KR20070007888A - 결정질 ｎ-데스메틸클로자핀 - Google Patents

결정질 ｎ-데스메틸클로자핀 Download PDF

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아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 N-데스메틸클로자핀의 결정질 A, B, C, D 및 E, 상기 물질의 제조방법, 상기 물질을 포함하는 약학조성물, 및 다형형태의 N-데스메틸클로자핀과 관련된 치료법을 개시한다.
결정질 N-데스메틸클로자핀, X-선 회절법, 신경계.

Description

결정질 Ｎ-데스메틸클로자핀{CRYSTALLINE FORMS OF N-DESMETHYLCLOZAPINE}
관련 출원
본 출원은, 발명의 명칭이 "다형 N-데스메틸클로자핀의 합성 및 분리방법"으로서, Bo-Ragnar Tolf의 2004년 4월1일에 출원된 미국 가출원 제60/558,881호에 대하여 우선권 주장을 하며, 이는 원용에 의해 그 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 다양한 결정 형태의 N-데스메틸클로자핀, 상기 물질의 제조방법, 및 상기 물질을 이용한 질환의 치료방법에 관한 것이다.
호르몬/신경전달물질인 아세틸콜린의 생리적 작용은, 부분적으로는, 무스카린 아세틸콜린수용체에 의해 매개된다. 무스카린 수용체는 이들 유전자를 발현하는 세포 및 조직에서 느린, 조절성 신호전달을 매개하는, 5개(M1-M5)의 막관통 단백질의 패밀리를 포함한다. 무스카린 수용체는 다수의 유용한 치료제의 표적이다. 말초적으로, 무스카린 수용체는 부교감신경계에서 아세틸콜린의 작용을 매개한다. 말초신경에서 작용하는 무스카린 수용체는 녹내장 환자의 안압을 낮추어 치료에 유용하다. 아세틸콜린의 중추신경에서의 작용을 강화시키는 화합물 및 중추신경에서 작용하는 무스카린 수용체 작용제는 모두 다수의 신경정신질환의 치료에 있어 임상적 유용성이 입증되었다.
아세틸콜린의 작용은 아세틸콜린에스터라제 효소에 의해 분자가 분해되어 중단된다. 중추신경계에서의 이들 효소의 억제는 무스카린 수용체와 작용하는 아세틸콜린의 농도를 증가시킨다. 다수의 아세틸콜린에스터라제 억제제가 개발되어 치매환자에서 인지향상제로서 임상에서 상용된다.
다수의 중추신경계에 작용하는 무스카린성 작용제가 임상시험의 대상이 되어왔다. 이들 중 하나인 자노멜린(Xanomeline)은 정신병 및 알츠하이머병 환자에서 관찰되는 관련된 일련의 행동장애의 조절에 효능이 있는 것으로 나타났다. 나아가, 최근에, 자노멜린은 정신분열증 치료에도 효능이 있는 것으로 입증되었다. 흥미롭게도, 이는 양성 및 음성 증상 모두에 대하여 효능을 나타내며, 정신분열증 환자를 대상으로 한 초기의 임상 연구에서 부정적 운동성 효과를 유발하지 않았다. 이러한 결과는, 환자만 견딜 수 있다면, 무스카린 수용체 작용제 특성을 갖는 화합물이 알츠하미머 질환과 같은 신경퇴행성 질환에 공통적인 행동장애의 치료 및 인간 정신질환의 치료를 위한 항정신병 치료제로서 효능이 있을 가능성이 높음을 시사하는 것이다. 부가하여, 무스카린 작용제는 신경성 동통 장애가 있는 전임상 모델에서 활성을 나타내었다.
화학명 8-클로로-1l-(l-피페라지닐)-5H-디벤조[b,e]-[l,4]디아제핀으로도 공지된 N-데스메틸클로자핀 (NDMC)은 하기의 화학식을 가진다:
Figure 112006080170983-PCT00001
NDMC는 정신병 및 기타 신경정신질환의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 국제특허출원 공개공보 WO 2004/064753 및 Dave Weiner et al., Psychopharmacology 2004, 177, 207-216을 참조하며, 이들 모두는 원용에 의해 그 전문이 본 명세서에 포함된다. NDMC를 합성하는 수개의 방법이 개시되어있다. 예를 들면, 국제특허출원 공개공보 WO 2004/064753, Ger. Patent No. 2316438, and Ben Capuano, Molecules 1999, 4, 329-332를 참조하며, 이들 모두는 원용에 의해 그 전문이 본 명세서에 포함된다. 그러나, 당 기술분야에서 약학조성물의 제조를 위한 고순도의 결정질 NDMC, 그 제조방법 및 약학 조성물의 제조 방법 개발에 대한 요구가 있다.
발명의 요약
본 발명은 결정질 형태의 N-데스메틸클로자핀 A, B, C, D, 및 E, 그 제조방법, 이를 포함하는 약학조성물 및 다형 형태의 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 약학조성물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 결정질 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. 다른 양태에서 본 발명은 결정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 비정질의 N-데스메틸클로자핀을 실질적으로 포함하지 않는 결정질 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 30% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 25% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함한다. 또다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 20% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 15% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함한다. 다른 구현예에서 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 10% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함한다. 다른 구현예에서 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 5% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 결정질 N-데스메틸클로자핀 A형을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 9.9, 6.9, 6.5, 6.3, 6.1, 5.57, 5.09, 4.94, 4.61, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.45, 3.33, 3.21, 3.08, 3.03, 2.80, 및 2.67 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 6.5, 6.3, 5.57, 5.09, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.33, 3.21, 및 3.08 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 5.57, 5.09, 4.01, 3.66, 3.55, 3.21, 및 3.08 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 8.9, 12.8, 13.6, 14.0, 14.6, 15.9, 17.4, 17.9, 19.2, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 25.8, 26.7, 27.8, 29.0, 29.4, 32.0, 및 33.5 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 13.6, 14.0, 15.9, 17.4, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 26.7, 27.8, 및 29.0 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀 반사각이 15.9, 17.4, 22.1, 24.35, 25.1, 및 27.8 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
다른 양태에서, 본 발명은 B 형의 결정질 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.48, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.36, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, 및 2.34 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, 및 2.34 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 7.1, 5.94, 5.30, 5.17, 4.17, 3.93, 3.72, 3.68, 3.44, 3.26, 및 3.06 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 9.9, 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 19.8, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 26.5, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, 및 38.5°2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 9.9, 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, 및 38.5 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 12.5, 14.9, 16.7, 17.2, 21.3, 22.6, 23.9, 24.2, 25.9, 27.3, 29.1 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
다른 양태에서, 본 발명은 결정질 N-데스메틸클로자핀 C형을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 14.2, 13.7, 12.2, 11.7, 7.9, 4.59, 6.9, 6.4, 5.83, 5.42, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 3.63, 및 4.59 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 12.2, 4.59, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 3.63, 및 4.59 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 4.59, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 및 4.59 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 6.2, 6.5, 7.2, 7.6, 11.3, 19.3, 12.8, 13.9, 15.2, 16.3, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 24.5, 및 19.3 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 7.2, 19.3, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 24.5, 및 19.3°2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 19.3, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 및 19.3 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
다른 양태에서, 본 발명은 D 형의 결정질 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 8.6, 7.6, 7.0, 6.4, 6.1, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, 및 2.71 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 8.6, 7.0, 6.4, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, 및 2.71 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 7.0, 5.24, 5.03, 4.20, 4.04, 3.80, 3.70, 3.63, 3.37, 및 3.04 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 10.3, 11.6, 12.6, 13.8, 14.5, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, 및 33.0 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 10.3, 12.6, 13.8, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, 및 33.0 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 12.6, 16.9, 17.6, 21.1, 22.0, 23.4, 24.0, 24.5, 26.4, 및 29.3 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
다른 양태에서, 본 발명은 E 형의 결정질 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 12.6, 11.8, 11.0, 7.3, 7.0, 6.7, 6.4, 5.90, 5.60, 5.35, 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, 3.75, 3.37, 및 3.00 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, 및 3.75 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 4.95, 4.62, 및 4.44 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 7.0, 7.5, 8.0, 12.1, 12.7, 13.3, 13.9, 15.0, 15.8, 16.6, 17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, 23.7, 26.4, 및 29.7 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, 및 23.7 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 반사각이 17.9, 19.2, 및 20.0 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
다른 양태에서 본 발명은 결정질 N-데스메틸클로자핀 및 약학적으로 허용가능한 담체, 용리액, 또는 부형제를 포함하는 약학조성물을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 비정질의 N-데스메틸클로자핀을 실질적으로 포함하지 않는다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 A형 N-데스메틸클로자핀이다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 B형 N-데스메틸클로자핀이다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 C형 N-데스메틸클로자핀이다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 D형 N-데스메틸클로자핀이다. 다른 구현예에서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 E형 N-데스메틸클로자핀이다.
발명의 상세한 설명
N- 데스메틸클로자핀의 합성
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 8-클로로-1l-(l-피페라지닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀(N-데스메틸클로자핀, NDMC)을 제공하며:
Figure 112006080170983-PCT00002
상기 방법은:
하기 화학식 II의 화합물을 루이스 산으로서 금속염 및 불활성 용매의 존재 중에서 피페라진과 반응시키는 것을 포함하며, 바람직하게는 상기 용매는 방향족 고리를 포함한다:
Figure 112006080170983-PCT00003
일부 구현예에서, 피페라진의 양 및 화학식 II의 화합물의 양은 1 대 1 몰비이다. 다른 구현예에서, 피페라진이 과량으로 사용된다. 이들 구현예 중 어떤 경우는 피페라진이 화학식 II의 화합물의 적어도 6당량, 또는 적어도 8당량, 또는 적어도 10당량으로 사용된다.
특정 구현예에서, 용매의 방향족 고리는 비치환된다. 다른 구현예에서, 상기 방향족 고리는 염소, 불소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 및 아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, 상기 용매는 벤젠, 플루오로벤젠, 디플루오로벤젠, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메톡시벤젠, 및 디메톡시벤젠으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 상기 용매는 아니솔이다.
광범위의 다양한 금속염이 루이스산으로서 본 발명의 방법에 사용되기에 적합하다. 일부 구현예에서, 금속염의 금속 양이온은 B, Al, Sn, Pb, Sb, Bi, Ti, Zr 및 Hf로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 금속은 Ti이다. 추가의 구현예에서, 상기 Ti는 그 4 산화 상태, 즉 Ti(IV)로서 존재한다. 일부 구현예에서, 금속염의 음이온은 HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3, H3PO4, 포름산, 아세트산, 옥살산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루올설폰산, 벤젠포스폰산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기 또는 무기산의 짝염기이다. 염화물 및 브롬화물과 같은 할로겐화물이 특히 바람직하다. 일부 구현예에서, 상기 금속염은 TiCl4이다.
상기 루이스산은 화학식 II의 화합물과 동량으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 루이스산은 과량으로 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 루이스산은 화학식 II의 화합물의 1.5 당량 이상, 또는 2 당량 이상 또는 3 당량이상 존재한다.
반응온도는 50 내지 200 °C 및 바람직하게는 80 내지 150 °C일 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법은 실온에서 적절한 반응기에 용매를 공급한 후 루이스산을 첨가하고 이어서 피페라진을 첨가하여 수행될 수 있다. 초래되는 현탁액은 이어서 40 to 70 °C의 온도로 가온한다. 이어서 화학식 II의 화합물을 이 온도에서 첨가한다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 외부냉각 장치하에서 여러부분으로 나누어 첨가하여 발열반응으로 인한 내부의 온도가 높아지는 것을 방지한다. 다른 구현예에서, 반응에 사용될 화학식 II의 화합물의 전량을 한번에 첨가한다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 II의 화합물은 피페라진 첨가전에 반응 혼합물에 첨가된다. 다른 구현예에서, 상기 루이스산은 피페라진 첨가전에 첨가된다. 추가의 구현예에서, 상기 루이스산은 반응 혼합물에 첨가되는 마지막 성분이다.
