应混合物中，相对于化学式(III)的化合物的量，化学式(II)的化合物的量为至少约3倍摩尔过量至约10倍摩尔过量。
在反应混合物中，碱的量通常是从化学式(III)的化合物的约0.0001到约5摩尔当量变化。在另一个实施方式中，在反应混合物中，碱的量从化学式(III)的化合物的约0.001到约3摩尔当量变化。在另一个实施方式中，在反应混合物中，碱的量从化学式(III)的化合物的约0.01至约1摩尔当量变化。
用于本发明的方法的适宜的碱包括但不限于碳酸钾、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钾、以及它们的混合物。在一个实施方式中，碱是碳酸钾或氢化钠。
反应混合物进一步包括有机溶剂。适宜的有机溶剂包括但不限于醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、以及叔丁醇；以及醚，如二乙醚、二异丙醚、THF、以及二氧杂环己烷。在一个实施方式中，溶剂是甲醇或乙醇。
在一个实施方式中，反应混合物是基本上无水的。
在反应混合物中，有机溶剂的量通常以化学式(II)的化合物的至少约10摩尔当量的量存在。在一个实施方式中，在反应混合物中，有机溶剂存在的量是化学式(II)的化合物的至少约20摩尔当量。在另一个实施方式中，在反应混合物中，有机溶剂存在的量是化学式(II)的化合物的至少约30摩尔当量。在另一个实施方式中，在反应混合物中，有机溶剂存在的量是化学式(II)的化合物的至少约40摩尔当量。
在一个实施方式中，在反应混合物中，有机溶剂存在的量从化学式(II)的化合物的约10摩尔当量到约1,000摩尔当量变化。
在另一个实施方式中，在反应混合物中，有机溶剂存在的量从化学式(II)的化合物的约20摩尔当量到约1,000摩尔当量变化。
在另一个实施方式中，在反应混合物中，有机溶剂存在的量从化学式(II)的化合物的约30摩尔当量到约1,000摩尔当量变化。
在另一个实施方式中，在反应混合物中，有机溶剂存在的量从化学式(II)的化合物的约40摩尔当量到约1,000摩尔当量变化。
通常，反应进行从约5分钟到约24小时范围内的时间。在一个实施方式中，反应进行从约10分钟到约10小时范围内的时间。在另一个实施方式中，反应进行从约30分钟到约4小时范围内的时间。
通常，反应温度从约25℃到约100℃变化。在一个实施方式中，反应温度从约25℃到约40℃变化。在另一个实施方式中，反应温度为约室温。
通常，基于化学式(III)的化合物的量，分离和纯化的化学式(Ia)或(Ib)的化合物的总产率大于约50％。在一个实施方式中，基于化学式(III)的化合物的量，分离和纯化的化学式(Ia)或(Ib)的化合物的总产率大于约40％。在另一个实施方式中，基于化学式(Ia)或(Ib)的化合物的量、或基于化学式(III)的化合物的量，分离和纯化的化学式(Ia)或(Ib)的化合物的总产率大于约70％。
治疗/预防给予以及组合物
由于它们的活性，本发明的化合物可有利地用于兽医和人类医学。例如，本文描述的化学式(Ia)和(Ib)的化合物可用于疼痛的治疗或预防。
本发明提供了治疗和预防的方法，该方法通过给予患者有效量的本发明的化合物。患者是动物，其包括但不限于人、哺乳动物，例如，牛、或、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、小鼠或豚鼠，或其它动物，如鸡、火鸡、或鹌鹑。
可以通过任何常规途径来给予本发明的组合物(其包含有效量的本发明的化合物)，例如通过输注或推注，或通过经由上皮或粘膜皮肤内层的吸收(例如，口腔粘膜、直肠、肠粘膜等)，并且可以连同另一种生物活性剂一起给予。给予可以是全身的或局部的。各种递送系统是已知的，例如，包封在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中，并且可以用来给予化合物。在一些实施方式中，可以将多于一种的化合物给予患者。给予的方法包括包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内、透皮、直肠、通过吸入、或局部施加于耳、鼻、眼、或皮肤。优选的给予方式由医生确定。
在具体实施方式中，可以期望将一种或多种化合物局部给予需要治疗的区域。可以实现上述目的，例如但不限于，通过在手术期间的局部灌注，局部施加，例如，在手术以后连同伤口敷料一起，通过注射，借助于导管，借助于栓剂，或借助于植入物，所述植入物是多孔、无孔、或凝胶状物质，包括膜，如硅胶膜(sialasticmembrane)，或纤维。在一个实施方式中，给予可以是通过在损伤部位(或先前部位)的直接注射。在另一个实施方式中，给予可以是通过在感染、组织或器官移植、或自身免疫应答的部位(或先前部位)的直接注射。
在一些实施方式中，可以期望，通过任何适合的途径(包括脑室内和鞘内注射)，将一种或多种化合物引入中枢神经系统。可以通过脑室内导管来方便脑室内注射，例如，连接于储存器(reservoir)，如Ommaya储存器。
还可以采用肺部给予，例如，通过使用吸入器或雾化器，用气雾剂加以配制，或经由在氟碳化合物或合成的肺表面活性剂中的灌注。在一些实施方式中，借助于传统的粘合剂和载体如甘油三酯，可以将化合物配制成栓剂。
在另一个实施方式中，可以用囊泡，尤其用脂质体，来递送化合物(参见，Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat et al.，inLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；一般参见同上)。
