JP5419892B2 - キナゾリンおよび関連する複素環式化合物、ならびにそれらの治療的使用 - Google Patents
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Description
Qは、CR1またはNであり;
Xは、CR2またはNであり、但し、QとXが同時にNであることはなく;
Yは、CR3またはNであり;
Zは、CHまたはNであり;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、または1個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で有する炭化水素基であり;R7は、1個または複数のN原子を含む複素環基である)または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくは溶媒和物を開示している。
nは、1または2であり;
R8およびR9は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり;
R10は、H、R10が結合している窒素メンバーと直接結合しているsp2−炭素メンバーを含まないC3〜5アルケニル、R10が結合している窒素メンバーと直接結合しているsp−炭素メンバーを含まないC3〜5アルキニル、CH2CH2OH、C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシ、もしくはC3〜8シクロアルキルで任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり;
あるいは、R10は、R9と一緒になってもよく、ここで、R9が結合している炭素メンバーおよびR10が結合している窒素メンバーは、5、6、または7員の複素環を形成し、前記環は、O、S、NH、およびNC1〜6アルキルから選択される0または1個のさらなるヘテロ原子を有し、前記複素環は、C1〜3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびC1〜3アルコキシから各々選択される0、1、2、または3個の置換基で置換されており;
qは、1、2、または3であり;
rは、0または1であり;
R11は、水素原子であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシ、もしくはC3〜8シクロアルキルで任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり;
R12、R13、R14、およびR15は、それぞれ独立に、水素であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシ、もしくはC3〜8シクロアルキルで任意選択で置換されているC1〜6アルキルである。
3−フタルイミドプロパン−1−スルホン酸カリウム(6.0g)を、窒素雰囲気下で乾燥トルエン(25ml)に懸濁させ、加熱還流した。次いで、PCl5(4.11g)を少しずつ添加し、混合物を60分間加熱還流した。追加分のPCl5(4.11g)を添加し、加熱を90分間継続した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留固形物に砕氷を添加した。氷がちょうど溶けたとき、固体をろ過し、真空下で乾燥させて、固体5.64g(87%)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.88-7.81 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 3.87 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 2H).
この化合物は、文献:Winterbottomら、Studies in chemotherapy.XV.Amides of pantoyl turine.JACS、(1947年)、1393〜1401頁において3−フタルイミドエタンスルホニルクロリドに関して記載された手順に従って、3−アミノ−1−プロパンスルホン酸(3.0g)から出発して調製した。収率:6.09g(98%)。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 7.74 (s, 4H), 3.71 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H).
一般法A:対応するスルホニルクロリド前駆体からのフタルイミドスルホンアミドの合成。2−フタルイミドエタン−N−フェニルスルホンアミドに関する下記の手順は、中間体スルホンアミドの合成に代表的なものである。
2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(2.0g)を、アニリン(2.3g)のクロロホルム(15ml)溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、有機相を水および1MのHClで洗浄した。溶媒を除去して、固体として粗生成物を得、それをEtOHから再結晶して、固体として表題化合物1.76g(65%)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.87-7.83 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.32-7.10 (m, 5H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H).
2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(2.0g)を、0.5Mのアンモニアのジオキサン(15ml)溶液に分割して添加し、この方法で得られた溶液を室温で撹拌した。48時間後、反応混合物を水(50ml)に注いで、表題化合物を沈澱させた。生成物をろ過により収集した。収率:1.52g(83%)の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 7.92-713 (m, 4H), 7.06 (s, 2H), 6.88-3.93 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H).
一般法Aに従って、2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(2.0g)およびモルホリン(2.14ml)から調製した。収率:1.28g(48%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.94-7.84 (m, 4H), 3.99 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.62 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.45 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 3.15 (t, J= 4.6 Hz, 4H).
一般法Aに従って、2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(1.50g)および4−ヨードアニリン(2.70g)から調製した。収率:1.56g(56%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.14 (s, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.94 (t,J=7.1 Hz, 2H), 3.94-3.44 (m, 2H).
2−フタルイミドエタン−N−メチルスルホンアミドに関して記載の方法に従って、3−フタルイミドプロパンスルホニルクロリド(2.50g)から合成した。収率:854mg(35%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.82-7.76 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.78 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.21-1.18 (m, 2H).