첨가 종료 후, 반응혼합물을 200 °C의 온도까지 가열하고 이 온도에서 반응의 종결시까지 유지할 수 있다. 상기 반응시간은 6시간까지 지속될 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 상기 반응시간은 2시간까지 지속될 수 있다. 추가의 구현예에서, 상기 반응시간은 6시간을 초과할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 종료전에 중단될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 전환 정도는 HPLC, 또는 TLC, UV- Vis, NMR, 또는 IR와 같은 기타 화합물 규명수단으로 결정하여, 약 99% 이상이 전환된 경우 반응이 종료된 것으로 정의하는 것이 바람직하다.
상기 단계 후, 반응 혼합물을 약 -10 to 5 °C의 온도로 냉각하고, 예컨대 알칼리 또는 알카리토금속산화물 또는 수산화물과 같은 염기, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH, CaO, MgO, Mg(OH)2, Ca(OH)2, 또는 알칼리토금속카보네이트, 예켠대 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3을 상기 반응혼합물에 첨가한다. 염기의 양은 과량이며, 예를 들면 루이스산의 6당량이다. 루이스산은 이어서 여과가능한 염으로 전환되어 여과하여 제거된다. 이어서 목적하는 N-데스메틸클로자핀을 추출하고 결정질로 정제한 후 추가로 건조한다. N-데스메틸클로자핀은 황색의 고체로 수득되며, 이는 근본적으로 건조조건 및 산물의 수분양에 따라 녹는점의 범위가 상이하다.
결정질 N- 데스메틸클로자핀
다른 양태에서, 본 발명은 결정질 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. 다른 양태에서 본 발명은 결정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 비정질 N-데스메틸클로자핀을 실질적으로 포함하지 않는 결정질 N-데스메틸클로자핀을 제공한다.
일부 구현예에서, "실질적으로 비정질 N-데스메틸클로자핀을 실질적으로 포함하지 않는"은 N-데스메틸클로자핀 시료가 30% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, "실질적으로 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하지 않는"은 N-데스메틸클로자핀 시료가 30% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 의미한다. "실질적으로 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하지 않는"은 N-데스메틸클로자핀 시료가 25% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 의미한다. "실질적으로 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하지 않는"은 N-데스메틸클로자핀 시료가 20% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 의미한다. "실질적으로 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하지 않는"은 N-데스메틸클로자핀 시료가 15% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 의미한다. "실질적으로 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하지 않는"은 N-데스메틸클로자핀 시료가 10% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 의미한다. "실질적으로 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하지 않는"은 N-데스메틸클로자핀 시료가 5% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 의미한다.
특정 구현예에서, 결정질 N-데스메틸클로자핀은 융점의 범위는 176.4 - 177.6℃이다. 일부 구현예에서, 상기 융점은 B-545 융점 측정장비로 결정한다.
다형의 결정질 N- 데스메틸클로자핀
다른 양태에서, 본 발명은 다양한 형태의 결정질 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. 공지된 형태의 비정질의 N-데스메틸클로자핀과 비교하여, 본 발명의 다형의 결정질 N-데스메틸클로자핀은 놀랍게도 취급이 용이하며 보다 높은 순도 및 보다 긴 보존기간을 나타낸다. 이러한 고순도, 취급의 용이성으로 인하여, 본 발명의 다형 결정질은 약학 조성물의 사용에 보다 적합하다.
A형
한 양태에서, 본 발명은 A 형 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. A 형 N-데스메틸클로자핀은 9.9, 6.9, 6.5, 6.3, 6.1, 5.57, 5.09, 4.94, 4.61, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.45, 3.33, 3.21, 3.08, 3.03, 2.80, 및 2.67 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내다. 이중, 6.5, 6.3, 5.57, 5.09, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.33, 3.21, 및 3.08 (Å)의 d-간격이 특히 특징적이다. 이 중, 5.57, 5.09, 4.01, 3.66, 3.55, 3.21, 및 3.08 (Å) 의 d-간격이 가장 특징적이다.
A형의 N-데스메틸클로자핀은 또한 반사각이 8.9, 12.8, 13.6, 14.0, 14.6, 15.9, 17.4, 17.9, 19.2, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 25.8, 26.7, 27.8, 29.0, 29.4, 32.0, 및 33.5 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴으로 특징된다. 이 중, 13.6, 14.0, 15.9, 17.4, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 26.7, 27.8, 및 29.0 °2θ의 반사가 특히 특징적이다. 이 중, 15.9, 17.4, 22.1, 24.35, 25.1, 및 27.8 °2θ의 반사가 가장 특징적이다.
일부 구현예에서, 가열속도 10°C/minute에서 차 주사열량측정(Differential Scanning Calorimetry (DSC))으로 측정된 바에 의하면, A형의 N-데스메틸클로자핀은 융점이 177 °C이다. 융합 엔탈피는 약 96 J/g이다.
A형의 N-데스메틸클로자핀의 분말 X-선 회절 분석의 데이터는 하기 표 1 및 도 1에 나타낸다.
Figure 112006080170983-PCT00004
상기 및 이하 괄호안의 약어의 정의는 다음과 같다: (vs) =
매우 강한 강도; (s) = 강한 강도; (m) = 중간 강도; (w) = 약한 강도
및 (vw) = 매우 약한 강도.
A형의 N-데스메틸클로자핀은 실온에서도 형성되며, 매우 우수한 물리 및 화학적 안정성을 가진다. A형은 습한 대기에서도 매우 안정하다. 이는 상대 습도가 75% 또는 90%와 같이 높고, 고온인 공기중에서도 수화형태 또는 다른 결정질으로 전환되지 않는다. A형은 B형 결정질보다 물에 대한 용해도가 더 높다. B형은 전형적으로 중간입자크기가 1 μm 내지 약 500 μm 범위인 고형 분말로 제조될 수 있다. A형은 취급에 있어 불활성대기의 사용이 필요하지 않기 때문에, 특별히 고형약물이 제조에 적합하다.
B형
다른 양태에서, 본 발명은 B 형 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. B 형 N-데스메틸클로자핀은 수분 함량이 약 5.4%인 모노하이드레이트에 해당하는 수화형태 이다.
B 형 N-데스메틸클로자핀은 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.48, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.36, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, 및 2.34 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 이 중 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76,
5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, 및 2.34 (Å)의 d-간격이 특히 특징적이다. 이중, 7.1, 5.94, 5.30, 5.17, 4.17, 3.93, 3.72, 3.68, 3.44, 3.26, 및 3.06 (Å)의 d-간격이 가장 특징적이다.
B 형 N-데스메틸클로자핀은 또한 9.9, 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 19.8, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 26.5, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, 및 38.5 °2Θ로 반사하는 분말 X-선 회절 패턴으로 특징된다. 이 중, 9.9, 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, 및 38.5 °2Θ의 반사가 특히 특징적이다. 이 중, 12.5, 14.9, 16.7, 17.2, 21.3, 22.6, 23.9, 24.2, 25.9, 27.3, 29.1 °2Θ의 반사가 가장 특징적이다.
B형의 N-데스메틸클로자핀의 분말 X-선 회절 분석의 데이터는 하기 표 2 및 도 2에 나타낸다.
Figure 112006080170983-PCT00005
B형은 고온 및 상대습도가 높은 공기, 예컨대 75% 또는 90%에서 보관시에도 매우 안정한 수화물이다. 수화물 또는 다른 결정질태로의 전환은 관찰되지 않았다. 10°C/분의 가열속도로 차 주사열량측정(DSC)로 측정한 B형의 융점은 149 °C이다. B형은 특히 수용성이다. B형은 바람직한 중간 입자의 크기가 전형적으로 1 μm 내지 약 500μm 범위인 고형의 분말로 제조될 수 있다. B형은 취급시 불활성 대기의 사용이 요구되지 않기 때문에 고형약물의 제조에 특히 적합하다.
결정질 A 및 B는 본 발명에 따라 제조되었을 경우 또는 습한 조건에서 결정화되는 경우 혼합물로서 형성될 수 있는 것으로 나타났다. 그러므로, 이들 혼합물 또한 매우 안정하여 고형 약물 제형 제조에 특히 적합하다. 본 발명의 다른 목적은 A 형 N-데스메틸클로자핀 및 B형 N-데스메틸클로자핀 모노하이드레이트의 혼합물을 포함하는 조성물이다.
C형
다른 양태에서, 본 발명은 C형 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. C형 N-데스메틸클로자핀은 극성 용매 또는 용매 혼합물 중의 N-데스메틸클로자핀 용액이 완전히 증발한 경우, 수득될 수 있다.
C형 N-데스메틸클로자핀은 14.2, 13.7, 12.2, 11.7, 7.9, 4.59, 6.9, 6.4, 5.83, 5.42, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 3.63, 및 4.59 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 이중, 12.2, 4.59, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 3.63, 및 4.59 (Å)의 d-간격이 특히 특징적이다. 이중, 4.59, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 및 4.59 (Å)의 d-간격이 특히 특징적이다.
C 형 N-데스메틸클로자핀은 또한 6.2, 6.5, 7.2, 7.6, 11.3, 19.3, 12.8, 13.9, 15.2, 16.3, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 24.5, 및 19.3 °2Θ로 반사하는 분말 X-선 회절 패턴으로 특징된다. 이 중, 7.2, 19.3, 17.1, 17.9,
19.3, 19.9, 22.5, 24.5, 및 19.3 °2Θ의 반사가 특히 특징적이다. 이 중,
19.3, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 및 19.3 °2Θ의 반사가 가장 특징적이다.
C형의 N-데스메틸클로자핀의 분말 X-선 회절 분석의 데이터는 하기 표 3 및 도 3에 나타낸다.
Figure 112006080170983-PCT00006
D형
다른 양태에서, 본 발명은 D형 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. B형 N-데스메틸클로자핀은 제어된 탈수화 조건에서 D형 N-데스메틸클로자핀으로 전환될 수 있다.
D형 N-데스메틸클로자핀은 8.6, 7.6, 7.0, 6.4, 6.1, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, 및 2.71 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 이중, 8.6, 7.0, 6.4, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, 및 2.71 (Å) 의 d-간격이 특히 특징적이다. 이중, 7.0, 5.24, 5.03, 4.20, 4.04, 3.80, 3.70, 3.63, 3.37, 및 3.04 (Å)의 d-간격이 특히 특징적이다.
D형 N-데스메틸클로자핀은 또한 10.3, 11.6, 12.6, 13.8, 14.5, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, 및 33.0 °2Θ에서 반사하는 분말 X-선 회절 패턴으로 특징된다. 이 중, 10.3, 12.6, 13.8, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, 및 33.0 °2Θ의 반사가 특히 특징적이다. 이 중, 12.6, 16.9, 17.6, 21.1, 22.0, 23.4, 24.0, 24.5, 26.4, 및 29.3 °2Θ의 반사가 가장 특징적이다.
D형의 N-데스메틸클로자핀의 분말 X-선 회절 분석의 데이터는 하기 표 4 및 도 4에 나타낸다.
Figure 112006080170983-PCT00007
D형 N-데스메틸클로자핀은 습기가 없는 상태 및 실온에서 안정하다. B형 N-데스메틸클로자핀은 D형 N-데스메틸클로자핀이 습기와 접촉시 수 시간내에 형성된다. D형 N-데스메틸클로자핀은 용매에서 만족할 만한 용해도를 나타내며, 다른 형태의 결정질 물질의 제조를 위한 개시물질로서 사용될 수 있다.