在又一个实施方式中，可以用控释系统来递送化合物。在一个实施方式中，可以使用泵(参见Langer，上文；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.9：201(1987)；Buchwald et al.，Surgery 88：507(1980)；Saudek et al.，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方式中，可以使用聚合材料(参见Medical Applications of ControlledRelease，Langer and Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Rangerand Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；还参见Levy et al.，Science 228：190(1985)；During et al.，Ann.Neurol.25：351(1989)；Howard et al.，J.Neurosurg.71：105(1989))。在又一个实施方式中，可以将控释系统放置在本发明的化合物的靶的附近，例如，脑，从而仅需要一部分的全身剂量(参见例如，Goodson，inMedical Applications of Controlled Release，上文，vol.2，pp.115-138(1984))。可以使用在Langer的综述(Science 249：1527-1533(1990))中所讨论的其它控释系统。
本发明的组合物可以包括有效量的本发明的化合物和药用载体。
本发明的组合物可以采用以下形式：溶液、悬浮液、乳液(emulsion)、片剂、丸剂、药片、胶囊剂、包含液体的胶囊剂、散剂(粉末)、缓释剂型、栓剂、乳剂(emulsions)、气雾剂、喷雾剂、悬浮液、或适合于使用的任何其它形式。在一个实施方式中，药用载体是胶囊(参见例如，美国专利号5,698,155)。在E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中描述了适宜的药物载体的其它实例。
包括在本发明的组合物中的包括氨基部分的化合物可以与除了上述酸以外的各种酸氨基酸形成药用盐。包括在本发明的组合物中的特性为酸性的化合物能够与各种药用或化妆用阳离子形成碱盐。上述盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，尤其是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐、以及铁盐。
在另一个实施方式中，按照例行步骤，将本发明的化合物配制成适合于静脉内给予人类的药物组合物。通常，用于静脉内给予的化合物是在无菌等渗含水缓冲液中的溶液。如有需要，组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内给予的组合物可以可选地包括局部麻醉剂如利多卡因以缓解在注射部位的疼痛。通常，组分单独供给或以单位剂型混合在一起供给，例如，作为在密封容器中的干燥冻干粉末或无水浓缩物，如标明活性剂的量的安瓿或药袋(sachette)。在通过输注给予化合物的情况下，可以分配化合物，例如，借助于包含无菌医药级水或盐水的输液瓶。在通过注射给予化合物的情况下，可以提供一安瓿的注射用无菌水或盐水，使得可以在给予前混合组分。
用于口服递送的组合物可以例如具有以下形式：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂、或酏剂。口服给予的组合物可以包含一种或多种可选的制剂，例如，甜味剂如果糖、阿司帕坦或糖精；增香剂如欧薄荷、冬青油、或樱桃；着色剂；以及防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，在以片剂或丸剂形式的情况下，可以对组合物加以包裹以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供延长时间段的持续作用。围绕渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服给予化合物。在这些后来的平台中，来自围绕胶囊的环境的流体被驱动化合物吸入，通过孔，其溶胀以置换制剂或制剂成分。与立即释放剂型的尖峰分布(spikedprofile)相反，这些递送平台可以提供基本上零级递送分布。还可以使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以包括标准载体如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、或碳酸镁。这样的载体可以具有药物级。