2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(2.0g)を、2.0MのメチルアミンのTHF(15ml)溶液に分割して添加し、この方法で得られた溶液を室温で撹拌した。48時間後、反応混合物を水(50ml)に注いで、表題化合物を沈澱させた。生成物をろ過により収集し、EtOH:水(50:1)から再結晶して、固体として所望の生成物1.04g(48%)を得た。
2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(2.0g)を、2−フタルイミドエタン−N−メチルスルホンアミドに使用したものと類似の手順において使用した。収率:1.03g(45%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.87-7.79 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 2H), 4.11 (t, J= , 2H), 3.30 (t, J= Hz, 2H), 2.87 (s, 6H).
一般法B:対応する第一級アミンへのフタルイミドスルホンアミドの脱保護。以下の手順は、アミノエタンまたはアミノプロパンスルホンアミドの合成に代表的なものである。
EtOH(30ml)中で2−フタルイミドエタンスルホンアミド(1.52g)の懸濁液を加熱還流し、その後、ヒドラジン(0.36ml)(水中で64%)を添加した。3時間後、沈澱物が形成され、それをろ過により除去した。ろ液を蒸発乾固させ、水(150ml)に添加した。水性懸濁液を濃HClで酸性化し、残留した不溶性の材料をろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、粗製スルホンアミドをEtOH/水(9:1)から再結晶して、固体として最終生成物764mg(64%)を得た。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.62-3.55 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H).
一般法Bに従って、3−フタルイミドプロパン−N−メチルスルホンアミド(847mg)から調製した。収率:500mg(88%)。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.31 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.13 (p, J= 7.5 Hz, 2H).
一般法Bに従って、3−フタルイミドエタン−N−メチルスルホンアミド(1.03g)から調製した。収率:415mg(72%)。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.53-3.46 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.73 (s, 3H).
一般法Bに従って、3−フタルイミドプロパン−N,N−ジメチルスルホンアミド(1.03g)から調製した。収率:602mg(87%)。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.49 (s, 4H), 2.89 (s, 6H); 13C NMR (D2O) δ (ppm) 45.61, 38.31, 35.36.
一般法Bに従って、2−フタルイミドエタン−N−フェニルスルホンアミド(1.60g)から調製した。蒸発乾固させたろ液は、水に添加しなかったが、さらに精製しなくても次のステップで使用するのに十分な純度であった。収率:386mg(40%)の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 7.36-7.04 (m, 5H), 3.14 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 6.7 Hz, 2H).
一般法Bに従って、2−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)イソインドール−1,3−ジオン(1.23g)から調製した。収率:429mg(57%)。
一般法Bに従って、2−フタルイミドエタン−N−(4−ヨードフェニル)スルホンアミド(1.47g)から調製した。粗製塩酸塩を水から再結晶した後、表題化合物を得た。収率:704mg(60%)。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.17 (br m, 3H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.10 (m, 2H).
一般法C:対応するアントラニル酸前駆体からのキナゾリン−ジオンの合成。6,7−ジクロロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンに関する下記の手順は、中間体キナゾリンジオンの合成に代表的なものである。
2−アミノ−4,5−ジクロロ安息香酸(920mg)および尿素(2.75g)を160℃で撹拌した。6時間後、混合物を100℃に冷却し、等容量の水を添加し、撹拌を5分間継続した。形成された沈澱物をろ過し、水で洗浄して、固体ケーキを得、それを0.5NのNaOH水溶液に懸濁させた。懸濁液を5分間沸騰加熱し、次いで、室温に冷却した。pHをHClで約2に調整し、キナゾリン−ジオンをろ過した。水とメタノールの混合液で洗浄した後、生成物を真空下で乾燥させて、固体994mg(94%)を得た。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 7.89 (s,1H), 7.33 (s,1H).
一般法Cに従って、2−アミノ−3,5−ジクロロ安息香酸(3.0g)および尿素(8.8g)から調製した。収率:3.20g(95%)の固体。少量の不純物を含んでいたが、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 10.13 (br s,1H), 7.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.6 Hz, 1H).