E 형
다른 양태에서, 본 발명은 E형 N-데스메틸클로자핀을 제공한다. E형 N-데스메틸클로자핀은 용매 테트라하이드로퓨란이 실온에서 완전히 증발하면 수득될 수 있다.
E형 N-데스메틸클로자핀은 12.6, 11.8, 11.0, 7.3, 7.0, 6.7, 6.4, 5.90, 5.60, 5.35, 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, 3.75, 3.37, 및 3.00 (Å)의 평면간 d-간격을 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 이중, 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, 밀 3.75 (Å)의 d-간격이 특히 특징적이다. 이중, 4.95, 4.62, 밀 4.44 (Å)의 d-간격이 특히 특징적이다.
E형 N-데스메틸클로자핀은 또한 7.0, 7.5, 8.0, 12.1, 12.7, 13.3, 13.9, 15.0, 15.8, 16.6,17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, 23.7, 26.4, 및 29.7 °2Θ에서 반사하는 분말 X-선 회절 패턴으로 특징된다. 이 중, 17.9, 19.2,20.0, 22.1, 22.6, 및 23.7 °2Θ에서의 반사가 특히 특징적이다. 이 중, 17.9, 19.2, 및 20.0 °2Θ의 반사가 가장 특징적이다.
E형의 N-데스메틸클로자핀의 분말 X-선 회절 분석의 데이터는 하기 표 5 및 도 5에 나타낸다.
Figure 112006080170983-PCT00008
본 발명에서 개시된 다형 결정질의 제조를 위한 결정화기술은 당업계의 기술분야에 공지되어 있으며, 예컨대 현탁액의 교반(상평형화), 침전, 재결정, 증발, 물과 같은 용매의 흡수 방법 또는 용매화물의 분해가 사용될 수 있다. 희석된, 포화 또는 과포화 용액을 적절한 핵물질을 첨가하거나 또는 핵물질의 첨가없이 결정화하는데 사용할 수 있다. 용액 형성에 100 °C이하의 온도를 적용할 수 있다. 결정화 및 침전의 개시를 위해 -100 °C 아래로, 바람직하게는 -30 °C 아래로 냉각할 수 있다. 비정질 또는 결정질의 개시물질을 보다 안정한 형태의 제조용 용액 또는 현탁액의 제조 및 용액 중의 고농도의 형성에 사용할 수 있다. 이러한 방법은 핵물질의 첨가 또는 첨가없이 수행될 수 있다.
A형 결정의 제조
한 구현예에서, A형 N-데스메틸클로자핀은 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 결정질 또는 비정질의 N-데스메틸클로자핀을 용해한 후 상기 산물의 냉각, 부분적으로 용매를 증발시키거나, 또는 비용매를 첨가하여 결정화하여 제조된다. 상기 방법은 바람직하게는 수화물로의 오염을 방지하기 위해 습기가 배제된 상태하에서 수행된다. A형 및 모노하이드레이트 B형의 혼합물이 용매 중의 물 또는 습기의 존재중에서 형성될 수 있다. A형은 또한 적절한 용매 및 실온에서 상평형화에 의해 제조될 수 있다. 적절한 용매의 예는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 헵탄, 에탄올 또는 그 혼합물을 들 수 있으나, 이로 제한하는 것은 아니다. 적절한 비-용매의 예는 지방족 탄화수소 예컨대 헥산(hexane), 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 및 지방족 에테르 예컨대 t- 부틸메틸에테르를 들 수 있으나, 이로 제한하는 것은 아니다. 용매의 증발은 진공하에서 또는 건조 불활성 가스기류 예컨대 공기 기류 또는 질소기류 중에서 달성될 수 있다. 용해는 투명한 용액이 될때까지 현탁액의 온도를 120°C, 바람직하게는 80°C까지 가열하여 달성될 수 있다.
본 발명은, 비정질의 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 임의의 고형 형태의 N-데스메틸클로자핀을, 실질적으로 물이 없는 적절한 용매 중에 녹이고, 선택적으로는 상기 용매 중의 일부를 증발시키거나/시키고 비극성항-용매를 첨가하여 A형 N-데스메틸클로자핀을 침전시키거나 또는 상기 용액을 냉각하여 A형 N-데스메틸클로자핀을 결정화하고 침전시키는, A형 N-데스메틸클로자핀 제조방법을 제공한다.
상기용매는 바람직하게는 지방족 알콜 예컨대 C1-C5 알콜, 지방족 카르복실산 및 알콜의 에스테르 예컨대 아세트산의 C2-C4 알킬 에스테르, 또는 지방족 C2-C6 케톤 예컨대 아세톤, 메틸프로필케톤, 디에틸케톤 또는 메틸 i- 또는 t-부틸 케톤이다. 비극성 항-용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소 예컨대 페트롤리움 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산, 또는 지방족 에테르 예컨대 디에틸에테르, 메틸프로필에테르 또는 디부틸에테르이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 A형 N-데스메틸클로자핀의 제조방법을 제공한다:
a) 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 헵탄, 또는 상기 용매 중 두 가지 이상의 혼합 용매 중에 고형 N-데스메틸클로자핀을 용해하는 단계;
b) N-데스메틸클로자핀의 냉각, 용매의 부분적 증발, 또는 메틸시클로헥산, 헵탄 및 메틸 t-부틸에테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 비용매의 첨가, 또는 냉각, 용매의 부분적 증발 및 비용매의 첨가의 조합에 의해 N-데스메틸클로자핀을 결정화하는 단계; 및
c) A형 N-데스메틸클로자핀을 여과하여 걸러내고 잔류하는 용매를 제거하는 단계.
용액 중의 N-데스메틸클로자핀의 농도는 용액의 5 내지 50 중량% 및 바람직하게는 10 내지 40 중량%이다. 용해는 투명한 용액이 형성될 때까지 현탁액을 60 °C로 가열하여 수행될 수 있다.
"냉각"은 혼합물의 온도를 약 -20 내지 10 °C, 바람직하게는 -10 to 5 °C로 낮추는 것을 의미한다. "부분적 증발"은 용매 또는 용매 혼합물의 약 10 중량% 내지 70중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 60 중량%, 및 더욱 바람직하게는 30중량% 내지 약 50 중량%을 의미한다. 첨가된 비-용매의 양은 사용된 용매의 5 내지 60 중량% 및 보다 바람직하게는 10 내지 40 중량%이다. 잔류하는 용매는 진공, 불활성 가스기류하, 또는 진공 및 불활성 가스기류하에서 제거될 수 있다.
A형은 예컨대 헵탄/에틸아세테이트 또는 t-부틸 메틸에테르와 같은 용매 혼합물 또는 용매 중에서 약 10 내지 30°C의 온도, 바람직하게는 5 내지 25°C의 온도에서 A형 N-데스메틸클로자핀의 형성에 충분한 시간동안 고형 N-데스메틸클로자핀의 현탁액을 교반하면서 상평형에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 100시간 이하, 바람직하게는 50시간 이하, 더욱 바람직하게는 30시간 이하 동안 적용될 수 있다.
B형 결정의 제조
다른 양태에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 B형의 N-데스메틸클로자핀의 제조방법을 제공한다:
a) 고형 N-데스메틸클로자핀을 용매 중에서 용해하고, 물을 첨가하여 상기 고형성분을 실온에서 침전시키는 단계; 또는
b) 물 또는 물 및 용매의 혼합물 중에서 고형의 N-데스메틸클로자핀의 현탁액을 교반하는 단계; 및
c) 물 또는 물 및 용매의 혼합물을 제거하여 건조시키거나, 또는 B형 N-데스메틸클로자핀을 여과하여 걸러내고 잔류하는 물 또는 용매 및 물의 혼합물을 제거하는 단계.
용액 중의 N-데스메틸클로자핀의 농도는 용액의 5 내지 50 중량% 및 바람직하게는 10 내지 40 중량%이다. 용해는 현탁액을 투명한 용액이 형성될때까지 60℃로 가열하여 달성될 수 있다. 물의 첨가전에, 상기 단계 a)의 혼합물을 바람직하게 약 20 내지 25℃의 실온으로 냉각한다. 이어서 상기 혼합물에 물을 첨가한 후 일정 시간, 예를 들면 50시간 바람직하게는 30시간 이하 동안 약 2 내지 15℃ 및 바람직하게는 5 내지 10℃로 추가로 냉각한다. 단계 b)의 교반시간은 100시간이하, 바람직하게는 50시간 이하 및 더욱 바람직하게는 10시간이하 일 수 있다. 단계 b)의 온도는 약 실온정도, 바람직하게는 20 내지 30℃일 수 있다. 용매 및 물의 제거는 바람직하게는, 약 실온정도의 온도에서 진공, 불활성 건조 가스흐름 또는 이들 모두를 가하여 수행된다. 여과물의 건조에 동일한 방법을 사용할 수 있다.
C형 결정의 제조
다른 양태에서, 본 발명은 고형의 N-데스메틸클로자핀을 극성 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 용해시킨 후, 상기 용매 또는 용매 혼합물을 실온에서 서서히 증발시켜 건조시키는 단계를 포함하는 C형 N-데스메틸클로자핀의 제조방법을 제공한다. 바람직한 용매 혼합물은 에탄올 및 메틸-이소부틸 케톤(5:1 내지 1:5 v/v)이다. 용액 중의 N-데스메틸클로자핀의 농도는 3 내지 30 중량% 및 바람직하게는 5 내지 20중량%일 수 있다. 증발은 감압하에서 수행되거나/되고 건조 질소와 같은 건조 불활성 가스에 노출시켜 수행될 수 있다. 불활성 가스의 유속은 1 내지 20 mL/분 바람직하게는 5 내지 15 mL/분의 범위일 수 있다.
D형의 결정의 제조
B형 N-데스메틸클로자핀은 실온 및 정상 조건에서 매우 안정하나, 상승된 온도 및 건조 질소하에서 불안정하다. 이런 조건하에서, B형 N-데스메틸클로자핀은 물이 없어지면서 D형의 N-데스메틸클로자핀으로 전환된다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 B형의 N-데스메틸클로자핀을 35 내지 80°C로 가열하는 것을 포함하는 D형 N-데스메틸클로자핀의 제조방법을 제공한다. 이러한 처리온도는 바람직하게는 40 내지 70°C이다. 열에의 노출시간은 1 내지 5시간 및 바람직하게 2 내지 4시간일 수 있다.
E형 결정의 제조
추가의 양태에서, 본 발명은 고형의 N-데스메틸클로자핀을 지방족 에테르 중에 용해한 후 상기 용매 또는 용매 혼합물을 실온에서 서서히 증발시켜 건조하는 단계를 포함하는 E형 N-데스메틸클로자핀의 제조방법을 제공한다. 바람직한 용매는 테트라하이드로퓨란이다. 용액 중의 N-데스메틸클로자핀의 농도는 3 내지 25 중량% 및 바람직하게는 5 내지 20 중량%일 수 있다. 증발은 감압하에서 수행되거나/되고 건조 질소와 같은 건조 불활성 가스에 노출하여 수행될 수 있다. 불활성 가스의 유속은 1 내지 20 mL/분, 바람직하게는 5 내지 15 mL/분의 범위일 수 있다.
약학 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 그 조합; 및 A, B, C, D, 또는 E 결정질의 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 약학조성물을 제공한다.
용어, "약학조성물"은 본 발명의 화합물 및 예컨대 희석제 또는 담체와 같은 다른 화합물과의 혼합물을 일컫는 것이다. 약학조성물은 화합물의 유기체로의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 방법이 당 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들면 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여방법 등이 있으나 이로 제한하는 것은 아니다. 약학조성물은 또한 화합물을 예컨대 염산, 하이드로브롬한, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔산, 살리실산 등과 같은 무기 또는 유기산과 반응시켜 수득될 수 있다.