将有效治疗特定障碍或病症的化合物的量将取决于障碍或病症的特性，并且可以通过标准临床技术来确定。此外，体外或体内测定可以可选地用来帮助确定最佳剂量范围。在组合物中要采用的精确剂量还将取决于给予途径、以及疾病或障碍的严重性，并且应根据医生的判断和每个患者的情况来确定。然而，对于静脉内给予，适宜的有效剂量范围通常是约0.01至约5g、优选约0.01至约1g化合物/公斤体重。在具体实施方式中，静脉内(i.v.)剂量是约0.005至约0.5g/kg、约0.01至约0.3g/kg、约0.025至约0.25g/kg、约0.04至约0.20g/kg、或约0.05至约0.20g/kg(或表示为每平方米体表面积的等效剂量)。可替换地，可以利用约1至约2000mg的剂量来获得用于静脉内(i.v.)给予的适宜的剂量范围，而没有按照患者的体重或体表面积加以调节。用于鼻内给予的适宜的剂量范围通常是约0.01pg/kg体重至10mg/kg体重。栓剂通常包含按重量计0.5％至20％的一种或多种本发明的化合物(单独或连同另一种治疗剂一起)。口服组合物可以包含按重量计约10％至约95％的一种或多种本发明的化合物(单独或连同另一种治疗剂一起)。在本发明的具体实施方式中，用于口服给予的适宜的剂量范围通常是约0.1至约200mg、优选约0.5至约100mg、以及更优选约1至约50mg的本发明的化合物/公斤体重或它们的表示为每平方米体表面积的等效剂量。在具体实施方式中，口服剂量是约0.25至约75mg/kg、约1.0至约50mg/kg、约2.0至约25mg/kg、约2.5至约15mg/kg、或约5.0至约20mg/kg(或表示为每平方米体表面积的等效剂量)。在另一个实施方式中，用于口服给予的适宜的剂量范围是约10至约4000mg，而没有根据患者的体重或体表面积加以调节。其它有效剂量可以从来源于体外或动物模型试验系统的剂量反应曲线外推。这样的动物模型和系统在本领域是众所周知的。
本发明还提供了药品包(pharmaceutical packs)或试剂盒，其包括包含一种或多种化合物的一个或多个容器。可选伴随上述容器的是可以由政府机构(其规范药品或生物制品的生产、使用或出售)规定的形式的须知，该须知反映了得到对于人给予的生产、使用或出售的机构的认可。在一些实施方式中，例如，当给予用来治疗或预防疼痛时，试剂盒还可以包含可用于治疗疼痛的一种或多种镇痛剂以连同本发明的化合物一起给予。
疼痛的治疗或预防，进一步包括给予其它疼痛控制剂
可以通过给予有效量的本发明的化合物来治疗或预防疼痛。
在一些实施方式中，本发明的用于治疗或预防疼痛的方法进一步包括给予有效量的本发明的化合物和一种或多种疼痛控制剂，其包括但不限于加巴喷丁(gababentin)、吗啡、羟考酮、芬太尼、哌替啶、美沙酮、丙氧芬、氢吗啡酮、氢可酮、可待因、度冷丁、加巴喷丁、普瑞巴林、利多卡因、氯胺酮、辣椒碱、抗惊厥药如丙戊酸钠、奥卡西平或卡马西平、三环抗抑郁药如阿米替林、度洛西汀、文拉法辛、以及米那普仑。
前药
本发明还提供了本发明的化合物的前药。前药包括本发明的化合物的衍生物，其在生物条件(体外或体内)下可以水解、氧化、或以其它方式起反应，以提供本发明的活性化合物。前药的实例包括但不限于本发明的化合物的衍生物和代谢物，其包括可生物水解部分如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、以及可生物水解磷酸酯类似物。在一些实施方式中，本发明的化合物的具有羧基官能团的前药是羧酸的低级烷基酯。可以通过酯化存在于分子上的任何羧酸部分来方便地形成羧酸酯。通常可以利用众所周知的方法来制备前药，如由Burger’sMedicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J.Abrahamed.，2001，Wiley)以及Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh)所描述的那些方法。本发明的化合物的可生物水解部分
1)并不干扰化合物的生物活性，而可以赋予化合物有利的体内特性，如摄取、作用的持续时间、或作用的开始；或
2)是无生物活性的但在体内被转化成生物活性化合物。
可生物水解酯的实例包括但不限于低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰胺基烷基酯、以及胆碱酯。可生物水解酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺、以及烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳香族胺、以及聚醚胺。
实施例
提供以下实施例是用来说明本发明，不应将其理解为限制本发明。
实施例1
通过利用如以下方案2所示的一般步骤来制备化学式(Ia)和(Ib)的化合物。
方案2
向吡咯烷化合物的混合物，例如，在无水乙腈(30mL)中的(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐(2.0g，15.9mmol)中，添加碳酸钾(4.83g，35.0mmol)。在添加2-溴乙酰胺(2.08g，15.1mmol)以前，在室温下搅拌混合物5分钟。在回流下搅拌混合物过夜。过滤热的混合物。回收滤液，在减压下蒸发并在真空中干燥，从而提供所描述的化合物。
2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺的制备：
(1.01g，21％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.78(t，J＝6.5Hz，2H)，2.87(s，2H)，3.00(t，J＝6.3Hz，2H)，7.16(s(br)，1H)，7.35(s(br)，1H)，M+147。
2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺的制备：
(1.91g，87％).1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)2.02(m，1H)，2.15(m，1H)，2.56(m，1H)，2.80(m，0.5H)，2.92(m，2.5H)，3.18(s，2H)，5.10(m，0.5H)，5.24(m，0.5H)，M+147.
