ES2562674T3 - Quinazolinas y compuestos heterocíclicos relacionados, y su uso terapéutico - Google Patents

Quinazolinas y compuestos heterocíclicos relacionados, y su uso terapéutico Download PDF

Info

Publication number
ES2562674T3
ES2562674T3 ES09700137.4T ES09700137T ES2562674T3 ES 2562674 T3 ES2562674 T3 ES 2562674T3 ES 09700137 T ES09700137 T ES 09700137T ES 2562674 T3 ES2562674 T3 ES 2562674T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
compounds
quinazolines
pharmaceutically acceptable
esters
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09700137.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Rogier Adriaan Smits
Regorius Leurs
Iwan Jozef Philomena De Esch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ver Voor Christelijk Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg
Vereniging voor Christelijik Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek en Patientenzorg
Original Assignee
Ver Voor Christelijk Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg
Vereniging voor Christelijik Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek en Patientenzorg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ver Voor Christelijk Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg, Vereniging voor Christelijik Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek en Patientenzorg filed Critical Ver Voor Christelijk Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg
Application granted granted Critical
Publication of ES2562674T3 publication Critical patent/ES2562674T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula**Fórmula** en la que X es CR1 o N; Y es CR3 o N; R1, R3, R4, R5 y R6 son independientemente H, F, Cl, Br, I o un grupo hidrocarbonado que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos; R7 es un grupo heterocíclico que incluye uno o más átomos de N; y Ry y Rz son cada uno H o los mismos o diferentes grupos, que incluyen grupos cíclicos formados por Ry y Rz con el átomo de N, de hasta 20 átomos de carbono y que incluyen opcionalmente hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; o una de sus sales, ésteres o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que el éster farmacéuticamente aceptable se selecciona de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C5-7, fenilo, y ésteres de fenil-alquilo de C1-6.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
son consistentes con la valencia del miembro que está siendo substituido.
La "sus sales, ésteres o solvatos farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales, formas de éster y solvatos de los compuestos de la presente invención que serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellas que no son tóxicas y que afectarían favorablemente a las propiedades farmacológicas de dichos compuestos de la presente invención. Aquellos compuestos que tienen propiedades farmacológicas favorables serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellas que no son tóxicas y que poseen tales propiedades farmacológicas para proporcionar suficiente palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, de naturaleza más práctica, que son importantes en la selección son el coste de las materias primas, facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, higroscopicidad, y fluidez del fármaco a granel resultante.
Los ácidos representativos que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroláctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico.
Las bases representativas que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las siguientes: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se seleccionan de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C5-7, fenilo, fenilo substituido, y ésteres de fenil-alquilo de C1-6. Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos.
Si R7 es el grupo de fórmula (II), n es preferentemente 1. En una realización preferida, R8 y R9 son átomos de hidrógeno, mientras que R10 es un grupo metilo.
Si R7 es el grupo de fórmula (III), las combinaciones preferidas de q y r son, por ejemplo q = 1 y r = 1, q = 2 y r = 0, y q = 3 y r =0.
Una clase preferida de compuestos es los compuestos de quinazolina de la invención, en la que X es N e Y es CR3. Los compuestos particularmente preferidos son aquellas quinazolinas en las que por lo menos tres grupos de R3, R4, R5 y R6 son átomos de hidrógeno. Los compuestos adicionalmente preferidos son aquellas quinazolinas en las que R7 es 4-metilpiperazino.
