CN107260671B - 一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物 - Google Patents

一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物 Download PDF

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Abstract

一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，该组合物含有糠酸莫米松晶型M以及药学上可接受的载体。所述的糠酸莫米松晶型M，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

Description

一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物
技术领域
本发明涉及一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂。属于制药技术领域。
背景技术
人鼻腔是药理活性组份吸收的有效器官。从八十年代起，随着科技水平的不断提高，经鼻腔黏膜吸收来发挥药理活性组份的局部或全身治疗作用的新制剂—统称鼻腔给药系统(Nasal Drug Delirery System)的研究与开发进展迅速。
鼻腔喷雾剂(Nasal Spray)是近年发展的鼻腔给药新剂型。药理活性组份与辅料溶液(或混悬液)灌装在一个能高度雾化且具有精确定量阀门的容器内，采用手动揿压给药。鼻腔喷雾剂具有使用方便、作用迅速、吸收良好等优点。所以，鼻腔喷雾剂新剂型的问世，受到广大患者和临床医师的高度评价。
糖皮质甾体激素是治疗过敏性疾病最常用的药物之一。使用含激素药物的鼻腔喷雾剂已成功用于过敏性(包括季节性或非季节性)鼻炎的预防和治疗。例如，有常用的布地奈德鼻喷剂、糠酸莫米松鼻喷剂、丙酸氟替卡松鼻喷剂等。
目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。目前，多篇文献报道了糠酸莫米松的多晶型，例如：文献(journal of pharmaceuticalsciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2496-2509,Journal,2005)报道了糠酸莫米松存在一水合物、无水晶型FORM1和无水晶型FORM2三种晶型，并公开了相应的XRD谱图。该文献通过热稳定考察发现无水晶型FORM1在加热条件下最稳定，糠酸莫米松一水合物加热至60℃开始脱水，在加热去水化的过程中会转变成亚稳态的无水晶型FORM2，继续加热，无水晶型FORM2转变成稳定的无水晶型FORM1，但是在较低温度以及高湿度环境中，一水合物晶型要比FORM1晶型稳定，因为FORM1在水中溶解度比一水合物要高。目前已经上市的糠酸莫米松混悬型鼻喷剂原研
Figure BDA0000960930170000021
使用的是糠酸莫米松一水合物。根据
Figure BDA0000960930170000022
原研公司的专利CN1059911的报道，按照专利US4472393制备的糠酸莫米松无水晶型(经重复试验，发现其为无水晶型FORM1)制备的含水的药用组合物不稳定，会转化成糠酸莫米松一水合物，因此糠酸莫米松无水晶型FORM1不适合制备含水的药用组合物。同时，文献(Acta Cryst.(2015).C71,1080–1084)也报道了在由Apotex公司生产的，活性成分为糠酸莫米松无水物的糠酸莫米松鼻喷剂中发现了糠酸莫米松一水合物,并推测原因可能为原料不纯或在贮存过程中存在晶型转变。
文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)公开了另外一种糠酸莫米松的新晶型，本发明称之为晶型III，晶型III的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°处有特征峰。但是，根据该文献公开的酸莫米松晶型III制备方法，重复其实验过程，未得到其报道的糠酸莫米松晶型III，却得到了糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体见对照实施例1。
另外，专利CN1149222、CN1137899、US4472393、EP 0057401、US005886200、文献(Journal of Medicinal Chemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)文献(Green Chemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal,2013)、文献(tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)等报道了糠酸莫米松的制备方法，通过重复试验，发现根据这些方法得到的均为糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体如对照实施例1～10所示。
另外，经考察市售糠酸莫米松一水合物和糠酸莫米松的X射线粉末衍射谱图分别与文献(journal of pharmaceutical sciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2496-2509,Journal,2005)报道的糠酸莫米松一水合物、糠酸莫米松无水晶型FORM1的谱图基本一致，具体如说明书附图1和2所示。
虽然糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物都具有较好地稳定性，但是各有缺点，例如：二者在光照条件下，有关物质增长较快；糠酸莫米松无水晶型FORM1不适合制备含水的制剂组合物；糠酸莫米松一水合物遇热不稳定等。这些特点会促使糠酸莫米松无水晶型FORM1或糠酸莫米松一水合物制剂产品存在不稳定因素。
另外，经研究发现采用糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物制备的混悬鼻喷剂，在30℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，主药粒径明显增大。主药粒径是影响混悬性鼻喷剂有效性的重要参数，因此主药粒径是混悬性鼻喷剂重要的考察指标。目前，美国药典没有收录糠酸莫米松鼻喷剂的标准。在美国药典收录的糠酸莫米松混悬鼻喷剂的同类药物丙酸氟替卡松混悬鼻喷剂标准中对主药粒度做出明确限制：﹥15μm的粒子不能超过0.2％，﹤5μm的粒子不能少于98％,﹥5μm-﹤15μm的粒子不能超过1.8％。另经考察室温储存24个月到效期的市售糠酸莫米松鼻喷剂
