CN103408504A - 氯氮平晶体化合物、纳米速崩片剂及它们的制备方法 - Google Patents

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魏雪纹
戴宏旭
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Abstract

本发明提供一种氯氮平晶体化合物，纳米速崩片剂及它们的制备方法。所述晶体具有改善的溶解性和稳定性。本发明还提供包含所述结晶的药物组合物，特别是口腔纳米速崩片剂。

Description

氯氮平晶体化合物、纳米速崩片剂及它们的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及氯氮平的新晶体化合物，其制备方法及其药物组合物。 
背景技术
氯氮平是一种非典型抗精神病药，自20世纪70年代投放市场以来，在临床上得到了广泛应用。它对精神分裂症的阳性和阴性症状都有效，尤其是难治性精神分裂症。它对患者的社会适应力、生活质量和就业潜力较佳，是目前发现的唯一能提高认知功能的药物，尤其在语言记忆方面。它不仅适用于精神分裂症急性期的治疗，也适用于长期维持治疗。另外，它还用于其他疾病所致精神障碍的治疗。近年来，氯氮平还用于降低精神分裂症患者的自杀倾向，在有自杀倾向的患者或因有自杀行为而住院的患者中可以使用氯氮平，使之成为了第一个用于防止自杀的药物。
氯氮平为生物药剂学分类系统中Ⅱ类药物，具有较好的生物膜透过性，但水溶解度低，溶出速率成为药物吸收的主要限制因素。人们为了解决这一技术问题，提出了将其制备成环糊精包合物或者口腔崩解片等手段。在本发明人的长期科研实践中，意外发现了氯氮平的一种晶体，可以提高其溶解性，同时还有改善的稳定性，从而为临床使用提供了更佳的选择。
发明内容
因此，按照本发明的一个方面，提供了一种氯氮平晶体化合物，具有改善的溶解性和稳定性。
在一个具体的实施方案中，所述氯氮平晶体化合物的X-射线粉末衍射图在2θ角＝4.8°，6.3°，8.3°，9.6°，12.7°，13.3°，18.6°，22.4°，26.8°处具有特征峰。 
在另一个实施方案中，提供了具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图的氯氮平晶体化合物。
本发明的氮平晶体化合物可以通过以下方法制备：在低于室温的温度下将氯氮平原料在适宜的有机溶剂中浆化，把所得混合物过滤并将所得产物干燥。
其中，适宜的有机溶剂可以是乙腈或乙酸乙酯。 
将混合物浆化较长时间例如15-40个小时，更优选约24小时。
将混合物在室温以下浆化，所述温度为例如约0℃-20℃，例如为约0℃-10℃，优选为约0℃。
本发明中所涉及X射线粉末衍射采用瑞士产 X'TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40 kV，管电流40mA，扫描速度10.00°/min。
应当理解，一个装置与另一个装置之间或一个样本与另一个样本之间，X-射线粉末衍射图案的2θ角值会略有不同，因此所示的值不应当被理解为是绝对的。还应当理解，峰的相对强度可能会随着测试样本的方向而变化。
在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，包含如上所述的氯氮平晶体化合物和药学可接受的载体。
对于需要治疗的疾病，可以将这样的组合物以标准方式例如通过口服、局部、肠胃外、颊、鼻、阴道或直肠给药或通过吸入给药来施用。为了这些目的，可以用本领域已知的方法将所述晶体化合物制成例如片剂、胶囊剂、水或油的溶液、悬浮液、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的细磨碎的粉剂或气雾剂、用于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水或油溶液或悬浮液剂或无菌乳剂。优选的给药途径是口服。可以按照需要将日剂量均分给药，并且按照本领域已知的原则，晶体的准确量和给药途径取决于所治疗患者的体重、年龄和性别以及取决于所治疗的具体疾病等。 
在一个具体的实施方案中，所述药物组合物是口腔崩解片。例如，如下文实施例所述组成的纳米口腔速崩片剂，经检测遇水再分散后其平均粒径小于500 nm。
本发明的氯氮平晶体化合物具体更好的溶解性和稳定性，因此极大的改善了药物的吸收，提高了药物的生物利用度，并利于药物的储藏。同时制备方法简单易行，从而为临床用药提供了更好的选择。
附图说明
附图1是实施例1的氯氮平晶体化合物的X-射线衍射图。
具体实施方式
通过下面实施例对本发明进行说明，但本发明并不仅限于此。
实施例中氯氮平原料购自浙江万邦药业有限公司。
实施例1
将氯氮平原料(1g)于0℃加到乙腈(10ml)中，并在0℃搅拌24小时浆化。在真空下把浆液过滤至干，得到呈淡黄色晶体状的氯氮平晶体0.9 g，收率90%。
 其X-射线衍射图如图1所示。
实施例2
将氯氮平原料(1)(1g)于0℃加到乙酸乙酯(10ml)中，并在0℃搅拌24小时浆化。在真空下把浆液过滤至干，得到呈淡黄色晶体状的氯氮平晶体0.87g，收率87%。其X-射线衍射图与实施例1基本一致。
实施例3
将氯氮平原料(1g)于0℃加到乙腈(8ml)中，并在5℃搅拌24小时浆化。在真空下把浆液过滤至干，得到呈淡黄色晶体状的氯氮平晶体0.80g，收率80%。其X-射线衍射图与实施例1基本一致。
实施例4
本试验对比研究了本发明所制备的氯氮平晶体化合物与氯氮平原料的溶解速率。
试验品：实施例1-3所制得的氯氮平晶体化合物；
对照品1：市售的氯氮平原料；
试验方法：取0.1g氯氮平溶解于100ml的乙醇中。分别取本发明实施例所制备的晶体化合物和对照样品做溶解试验，以肉眼观察不到可见颗粒为结束点，所得结果如以下表2所示： 
表1、溶解试验数据 
样品 溶解时间（秒）
实施例1 86
实施例2 89
实施例3 95
对照品1 134
从表1可以看出，本发明所制得的氯氮平晶体化合物在乙醇中具有较快的溶解速率。
溶解度试验：本领域已知，氯氮平几乎不溶于水，在乙醇中的溶解度是1 mg/ml。而经测定，本发明的氯氮平晶体化合物在25℃下在乙醇中的溶解度为1.2 mg/ml，在水中的溶解度为0.70 mg/ml，由此其溶解性也得到了极大的提高。
实施例5 稳定性试验
取氯氮平晶体化合物适量置于平皿中，分置下述条件 (1. 40℃，存储条件2：4500 lx±500 lx光照) 下进行的稳定性试验。测定结果如表2所示。
表2 高温稳定性观测
Figure 901277DEST_PATH_IMAGE001
由上可见，本发明的晶体化合物稳定性也有很大提高。
 