一般法Cに従って、2−アミノ−3,4−ジクロロ安息香酸(2.23g)および尿素(6.49g)から調製した。収率:2.18g(87%)の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 11.64 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H).
一般法Cに従って、6−アミノ−2,4−ジクロロ安息香酸(2.0g)および尿素(5.83g)から調製した。収率:1.72g(77%)の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 11.39 (br s, 2H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H).
一般法Bに従って、2−アミノ−5−ヨード安息香酸(5.0g)および尿素(11.4g)から調製した。収率:5.34g(98%)の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.1 Hz, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
一般法Cに従って、2−アミノ−6−トリフルオロメチル安息香酸(1.0g)および尿素(2.92g)から調製した。収率:948mg(85%)の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 11.43 (br s, 2H), 7.78 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 1H).
一般法Cに従って、2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロ安息香酸(987mg)および尿素(2.36g)から調製した。収率:1.00g(92%)の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H).
一般法D:対応するキナゾリン−ジオン前駆体からの2,4−ジクロロキナゾリンの合成。2,4,6,7−テトラクロロキナゾリンに関する下記の手順は、2,4−ジクロロキナゾリン中間体の合成に代表的なものである。
6,7−ジクロロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(800mg)、DIPEA(1.23ml)、およびPOCl3(4.0ml)を加熱還流した。3時間後、反応混合物を砕氷上に注意して注ぎ、激しく撹拌した。この水性混合物を、CH2Cl2(DCM)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて固体を得、それをCH2Cl2に再溶解させ、その後、溶出液としてCH2Cl2を使用して、シリカパッドでろ過した。有機相を除去して、固体として生成物657mg(71%)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.34 (s,1H), 8.31 (s,1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.67, 156.22, 150.56, 141.75, 134.24, 128.98, 126.55, 121.28.
一般法Dに従って、6,8−ジクロロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.544g)から調製した。収率:992mg(55%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.15 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.2 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 160.31, 144.80, 143.20, 134.25, 131.16, 130.88, 124.24, 123.34.
一般法Dに従って、7,8−ジクロロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.0g)から調製した。収率:1.03g(87%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 164.16, 156.83, 149.78, 141.15, 130.94, 130.44, 124.53, 121.61.
一般法Dに従って、5,7−ジクロロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.0g)から調製した。収率:1.00g(87%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 87.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.09, 156.06, 154.54, 141.29, 132.48, 132.44, 126.78, 118.71.
一般法Dに従って、6−ヨードキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.0g)から調製した。収率:1.73g(87%);1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 1.9 Hz, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.9 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.25, 155.27, 151.16, 144.80, 134.53, 129.18, 123.46, 94.52.
一般法Dに従って、5−トリフルオロメチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(814mg)から調製した。収率:756mg(80%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.23-8.17 (m, 2H), 8.00 (t, J=7.9 Hz, 1H).
一般法Dに従って、6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(950mg)から調製した。収率:431mg(40%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.50, 156.26, 151.00, 143.34, 130.23, 128.57, 124.18, 121.45.
一般法Dに従って、6−クロロ−キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.41g、7.17mmol)およびN,N−ジエチルアニリン(2.3ml)から調製した。収率:1.52g(6.51mmol、91%)。1H NMR (CDCl3) (ppm) δ 8.23-8.22 (m, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.50, 156.26, 151.00, 143.34, 130.23, 128.57, 124.18, 121.45.
一般法E:対応する2,4−ジクロロキナゾリン前駆体からの2,4−二置換キナゾリンの合成。
対応するスルホンアミド前駆体の塩酸塩または他の塩を使用する場合、以下の実施例には、DIPEAを2.1当量の代わりに3.1当量使用する。
一般法Eに従って、2,4,6−トリクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N−メチル−N−フェニルスルホンアミドから調製した。収率:231mg(57%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.43-7.23 (m, 8H), 6.12 (m, 1H), 4.03 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.39-3.22 (m, 7H), 2.45 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.45, 150.72, 140.67, 133.16, 129.29, 127.47, 127.29, 126.16, 125.81, 120.18, 110.68, 54.96, 47.74, 46.13, 43.63, 38.24, 35.39; MS (ESI) m/z 475 (M+H)+.