Figure BDA0000960930170000031
的主药粒径已超出美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中对粒度要求的限度范围。因此，制备一种稳定性更高的糠酸莫米松混悬鼻喷剂变得非常重要。
本发明的目的是为了克服糠酸莫米松鼻喷剂存在的上述技术问题。
发明内容
本发明提供了一种糠酸莫米松晶型M的混悬鼻喷剂组合物。与糠酸莫米松一水合物、无水晶型FORM1制备的混悬鼻喷剂相比较，在稳定性放置的过程中，表现出更好的稳定性。
本发明涉及一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于含有作为活性成分的糠酸莫米松晶型M、水、助悬剂以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂中的一种或几种，所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂，其特征在于所述的糠酸莫米松晶型M，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述助悬剂选自玻璃酸钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。
所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇-硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一种或几种。
所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐、依地酸二钠、依地酸钙钠、苄索氯铵、山梨酸、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一种或几种。
所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述抑菌剂选自苯扎氯铵、依地酸二钠及其混合物。
所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇。
所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自甘油或甘露醇。
所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。
糠酸莫米松为肾上腺皮质激素类化合物，较难溶于水，因此含糠酸莫米松的鼻喷剂首选为混悬型水溶液，因而需加入一定量的助悬剂以保持混悬型水溶液体系的稳定性；此外，鉴于糠酸莫米松在水中溶解度极低，需加入一定量的表面活性剂以降低表面张力，维持体系稳定。为减小该制剂在使用过程中对鼻黏膜的刺激性，需加入一定量的渗透压调节剂以保持与体液等渗；考虑到糠酸莫米松在贮藏及使用过程中的稳定性，需将该混悬型水溶液体系pH值调至酸性，实验结果证明，将pH值调至3.5～5.5，糠酸莫米松稳定性较好。
在进行糠酸莫米松晶型研究过程中，发现了一种全新的糠酸莫米松晶型M。该全新的糠酸莫米松晶型M和已有的糠酸莫米松一水合物、无水晶型Ⅰ相比，在相同的处方和制备条件下制得的混悬鼻喷剂，在稳定性放置的过程中，主药粒径变化小，表现出更好的稳定性，如发明实施例2所示。因此这种全新的糠酸莫米松晶型M原料药可以成为糠酸莫米松混悬鼻喷剂的新选择。
所述的糠酸莫米松晶型M，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
所述的糠酸莫米松晶型M，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰，其XRD图谱见说明书附图3。
应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。
本发明糠酸莫米松晶型M经热重差热分析研究，在室温～200℃范围内，无吸热峰，确定为无水结晶，晶型M的DTM谱图见说明书附图4。
在研究中发现，利用一种或多种有机溶剂(丙酮、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、正己烷等)重结晶，具体如对照实施例所示，发现得到的都是糠酸莫米松无水物晶型FORM1。
另外在进行影响因素、加速试验及24个月室温留样长期稳定性试验考察结果表明，糠酸莫米松晶型M各检测项目(性状、含量、有关物质)没有出现显著变化，具有良好的稳定性，此外还进行了X射线粉末衍射测试，结果表明晶型没有发生改变，该晶型能保持很好的稳定性。
本发明中所用粉末衍射仪器是RigMku D/mMx-2500粉末衍射仪为日本理学公司产品。本发明中所用热重-差热分析仪为日本理学标准型TG-DTM分析仪。
附图说明：
图1是市售糠酸莫米松一水合物晶型的X射线粉末衍射谱图
图2是市售糠酸莫米松的X射线粉末衍射谱图
图3是发明实施例1制得的糠酸莫米松晶型M的X射线粉末衍射谱图
图4是发明实施例1制得的糠酸莫米松晶型M的TG-DTA谱图
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。糠酸莫米松以及糠酸莫米松一水合物购自天津天药股份有限公司。
发明实施例1 糠酸莫米松晶型M的制备
取1g市售糠酸莫米松溶解于50ml乙腈中，加热至溶清，然后蒸发溶剂，有晶体析出，然后过滤、干燥，得到糠酸莫米松晶型M。
对干燥后晶体测定X-射线粉末衍射，测得其X射线粉末衍射在2θ＝8.1°、9.8°、12.0°、14.6°、15.0°、16.4°、16.7°、17.3°、17.9°、19.7°、24.8°处有特征峰，具体如说明书附图3所示。制备得到的糠酸莫米松晶型M的TG-DTA谱图，具体如说明书附图4所示。
取糠酸莫米松样品适量，置称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，进行如下实验，结果见表l。含量按照美国药典USP36收录的糠酸莫米松的分析方法进行检测，有关物质采用归一化法测定。
l、高温试验
供试品开口置称量瓶中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，进行检测。
2、高湿试验
取样品适量置恒湿干燥器中，在25℃分别于相对湿度92.5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样。
3、强光照射试验
分别取糠酸莫米松晶型M、一水合物、无水晶型FORM1供试品开口放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样。
表1糠酸莫米松影响因素试验结果
Figure BDA0000960930170000061