용어 "담체"는 화합물의 세포 또는 조직으로의 혼입을 용이하게 하는 화합물을 일컫는 것이다. 예를 들면 디메틸설폭시드 (DMSO)는 통상적으로 사용되는 담체로서, 다수의 유기화합물의 유기체의 세포 또는 조직으로의 흡수를 용이하게 한다.
용어 "희석액"는 본 발명의 화합물을 용해하고 생물학적 활성 형태의 화합물을 안정화시키는, 물중에 희석된 화합물을 일컫는 것이다. 완충된 용액에 용해된 염은 당 기술분야에서 희석제로서 사용된다. 통상적으로 사용되는 완충된 용액 중 하나는 인간 혈액의 염상태와 유사한 인산식염수이다. 완충염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있기 때문에, 완충 희석액은 화합물의 생물학적 활성은 변형시키는 경우가 거의 없다.
용어 "생리학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석액인 것을 의미한다.
본 명세서에 기술된 약학조성물은 그 자체로, 또는 조합치료법에서 다른 활성성분과 조합하여, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)와 함께 인간에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제형 및 투여방법은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에 기술되어 있다.
적절한 투여경로는 예를 들면 경구, 직장, 경막, 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥, 골수주사 및 경막, 심실내 직접투여, 복강, 비강, 또는 안내주사를 포함하는 비경구 투여를 포함한다.
대안적으로, 화합물은 전신투여보다는 예를 들면 신장 또는 심장부위에 저장 또는 지속적 방출 제형의 형태로 주사하여 국소투여될 수 있다. 나아가, 약물은 예를 들면 조직 특이적 항체로 코팅된 리포좀의 형태로 표적화된 약물전달 시스템으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 예를 들면 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포착법(entrap) 또는 정제화 방법과 같은 공지된 방법 그 자체를 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 사용되는 약학 조성물은 따라서 활성성분의, 약물로 사용되는 제제로의 프로세스를 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상의 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택한 투여경로에 따라 다르다. 임의의 공지된 기술, 담체, 및 부형제를 당 기술분야에서 적절한 방법대로, 이해된 바대로 예를 들면 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences의 방법대로 사용할 수 있다.
주사의 경우, 본 발명의 제제는 수용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액, 또는 생리적 식염수와 같은 생리학적으로 적합한 완충액 중에서 제형화될 수 있다. 경막(transmucosal) 투여의 경우, 장벽통과에 적절한 침투제를 제형에 사용할 수 있다. 이러한 침투제는 당 기술분야에서 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 활성성분을 당 기술분야에서 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 조합하여 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료될 환자의 경구 투여를 위해, 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액제, 젤, 시럼, 슬러리, 현탁액 등으로의 제형화를 가능하게 한다. 경구용 약학제제는 하나 이상의 고형 부형제를. 선택적으로는 초래되는 혼합물을 갈아서, 본 발명의 약학 조합물과 혼합하고, 상기 혼합물에, 목적에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후, 상기 과립 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정을 제조하여 수득될 수 있다. 적절한 부형제는, 특히, 락토스, 슈크로스, 만니톨, 또는 솔비톨을 포함하는, 슈가와 같은 필러; 셀룰로스 제제 예컨대, 예를 들면 옥수수 전분, 밀전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 트라가캔스검, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소디움카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 이다. 목적에 따라, 붕해제, 예컨대 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그 염 예컨대 소디움알기네이트를 첨가할 수 있다.
당의정은 적절한 코팅을 한 형태로 제공된다. 이러한 목적을 위하여, 선택적으로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 랙커용액, 및 적절한 유기용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있는 농축된 슈가용액을 사용할 수 있다. 상이한 조합의 활성성분의 투약단위를 동정 또는 구별하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 염색물질 또는 색소를 첨가할 수 있다.
경구용으로 사용될 수 있는 약학제제는 젤라틴으로 만들어진 밀어서 닫는(push-fit) 캡슐 및 글리세롤 또는 솔비톨과 같은, 가소제 및 젤라틴으로 만들어진 연성의 밀봉 캡슐을 포함한다. 밀어서 닫는 캡슐은 락토스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합하여 활성성분을 포함할 수 있다. 연성 캡슐의 경우, 활성성분은 예컨대 지방산 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 중에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 부가하여, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구투여를 위한 모든 제형은 경구 투여에 적합한 투약단위이다.
볼투여의 경우, 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 론젠의 형태일 수 있다.
흡입투여의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은, 적절한 분사제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테르라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스를 사용하여 가압팩 또는 분무기를 통해 나오는 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 가압 에어로솔의 경우, 투약단위량은 계측된 양의 전달을 위한 밸브를 설치하여 사용함으로서 측정될 수 있다. 흡입제 또는 취입제에의 사용을 위한 예를 들면 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 락토스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스 및 본 화합물의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들면 단발 주사 또는 지속적 주입과 같은 주사로 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 투약 형태, 예를 들면, 앰퓰 또는 다회 투약 용기에 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 지성 또는 수성 매채 중의 에멀젼, 용액, 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 제형화 제제 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 약학 제형은 수성형태의 활성화합물의 수용액을 포함한다. 부가하여, 활성 화합물의 현탁액은 필요에 따라 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친지질 용매 또는 매체는 지방산 오일 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르 예컨대 올레인산에틸 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시킬 수 있는 물질, 예컨대 소디움카르복시메틸셀룰로스, 솔비톨, 또는 덱스트란과 같은 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적절한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 포함할 수 있다.
대안적으로, 활성성분은 적절한 매체 예를 들면 멸균된 발열원이 없는 물로 사용전에 재구성되어 사용되는 분말형태일 수 있다.
화합물은 예를 들면 통상의 좌제용 베이스 예컨대 코코아버터 또는 다른 글리세리드를 포함하는, 예컨대 좌제 또는 관장제와 같은 직장 조성물로서 제형화될 수 있다.
상기 언급한 제형에 부가하여, 화합물은 또한 저장용 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 오래동안 지속되는 제형은 이식(예를 들면 피하 또는 근육내 이식)으로 투여될 수 있거나 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적절한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들면 사용가능한 오일 중에 에멀젼의 형태로) 또는 이온 교환수지로 제형화되거나, 또는 약하게 수용성인 유도체, 예를 들면, 약하게 수용성인 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물용의 약학 담체는 벤질알콜, 비극성계면활성제, 수혼화성 유기중합체, 및 수상을 포함하는 공용매 시스템이다. VPD 공용매시스템에 사용되는 통상적 공용매 시스템은 VPD은 절대 에탄올 중에 일정 부피로 만들어진, 3% w/v 벤질알콜, 8% w/v의 비극성 계면활성제 Polysorbate 80™ 및 65 중량%의 폴리에틸렌 글리콜의 용액이다. 자연적으로, 공용매 시스템의 비율은 공용매 시스템의 용해도 및 독성 특징을 해치지 않으면서 상당한 정도로 변할 수 있다. 나아가, 공용매의 개별적 성분 자체도 변할 수 있다: 예를 들면 다른 저독성의 비극성 계면활서제를 Polysorbate 80™ 대신에 사용할 수 있으며; 폴리에틸렌 글리콜의 분획크기도 변할 수 있고; 다른 생체적합성 폴리머, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈을 폴리에틸렌 글리콜 대신에 사용할 수 있으며; 기타 슈가 또는 폴리사카리드를 덱스트로스 대신에 사용할 수 있다.
대안적으로, 기타, 소수성 약학 화합물의 전달시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물에 대한 주지된 전달 매체 또는 담체이다. 보다큰 독성을 감수할 수 있다면, 특정한 유기용매 예컨대 디메틸설폭시드를 또한 사용할 수 있다. 부가적으로, 화합물은 지속성 방출 시스템 예컨대 반투과성의, 치료제를 포함하는 고형의 소수성 폴리머 메트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 지속성 방출물질이 확립되어 있으며, 당기술분야에 주지되어 있다. 지속성 방출 캡슐은 이들의 화학적 특성에 따라서 화합물을 수주 내지 100일에 걸쳐 방출할 수 있다. 치료제의 생물학적 안정성 및 화학적 특성에 따라, 단백질의 안정화를 위한 부가의 전략을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조합에 사용되는 다수의 화합물은 약학적으로 양립할 수 있는 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 약학적으로 양립가능한 염은, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하는 다수의 산과 형성될 수 있으나, 상기 산으로 제한하는 것은 아니다. 염은 상응하는 자유산 또는 염기의 형태보다는 수성 또는 기타 프로톤용매중에서 더 가용적인 경향이 있다.
본 발명의 사용에 적합한 약학조성물은 활성성분의 의도하는 목적 달성에 효과적인 양의 활성성분을 포함하는 조성물을 포함하는 것이다. 보다 구체적으로, 치료적으로 유효한 양은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 약화시키기에 효과적인 양 또는 치료되는 대상체의 생존율을 늘리기에 효과적인 양을 의미한다. 치료적으로 유효한 양은 특별히, 본 명세서의 자세한 기술을 참고로 하여, 당기술분야의 당업자의 능력내에서 결정할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 정확한 제형, 투여경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 각 의사가 선택할 수 있다 (예를 들면 Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1 참고). 전형적으로, 환자에게 투여될 조성물의 투여량은 환자 체중을 기준으로 약 0.5 내지 1000 mg/kg 일 ㅅ수 있다. 이러한 투여량은 일회성이거나 또는 환자의 필요에 따라, 하루 이상의 기간에 걸쳐 투여되는 일련의 2회 이상일 수 있다. 본 명세서에 언급한 거의 모든 특정 화합물의 경우, 적어도 일부 증상의 치료를 위한 인간 투여량이 확립될 수 있음을 주목하라, 따라서, 모든 경우에서, 본 발명은 이러한 동일한 투여량, 또는 상기 확립된 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 250%의 투여량을 사용할 수 있다. 새로이 발견된 약학 화합물의 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되지 않은 경우, 적절한 투여량은 ED50 또는 ID50 수치, 또는 기타 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 보증된, 시험관내 또는 생체내 연구결과로부터 얻은 기타 적절한 수치로부터 추측될 수 있다.
비록 정확한 투여량은 대부분의 경우 약물마다 결정될 것이지만, 투여량과 관련하여 일반화를 하는 것이 일부가능하다. 성인 환자에 대한 하루의 투여계획은 예를 들면 경구 투여의 경우, 본 발명의 약학 조성물 또는 자유 염기로서 계산된 약학적으로 허용가능한 그 염 중에서 각 성분당 0.1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 예를 들면, 5 내지 200 mg 일 수 있거나, 또는 정맥, 피하, 또는 근육내 투여량은 본 발명의 약학 조성물 또는 자유 염기로서 계산된 약학적으로 허용가능한 그 염 중에서 각 성분당 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 60 mg, 예를 들면 1 내지 40 mg 일 수 있으며, 상기 조성물은 일일 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로 본 발명의 조성물은 연속적 정맥 주입, 바람직하게는 각 성분당 투여량이 일일 400mg 이하로 투여될 수 있다. 따라서, 경구투여에 의한 각 성분의 총 일일 투여량은 전형적으로 1 내지 2000mg일 것이며, 비경구 투여에 의한 총 일일 투여량은 0.1 내지 400mg 일 것이다. 화합물은 적절하게 지속적 치료기간, 예를 들면 일 주 또는 그 이상, 또는 수 개월 또는 수년의 기간 동안에 걸쳐 투여될 것이다.
활성 모이어티의 조절성 효과, 또는 최소 유효농도(MEC)의 유지에 충분한 혈장 농도가 유지되도록 투여량 및 투여 간격을 조정할 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 변할 것이지만 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC의 달성에 필요한 투여량은 개별적 특성 및 투여경로에 의존할 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 생분석법을 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.
투여간격은 또한 MEC 수치를 사용하여 결정할 수 있다. 조성물은 10-90%의 시간, 바람직하게는 30-90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90%의 시간동안 MEC를 초과하는 혈장 농도를 유지하는 투여계획을 사용하여 투여될 수 있다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효한 국소 농도는 혈장농도와 상관없을 수도 있다.