2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺的制备：
回收滤液，在减压下蒸发，然后在真空中干燥，从而提供标题化合物(1.64g，88％)。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)2.01(m，1H)，2.19(m，1H)，2.56(m，1H)，2.80(m，0.5H)，2.92(m，2.5H)，3.18(s，2H)，5.11(m，0.5H)，5.24(m，0.5H)，M+147。
3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺的制备：
通过快速色谱法(反相(C18柱)，0-10％ACN/5mM NH4OH(aq)))来纯化粗产物，从而提供标题化合物(0.728g，40％)。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)2.00(m，1H)，2.19(m，1H)，2.44(m，3H)，2.65(m，0.5H)，2.72(m，0.5H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，2.95(m，2H)，5.10(m，0.5H)，5.23(m，0.5H)。M+161。
3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺的制备：
通过快速色谱法(反相(C18柱)，0-10％ACN/5mM NH4OH(aq))来纯化粗产物，从而提供标题化合物(0.538g，30％)。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)1.99(m，1H)，2.19(m，1H)，2.43(m，3H)，2.62(m，0.5H)，2.72(m，0.5H)，2.78(t，J＝7.3Hz，2H)，2.94(m，2H)，5.11(m，0.5H)，5.23(m，0.5H)，M+161。
2-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺的制备：
通过快速色谱法(反相(C18柱)，0-30％ACN/5mM NH4OH(aq))来纯化粗产物，从而提供标题化合物(394mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.58(m，1H)，1.83(m，1H)，2.08(s，6H)，2.31(t，J＝6.7Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.70(m，3H)，2.94(q，J＝16.6Hz，2H)，7.08(bs，2H)，M+172。
3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺的制备：
通过快速色谱法(反相(C18柱)，0-10％ACN/5mM NH4OH(aq))来纯化粗产物，从而提供标题化合物(460mg，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.55(m，1H)，1.79(m，1H)，2.07(s，6H)，2.26(m，3H)，2.36(m，1H)，2.48(m，1H)，2.61(m，4H)，6.75(s(br)，1H)，7.35(s(br)，1H)，M+186。
2-(1，2-噁嗪烷-2-基)乙酰胺的制备：
通过快速色谱法(反相(C18柱)，0-10％ACN/5mM NH4OH(aq))来纯化粗产物，从而提供标题化合物，作为浅粉色固体，410mg(55％)；(410mg，55％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.46(m，2H)，1.71(m，2H)，2.54(m，2H)，3.10(m，2H)，3.86(t，J＝5.5Hz，2H)，6.97(s(br)，1H)，7.15(s(br)，1H)，M+145。
2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺：
(2.1g，56％)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.78(m，1H)，2.01(m，1H)，2.25(s，6H)，2.76(m，5H)，3.12(m，2H)。
3-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺：
(3.1g，78.3％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.79(m，1H)，1.55(m，1H)，(m，1H)，2.04(s，6H)，2.20(m，3H)，2.35(m，1H).2.452.66(m，5H)。
2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰胺
(1.91g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.54(m，1H)，1.97(m，1H)，2.42(m，2H)，2.64(m，2H)，2.80(m，0.5H)，2.92(m，2H)，4.12(bs，1H)，4.71(bs，1H)，7.07(bs，1H)，7.20(bs，1H)。
2-(1，2-噁唑烷-2-基)乙酰胺
(97mg，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(m，1H)，1.62(m，1H)，2.50(m，1H)，2.76(m，1H)，3.02(m，1H)，3.62(t，J＝9.4，11.7Hz，1H)，3.97(m，1|H)，4.40(s，1H)，7.14，7.35(2bs，2H)，M+130.9
2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰胺
在0℃下，向NaH(924mg，23.1mmol)在DMF(40mL)中的悬浮液中，加入3，3’-二氟吡咯烷(1.57g，11.00mmol)。在2小时以后，添加2-溴乙酸乙酯(1.34mL，12.10mmol)。在室温下搅拌获得的混合物过夜。在水(400mL)和乙酸乙酯之间分配(partition)混合物。合并有机层并用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。将粗酯溶解于20mL的7N NH3在甲醇中的溶液中并搅拌过夜。蒸发溶剂并通过柱加以纯化以提供标题化合物。
(1.2g，50％)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.19-2.30(m，2H)，2.78(t，2H)，3.00(m，4H)，7.09-7.24(d，2H，NH2)。
2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
在0℃下，向吡咯烷(2.13g，30mmol)在DMF(60mL)中的混合物中，加入NaH(1.6g，60％，40.00mmol)。剧烈搅拌混合物2小时。添加溴乙酰胺(8.28g，60.00mmol)。在室温下搅拌获得的混合物过夜。在用水(300mL)稀释以后，用AcOEt(200mL×3)提取混合物。合并有机层并经MgS04干燥然后蒸发。从THF/醚中重结晶粗产物以获得白色结晶固体(13％，500mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.81(m，4H)，2.63(m，4H)，3.15(s，2H)，6.03，7.02(2bs，2H)。
3-(哌啶-1-基)丙酰胺
在70℃下，加热哌啶(2.0mL，20mmol)和溴代丙酰胺(1.52g，10mmol)在CH3OH(20mL)中的混合物48小时以上。蒸发溶剂。从甲醇/二乙醚中重结晶粗产物以提供白色固体(22.4％，760mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.35至1.50(m，6H)，2.18至2.50(m，10H)，6.75，7.38，(2bs，2H)。
3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
在80℃下，加热吡咯烷(5.0mL，50.50mmol)和溴代丙酰胺(2.0g，13.1mmol)在CH3OH(25mL)中的混合物过夜。蒸发溶剂。从甲醇/二乙醚中重结晶粗产物以提供白色固体(17.1％，1.20g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.91(m，4H)，2.60(m，2H)，2.99至3.40(m，6H)，7.62，7.09(2bs，2H)。
2-环戊基乙酰胺
在0℃下，向环戊基乙酸(1)(5.0g，39.01mmol)在二氯甲烷50mL中的溶液中逐滴加入草酰氯(5.94g，46.81mmol)，接着加入一滴DMF。使反应在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂以提供原油，将其溶解于乙腈30ml中。然后将粗酰基氯2缓慢加入30％氢氧化铵的冷却溶液中。然后使反应在室温下搅拌。在反应完成(30分钟)以后，蒸发溶剂。结晶出、过滤出产物，然后用水和醚洗涤，以提供白色固体3(2.70g，54.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.09(m，2H)，1.441.74(m，6H)，2.03(m，2H)，2.11(m，1H)，6.67(bs，1H)，7.21(bs，1H).M+128.2。
2-(2-氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺
向2-噻唑烷酮(4)(3.0g，29.08mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中添加K2CO3(9.63g，69.80mmol)和溴乙酸乙酯((5.82g，34.90mmol)。添加催化量的18-冠醚-6。加热反应混合物以回流4小时，然后冷却至室温并过滤。蒸发滤液至干燥并提取到二氯甲烷(2×50mL)中，然后用1M KCl溶液洗涤。分离有机层，然后经无水Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液以提供粗产物5，其用于接下来的反应而没有任何进一步的纯化。
将粗烷基化化合物5溶解在最少量的甲醇中并添加7N-NH3-MeOH，然后搅拌过夜。沉淀出并过滤出酰胺，然后用醚洗涤，以提供(1.5g，32.05％)的酰胺6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.30(m，2H)，3.62(m，2H)，3.80(s，2H)，7.11(bs，1H)，7.44(bs，1H)。M+161.4。
实施例2：本发明的化合物的镇痛作用
神经病性疼痛的实验模型中镇痛作用的确定
利用此后描述的步骤，确定了2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、3-(哌啶-1-基)丙酰胺、3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺、以及3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺的镇痛作用。其它方法是技术人员已知的。
成年、雄性斯-道大鼠获自Charles River Laboratories(St Constant，QC)并安置在Institut Armand Frappier(Laval，QC)的标准条件下。实验动物被随意提供食物和水，并在评估时大鼠称重为175-200克。
通过将化合物溶解在D5W(5％葡萄糖)的媒介物中来制备用于鞘内给予的化合物；给予大鼠的溶液的总体积为20ul，并且所使用的示例性化合物的量为～60mmol。