Figure BDA0000960930170000071
上述实验结果表明，在强光条件下，糠酸莫米松晶型M比一水合物和无水晶型FORM1稳定。
发明实施例2 糠酸莫米松混悬鼻喷剂稳定性和制剂质量对比研究
表2糠酸莫米松混悬型鼻喷剂处方
Figure BDA0000960930170000072
参考市售糠酸莫米松鼻喷剂
Figure BDA0000960930170000082
处方，制备了糠酸莫米松晶型M混悬型鼻喷剂(A组)、糠酸莫米松一水合物混悬型鼻喷剂(B组)和糠酸莫米松无水晶型FORM1混悬型鼻喷剂(C组)，并针对稳定性进行比较。A组采用了微粉化糠酸莫米松晶型M，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.99)＝3.789μm。B组采用了微粉化糠酸莫米松一水合物，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.99)＝3.758μm。C组采用了微粉化的糠酸莫米松无水晶型FORM1，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.99)＝3.685μm。三组混悬液的制备方法为：
(1)助悬剂用适量纯化水溶解后，加入渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂，搅拌溶解得辅料溶液；
(2)表面活性剂用适量水溶解后，加入主药搅拌使其分散，得主药混悬液；
(3)将主药混悬液转移至辅料溶液中，加入适量水搅拌均匀。
(4)加入余量水，搅拌均匀得混悬型水溶液，灌装至鼻喷剂用棕色玻璃瓶中。
2.1稳定性
每组各取10瓶，在30℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，分别测储存0时、6个月、12个月、18个月和24个月的含量(以糠酸莫米松计)测得结果见下表3；参考美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中粒度测定方法，于0时和24个月末检测主药粒度，结果见下表4：
表3糠酸莫米松含量考察结果(X平均±s，n＝10)
组别 0时 6个月 12个月 18个月 24个月
A组 98.3±0.99 98.6±0.93 98.1±0.91 98.2±0.89 98.0±0.97
B组 98.3±0.97 98.1±0.87 97.8±1.01 97.5±0.96 97.1±0.89
C组 98.2±0.97 98.0±0.97 97.6±1.00 97.3±0.96 97.0±0.92
表4糠酸莫米松粒度考察结果
Figure BDA0000960930170000081
Figure BDA0000960930170000091
由上表3～表4结果可以发现，长期稳定性放置过程中，糠酸莫米松混悬鼻喷剂晶型M组(A组)的主药含量无明显变化，比糠酸莫米松无水晶型FORM1组(C组)和糠酸莫米松一水合物混悬型鼻喷剂(B组)稳定性好。同时粒度考察结果也发现，长期放置24个月后，糠酸莫米松一水合物混悬型鼻喷剂(B组)和糠酸莫米松无水晶型FORM1组(C组)样品主药粒径明显增大，且已超出美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中对粒度要求的限度范围。与之相比，糠酸莫米松晶型M组(A组)最稳定。上表中，D组为市售糠酸莫米松鼻喷剂
Figure BDA0000960930170000093
室温储存24个月到效期时，其主药粒径也超出美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中对粒度要求的限度范围。
发明实施例3 糠酸莫米松晶型M混悬鼻喷剂的制备及稳定性考察
表5混悬鼻喷剂处方
Figure BDA0000960930170000092
Figure BDA0000960930170000101
实施例3-1～3-10中含有的主药成分是糠酸莫米松晶型M，投料量均为0.5g，制备方法参考实施例2。
3.1稳定性
每组各取10瓶，在30℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，分别测储存0时、12个月和24个月的含量(以糠酸莫米松计)测得结果见下表6；参考美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中粒度测定方法，于0时和24个月末检测糠酸莫米松粒度，糠酸莫米松粒度结果见下表7：
表6糠酸莫米松含量考察结果(X平均±s，n＝10)
组别 0时 12个月 24个月
3-1 99.2±0.92 99.0±1.00 98.7±0.91
3-2 98.9±0.92 98.7±0.86 98.4±0.91
3-3 99.1±0.95 98.9±0.96 98.6±0.91
3-4 98.8±0.86 98.5±0.94 98.3±0.88
3-5 98.9±0.95 98.6±0.89 98.3±0.96
3-6 98.5±0.93 98.2±0.92 98.0±1.00
3-7 99.2±0.95 98.9±0.91 98.6±1.01
3-8 99.0±0.95 98.8±0.97 98.5±0.95
3-9 98.8±1.01 98.7±0.99 98.2±0.99
3-10 98.9±0.98 98.5±0.98 98.2±0.84
表7糠酸莫米松粒度考察结果
Figure BDA0000960930170000111
对照实施例 糠酸莫米松无水晶型FORM1的制备
对照实施例1
参考文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)，实施例部分的描述，制备了糠酸莫米松结晶，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰，确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例2
参考专利CN1149222C实施例1得到了糠酸莫米松粗品，纯度为95％，通过纯化得到糠酸莫米松晶体，纯度为97％，将得到的糠酸莫米松粗品和糠酸莫米松晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例3
参考专利CN1137899C实施例4，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例4
对照实施例4-1
参考专利US4472393实施例12方法I:用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例4-2
参考专利US4472393实施例12方法II:制备得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例5