투여될 조성물의 양은 물론 치료될 대상체, 대상체의 체중, 병의 심각성, 투여 방식 및 처방하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
조성물은 바람직할 경우, 활성성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투약 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서에 넣어 제공할 수 있다. 상기 팩은 예를들면 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 투여안내서를 함께 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서는 약물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부기관이 정한 형태로 상기 용기에 회합되어 있는 공지사항을 포함할 수 있으며, 상기 공지사항은 약물의 인간 또는 가축 투여용으로 기관에서 허가한 사항을 반영하고 있다. 상기 공지사항은 예를 들면 미국 식품의약안정청에 의해 처방 약물로서 허가된 것임을 알리는 표지, 또는 허가된 약품에 관한 삽입물(insert)일 수 있다. 본 발명의 화합물을 양립가능한 약학적 담체 중에 포함하는 조성물은 또한 적절한 용기에 제조, 제공될 수 있으며, 표시된 증상의 치료용으로 표시될 수 있다.
결정질 N-데스메틸클로자핀의 양은 실질적으로 제형 형태 및 투여기간 동안의 목적하는 투여량에 의존한다. 경구 제형의 양은 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 300mg, 및 보다 바람직하게는 1 내지 100mg 일 수 있다.
경구 제형은 캡슐, 정제, 알약 및 트로키제와 같은 고형제형, 또는 수성현탁액, 엘릭서 및 시럽과 같은 액체 제형일 수 있다. 고형 및 액상 제형은 또한 본 발명에 따른 결정질 N-데스메틸클로자핀의 액상 또는 고형 식품으로의 혼입을 포괄하는 것이다. 액체는 또한 주입 또는 주사와 같은 비경구 투여용 N-데스메틸클로자핀 용액을 포함하는 것이다.
본 발명에 따른 결정질은 직접 분말의 형태 (마이크로화 입자), 과립, 현탁액 또는 용액으로 사용될 수 있거나, 또는 성분을 혼합하고, 선택적으로는 성분을 미세하게 세분하고, 이어서 예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴으로 구성된 캡슐을 채우고, 정제, 알약 또는 트로키제를 압축하고, 또는 성분을 현탁액용 담체, 엘릭서 및 시럽 중에 현탁 또는 용해하는 데 있어, 기타 약학적으로 허용가능한 성분과 함께 조합될 수 있다. 코팅은 알약으로 압축한 후에 적용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 성분은 다양한 제형용에 대하여 당기술분야에 주지되어 있으며 예를 들면 다양한 제형의 제조를 위한 천연 또는 합성 중합체와 같은 결합제, 부형제, 윤활제, 계면활성제, 감미제 및 풍미제, 코팅물질, 방부제, 색소, 증점제, 애주번트, 항미생물제, 항산화제 및 담체일 수 있다.
결합제의 예로는 트라개칸스 고무, 아카시아 고무, 전분, 젤라틴 및 생분해성 폴리머 예컨대 디카르복실산의 호모- 또는 공-폴리에스테르, 알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜 및/또는 지방족 하이드록실 카르복실산; 디카르복실산의 호모- 또는 공-폴리아미드, 알킬렌 디아민, 및/또는 지방족 아미노 카르복실산; 상응하는 폴리에스테르-폴리아미드-공폴리머, 폴리안하이드리드, 폴리오쏘에스테르, 폴리포스파진 및 폴리카보네이트를 들 수 있다. 상기 생분해성 중합체는 선형, 분지형 또는 가교된 것일 수 있다. 특정한 예는 폴리글리콜산, 폴리락트산, 및 폴리-d,l-락타이드/글리코라이드이다. 중합체의 기타예로는 수용성 폴리머 예컨대 폴리옥사알킬렌 (폴리옥사에틸렌, 폴리옥사프로필렌 및 그 혼합 폴리머, 폴리아크릴아미드 및 하이드록실알킬화 폴리아크릴아미드, 폴리말레산 및 그 에스테르 또는 아미드, 폴리아크릴산 및 그 에스테르 및 아미드, 폴리비닐알콜 및 그 에스테르 및 에테르, 폴리비닐이미다졸, 폴리비닐피롤리돈 및 키토산과 같은 천연 중합체이다.
부형제의 예는 디칼슘포스페이트와 같은 포스페이트이다.
윤활제의 예는 천연 또는 합성 유, 지방, 왁스, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 지방산염이다.
계면활성제의 예는 음이온성, 양이온성, 양쪽이온성 또는 중성일 수 있다. 계면활성제의 예는 레시틴, 포스포리피드, 옥틸설페이트, 데실설페이트, 도데실설페이트, 테트라데실설페이트, 헥사데실설페이트 및 옥타데실설페이트, Na 올리에이트 또는 Na 카프레이트, 1- 아실아미노에탄-2-설폰산, 예컨대 l-옥타노일아미노에탄-2-설폰산, 1- 데카노일아미노에탄-2-설폰산, l-도데카노일아미노에탄-2-설폰산, 1- 테트라데카노일아미노에탄-2-설폰산, l-헥사데카노일아미노에탄-2-설폰산, 및 l-옥타데카노일아미노에탄-2-설폰산, 및 타우로콜산 및 타우로데옥시콜산, 담즙산 및 그 염, 예컨대 콜산, 데옥시콜산 및 소디움글리콜레이트, 소디움 카프레이트 또는 소디움 라우레이트, 소디움 올리에이트, 소디움라우릴설페이트, 소디움세틸설페이트, 황산화 피마자유 및 소디움디옥틸설포숙신산, 코카미도프로필베타인 및 라우릴베타인, 지방산 알콜, 콜레스테롤, 글리세롤 모노- 또는 -디스테아레이트, 글리세롤 모노- 또는 -디올리에이트 및 글리세롤 모노- 또는 -디팔미테이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트일 수 있다.
감미제의 예는 슈크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐이다.
풍미제의 예는 페퍼민토, 체리 또는 오렌지 향과 같은 과일 향 또는 노루발풀 유이다.
코팅 물질의 예는 젤라틴, 왁스, 셸락, 슈가 또는 생분해성 폴리머이다.
방부제의 예는 메틸 또는 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올, 페놀 및 티메로살이다.
아주번트의 예는 향수이다.
증점제의 예는 합성 중합체, 지방산 및 지방산염 및 에스테르 및 지방 알콜이다.
항산화제의 예는 비타민, 예컨대 비타민 A, C, D 또는 E, 식물추출물 또는 생선유이다.
액상 담체의 예는 물, 알콜 예컨대 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 오일이다. 고형 담체의 예는 탈크, 클레이, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등이다.
본 발명에 따른 제형은 등장제, 예컨대 슈가, 완충액 또는 염화나트륨을 포함할 수 있다.
수화된 B형은 또한 거품성 정제 또는 분말로 제형화될 수 있으며, 이는 수성 환경에서 붕해하여 음용가능한 용액을 제공한다.
시럽 또는 엘릭서는 본 발명의 다양한 유형의 화합물, 감미제로서 슈크로스 또는 프럭토스, 메틸파라반과 같은 방부제, 색소 및 풍미제를 포함할 수 있다.
위장관에서의 체액과 접촉시 활성제를 조절성 있게 방출하기 위해, 또는 혈장에서 상당히 일정하고 효과적인 농도의 활성성분을 제공하기 위하여, 본 발명에 개시된 다양한 형태의 화합물을 사용한 지속성 방출 제형이 또한 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 결정질은 생분해성 폴리머의 폴리머 메트릭스 중에 포매되어 있을 수 있거나, 수용성 폴리머, 또는 이들 모두, 및 선택적으로는 적절한 계면활성제 중에 포매되어 있을 수 있다. 포매(embedding)는 이러한 맥락에서 폴리머 메트릭스 중에 마이크로 입자의 혼입을 의미할 수 있다. 제어된 방출 제형은 또한 분산된 마이크로 입자 또는 유화된 마이크로 적(droplet)을 공지의 분산 또는 에멀젼 코팅 기술을 사용하여 캡슐화하여 수득될 수 있다.
본 발명의 결정질 물질은 또한 동물에게 치료효과가 있는 제제와의 조합 투여에 유용하다. 이러한 조합 치료는 제형 중에 부가적으로 분산 또는 용해될 수 있는, 적어도 하나 이상의 추가 치료제를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 결정질 물질 및 그 제형은 각각 소정의 증상의 치료에 유효한 기타 치료제와 조합으로 투여되는 조합치료법을 제공할 수 있다.
본 발명의 결정질 및 약학 조성물은 정신장애, 정동장애, 치매, 신경병 통증 및 녹내장을 포함하는 신경정신성 질환의 효과적 치료에 매우 적합하다.