Otra clase preferida de compuestos es compuestos de quinolina de la invención, en la que X es CR1 e Y es CR3. Los compuestos particularmente preferidos son aquellas quinolinas en las que R1, R2, R3, R5 y R6 son átomos de hidrógeno. Se prefiere adicionalmente que R7 sea 4-metilpiperazino.
NRyRz incluye heteroarilo (opcionalmente substituido) o heterociclo tal como morfolino. Alternativamente, uno o ambos o Ry y Rz puede ser H. Los ejemplos de SO2NRyRz son
imagen6
NRyRz puede incluir estructura de anillo condensado. Un ejemplo es dihidroindolilo.
La Tabla 1 ilustra compuestos de la invención. En la columna “Clases de actividad” los siguientes signos tienen el siguiente significado “-“ se refiere a una Ki (la constante de inhibición en un ensayo de unión de H4 (véase los ejemplos de trabajo aquí anteriormente) > 10 µM; “±” quiere decir 10 µM < Ki <1 µM y “+” quiere decir Ki < 1 µM. Los números de compuesto marcado con un asterisco (*) representan ejemplos comparativos para la presente invención. 7
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes de mejora de la absorción.
Los vehículos fisiológicamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de vehículos líquidos son disoluciones en las que los compuestos según la invención forman disoluciones, emulsiones, y dispersiones. Los antioxidantes compatibles tales como metilparabeno y propilparabeno pueden estar presentes en composiciones sólidas y/o líquidas, como lo pueden estar los endulzantes.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden incluir emulsionantes apropiados típicamente usados en composiciones de emulsión. Los agentes gelificantes se pueden añadir también a composiciones según la invención. Los derivados de poli(ácido acrílico) tales como carbómeros, son ejemplos de agentes gelificantes, y más particularmente, varios tipos de carbopol. Las suspensiones se pueden preparar en forma de una crema, una pomada, incluyendo una pomada libre de agua, una emulsión de agua en aceite, una emulsión de aceite en agua, y emulsión de gel, o un gel.
Los compuestos según la presente invención se pueden administrar por rutas orales o parenterales, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal, intracisternal, intravaginal, intravesical, tópica o local, y por inhalación (bucal o nasal, preferentemente en la forma de una pulverización). Para administración oral, los compuestos según la invención se proporcionarán generalmente en la forma de comprimidos, cápsulas, o en forma de una disolución o suspensión. Otros métodos de administración incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos y parches dérmicos.
Las dosis farmacéuticamente efectivas de los compuestos según la invención se pueden determinar por métodos convencionales. El nivel de dosificación específica requerido para cualquier sujeto particular dependerá de varios factores, que incluyen la severidad del estado, tipo de los síntomas que necesitan tratamiento, la ruta de administración, el peso, edad, y estado general del sujeto, y la administración de otros medicamentos.
En general, la dosis diaria (administrada como dosis unitaria o como dosis divididas) estará en el intervalo de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 1.000 mg por día, más usualmente de alrededor de 1 mg a alrededor de 500 mg por día, y lo más usualmente de alrededor de 10 mg a alrededor de 200 mg por día. Expresada como dosificación por unidad de peso corporal, se esperará que una dosis típica esté entre alrededor de 0,0001 mg/kg y alrededor de 15 mg/kg, especialmente entre alrededor de 0,01 mg/kg y alrededor de 7 mg/kg, y lo más especialmente entre alrededor de 0,15 mg/kg y 2,5 mg/Kg.