按照由Bennett&Xie(Pain，1988)描述的步骤，经由左坐骨神经的慢性压迫性损伤(CCI)，在大鼠中引入神经病性疼痛。简单地说，在氯胺酮/赛拉嗪麻醉下，通过在大腿中部水平的切开来暴露坐骨神经，并在神经周围植入4条松驰结扎线(USP 4/0，Braun Melsungen，FRG)，同时适当注意不要中断神经弓上循环(上神经骨循环，epineural circulation)。利用简单缝合来闭合切口，并使大鼠恢复。
在两周以后，在CCI同侧的后爪中确定了对生硬的机械刺激的稳定的异常性疼痛，表现为减小缩足反射阈值50％，并利用Von Frey技术加以确定，如由Chaplan et al.(Journal of Neuroscience Methods，1994)所描述的。在72小时的过程中，在大鼠一致呈现≤3.5克的50％缩足反射阈值时，认为大鼠是完全神经性的。
在简短的异氟烷镇痛下，在围绕脊髓的腰膨大的鞘内腔中，经由急性局部递送，将化合物给予神经性大鼠。
在将示例性化合物鞘内给予神经性大鼠以后30分钟，50％缩足反射阈值从平均值2.9±0.1g升高至平均值6.0±0.9g(显著高于由载体引起的平均值，p＜0.05，如通过重复测量所评估的，ANOVA)。在给予化合物后60分钟，平均50％缩足反射阈值是6.1±0.9g(p＜0.05，和载体相比)。
还应指出的是，对于体内药用，对于估计化合物作为药剂的适用性，效力并不是要考虑的唯一因素。其它因素如毒性和生物利用度也决定着化合物作为药剂的适用性。还可以用本领域技术人员已知的任何测定系统来测试毒性和生物利用度。
其它实施方式
本发明的范围并不限于在实施例中所披露的具体实施方式，其用来说明本发明的若干方面，并且功能上等效的任何实施方式是在本发明的范围内。确实，对于本领域技术人员来说，除了本文示出和描述的那些之外，本发明的各种改进将是显而易见的并且旨在包括在所附权利要求的范围内。
已引用了许多参考文献，将其全部内容以引用方式结合于本文。
其它实施方式在权利要求之内。
Claims (75)
1.一种具有如化学式(Ia)所示结构的化合物，
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐，其中：
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8-、-C(O)-、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9-、-NSR9-、-NSOR9-、-NS(O)2R9-、-NC(S)R9-、-NC(S)NHR9-、-NC(S)NR9R10-、-NC(NH)NHR9-、-NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9-、-NSR9-、-NSOR9-、-NS(O)2R9-、-NC(S)R9-、-NC(S)NHR9-、-NC(S)NR9R10-、-NC(NH)NHR9-、-NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9-、-NSR9-、-NSOR9-、-NS(O)2R9-、-NC(S)R9-、-NC(S)NHR9-、-NC(S)NR9R10-、-NC(NH)NHR9-、-NC(NH)NR9R10-、-NC(NCN)NHR9-、或-NC(NCN)NR9R10-；
Q1是-OR7、-SR7或-NR9R10；
Q2是O、S、NH、或NR9；
R1和R2独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个n独立地是从1到5范围内的整数；
m是从0到3范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2均是-CH2-时，Q1是-NH2，Q2是O，R1是H，R2是-C2-C8直链烷基或-C4-C8支链烷基，m＝1至3；以及
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9-、-NSR9-、-NSOR9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(S)NHR9、-NC(S)NR9R10、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NSR9、-NSOR9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(S)NHR9、-NC(S)NR9R10、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NSR9、-NSOR9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(S)NHR9、-NC(S)NR9R10、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、O-C(S)R9、O-C(S)OR9、O-C(S)NHR9、O-C(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10独立地是-H、-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2、-苯基、或-苄基；以及
每个n独立地是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NS(O)2R9、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NS(O)2R9、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
R1是H；
R2是-H、-OH、卤素、-CN、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基；以及
m是从1到3范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NS(O)2R9；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NS(O)2R9；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NS(O)2R9；
R1是H；
R2是-H、-OH、卤素、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至5元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、苯基、-C7-C10芳烷基、3至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、-C7-C10芳烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C6烯基，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至5元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、苯基、苄基、3至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、5至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、苯基、苄基、5至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9独立地是-H或-C1-C4烷基；
R10独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-CR7R8、或-NR9-；
A2是-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-CR7R8；
A2是-O-、-S-、-NR9-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-CR7R8；
A2是-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-O-、-S-、-NR9-、或-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-CR7R8、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、CR7R8、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-CR7R8、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、CR7R8、或-NR9-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-O-、-S-、-CR7R8、或-NR9-；
A2是-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-CR7R8；
A2是-O-、-S-、-NR9-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1是-CR7R8；
A2是-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-O-、-S-、-NR9-、或-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的异构体、前药以及药用盐。
21.2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺或它的药用盐。
22.3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺或它的药用盐。
23.2，2-二氟-3-(哌啶-1-基)丙酰胺或它的药用盐。
24.2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰胺，
2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺，
2-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，
3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺，
3-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺，
2-[(3R)-3-(一甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-(一甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-氰基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-氰基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺，
2-(2-氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺，
2-[(3R)-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-(1，2-噁唑烷-2-基)乙酰胺，
或它们的药用盐。
25.3-(1，2-噁嗪烷-2-基)丙酰胺，
3-(吗啉-4-基)丙酰胺，
3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(4-氟哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(4-氨基哌啶-1-基)丙酰胺，
3-[(S)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺，
3-[(R)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺，
3-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺，