본 발명은 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀을 숙주에게 전달하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 숙주에게 유효량의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로 본 발명은 정신장애, 정동장애, 치매, 신경병 통증 및 녹내장을 포함하는 신경정신성 질환의 치료용 의약의 제조에 사용하는 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기를 포함하는 정신병의 치료방법을 제공한다:
하나 이상의 정신병 증상으로 고통받는 대상체를 규명하는 단계; 및
상기 대상체를 치료적으로 유효한 양의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀과 접촉시키는 단계를 포함하며, 이에 의해 정신병의 하나 이상의 증상이 경감된다. 한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 치료적의 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 단일 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 치료적으로 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 복수의 용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체를 부가의 치료제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉에 이어서 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉전에 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과 실질적으로 동시에 치료제와 접촉된다. 일부 구현예에서, 부가의 치료제는 모노아민 재흡수 억제제, 선별적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이중의 세로토닌 및 노르에프네트린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 항정신병제, 역세로토닌 작용제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 2 역 작용제, 세로토닌 2 길항제, 세로토닌 1A 작용제, 항간질제 및 말초작용성 무스카린 길항제로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 정동장애의 치료방법을 제공한다:
하나 이상의 정동장애 질환의 증상으로 고통받는 대상체를 규명하는 단계;
상기 대상체에게 치료적으로 유효한 양의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀를 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 정동장애의 하나 이상의 증상이 경감된다. 한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 한 구현예에서 상기 정도장애는 우울증이다. 다른 구현예에서, 상기 정동장애는 조증이다. 일부 구현예에서, 치료적의 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 단일 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 치료적으로 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 복수의 용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 부가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉에 이어서 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉전에 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과 실질적으로 동시에 치료제와 접촉된다. 일부 구현예에서, 부가의 치료제는 모노아민 재흡수 억제제, 선별적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이중의 세로토닌 및 노르에프네트린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 항정신병제, 역세로토닌 작용제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 2 역 작용제, 세로토닌 2 길항제, 세로토닌 1A 작용제, 항간질제 및 말초작용성 무스카린 길항제로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 치매의 치료방법을 제공한다:
하나 이상의 치매 증상으로 고통받는 대상체를 규명하는 단계;
상기 대상체에게 치료적으로 유효한 양의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀을 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 바람직한 임상적 효과를 수득한다. 한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 치료적의 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 단일 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 치료적으로 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 복수의 용량으로 투여된다. 한 구현예에서 상기 치매는 인지 장애로 나타난다. 다른 구현예에서, 상기 치매는 행동장애로 나타난다. 한 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 부가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉 후에 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉전에 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과 실질적으로 동시에 치료제와 접촉된다. 일부 구현예에서, 부가의 치료제는 모노아민 재흡수 억제제, 선별적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이중의 세로토닌 및 노르에프네트린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 항정신병제, 역세로토닌 작용제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 2 역 작용제, 세로토닌 2 길항제, 세로토닌 1A 작용제, 항간질제 및 말초작용성 무스카린 길항제로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 신경병성 통증의 치료방법을 제공한다:
하나 이상의 신경병성 통증의 증상으로 고통받는 대상체를 규명하는 단계;
상기 대상체를 치료적으로 유효한 양의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀과 접촉시키는 단계를 포함하며, 이에 의해 신경병성 통증의 증상이 경감된다. 한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 치료적의 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 단일 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 치료적으로 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 복수의 용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 부가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉 후에 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉전에 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과 실질적으로 동시에 치료제와 접촉된다. 일부 구현예에서, 부가의 치료제는 모노아민 재흡수 억제제, 선별적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이중의 세로토닌 및 노르에프네트린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 항정신병제, 역세로토닌 작용제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 2 역 작용제, 세로토닌 2 길항제, 세로토닌 1A 작용제, 항간질제 및 말초작용성 무스카린 길항제로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 녹내장의 치료방법을 제공한다:
하나 이상의 녹내장 증상으로 고통받는 대상체를 규명하는 단계;
상기 대상체를 치료적으로 유효한 양의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀과 접촉시키는 단계를 포함하며, 이에 의해 녹내장의 증상이 경감된다. 한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 치료적의 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 단일 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 치료적으로 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 복수의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 녹내장 증상은 안압상승, 시신경손상, 및 시야감소로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체를 부가의 치료제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉 후에 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉전에 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과 실질적으로 동시에 치료제와 접촉된다. 일부 구현예에서, 부가의 치료제는 모노아민 재흡수 억제제, 선별적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이중의 세로토닌 및 노르에프네트린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 항정신병제, 역세로토닌 작용제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 2 역 작용제, 세로토닌 2 길항제, 세로토닌 1A 작용제, 항간질제, 프로스테노이드 및 알파 및 베타 아드레날린 길항제로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 약학적으로 유효한 양의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀 및 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 모노아민 재흡수 억제제, 선별적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이중의 세로토닌 및 노르에프네트린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 항정신병제, 역세로토닌 작용제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 2 역 작용제, 세로토닌 2 길항제, 세로토닌 1A 작용제, 항간질제 및 말초작용성 무스카린 길항제로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 추가의 치료제는 페노티아진, 페닐부틸피페라딘, 데벤자핀, 벤지스옥시딜, 및 리튬의 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 추가의 치료제는 클로르프로마진 (Thorazine®), 메소리다진 (Serentil®), 프로클로르페라진 (Compazine®), 티오리다진 (Mellaril®), 할로페리돌 (Haldol®), 피모자이드 (Orap®), 클로자핀 (Clozaril®), 록사핀 (Loxitane®), 올란자핀 (Zyprexa®), 퀘티아핀 (Seroquel®), 리스페리돈 (Risperidal®), 지프라시돈 (Geodon®), 리튬카르보네이트, 아리피프라졸 (Abilify), 클로자핀, 클로자릴, 콤파진, 에트라폰, 지오돈, 할돌, 이네프신, 록시탄, 멜라릴, 모밴, 나베인, 올란자핀 (Zyprexa), 오랩, 퍼미틸, 프롤릭신, 페네르간, 퀘티아핀 (Seroquel), 레글란, 리스페르달, 세렌틸, 세로퀄, 스텔라진, 타락탄, 쏘라진, 트리아빌, 트릴라폰, 자이프렉사, 및 그 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 선별적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 플루복사민, 서트랄린, 파르옥세틴, 시탈로프람, 에시탈로프람, 시부트라민, 둘록세틴, 베늘라팍신, 및 그 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 노르에피네트린 재흡수 억제제는 티오니소세틴 및 레보세틴으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 이중 세로토닌 및 노르에피네트린 재흡수 억제제는 듈록세틴, 밀나크리프란, 및 플루복사민으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 도파민 작용제는 카베르골린, 아만타딘, 리서라이드, 퍼골라이드, 로피니롤, 프라미펙솔, L-DOPA 및 브로모크립틴으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 역 세로토닌 작용제는 N-(1-메틸피레리딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐메틸)-N'-(4-(2-메틸프로필옥시)페닐메틸)카르바마이드, MDL 100,907, SR-43694B (에플리반세린), 리탄세린, 케탄세린, 미안세린, 시난세린, 미르타제핀, 사이프로헵타딘 및 시나리진으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구현예는 인지 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 인지 기능의 개선이 필요한 대상체를 규명하는 단계 및 상기 대상체에게 치료적으로 유효한 양의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀를 투여하는 단계를 포함하며, 이는 상기 대상체의 인지 기능의 향상에 있어 치료적으로 유효하다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 본 구현예의 일부 양태에서, 일부 구현예에서, 치료적의 유효한 양의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀은 단일 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 치료적으로 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 복수의 용량으로 투여된다.
본 구현예의 추가의 양태에서, 상기 방법은 상기 대상체를 부가의 치료제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 예를 들면, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉 후에 부가의 치료제와 접촉된다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉전에 부가의 치료제와 접촉된다.
일부 경우에, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과 실질적으로 동시에 부가의 치료제와 접촉된다. 일부 경우에 상기 부가의 치료제는 모노아민 재흡수 억제제, 선별적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이중의 세로토닌 및 노르에프네트린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 항정신병제, 역세로토닌 작용제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 2 역 작용제, 세로토닌 2 길항제, 세로토닌 1A 작용제, 항간질제, 말초적으로 작용하는 무스카린 길항제로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 구현예의 일부 양태에서, 상기 대상체는 환각, 망상, 정신착란, 행동장애, 공격성, 자살증, 조증, 무쾌감증, 감정둔마(flattening of affect), 정동장애, 우울증, 조증, 치매, 신경병성 통증, 녹내장 및 두 가지 이상의 상기 증상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환으로부터 고통받는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 M1 무스카린 수용체의 활성 농도의 증가가 유익한 질환의 하나 이상의 증상을 경감시기는 방법을 포함하며, 상기 방법은 M1 무스카린 수용체의 활성 농도의 증가가 이로운 작용을 할 대상체를 결정하는 단계 및 대상체의 상기 하나 이상의 증상의 경감에 유효하고 M1 무스카린 수용체의 활성 농도를 증가시키는데 치료적으로 유효한 양의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀을 투여하는 단계를 포함한다. 본 구현예의 일부 양태에서, 치료적의 유효한 양의 결정질 A, B, C, D, 또는 E형의 N-데스메틸클로자핀은 단일 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 치료적으로 유효한 양의 N-데스메틸클로자핀은 복수의 용량으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체를 부가의 치료제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 예를 들면, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉 후에 부가의 치료제와 접촉된다. 대안적으로, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과의 접촉전에 부가의 치료제와 접촉된다. 일부 경우에서, 상기 대상체는 N-데스메틸클로자핀과 실질적으로 동시에 부가의 치료제와 접촉된다. 일부 경우에 상기 부가의 치료제는 모노아민 재흡수 억제제, 선별적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이중의 세로토닌 및 노르에프네트린 재흡수 억제제, 도파민 작용제, 항정신병제, 역세로토닌 작용제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 2 역 작용제, 세로토닌 2 길항제, 세로토닌 1A 작용제, 항간질제, 말초적으로 작용하는 무스카린 길항제로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 구현예의 일부 양태에서, 상기 대상체는 환각, 망상, 정신착란, 행동장애, 공격성, 자살증, 조증, 무쾌감증, 감정둔마(flattening of affect), 정동장애, 우울증, 치매, 신경병성 통증, 녹내장 및 두 가지 이상의 상기 증상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환으로부터 고통받는다.
A) N- 데스메틸클로자핀의 제조
실시예 Al :
피페라진 커플링
100 L의 에나멜 반응기를 내부 온도 20℃에서 아니솔(16 L)로 충전하고, TiCl4 (1.064 kg, 1.37 당량)을 첨가한다. 공급(feed) 탱크를 아니솔(210 mL)로 세척한다. 피페라진 (2.113 kg, 6 당량)을 첨가하고, 수득한 갈색의 현탁액을 내부온도 55℃로 가온한다. 상당한 정도의 발열반응 관찰되지 않는다. 화학식 II의 화합물 (1.001 kg, 1 당량)을 내부온도 55-60 ℃에서 30분에 걸쳐 여러회로 나누어 첨가한다. 1회째 첨가 후, 발열반응이 일어나며, 내부온도는 65 ℃까지 상승한다 (-5℃의 외부 냉각기 적용). 첨가 종료 후, 갈색의 반응 혼합물을 쟈켓 온도 125 °C(내부온도 120-124 °C)로 가열하고 이 온도에서 4.5 시간 교반한다. HPLC를 사용한 공정 제어에 따르면, 전환율은 99%이다.
티타늄염의 여과
상기 반응혼합물을 내부온도 -2 °C로 냉각한다. NaOH (30%, 2.4 L, 5.5 당 량)을 상기 온도에서 80분에 걸쳐 첨가한다 (발열반응이 일어난다). 첨가 종료 후, 수득한 현탁액을 60분에 걸쳐 내부온도 22 °C로 가온한다. 티타늄염은 양호한 여과성, 과립 고형을 형성하며, 이는 셀라이트 패드 상(10 L 압력 필터)에서 여과된다. 반응기 및 필터 케이크를 t-부틸메틸에테르 (TBME, 10 L)로 세척한다. 갈색 여과물(29 L)을 NaOH (0.1 M, 7 L)로 세척한다.
추출과정
유기상을 HCl을 3부분으로 나누어 (1 M, 8 + 7 + 3.5 L) 추출한다. 산성의 수성층을 합하여 TBME (4.5 L)로 세척한다. TBME (6.5 L)를 상기 수성상에 첨가하고 pH를 NaOH(30%, 2.5 L)를 첨가하여 13으로 맞춘다. 유기층을 별도로 분리하고, 수성층은 TBME (6 L)로 추출한다. 합하여진 TBME-층을 반-포화된 브린을 2부분으로 나누어 (2 x 4 L) 이로 세척하고, Na2S04 (3.97 kg)로 충진된 10 L 압력 필터를 사용하여 필터한다. 필터 케이크를 TBME를 여러 부분으로 나누어 (총 9L) 이로 세척한다.
TBME 결정화
감압하에서 (350 mbar, 45 °C 자켓 온도) 합하여진 여과물 (대략 25L)을 농축하여 잔류 부피가 약 1.5L이 되게 한다. 잔류하는 갈색의 진한 용액을 내부 온도 40°C로 가온하고, 이어서 -1°C로 냉각한다. 진한 황색의 현탁액이 형성되며, 이를 TBME (2 L)로 희석한다. 이 온도에서 교반을 약 60분간 계속한다. 상기 현탁액을 여과하여 걸러낸다 (10 L 압력 필터, 1200 mbar). 고형물을 감압하 80°C에서 약 7시간 동안 회전식 증발기에서 건조한다. 이러한 과정으로 황색 고체 542.11g을 수득하며, 이는 NMR 분석결과 약 3.75 중량%의 TBME를 포함한다.
물 슬러리 및 최종 건조
황색 고체를 물(5.5 L)에 현탁하고, 상기 혼합물을 내부온도 22 °C에서 20시간 동안 교반한다. 상기 고체를 여과하여 걸러낸다(10 L 압력 필터, 1200 mbar). 여과 케이크를, 물을 여러 회로 나누어 물로 세척한다(총 4L). 상기 산물을 질소 기류하의 필터상에서 3일 동안 건조하고, 이어서, 추가로 조(bath) 온도 60 °C 에서 5시간 동안 감압(<20 mbar)하에서 건조하여 427.71 g의 N-데스메틸클로자핀을 황색 고체로 수득한다 (8-클로로-ll-oxo-10,11- 디하이드로-5H-디벤조-l,4-디아제핀의 양을 기준으로 33%). 상기 산물의 융점 범위는 110.6-124.1 °C 이고, X-선 회절 측정법에 의하면, 상기 고체 산물은 비결정질의 무정형이다.