Los intervalos de dosis oral incluyen de alrededor de 0,01 a 500 mg/kg, diariamente, más preferentemente de alrededor de 0,05 a alrededor de 100 mg/kg, tomadas en 1-4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención se pueden dosificar oralmente en el intervalo de alrededor de 0,05 a alrededor de 50 mg/kg diariamente, mientras que otros se pueden dosificar a de 0,05 a alrededor de 20 mg/kg diariamente. Las dosis de infusión pueden variar de alrededor de 1,0 a alrededor de 1,0 x 104 µg/(kg min) de inhibidor, se mezcla con un vehículo farmacéutico durante un periodo que varía de varios minutos a varios días. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de alrededor de 0,1 a alrededor de 10% de fármaco al vehículo. Las cápsulas, comprimidos u otras formulaciones (tales como líquidos y comprimidos revestidos con una película) pueden estar entre 0,5 y 200 mg, tales como 1, 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg, y 100 mg y se pueden administrar según los métodos descritos. Las dosis diarias está previsto que estén, por ejemplo, entre 10 mg y 5.000 mg para un sujeto humano adulto de peso normal.
Los compuestos de la invención se pueden preparar según procedimientos dentro de la experiencia de la técnica y/o según procedimientos de esta invención, tales como aquellos descritos en los esquemas y ejemplos a continuación y por métodos matriciales o combinados.
Las preparaciones ilustrativas se presentan en los siguientes Esquemas. Otros compuestos de la invención se pueden preparar del mismo modo general, usando modificaciones que serán evidentes para los de experiencia media en la técnica.
12
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
5
10
15
20
25
30
35
Preparado según el método general E a partir de 2,4,6-tricloroquinazolina (200 mg) y 2-aminoetano-N-(4yodofenil)sulfonamida (343 mg). Rendimiento: 441 mg (87%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 9,69 (s ancho, 1H), 8,017,98 (m, 1H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04-7,01 (m, 2H), 3,85-3,80 (m, 2H), 3,69 (t , J = 5,0 Hz, 4H), 3,53-3,50 (m, 2H), 2,31 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H); 13C-RMN (DMSO-d6) δ 158,62, 158,01, 150,14, 137,77, 137,68, 132,51, 126,79, 123,94, 121,78, 120,89, 110,87, 87,49, 54,10, 48,71, 45,35, 42,77, 35,22.
Ejemplo 9*
imagen18
2-(6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolina-4-amino)-S-metiletanosulfona
Preparado según el método general E a partir de 2,4,6-tricloroquinazolina (200 mg) e hidrocloruro de 2aminoetilmetilsulfona (151 mg) comercialmente disponible. Rendimiento 296 mg (90%). 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 7,45 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 4,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,46 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H); 13C-RMN (CDCl3) δ (ppm) 158,61, 158,22, 150,30, 132,48, 126,83, 123,91, 121,75, 110,94, 54,38, 51,85, 45,65, 43,10, 34,34.
Ejemplo 10
imagen19
3-(6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolina-4-amino)-N-metilpropanosulfonamida
Se añadió 2,4,6-tricloroquinazolina (200 mg) a una disolución de DIPEA (0,46 ml) e hidrocloruro de 3-aminopropanoN-metilsulfonamida (162 mg) en THF (3,0 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El secado sobre Na2SO4 y la retirada del disolvente dio un sólido que se purificó sobre SiO2 (EtOAc:Hex, 1:1) para dar el intermedio 3-(2,6-dicloro-quinazolina-4-amino)N-metilpropanosulfonamida. Este intermedio se añadió a un tubo de microondas que contiene N-metilpiperazina (1,0 ml) y THF (3,0 ml) y esta disolución se calentó a 130ºC. Después de 15 minutos la mezcla obtenida se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el producto en bruto. La purificación sobre SiO2 (EtOAc:MeOH:Et3N, 90:5:5) dio el compuesto del título en forma de un sólido. Rendimiento: 104 mg (30%). 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 7,48-7,32 (m, 3H), 5,91 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 3,88 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,78 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,45 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (p, J = 7,1 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCl3) δ (ppm); 158,88, 158,39, 150,28, 132,30, 126,76, 123,78, 121,81, 111,00, 54,39, 47,14, 45,64, 43,08, 28,34, 22,61; MS (ESI) m/z 413 (M + H)+.
Ejemplo 11
imagen20
2-(5-trifluorometil-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolina-4-aminol)-N-feniletanosulfonamida
Preparado según el método general E a partir de 2,4-dicloro-5-trifluorometilquinazolina (200 mg) y 2-aminoetano-Nfenilsulfonamida (164 mg). Rendimiento: 308 mg (93%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 9,74 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,56-6,55 (m, 1H), 3,98 (q, J = 5,9
20
imagen21
imagen22
imagen23