3-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺，
3-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺，
3-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺，
3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(4，4-二甲基哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(4-羟甲基哌啶-1-基)丙酰胺，
2-(1，2-噁嗪烷-2-基)乙酰胺，
2-(吗啉-4-基)乙酰胺，
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺，
2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺，
2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺，
2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酰胺，
2-[(S)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺，
2-[(R)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺，
2-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺，
2-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺，
2-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺，
2-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺，
2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺，
2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺，
2-(4-羟甲基哌啶-1-基)乙酰胺，
或它们的药用盐。
26.N-(4-甲基苯基)-3-{四氢环戊并[b]吡咯-1-基}丙酰胺，
N-(4-甲基苯基)-3-(八氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺，
N-(4-甲基苯基)-2-{八氢环戊并[b]吡咯-1-基}乙酰胺，
N-(4-甲基苯基)-2-(八氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺，
N-(4-甲基苯基)-(八氢-1H-吲哚-1-基)甲酰胺，
N-(4-甲基苯基)-{四氢环戊并[b]吡咯-1-基}甲酰胺，
(R)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
(S)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
(R)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，
(S)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，
(R)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，
(S)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，
或它们的药用盐。
27.3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺、或它的药用盐。
28.一种组合物，包含药用载体或媒介物以及有效量的根据权利要求1-27中任一项所述的化合物。
29.一种用于治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的化学式(Ia)的化合物，
其中：
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-C(O)-、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NSR9、-NSOR9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(S)NHR9、-NC(S)NR9R10、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NSR9、-NSOR9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(S)NHR9、-NC(S)NR9R10、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NOR9-、-NC(O)R9、-NSR9、-NSOR9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(S)NHR9、-NC(S)NR9R10、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
Q1是-OR7、-SR7、或-NR9R10；
Q2是O、S、NH、或NR9；
R1和R2独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个n独立地是从1到5范围内的整数；
m是从0到3范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
附加条件是，当A1和A2同时是-CH2-时，那么Q1是-NH2，Q2是O，R1是H，R2是-C2-C8直链烷基或-C4-C8支链烷基，m＝1至3；以及
进一步的条件是，A1、A2、以及A3不都是-O-；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9、-NSR9、-NSOR9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(S)NHR9、-NC(S)NR9R10、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9、-NSR9、-NSOR9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(S)NHR9、-NC(S)NR9R10、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9、-NSR9、-NSOR9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(S)NHR9、-NC(S)NR9R10、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、或-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10独立地是-H、CH3、CH2CH3、或CH(CH3)2、苯基、或苄基；以及
每个n独立地是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
31.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9、-NS(O)2R9、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9、-NS(O)2R9、-NC(S)R9、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9、-NS(O)2R9、-NC(NH)NHR9、-NC(NH)NR9R10、-NC(NCN)NHR9、或-NC(NCN)NR9R10；
R1是-H；
R2是-H、-OH、卤素、-CN、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-S OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、或-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、或-C7-C14芳烷基；以及
m是从1到3范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
32.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9、或-NS(O)2R9；
A2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9、或-NS(O)2R9；
A3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、-NR9-、-NC(O)R9、或-NS(O)2R9；
R1是H；
R2是-H、-OH、卤素、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至5元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、-苯基、-C7-C10芳烷基、3至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、或-C7-C10芳烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
33.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至5元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、苯基、苄基、3至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、或苄基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
34.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、5至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-SH、-N3、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C5环烷基、-苯基、-苄基、5至6元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
35.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、F、Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、-苯基、或-苄基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
36.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
37.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
38.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
39.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
40.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-CR7R8、或-NR9-；