실시예 A2:
640 L의 에나멜 반응기를 내부 온도 20°C에서 아니솔(390 L)로 충진하고 TiCl4 (20.4 kg, 12 L, 1.1 당량)을 첨가한다. 공급탱크를 아니솔(5L)로 세척하여 모든 TiCl4를 제거한다. 피페라진 (50.66 kg, 6 당량)을 첨가하고 수득한 갈색 현 탁액의 온도를 내부온도 55 °C로 가온한다. 내부온도 54°C에서 발열반응이 관찰되며 내부온도는 65°C로 상승한다. -20°C의 외부 냉각을 적용한다. 8-클로로-l 1-옥소- 10,11 -디하이드로-5H-디벤조- 1,4- 디아제핀 (화학식 II의 화합물 23.9 kg, 1 당량)을 55-60°C의 내부온도에서 40분에 걸쳐 여러 부분으로 나누어 첨가 한다. 첨가 종료 후, 갈색의 반응 혼합물을 자켓 온도 125 °C (내부 온도 120-124 °C)로 가열하고 이 온도에서 4.5시간 동안 교반한다 (진한 갈색 현탁액). 과정 중 HPLC로 인한 검사에 의하면 전환률은 99%이다.
티타늄염의 여과
반응 혼합물을 내부온도 -2°C로 냉가한다. NaOH (30%, 47 L, 4.8 당량)을 5.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 내부 온도를 -30 °C의 외부 냉각기를 사용하여 5 °C 아래로 유지한다. 반응 혼합물을 1 °C에서 대략 8시간 동안 교반하고, 이어서 대략 3시간에 걸쳐 20 °C로 가온한다 (진한 녹색 현탁액). 고체를 셀라이트 패드(두개의 50 L 압력 필터 사용)를 사용하여 여과하여 걸러낸다. 여과 및 세척에 대략 총 500L의 TBME를 사용한다. 합하여진 840 L의 여과물을 각각 75 L의 0.1 M NaOH로 2회 세척한다.
추출과정
유기상을 약 420L 씩 두부분으로 나눈다. 각 부분을 HCl(1 M, 2x73 L + 24 L)로 삼회 추출한다. 모든 산성의 수성층을 합한다. TBME (107 L)을 첨가하고, 상기 혼합물을 20 °C에서 약 20분 동안 교반한다. 침전물이 형성된다. 물 (210 L) 및 TBME (50 L)의 첨가로 층 분리는 향상되지 않았다. NaOH (30%, 50 L)를 첨가하여 pH를 14로 조정한다. 고체는 용해하고 층은 분리된다. 갈색의 TBME-층을 포함하는 산물을 분리하고 수성층을 TBME (147 L)로 추출한다. 유기층을 합하여 반-포화된 브린(2x73 L)으로 2회 세척한다. 2회째 세척동안 침전물이 형성되어 층분리는 가능하지 않다. 추가의 TBME (145 L)를 교반하면서 첨가하나, 상기 고체는 용해하지 않는다. 에틸 아세테이트 (225 L)를 반응기 중의 상기 혼합물에 첨가하나, 고체는 완전히 용해하지 않는다. 상기 혼합물을 2 부분으로 나눈다: 첫번째 부분은 물, 유기상 및 침전물의 세가지 상의 혼합물로 구성되고; 두번째 부분은 투명한 유기상으로 구성된다. 반응기를 다시 첫번째 부분 및 에틸아세테이트(135 L)로 충진하고, 물(40L)을 첨가하였다. 고체는 용해되지 않는다. TBME (74 L) 및 NaOH (1.5 M, 105 L)를 반응기 중의 상기 혼합물에 첨가하고 교반을 계속한다. 상기 고체는 여전히 용해하지 않는다. 상기 혼합물을 여과(170 L 압력 필터)하여 걸러내어 황색의 여과물 케이크 (8.4 kg 의 습 물질) 및 분리가 매우 잘되는 2-상의 여과물을 수득한다. 유기상을 앞서 수득한 투명한 유기상과 혼합하고 (총 828 L)자켓온도 40-45 °C에서 감압(330-230 mbar)하에서 농축한다. 증류동안 상기 혼합물 중에서 산물이 침전한다. 잔류하는 부피가 500L에 달하면 앞서 여과한 고체 (8.4 kg)를 반응기 중의 상기 혼합물에 첨가한다. 총 700L의 용매가 증류로 제거된다.
에틸아세테이트/TBME의 결정화
진한 황색의 현탁액을 에틸아세테이트(32 L) 및 TBME (60 L)로 희석한다. 현탁액을 환류하도록 가열하고, 이어서 내부 온도가 5 °C가 되도록 3시간에 걸쳐 냉각하고 이 온도에서 추가로 45분 동안 교반한다. 고체를 여과하여 걸러낸다 (170 L 압력 필터, 1-3 bar 압력). 습한 필터 케이크를 96시간에 걸쳐 질소 기류하에서 건조한다. 23.58 kg의 황색 고체를 수득한다.
에틸아세테이트/TBME의 불순물의 결정화
불순물을 선별적으로 제거하기 위한 노력의 일환으로, 640L-반응기를 상기 고체 (23.58 kg)로 충진하고, TBME/에틸아세테이트의 혼합물(10:1, 472 L)을 첨가한다. 수득한 현탁액을 환류하도록 가열 (자캣 온도: 70 °C)하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 상기 현탁액을 3시간에 걸쳐 0 °C로 냉각한다. 황색 고체(18.57 kg)를 여과하여 걸러낸다. 산물을 불순물과 함께 결정화한다.
아세트산 추출
160 L의 에나멜 반응기를 상기 고체의 일부(18.57 kg 중 2.5kg) 및 디클로로메탄 (50L)으로 충진한다. 수득한 현탁액을 실온에서 50분 동안 교반한다. 수성 아세트산 (5% v/v, 22 L)을 첨가하고 15분동안 교반을 계속한다. 수성층이 분리되고, 유기층은 수성 아세트산(5% v/v, 10 L)으로 2번째 추출한다. 디클로로메탄(25 L)을 상기 합한 산성 수성층에 첨가하고, NaOH (30%, 4 L)로 pH를 14로 맞춘다. 갈색의 유기층이 분리되고 수성층을 디클로로메탄(13 L)으로 추출한다. 합하여진 유기층을 물 (13L)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 (16.9 kg) 상에서 건조하고, 인라인 필터로 여과하고 디클로로메탄(15L)으로 세척한다.
디클로로메탄/메틸시클로헥산의 결정화
여과물을 농축하여 잔류 부피가 10L가 되게 한다. 수득한 갈색의 용액을 환류하도록 가열하고 메틸시클로헥산 (MCH, 15 L)을 환류하에서 첨가한다. 수득한 투염 황색 용액을 7시간에 걸쳐 자켓온도를 -7 °C로 서서히 냉각하여 황색 현탁액을 수득하며, 이를 내부온도 -5 °C에서 추가로 60분 동안 교반한다. 고체를 여과하여 걸러내고, 냉각된 MCH (10 L)로 세척하고, 질소 기류하에서 2시간 동안 건조한다. 감압하에서 3시간 동안 80°C에서 회전 증발기를 사용하여 계속 증발시킨다.
물 슬러리 및 최종 건조
160L 반응기를 상기 결정화 산물 (1.5 kg) 및 물 (16 L)로 충진하고, 황색 현탁액을 1.5시간 동안, 25 °C에서 교반한다. 현탁액을 20시간에 걸쳐 여과한다. 필터 케이크를 물(10 L + 5 L)로 세척하고 질소기류하에서 24시간 동안 상기 필터상에서 건조한다. 80 °C의 조(bath)온도에서 17시간 동안 회전식 증발기를 사용하여 건조를 계속하여(<2 mbar), 황색의 고체로서 1.363 kg의 산물을 수득한다 (23.9 kg의 8-클로로-ll-옥소-10,1l-디하이드로-5H-디벤조-l,4-디아제핀을 기준으 로 4.5% 수율). 상기 산물의 융점 범위는 176.4-177.6 °C 이며, 분말 X-선 회절법 분석 및 순수한 결정질 A 및 B와의 패턴을 비교한 결과, 고체산물은 결정질이며, 결정질 A 및 B(모노하이드레이트)의 혼합물이다. 상기 고체 산물을 이하 "산물 42"로 칭한다.
B) A형 결정의 제조
실시예 Bl:
100 mg의 산물 A2를 1.5 mL의 에틸아세테이트에 현탁하고, 60 °C로 가열한다. 투명한 황색의 용액이 형성되며, 이를 5 °C로 냉각한 후, 이 온도에서 3일 동안 보관한다. 냉장고에서 보관시 침전의 형성이 관찰되지 않기 때문에, 1.5 mL의 헵탄을 실온에서 첨가하면 고형의 황색 산물이 침전한다. 고체를 여과하여 걸러내고, 실온의 건조공기 중에서 하루 동안 건조한다. 상기 건조된 결정질의 고체는 A형 결정이다.
실시예 B2:
1.5 mL의 아세토니트릴 중의 80 mg의 A2 산물을 60 °C로 가열한다. 투명한 황색의 용액이 형성되며, 이를 5 °C로 냉각한 후, 이 온도에서 3일 동안 보관한다. 형성된 결정 침전물을 여과하여 걸러내고 실온의 건조공기 중에서 하루 동안 건조한다. 상기 건조된 결정질 고체는 A형의 결정이다.
실시예 B3:
250 mg의 A2 산물을 4.0 mL의 헵탄/에틸아세테이트 (3:1)에 현탁하고 60 °C로 가열한다. 황색의 용액이 형성되며, 이를 여과한 후 20°C로 냉각한다. 침전물을 20 °C에서 약 2시간 동안 교반하고, 여과하여 걸러내고 실온의 건조공기에서 하루 동안 건조한다. 상기 건조된 결정질 고체는 A형의 결정이다: 수율: 139 mg의 A형. X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 나타나 있으며, Å로 나타낸, 상응하는 d-간격 수치를 갖는 2θ의 특징적 피크는 표 1에 있다. DSC에 의해서 결정된 융점은 177 °C이며 융합 엔탈피는 약 96 J/g이다.
실시예 B4:
300 mg의 산물 A2를 10.0 mL의 아세토니트릴 중에 현탁하고, 60 °C로 가열한다. 황색의 용액이 형성하며, 이를 여과한다. 부피를 45 °C의 증발기에서 약4.0 mL로 감소시킨다. 수득한 어두운 황색의 현탁액을 실온으로 냉각하고 약 2일 동안 교반한다. 침전물을 여과하여 걸러내고 40 °C의 건조 공기 기류에서 4시간동안 건조한다. 건조된 결정질 고체는 A형의 결정이다.
실시예 B5:
154 mg의 산물 A2를 3.0 mL의 헵탄 중에 현탁하고 60 °C로 가열한다. 이어서, 1.0 mL 에탄올을 첨가하여 투명한 용액을 수득한다. 상기 용액을 실온으로 냉각하지만, 결정은 일어나지 않는다. 3.0 mL의 헵탄을 추가하고 건조 질소 기류하 에서 증발시켜 부피를 반으로 줄이면, 실온에서 결정 침전물이 형성된다. 상기 결정질 고체는 하루 보관 후에 여과하여 걸러내고, 4시간 동안 40°C의 건조 공기 기류에서 건조한다. 건조된 결정질 고체는 A형의 결정이다.
C) B형 결정( 모노하이드레이트 )의 제조
실시예 Cl :
154 mg의 산물 A2를 5.0 mL의 아세토니트릴 중에 실온에서 용해하고 12 mL의 물을 첨가한다. 형성된 현탁액을 3일 동안 5°C에서 보관하나, 결정은 형성되지 않는다. 용매 및 물을 질소하에서 증발시키고, 잔류물을 실온의 건조 공기 기류에서 8시간 동안 건조한다. 수득한 산물은 열중량측정 실험에서 5.3 중량%의 수분손실을 나타내며, 이는 모노하이드레트 결정질의 N-데스메틸클로자핀이 형성된 것을 나타낸다. X-선 분말 회절 패턴은 도 2에 있으며, Å로 나타낸,상응하는 d-간격 수치를 갖는 2θ의 특징적인 피트는 표2에 있다. DSC로 결정한 융점은 149°C이며, 융합 엔탈피는 약 135 J/g이다.