对照实施例5-1 参考专利EP 0057401实施例14，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例5-2 参考专利EP 0057401实施例20，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例6
参考文献(Journal of Medicinal Chemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)方法，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例7
参考专利US5886200实施例3，得到了糠酸莫米松粗品，纯度为93％，并按照实施例4的方法纯化得到糠酸莫米松晶体，纯度为96％，将得到的糠酸莫米松粗品和糠酸莫米松晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例8
参考文献(Green Chemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal)，第222页，4.3实验部分，得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例9
参考文献(Tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,1999,Journal)的方法，用甲醇重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例10
参考文献(上海医药2003年第24卷第10期，P241)的方法制备了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例11
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于120ml乙醇中，加热至溶清，然后蒸发溶剂至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例12
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于160ml异丙醇中，加热至溶清，然后蒸发溶剂至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例13
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于5ml四氢呋喃中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例14
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于9ml二氧六环中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例15
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于5ml二甲基甲酰胺中，加热至溶清，加5ml的乙醇，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例16
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于12ml二甲基亚砜中，加热至溶清，加5ml的甲醇，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例17
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于14ml二氯甲烷中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例18
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于10ml氯仿中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为无水晶型FORM1。
对照实施例19
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于16ml丙酮中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例20
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于15ml乙酸乙酯中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

Claims (9)

1.一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于含有作为活性成分的糠酸莫米松晶型M、水、助悬剂以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂中的一种或几种，所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述的糠酸莫米松晶 型M，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、15.0°±0.1°、16.7°±0.1°处有特征峰。
3.如权利要求1或2所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述助悬剂选自玻璃酸钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。
4.如权利要求1或2所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一种或几种。
5.如权利要求1或2所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐、依地酸二钠、依地酸钙钠、苄索氯铵、山梨酸、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述抑菌剂选自苯扎氯铵、依地酸二钠及其混合物。
7.如权利要求1或2所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自甘油或甘露醇。
9.如权利要求1或2所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。
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