A2是-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
41.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-CR7R8；
A2是-O-、-S-、-NR9-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
42.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-CR7R8；
A2是-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-O-、-S-、-NR9-、或-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、以及R6独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
43.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、-NH-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、-SO2-、-CR7R8、-NH-、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
44.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-CR7R8、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、CR7R8、或-NR9-；
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
45.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-CR7R8、或-NR9-；
A2是-O-、-S-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、-A3-CR7R8-、或-NR9-；
A3是-O-、-S-、CR7R8、或-NR9-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、苯基、苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；
R10独立地是-H、-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
46.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-O-、-S-、-CR7R8、或-NR9-；
A2是-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
47.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-CR7R8；
A2是-O-、-S-、-NR9-、-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
48.根据权利要求29所述的方法，其中，对于化学式(Ia)的化合物，
A1是-CR7R8；
A2是-CR7R8、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-O-、-S-、-NR9-、或-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R7和R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-苯基、-苄基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H或-C1-C4烷基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
49.根据权利要求29所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺或它的药用盐。
50.根据权利要求29所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺或它的药用盐。
51.根据权利要求29所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是2，2-二氟-3-(哌啶-1-基)丙酰胺或它的药用盐。
52.根据权利要求29所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是以下中的一种或多种：
2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰胺，
2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺，
2-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，
3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺，
3-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺，
2-[(3R)-3-(一甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-(一甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-氰基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-氰基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-叠氮基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-羧基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-氯吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-甲酰胺吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3R)-3-氨甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙酰胺，
2-(2-氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺，
2-[(3R)-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-[(3S)-3-羟甲基吡咯烷-1-基]乙酰胺，
2-(1，2-噁唑烷-2-基)乙酰胺，
或它们的药用盐。
53.根据权利要求29所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是以
下中的一种或多种：
3-(1，2-噁嗪烷-2-基)丙酰胺，
3-(吗啉-4-基)丙酰胺，
3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(4-氟哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(4-氨基哌啶-1-基)丙酰胺，
3-[(S)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺，
3-[(R)-3-氟哌啶-1-基]丙酰胺，
3-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺，
3-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]丙酰胺，
3-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺，
3-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]丙酰胺，
3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(4，4-二甲基哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(4-羟甲基哌啶-1-基)丙酰胺，
2-(1，2-噁嗪烷-2-基)乙酰胺，
2-(吗啉-4-基)乙酰胺，
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺，
2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺，
2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺，
2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酰胺，
2-[(S)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺，
2-[(R)-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺，
2-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺，
2-[(R)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰胺，
2-[(S)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺，
2-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]乙酰胺，
2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺，
2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺，
2-(4-羟甲基哌啶-1-基)乙酰胺，
或它们的药用盐。
54.根据权利要求29所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是以
下中的一种或多种：
N-(4-甲基苯基)-3-{四氢环戊并[b]吡咯-1-基}丙酰胺，
N-(4-甲基苯基)-3-(八氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺，
N-(4-甲基苯基)-2-{八氢环戊并[b]吡咯-1-基}乙酰胺，
N-(4-甲基苯基)-2-(八氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺，
N-(4-甲基苯基)-(八氢-1H-吲哚-1-基)甲酰胺，
N-(4-甲基苯基)-{四氢环戊并[b]吡咯-1-基}甲酰胺，
(R)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
(S)-2-乙基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
(R)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，
(S)-2-乙基-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，
(R)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，
(S)-2-(4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺，
或它们的药用盐。
55.根据权利要求29所述的方法，其中，化学式(Ia)的化合物是3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙酰胺、或它的药用盐。