실시예 C2 :
60 mg의 산물 A2를 2 mL의 물에 현탁하고 23 °C에서 22시간 동안 교반한다. 고체를 여과하여 걸러내고, 실온의 건조 공기 기류에서 8시간 동안 고체를 건조한다. 건조된 결정질 고체는 B형 결정이다.
실시예 C3:
100 mg의 산물 A2를 1.5 mL의 물/메탄올 (9:1 v/v)에 현탁하고 23°C에서 22 시간 동안 교반한다. 고체를 여과하여 걸러내고 실온의 공기중에서 8시간 동안 건조한다. 수득한 결정질 고체는 B형 결정이다.
D) C형 결정의 제조
실시예 Dl :
450 mg의 산물 A2를 3.0 mL 에탄올 및 2.0 mL 메틸-이소부틸 케톤의 혼합물 중에서 용해한다. 수득한 용액을 여과하고 용매 혼합물을 실온에서 약 10 mL/min 의 유속의 건조 질소하에서 서서히 증발시킨다. 수득한 고체를 X-선 회절분석법으로 조사한 결과에 의하면 C형의 결정이 수득되었다. 수득한 C형은 명백히 어느 정도의 비정질 물질을 포함한다. X-선 분말 회절 분석 패턴은 도 3에 있으며, Å로 나타낸,상응하는 d-간격 수치를 갖는 2θ의 특징적인 피트는 표 3에 있다.
E) D형 결정의 제조
실시예 El:
실시예 C3에 따라 제조된 약 40 mg의 B형 결정을 X-선 회절 분석기의 시료 홀더에 채운 후, 밀폐된 용기에서 약한 흐름의 건조 질소 (약 30 mL/min)하에서 6일 동안 처리한다. 새로운 D형 결정이 수득된다. 건조 질소하에서 기록된 X-선 분말 회절 패턴은 도 4에 있으며, Å로 나타낸,상응하는 d-간격 수치를 갖는 2θ의 특징적인 피트는 표 4에 있다.
실시예 E2:
실시예 C3에 따라 제조된 126 mg의 B형의 결정을 45 °C 감압(1 mbar)하에서 3시간 동안 처리하였다. 건조된 결정질 고체를 제조 후 즉시 라만 스펙트로스코피로 조사한 결과 D형의 결정으로 판명된다.
실시예 E3:
실시예 C3에 따라 제조된 1009g의 B형 결정을 80°C, 진공하에서 약 3시간 동안 건조한다. 건조된 결정질 고체를 제조 후 즉시 라만 스펙트로스코피로 조사한 결과 약 90 %의 D형 결정 및 약 10%의 A형 결정을 포함하는 혼합물로 판명된다.
F) E형 결정의 제조
실시예 Fl :
148 mg의 산물 A2를 2.0 mL의 테트라히드로퓨란 (THF)에 용해하고, 수득한 용액을 여과한다. 이어서 용매를 실온에서 약 10 mL/min의 건조 질소하에서 서서히 증발시킨다. 수득한 고체를 X-선 회절 분석법으로 조사한 결과 E형이 형성된다. 수득한 E형은 명백히 비정질 물질을 포함한다. X-선 분말 회절 패턴은 도 5에 있으며, Å로 나타낸,상응하는 d-간격 수치를 갖는 2θ의 특징적인 피트는 표 5에 있다.
실험적 사항
분말 X-선 회절 분석법 (PXRD):
PXRD는 CuKα 방사능을 사용하는 Philips 1710 powder X-ray diffractometer에서 수행된다. D-간격은 1.54060 Å의 파장을 사용하여 2θ수치로부터 결정된다. 일반적으로 2θ 수치는 ±0.1-0.2°의 오차 범위내이다. 따라서, d-간격의 실험적 오차는 피크의 위치에 의존한다.
B 및 D형은 Anton Paar, Inc. (Austria)으로부터 수득한 TTK 시료 홀더를 사용하여 Philips X'Pert powder X-ray diffractometer에서 특징을 규명한다. PXRD 패턴은 조절되는 상대습도하에서 또는 건조 질소하에서, 밀폐된 측정 챔버에서 수집된다.
차주사열량측정계 (Differential Scanning Calorimetry): A형의 특성규명을 위해서는 질소 하에서 밀봉된 골드 시료 팬 및 B형의 특성규명을 위해서는 약 50%의 상대습도하에서 밀봉된 골드 시료 팬에서 Perkin Elmer DSC 7를 사용하여 수행. 가열 속도 10 K/min.
FT-라만 스펙트로스코피: Bruker RFS 100. Nd: YAG 1064 nm 여기파장, 100 mW 레이져 파워, Ge-detector, 64 scans, 범위 25-3500 cm-1, 2 cm-1 해상도.
도 1은 A형 N-데스메틸클로자핀의 특징적인 X-선 분말 회절패턴이다.
도 2는 B형 N-데스메틸클로자핀(모노하이드레이트)의 특징적인 X-선 분말 회절패턴이다.
도 3은 C형 N-데스메틸클로자핀의 특징적인 X-선 분말 회절패턴이다.
도 4는 D형 N-데스메틸클로자핀의 특징적인 X-선 분말 회절패턴이다.
도 5는 E형 N-데스메틸클로자핀의 특징적인 X-선 분말 회절패턴이다.

Claims (51)

  1. 결정질의 N-데스메틸클로자핀.
  2. 결정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 조성물.
  3. 비정질 N-데스메틸클로자핀을 실질적으로 포함하지 않는 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  4. 제 3 항에 있어서, 30% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  5. 제 3 항에 있어서, 25% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  6. 제 3 항에 있어서, 20% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  7. 제 3 항에 있어서, 15% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  8. 제 3 항에 있어서, 10% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  9. 제 3 항에 있어서, 5% 미만의 비정질 N-데스메틸클로자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  10. A형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  11. 제 10 항에 있어서, 평면간 d-간격이 9.9, 6.9, 6.5, 6.3, 6.1, 5.57, 5.09, 4.94, 4.61, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.45, 3.33, 3.21, 3.08, 3.03, 2.80, 및 2.67 (Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, A형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  12. 제 10 항에 있어서, 평면간 d-간격이 6.5, 6.3, 5.57, 5.09, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.33, 3.21, 및 3.08 (Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, A형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  13. 제 10 항에 있어서, 평면간 d-간격이 5.57, 5.09, 4.01, 3.66, 3.55, 3.21, 및 3.08 (Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, A형의 결정 질 N-데스메틸클로자핀.
  14. 제 10 항에 있어서, 반사각이 8.9, 12.8, 13.6, 14.0, 14.6, 15.9, 17.4, 17.9, 19.2, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 25.8, 26.7, 27.8, 29.0, 29.4, 32.0, 및 33.5 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, A형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  15. 제 10 항에 있어서, 반사각이 13.6, 14.0, 15.9, 17.4, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 26.7, 27.8, 및 29.0 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, A형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  16. 제 10 항에 있어서, 반사각이 15.9, 17.4, 22.1, 24.35, 25.1, 및 27.8 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, A형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  17. B형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  18. 제 17 항에 있어서, 평면간 d-간격이 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.48, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.36, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, 및 2.34 (Å)인 분말 X- 선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, B형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  19. 제 17 항에 있어서, 평면간 d-간격이 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, 및 2.34(Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, B형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  20. 제 17 항에 있어서, 평면간 d-간격이 7.1, 5.94, 5.30, 5.17, 4.17, 3.93, 3.72, 3.68, 3.44, 3.26, 및 3.06(Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, B형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  21. 제 17 항에 있어서, 반사각이 9.9, 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 19.8, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 26.5, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, 및 38.5 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, B형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  22. 제 17 항에 있어서, 반사각이 9.9, 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, 및 38.5 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, B형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  23. 제 17 항에 있어서, 반사각이 12.5, 14.9, 16.7, 17.2, 21.3, 22.6, 23.9, 24.2, 25.9, 27.3, 및 29.1 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, B형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  24. C형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  25. 제 24 항에 있어서, 평면간 d-간격이 14.2, 13.7, 12.2, 11.7, 7.9, 4.59, 6.9, 6.4, 5.83, 5.42, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 3.63, 및 4.59(Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, C형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  26. 제 24 항에 있어서, 평면간 d-간격이 12.2, 4.59, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 3.63, 및 4.59 (Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, C형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  27. 제 24 항에 있어서, 평면간 d-간격이 4.59, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 및 4.59 (Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, C형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  28. 제 24 항에 있어서, 반사각이 6.2, 6.5, 7.2, 7.6, 11.3, 19.3, 12.8, 13.9, 15.2, 16.3, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 24.5, 및 19.3 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, C형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  29. 제 24 항에 있어서, 반사각이 7.2, 19.3, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 24.5, 및 19.3 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, C형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  30. 제 24 항에 있어서, 19.3, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 및 19.3 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, C형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  31. D형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  32. 제 31 항에 있어서, 평면간 d-간격이 8.6, 7.6, 7.0, 6.4, 6.1, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, 및 2.71(Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, D형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  33. 제 31 항에 있어서, 평면간 d-간격이 8.6, 7.0, 6.4, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, 및 2.71(Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, D형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  34. 제 31 항에 있어서, 평면간 d-간격이 7.0, 5.24, 5.03, 4.20, 4.04, 3.80, 3.70, 3.63, 3.37, 및 3.04 (Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, D형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  35. 제 31 항에 있어서, 반사각이 10.3, 11.6, 12.6, 13.8, 14.5, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, 및 33.0 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, D형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  36. 제 31 항에 있어서, 반사각이 10.3, 12.6, 13.8, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, 및 33.0 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, D형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  37. 제 31 항에 있어서, 반사각이 12.6, 16.9, 17.6, 21.1, 22.0, 23.4, 24.0, 24.5, 26.4, 및 29.3 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, D형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  38. E형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  39. 제 38 항에 있어서, 평면간 d-간격이 12.6, 11.8, 11.0, 7.3, 7.0, 6.7, 6.4, 5.90, 5.60, 5.35, 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, 3.75, 3.37, 및 3.00(Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, E형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  40. 제 38 항에 있어서, 평면간 d-간격이 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, 및 3.75(Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, E형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  41. 제 38 항에 있어서, 평면간 d-간격이 4.95, 4.62, 및 4.44(Å)인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, E형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  42. 제 38 항에 있어서, 반사각이 7.0, 7.5, 8.0, 12.1, 12.7, 13.3, 13.9, 15.0, 15.8, 16.6, 17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, 23.7, 26.4, 및 29.7 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, E형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  43. 제 38 항에 있어서, 반사각이 17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, 및 23.7 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, E형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  44. 제 38 항에 있어서, 반사각이 17.9, 19.2, 및 20.0 °2θ인 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, E형의 결정질 N-데스메틸클로자핀.
  45. 결정질 N-데스메틸클로자핀 및 약학적으로 허용가능한 담체, 용리제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 실질적으로 비정질의 N-데스메틸클로자핀을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  47. 제 45 항에 있어서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 A형 N-데스메틸클로자핀인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  48. 제 45 항에 있어서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 B형 N-데스메틸클로자핀인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  49. 제 45 항에 있어서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 C형 N-데스메틸클로자핀인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  50. 제 45 항에 있어서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 D형 N-데스메틸클로자핀인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  51. 제 45 항에 있어서, 상기 결정질 N-데스메틸클로자핀은 E형 N-데스메틸클로자핀인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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