一般法Eに従って、2,4,6−トリクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N−フェニルスルホンアミド(172mg)から調製した。収率:312mg(79%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.41-7.07 (m, 8H), 6.20 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.52 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.41 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.57, 158.29, 150.63, 136.07, 133.20, 129.59, 127.26, 125.83, 125.32, 120.25, 110.62, 54.87, 49.89, 46.04, 43.56, 35.89; MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
一般法Eに従って、2,4,6−トリクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N,N−ジエチルスルホンアミドシュウ酸塩(140mg)から調製した。収率:154mg(74%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.41-7.27 (m, 3H), 6.32 (m, 1H), 4.01 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.31-3.17 (m, 6H), 2.41 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.53, 150.69, 133.10, 127.24, 125.81, 120.23, 110.79, 54.97, 50.61, 46.11, 43.63, 41.41, 35.53, 14.24; MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
一般法Eに従って、2,4,6−トリクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N,N−ジメチルスルホンアミド塩酸塩(162mg)から調製した。収率:117mg(33%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.45-7.32 (m, 3H), 6.34 (m, 1H), 4.09 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.46 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.52, 150.73, 133.19, 127.33, 125.91, 120.15, 110.74, 54.96, 46.43, 46.10, 43.63, 37.28, 35.24; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
一般法Eに従って、2,4,6−トリクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N−メチルスルホンアミド塩酸塩(131mg)から調製した。収率:117mg(34%)。1H-NMR (MeOD) δ (ppm) 7.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 2.3 Hz, J= 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 6H), 3.46-3.31 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H); 13C-NMR (MeOD) δ (ppm) 160.73, 160.28, 151.72, 134.17, 127.66, 127.28, 122.69, 112.71, 55.96, 46.20, 44.69, 36.96, 29.18; MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
一般法Eに従って、2,4,6−トリクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタンスルホンアミド塩酸塩(130mg)から調製した。収率:125mg(38%)。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.23 (m, 1H), 8.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 2.3 Hz, J= 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.78 (m, 6H), 2.34 (m, 4H), 2.21 (s, 2H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 158.60, 158.27, 150.25, 132.45, 126.80, 123.86, 121.76, 110.95, 54.38, 52.49, 45.64, 43.09, 35.67; MS (ESI) m/z 461 (M+H)+.
一般法Eに従って、2,4,6−トリクロロキナゾリン(200mg)および4−(2−アミノエチルスルホニル)−モルホリン塩酸塩(218mg)から調製した。収率:303mg(77%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.46 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.93 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.74 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.28-3.23 (m, 6H), 2.52 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.52, 158.31, 150.58, 133.27, 127.33, 126.05, 120.16, 110.72, 66.27, 54.84, 47.02, 45.91, 45.57, 43.46, 35.13.
一般法Eに従って、2,4,6−トリクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N−(4−ヨードフェニル)スルホンアミド(343mg)から調製した。収率:441mg(87%)。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.69 (br s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.48 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.69 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.31 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ 158.62, 158.01, 150.14, 137.77, 137.68, 132.51, 126.79, 123.94, 121.78, 120.89, 110.87, 87.49, 54.10, 48.71, 45.35, 42.77, 35.22.
一般法Eに従って、2,4,6−トリクロロキナゾリン(200mg)および市販の2−アミノエチルメチルスルホン塩酸塩(151mg)から調製した。収率:296mg(90%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.45 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 4.13 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.43 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.46 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.61, 158.22, 150.30, 132.48, 126.83, 123.91, 121.75, 110.94, 54.38, 51.85, 45.65, 43.10, 34.34.
2,4,6−トリクロロキナゾリン(200mg)を、DIPEA(0.46ml)と3−アミノプロパン−N−メチルスルホンアミド塩酸塩(162mg)とのTHF(3.0ml)溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して固体を得、それをSiO2(EtOAc:ヘキサン(1:1))で精製して、3−(2,6−ジクロロ−キナゾリン−4−アミノ)−N−メチルプロパンスルホンアミド中間体を得た。この中間体を、N−メチルピペラジン(1.0ml)およびTHF(3.0ml)の入ったマイクロ波管に添加し、この溶液を130℃で加熱した。15分後、得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。SiO2(EtOAc:MeOH:Et3N(90:5:5))で精製して、固体として表題化合物を得た。収率:104mg(30%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.48-7.32 (m, 3H), 5.91 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 3.88 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.78 (q, J=6.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (p, J= 7.1 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm); 158.88, 158.39, 150.28, 132.30, 126.76, 123.78, 121.81, 111.00, 54.39, 47.14, 45.64, 43.08, 28.34, 22.61; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
一般法Eに従って、2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N−フェニルスルホンアミド(164mg)から調製した。収率:308mg(93%)。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.74 (br s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 3.98 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.47 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H).