56.一种用于治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的化学式(Ib)的化合物
其中：
A1是-CR7R8-或-C(O)-；
A2是-CR7R8-、-CR7R8-A3-、或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8-；
Q1是-OR7、-SR7、或-NR9R10；
Q2是O、S、NH、或NR9；
R1和R2独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-OR9、-NHR9、-NHOR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个n独立地是从1到5范围内的整数；
m是从0到3范围内的整数；
条件是A1和A2不是-C(OH)2-；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物：
R1和R2独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C6环烷基、-C6-C10芳基、-C7-C10芳烷基、3至7元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至7元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C10环烷基、-C6-C10芳基、-C7-C10芳烷基、3至7元杂环、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)(CH2)nR9、-OC(O)OR9、-OC(O)NHR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHSR9、-NHSOR9、-NHS(O)2R9、-OS(O)2O-、-OC(S)R9、-OC(S)OR9、-OC(S)NHR9、-OC(S)NHNR9R10、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)NHNR9R10、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)NR9R10、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)NR9R10、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4，或R3和R5，或R3和R6，或R4和R5，或R4和R6，或R5和R6，或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14芳烷基、3至7元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个n独立地是从1到3范围内的整数；以及
m是从1到3范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
58.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O或NR9；
R1和R2独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C8烷基、-C2-C6烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-SR9、-SOR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R1和R2连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至7元碳环或杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OR9、-NHR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-NHC(NH)NHR9、-NR9C(NH)NHR9、-NHC(NH)NR9R10、-NR9C(NH)NR9R10、-NHC(NCN)NHR9、-NR9C(NCN)NR9R10，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至9元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C6-C10芳基、-C7-C10芳烷基、3至7元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
59.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
Q1是-OR7或-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H或-F；
以及R2是-H、F、-C1-C4烷基、-C2-C6烯基、-OR9、或-NR9R10；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R4、或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6、或R5和R6、或R7和R8连同各自连接的碳原子连接在一起以形成3至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基、-C2-C4烯基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
60.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
以及R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9，或R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
61.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
以及R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、-C2-C4烯基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
62.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
以及R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
63.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
A2是-CR7R8；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6，连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
64.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
A2是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-；
Q1是-NR9R10；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
65.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
A2是-CR7R8；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
66.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
A2是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、苯基、苄基、或-C2-C4烯基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
67.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
A2是-CR7R8；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
68.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
A2是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H、-C1-C4烷基、或-C2-C4烯基；
R3和R5、或R3和R6、或R4和R5、或R4和R6连同各自连接的碳原子连接在一起以形成5至6元碳环或杂环；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
69.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
A2是-CR7R8；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、或-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
70.根据权利要求56所述的方法，其中，对于化学式(Ib)的化合物，
A2是-CR7R8-A3-或-A3-CR7R8-；
A3是-CR7R8；
Q1是-NH2；
Q2是O；
R1是-H；
R2是-H或-C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、以及R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-C1-C4烷基、-C2-C4烯基、-OR9、-NR9R10、-C(O)R9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9；
R9和R10各自独立地是-H、-C1-C4烷基、-苯基、-苄基、或-C2-C4烯基；以及
m是从1到2范围内的整数；
包括它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
71.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物是2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺或它的药用盐。
72.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物是3-(哌啶-1-基)丙酰胺或它的药用盐。
73.根据权利要求56所述的方法，其中，所述化合物是以下中的一种或多种：
2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺，
2-(哌啶-1-基)乙酰胺，
3-(哌啶-1-基)丙酰胺，
3-(八氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺，
3-{四氢环戊并[b]吡咯-1-基}丙酰胺，
2-(八氢-1H-吲哚-1-基)乙酰胺，
2-{四氢环戊并[b]吡咯-1-基}乙酰胺，
2-{四氢环戊并[c]吡咯-1-基}乙酰胺，
3-{四氢环戊并[c]吡咯-1-基}丙酰胺，
3-(八氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰胺，
2-(八氢-1H-异吲哚-2-基)乙酰胺，
或它们的对映体、非对映体、异构体、前药以及药用盐。
74.2-环戊基乙酰胺或它的药用盐。
75.一种用于治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的2-环戊基乙酰胺或它的药用盐。
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