实施例6 口腔速崩片剂
下面处方中的氯氮平为本发明的氯氮平晶体化合物。
处方一（规格：25mg）
氯氮平                               25g 
微晶纤维素                         50g
羟丙基纤维素                      13g
甘露醇                               40g
薄荷脑                              0.5g
阿司帕坦                           0.2g
纯化水                              适量
Figure 114083DEST_PATH_IMAGE002
          
制成                                1000片                                   。
 
处方二（规格：50mg）
氯氮平                              50g
微晶纤维素                       65g
羟丙基纤维素                    16g
甘露醇                              50g
薄荷脑                              0.7g
阿司帕坦                           0.3g
纯化水                              适量
         
制成                              1000片                                                。
制备方法：分别将甘露醇、阿司帕坦过80目筛，氯氮平、微晶纤维素、羟丙基纤维素、薄荷脑过100目筛，备用；分别称取氯氮平、微晶纤维素、羟丙基纤维素及甘露醇，按等量递加法混合均匀，备用；将处方量的阿司帕坦溶于纯化水，作为润湿剂，制备软材，过22目筛网进行制粒，湿颗粒于60℃鼓风干燥4小时；干颗粒用22目筛网整粒，加入薄荷脑，混合均匀，用高能纳米冲击磨将颗粒粉碎成300nm以下；计算片重，规格50mg以ф8mm浅弧冲头压片；规格25mg以ф7mm浅弧冲头压片，即得纳米口腔速崩片剂。
所述片剂在水中再分散后，经测定，其平均粒径小于500 nm。

Claims (10)

1.一种氯氮平晶体化合物。
2.权利要求1的氯氮平晶体化合物，其X-射线粉末衍射图在2θ角＝4.8°，6.3°，8.3°，9.6°，12.7°，13.3°，18.6°，22.4°，26.8°处具有特征峰。
3.权利要求1-2的氯氮平晶体化合物，具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
4.制备权利要求1-3任一的氯氮平晶体化合物的方法，包括在低于室温的温度下将氯氮平原料在适宜的有机溶剂中浆化，把所得混合物过滤并将所得产物干燥。
5.权利要求4的方法，其中所述有机溶剂是乙腈或乙酸乙酯。
6.权利要求4-5的方法，其中将混合物浆化较长时间例如15-40个小时，更优选约24小时。
7.权利要求4-6的方法，其中将混合物在室温以下浆化，所述温度为例如约0℃-20℃，例如为约0℃-10℃，优选为约0℃。
8.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一所述的氯氮平晶体化合物和药学可接受的载体。
9.权利要求8的药物组合物，其为片剂、胶囊或注射剂，优选是纳米口腔速崩片剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中口腔速崩片剂的组成如实施例6所述。
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