一般法Eに従って、2,4,6,7−テトラクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N−フェニルスルホンアミド(164mg)から調製した。収率:284mg(75%)。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.15-8.13 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.71 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.31 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 158.44, 158.34, 151.12, 137.80, 134.90, 129.06, 125.57, 124.25, 123.60, 121.59, 119.08, 109.83, 54.23, 48.57, 45.58, 42.94, 35.23.
一般法Eに従って、6−ブロモ−2,4,7−トリクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N−フェニルスルホンアミド(140mg)から調製した。収率:208mg(60%)。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.68 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.71 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H).
2,4,6,8−テトラクロロキナゾリン(200mg)を、EtOAc(3.0ml)およびDIPEA(0.27ml)の入ったマイクロ波管に添加した。2−アミノエタン−N−フェニルスルホンアミド(164mg)を添加し、TLCによって出発材料が一置換キナゾリンにほぼ完全に転換したことが示されるまで、得られた混合物を室温で撹拌した。N−メチルピペラジン(約1.0ml)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下で120℃で10分間加熱した。次いで、得られた混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、それをSiO2(勾配:100%EtOAcから90%EtOAc、5%Et3N、5%MeOH)で精製して、固体として表題化合物305mg(2ステップにわたる計算で82%)を得た。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.14 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.76 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.33 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ 158.75, 157.99, 146.96, 137.79, 131.76, 129.07, 123.61, 122.74, 121.05, 119.10, 111.55, 54.23, 48.56, 45.60, 42.93, 35.39.
一般法Eに従って、2,4−ジクロロ−6−ヨードキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N−フェニルスルホンアミド(134mg)から調製した。収率:261mg(76%)。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.93 (br s, 1H), 7.72 (dd, J=1.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 6H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
一般法Eに従って、2,4,7,8−テトラクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N−フェニルスルホンアミド(164mg)から調製した。収率:306mg(82%)。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.15 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.34 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 164.69, 163.67, 154.71, 143.09, 140.53, 134.35, 130.98, 128.88, 127.44, 125.76, 124.38, 114.86, 59.51, 53.93, 50.87, 48.21, 40.60.
一般法Eに従って、2,4,5,7−テトラクロロキナゾリン(200mg)および2−アミノエタン−N−フェニルスルホンアミド(164mg)から調製した。収率:296mg(80%)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.93 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.11 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.94 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.50 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 163.21, 162.74, 160.33, 143.13, 141.35, 135.00, 134,32, 128.78, 128.68, 127.10, 124.41, 111.74, 59.51, 53.95, 50.88, 48.17, 41.19.