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES09700137.4T 2008-01-02 2009-01-02 Quinazolinas y compuestos heterocíclicos relacionados, y su uso terapéutico Active ES2562674T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08100015 2008-01-02
EP08100015A EP2077263A1 (en) 2008-01-02 2008-01-02 Quinazolines and related heterocyclic compounds and their therapeutic use
PCT/EP2009/050012 WO2009083608A1 (en) 2008-01-02 2009-01-02 Quinazolines and related heterocyclic compounds, and their therapeutic use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2562674T3 true ES2562674T3 (es) 2016-03-07

Family

ID=39471797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09700137.4T Active ES2562674T3 (es) 2008-01-02 2009-01-02 Quinazolinas y compuestos heterocíclicos relacionados, y su uso terapéutico

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8530486B2 (es)
EP (2) EP2077263A1 (es)
JP (1) JP5419892B2 (es)
AU (1) AU2009203124B2 (es)
CA (1) CA2711272A1 (es)
ES (1) ES2562674T3 (es)
PL (1) PL2238119T3 (es)
WO (1) WO2009083608A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101987829A (zh) * 2009-08-03 2011-03-23 上海泺安医药技术有限公司 一种2-(氨基)乙基甲基砜新盐及制备
EP2270002A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Vereniging voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek en Patiëntenzorg Quinazoline derivatives as histamine H4-receptor inhibitors for use in the treatment of inflammatory disorders
JP5615285B2 (ja) * 2010-03-18 2014-10-29 森永乳業株式会社 貧血の予防又は治療用組成物
TW201210597A (en) * 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
WO2013060881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Pyridopyrimidines and their therapeutic use
CN102649841B (zh) * 2012-04-06 2013-09-04 东南大学 苯胺基喹唑啉为靶向配体的聚乙二醇修饰磷脂衍生物及制法
EP2858647B1 (en) 2012-06-08 2018-05-23 Sensorion H4 receptor inhibitors for treating tinnitus
CN103819414B (zh) * 2014-02-27 2016-06-01 福建医科大学 一种在水相中催化制备喹唑酮化合物的方法
CN106632091B (zh) * 2015-10-29 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 喹唑啉化合物在调控神经干细胞增殖和分化中的应用
CN107586267B (zh) * 2016-11-01 2020-02-18 华东师范大学 一种牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法
PT3827005T (pt) * 2018-07-25 2022-11-04 Faes Farma Sa Piridopirimidinas como inibidores do recetor de histamina h4
JP2023084709A (ja) * 2020-04-28 2023-06-20 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 ヒスタミンｈ４受容体調節作用を有する新規二環化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2121031A1 (en) 1971-04-29 1972-11-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Base-substd quinazolines - thrombocyte aggregation inhibitors
US3956495A (en) * 1973-10-30 1976-05-11 Eli Lilly And Company 2,4-Diaminoquinazolines as antithrombotic agents
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
JP4544820B2 (ja) * 2001-03-09 2010-09-15 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 複素環化合物
JP2007507514A (ja) 2003-09-30 2007-03-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キノキサリン化合物
EP1673348B1 (en) 2003-09-30 2009-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazole compounds
JP2008519794A (ja) * 2004-11-11 2008-06-12 アージェンタ・ディスカバリー・リミテッド ピリミジン化合物
US20060111416A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Lane Charlotte A L Octahydropyrrolo[3,4-C]pyrrole derivatives
KR20080043840A (ko) 2005-09-13 2008-05-19 팔라우 파르마 에스에이 히스타민 ｈ4 수용체 활성의 조정자로서 2-아미노피리미딘유도체
EP1767537A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-28 Cellzome (UK) Ltd. Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
US20100016293A1 (en) 2006-07-03 2010-01-21 Rogier Adriaan Smits Quinazolines and Related Heterocyclic Compounds, and Their Therapeutic Use
US20100298289A1 (en) 2007-10-09 2010-11-25 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009083608A9 (en) 2009-09-24
JP5419892B2 (ja) 2014-02-19
PL2238119T3 (pl) 2016-05-31
JP2011508756A (ja) 2011-03-17
EP2238119A1 (en) 2010-10-13
AU2009203124B2 (en) 2012-03-15
EP2077263A1 (en) 2009-07-08
US20100298322A1 (en) 2010-11-25
WO2009083608A1 (en) 2009-07-09
EP2238119B1 (en) 2015-11-25
AU2009203124A1 (en) 2009-07-09
US8530486B2 (en) 2013-09-10
CA2711272A1 (en) 2009-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2562674T3 (es) Quinazolinas y compuestos heterocíclicos relacionados, y su uso terapéutico
ES2871027T3 (es) Inhibidores potentes de la epóxido hidrolasa soluble
ES2927675T3 (es) Tratamiento de la cataplexia
ES2804540T3 (es) Análogos deuterados de ácido 4–hidroxibutírico
CN102985402B (zh) 反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶lsd1和/或lsd2的抑制剂
ES2628465T3 (es) Derivados deuterados de ivacaftor
ES2447590T3 (es) Derivados de espiro-indol para el tratamiento de enfermedades parasitarias
ES2645744T3 (es) Compuestos heterocíclicos, medicamentos que contienen dichos compuestos, uso de los mismos y procedimientos para la preparación de los mismos
BRPI0920834B1 (pt) processo para preparação de derivados protegidos de l-alanina
AU2016260911A1 (en) (S)-CSA salt of S-ketamine, (R)-CSA salt of S-ketamine and processes for the preparation of S-ketamine
CN103781783A (zh) 作为抗精神病药物的哌嗪取代的苯并噻吩衍生物
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
KR20070007888A (ko) 결정질 ｎ-데스메틸클로자핀
EA035738B1 (ru) Аннелированные феноксиацетамиды
ES2574277T3 (es) Derivados de dibenzotiazepina y su uso en el tratamiento de trastornos del SNC
JPS6226271A (ja) キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬
BR112017002873B1 (pt) Processo para preparar intermediários sintéticos para preparar derivados de tetra-hidroquinolina
ES2370986B1 (es) Nuevos inhibidores de cxcr4 como agentes anti-vih
ES2406479T3 (es) Derivado deuterado de 4-oxoquinolina para el tratamiento de la infección por VIH
WO2017066787A1 (en) Compounds, compositions, and methods of making and using the same
JP5673676B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
CS236680B2 (en) Manufacturing process of imidazoazepine,oxazepine,or thiazepine derivatives
CS357891A3 (en) /2-(dimethylamino)ethyl/-/2-//2-(methylthio)phenyl/amino/-2-oxoethyl/carbamates or ureas thereof, process oftheir preparation and pharmaceutical compositions containing said carbamates orureas
CN113582911B (zh) 多靶点多奈哌齐-异羟肟酸型化合物及其制备方法和应用
CA2952300A1 (en) Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections