CN102079770A - 糠酸莫米松一水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
糠酸莫米松一水合物的制备方法，制备过程如下：a)形成糠酸莫米松的水与有机溶剂混合的有机水溶液；所述的有机溶剂选自DMF、DMSO、THF中的一种或者多种；b)将a)中所说的溶液，通过常规的结晶方法析出结晶；所述的常规的结晶方法包括冷却法和蒸发溶剂法。
Description
发明领域：
本发明涉及一种甾体药物结晶技术，特别涉及糠酸莫米松一水合物的一种新的制备方法。
背景技术：
糠酸莫米松一水合物(Mometasone furoate monohydrate，CAS：141646-00-6)其化学结构式如下所示：
糠酸莫米松是不含氟的新型糖皮质激素衍生物，具有疗效高、不良反应少等特点。目前上市的产品有鼻喷雾剂(商品名：内舒拿)和软膏剂(商品名：艾洛松)。其中任晓维等人在复旦学报(医学版)，2008年05期707-710中提到，2001年世界卫生组织推荐过敏性鼻炎治疗的首选药物为糖皮质激素类。其中，糠酸莫米松因疗效确切，全身性不良反应小而最具代表性。从药品内舒拿的说明书可以看到，使用了主料为糠酸莫米松一水合物的形式，主要原因是鼻喷雾剂为混悬剂，在水溶液环境中，糠酸莫米松一水合物较无水糠酸莫米松稳定性好，参见文献CN1059911A。
糠酸莫米松一水合物的合成方法仅见于CN1059911A，主要方法过程参加说明书第5页最后一段：无水糠酸莫米松在约85℃下，然后滴加热水，搅拌1小时，静置过夜，冷却到室温，然后搅拌并通过加入附加量的水，溶液变混浊并有白色沉淀产生；再经过搅拌一段时间，过滤出结晶。该专利的实施例1和2分别给出了无水糠酸莫米松在乙醇水溶液和2-丙醇水溶液中的结晶方法，最后27g无水糠酸莫米松需要4.5L乙醇和9L的水；340g无水糠酸莫米松需要24.3L 2-丙醇和约26L的水。
以上方法的缺陷是需要初始的饱和有机水溶液搅拌静置较长一段的时间，比如过夜，时间过长对于工业化不利。无水糠酸莫米松和有机水溶剂比例过高，使用乙醇水达到1∶500(g/ml)；使用2-丙醇达到1∶150(g/ml)。如此高的比例，会严重影响到收率，乙醇和水里溶解度虽然较小，但是在溶剂量很大时，溶解的量仍然不容忽略。另外，如此高的比例使得生产时的操作费用和固定设备的投资也大大增加，这些对于工业化生产都是非常不利的。
此外，药物多晶型结晶工艺的原理非常复杂而微妙，影响因素很多。由Harry G.Brittain 主编的药物多晶型专著《Polymorphism in pharmaceutical solids》(第一版)P193第二段提到：一些特定的溶剂对特定结晶晶型的晶面进行选择性吸附，阻止了其它的晶面生长。也就是说：特定的溶剂中一般得到特定晶型的药物结晶。作者还指出影响药物晶型的因素有很多：a)溶剂，组成或极性；b)溶液浓度或过饱和度；c)温度，包括冷却速率和冷却曲线；d)添加剂；e)晶种；f)PH，特别是两性物质的结晶；g)搅拌。总之，药物特定晶型的结晶是很复杂的一个过程。
甾体药物的水合物属于多晶型的一种，其结晶工艺同其它多晶型结晶工艺一样复杂而微妙，对结晶溶剂有特别严格的要求。例如美国专利US4273710中提到了制备甾体药物氟尼缩松半水合物的方法，说明书实施例五和六的结果显示，使用乙醇为溶剂做不出来氟尼缩松半水合物。说明书中提到，必须只有使用是碳链在3或者4的醇才行，如丙醇、异丙醇，正丁醇等。而且这个方法对水分的要求也很严格，必须在5％以下。为什么使用乙醇不行，丙醇就行？这其中的机理目前尚且无法解释。此外，在多晶型的结晶工艺中，寻找合适的溶剂往往具有决定性的意义。最初氟尼缩松半水合物是通过氟氯烃制备的(见US4273710)，但是氟氯烃毒性较大，往往导致溶剂残留不合格，后来通过寻找其它合适的溶剂，使用碳链在3或者4的醇后，妥善地解决了这个问题。
糠酸莫米松一水合物已有CN1059911A实施例中提到的特定两种溶剂，是否能筛选出新的溶剂，适合于工业化的有机溶剂，是目前糠酸莫米松一水合物制备研究中的重要课题。
发明内容：
目前亟待开发出新的糠酸莫米松一水合物的制备方法；我们在进行糠酸莫米松一水合物的制备方法研究中，考察了糠酸莫米松一水合物在众多有机溶剂的结晶情况，发现以往方法的主要原因是因为选用的溶剂对于无水糠酸莫米松溶解度过低，造成了无水糠酸莫米松和有机水溶剂比例过高。此外，通过各个条件的优化选择，我们发现了一种简单易行的糠酸莫米松一水合物的结晶方法。该方法具有所需要的溶剂水溶剂比例较低，而且工艺操作简单，使用了常规了有机溶剂，易于工业化的优点。
本发明提供了一种糠酸莫米松一水合物的制备方法，过程如下：
a)形成糠酸莫米松的水与有机溶剂混合的有机水溶液；所述的有机溶剂选自DMF、 DMSO、THF中的一种或者多种。
b)将a)中所说的溶液，通过常规的结晶方法析出结晶；所述的常规的结晶方法包括冷却法和蒸发溶剂法。
本发明提供了一种糠酸莫米松一水合物的制备方法，所述的步骤a)的有机溶剂优选DMF、THF中的一种或者两种；最优选DMF。所述的步骤b)中结晶方法优选冷却法。
本发明提供了一种糠酸莫米松一水合物的制备方法，所述的步骤a)的有机水溶液中，水与糠酸莫米松重量比重为：1-50倍；优选：5-20倍。最优选5-6倍。
本发明提供了一种糠酸莫米松一水合物的制备方法，所述的步骤a)的糠酸莫米松的水与有机溶剂混合的有机水溶液可以通过多种方法得到，可以使用任何晶型的糠酸莫米松作原料；使糠酸莫米松起始原料在水和所说的合适比例有机溶剂中完全溶解，该过程可以先用纯的有机溶剂溶解原料，再加入适量的水；也可以直接使用含有水的有机溶剂。为了便于制备，一般使用合适比例的有机溶剂溶解，再加入水的方法。一般需要通过加热加快溶解，加热的温度不超过特定有机溶剂的沸点，比如使用THF，温度不超过66℃；也就是说，本发明的糠酸莫米松一水合物的制备方法，所述的步骤a)的糠酸莫米松的水与有机溶剂混合的有机水溶液，配制高温温度优选40℃以上，所述的特定有机溶剂DMF、DMSO、THF的沸点以下。
本发明提供了一种糠酸莫米松一水合物的制备方法，所述的步骤a)的糠酸莫米松的水与有机溶剂混合的有机水溶液的浓度，最好的是，形成高温下饱和的糠酸莫米松、水和有机溶剂的溶液，这样在工业化上有利于节约溶剂的使用。实际操作中，一般都是形成高温下接近饱和的糠酸莫米松、水和有机溶剂的溶液；此外，高温溶液有利于方便地进一步浓缩蒸除水和溶剂来控制达到合适浓度的溶液。此外，高温溶液容易适用于进一步降温析出的步骤，一般降到室温即可得到合适的析出条件，在室温下得到所需产品，有利于工业放大上的操作。在常温下形成的一定浓度的溶液，通过本发明方法也是可以的，但是比起高温的方法没有优势。
本发明提供糠酸莫米松一水合物的制备方法最大优势是无水糠酸莫米松和有机水溶剂比例较低，选用了合适的DMF、DMSO、THF三种有机溶剂，这三种特定溶剂能够适应于特定糠酸莫米松一水合物结晶的制备。这三种都是常规的极性有机溶剂，克服了文献CN1059911A中的缺陷，主要的原因是糠酸莫米松在DMF、DMSO、THF中的溶解度远远大于在乙醇和3-丙醇(CN1059911A实施例中提到的两种溶剂)中的溶解度，主要溶解度实验数据对比如下：
无水糠酸莫米松在不同有机溶剂中的溶解度实验数据表
附图说明：
图1是实施例1制得的糠酸莫米松一水合物结晶的X射线粉末衍射谱图
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。了解结晶知识的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
将1g糠酸莫米松用8mL的DMF在55℃全溶后，加入35mL的水，然后以0.1℃/min的速度降至室温(25℃)；析出糠酸莫米松水合物结晶0.93g。经过卡尔费休法测试，水分含量为3.32％
并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.8、11.5、12.8、14.1、15.1、15.6、16.6、17.5、18.6、20.1、21.9、23.2，如图1所示。
实施例2
将1g糠酸莫米松用8mL的THF在45℃全溶后，加入20mL的水，然后在60℃蒸发3h；析出糠酸莫米松水合物结晶0.92g。经过卡尔费休法测试，水分含量为3.41％
实施例3
将1g糠酸莫米松加入10mL的DMSO中，加热至回流，溶清，缓慢加入15mL的水，然后以0.1℃/min的速度降至室温(25℃)；析出糠酸莫米松水合物结晶0.91g。经过卡尔费休法测试，水分含量为3.30％
实施例4
将1g糠酸莫米松用3mL的DMF+3mL的THF溶解，加热至回流，溶清后加入10mL的水，然后在85℃蒸发3h；析出糠酸莫米松水合物结晶0.85g。经过卡尔费休法测试，水分含量为3.36％
实施例5、
将1g糠酸莫米松用2mLDMSO+2mL四氢呋喃+3ml的DMF溶解，加热至回流，溶清后加入6mL的水，然后以0.1℃/min的速度降至室温(25℃)；析出糠酸莫米松水合物结晶0.82g。
经过卡尔费休法测试，水分含量为3.39％。
Claims (9)
1.一种糠酸莫米松一水合物的制备方法，其特征在于过程如下：
a)形成糠酸莫米松的水与有机溶剂混合的有机水溶液；所述的有机溶剂选自DMF、DMSO、THF中的一种或者多种；
b)将a)中所说的溶液，通过常规的结晶方法析出结晶；所述的常规的结晶方法包括冷却法和蒸发溶剂法。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的步骤a)的有机溶剂优选DMF、THF中的一种或者两种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的步骤a)的有机溶剂最优选DMF。
4.如权利要求1至3中任一所述的制备方法，其特征是所述的步骤b)中结晶方法优选冷却。
5.如权利要求1至3中任一所述的制备方法，其特征是所述的步骤a)的有机水溶液中，水与糠酸莫米松重量比重为：1-50倍。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述水与糠酸莫米松重量比重优选为：5-20倍。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所述水与糠酸莫米松重量比重最优选为：5-6倍。
8.如权利要求1至3中任一所述的制备方法，其特征是所述步骤a)中的糠酸莫米松的水与有机溶剂混合的有机水溶液，在溶解糠酸莫米松时加热溶剂。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是加热溶剂的温度优选在40℃以上，所述的特定有机溶剂的沸点以下。
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