細胞培養およびトランスフェクション。HEK293T細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)、50 IU/mlペニシリン、および50μg/mlストレプトマイシンを補充したダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)中、5%CO2の加湿雰囲気下37℃で維持した。約400万個の細胞を10cmのディッシュに播種し、一晩培養し、その後トランスフェクションした。各ディッシュの細胞のトランスフェクションのために、トランスフェクション混合物を、血清不含DMEM1mlで調製し、これはヒトH4R受容体プラスミド5μgおよび1mg/mlの25kDaの直鎖状ポリエチレンイミン(Polyscience,Inc.、USA)15μlを含有した。この混合物を室温で10〜15分間インキュベートし、その後、新鮮な細胞培養培地5mlを添加した単層細胞培養物に加えた。トランスフェクションの2日後、細胞を1mMのEDTAを含有するPBSで洗浄し、遠心分離によってペレットとして回収し、使用するまで−20℃で保存した。
Claims (16)
- 次式の化合物
Xは、CR1またはNであり;
Yは、CR3またはNであり;
R1、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、または1個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で有する炭化水素基であり;
R7は、1個または複数のN原子を含む複素環基であり;
R'は、NRyRzであり、ここでR y およびRzは、各々H、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであるか、またはN原子と共にRyおよびRzによって形成された環状基を含めて、C原子が最大で20個であり、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子をさらに最大で3個任意選択で含む)
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R1が、H、F、Cl、Br、I、C1〜4アルキル、C2〜5アルケニル、C1〜4アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキル−アリール、C1〜4アルキル−ヘテロアリール、アリールエチルO−アリール、O−ヘテロアリール、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、S−アリール、S−フェニル、S−ヘテロアリール、O−C1〜4アルキル−アリール、O−C1〜4アルキル−ヘテロアリール、O−C1〜4アルキル−アリール、NH−C1〜4アルキル−アリール、NH−C1〜4アルキル−ヘテロアリール、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、NH2、O−C1〜4アルキル−N(CH3)2、またはNRaRbから選択され、
ここで、Raは存在せず、かつRbはアシルであるか、またはRaおよびRbの各々は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルから選択されるかのいずれかであり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アシル、フェニル、およびシクロアルキル部分のいずれも、C1〜4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびC1〜3アルコキシから選択される1〜3個の置換基で任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R3、R4、R5、およびR6が、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、C1〜4アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、O−C3〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、O−フェニル、NH−フェニル、S−フェニル、O−C1〜4アルキル−フェニル、C1〜4アルキル−フェニル、CF3、O−CF3、S−CF3、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、O−C1〜4アルキル−N(CH3)2、およびNRaRbから選択され、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルから選択され、フェニル、アルキル、またはシクロアルキル部分はいずれも、C1〜3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびC1〜3アルコキシから選択された1〜3個の置換基で任意選択で置換されている、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R3、R4、R5、およびR6のうちの3個または4個すべてが、Hである、請求項3に記載の化合物。
- R7が、4〜7員ヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル−4〜7員ヘテロシクリル、およびビス−(4〜7員ヘテロシクリル)から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R7が、4−メチルピペラジノである、請求項5に記載の化合物。
- Xが、Nであり、Yが、CR3である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- Xが、CR1であり、Yが、CR3である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R'が、複素環またはヘテロアリール基である、請求項1に記載の化合物。
- R'が、NH2である、請求項1に記載の化合物。
- 2−(6−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−メチル−N−フェニルエタンスルホンアミド、
2−(6−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−フェニルエタンスルホンアミド、
2−(6−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−フェニルエタンスルホンアミド、
2−(6−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N,N−ジメチルエタンスルホンアミド、
2−(6−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−メチルエタンスルホンアミド、
2−(6−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−エタンスルホンアミド、
6−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)キナゾリン−4−アミン、
2−(6−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−(4−ヨードフェニル)エタンスルホンアミド、
2−(6−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−S−メチルエタンスルホン、
3−(6−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−メチルプロパンスルホンアミド、
2−(5−トリフルオロメチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−フェニルエタンスルホンアミド、
2−(6,7−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−フェニルエタンスルホンアミド、
2−(6−ブロモ−7−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−フェニルエタンスルホンアミド、
2−(6,7−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−フェニルエタンスルホンアミド、
2−(6−ヨード−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−フェニルエタンスルホンアミド、
2−(7,8−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−フェニルエタンスルホンアミド、および
2−(5,7−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−アミノ)−N−フェニルエタンスルホンアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から11のいずれかに記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
- ヒスタミンH4受容体でのアンタゴニズム、インバースアゴニズム、またはアゴニズムが関与する状態の治療のための請求項12に記載の医薬組成物。
- 物理的刺激、化学的刺激、感染、対象にとって異物である物体の侵入、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、ビティリジオ、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、およびシェーグレン症候群に対する応答である、対象における障害または不快感の治療のための請求項12に記載の医薬組成物。
- 急性炎症、アレルギー性炎症、慢性炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在性真性糖尿病、癌、そう痒、および狼瘡の治療のための請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項13から15のいずれかに記載の治療で使用される医薬品の製造のための、請求項1から11のいずれかに記載の化合物の使用。
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