CN102079767B - 卤甲松单水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
卤甲松单水合物的制备方法，过程如下：a)形成卤甲松的水与有机溶剂混合的有机水溶液；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、THF中的一种或者多种；b)将a)中所说的溶液，通过常规的结晶方法析出结晶；所述的常规的结晶方法包括冷却法和蒸发溶剂法。
Description
发明领域：
本发明涉及一种甾体药物结晶技术，特别涉及卤甲松单水合物的一种制备方法。
背景技术：
卤甲松单水合物(Halometasone Monohydrate)其化学结构式如下所示：
卤甲松是局部用肾上腺皮质激素类药物，有显著且快速的抗炎、抗过敏、抗瘙痒、抗渗出及抗增生的作用。适用于湿疹性皮肤病及各类轻度湿疹性和亚急性皮炎。
卤甲松药用主要是外用膏剂，代表产品是诺华公司的适确得产品，每克皮肤膏含卤米松单水合物0.5mg。还有其复方产品“新适确得”，每克乳膏中含卤米松单水化合物0.5毫克，三氯生10毫克。这些产品已经在中国、德国、澳大利亚、瑞士、南非等多个国家上市多年，在临床上有重要的应用。
然而关于卤甲松单水合物的制备方法没有文献报道，仅有文献US3652554对无水卤甲松的合成做了报道。
药物多晶型结晶工艺的原理非常复杂而微妙，影响因素很多。由Harry G.Brittain主编的药物多晶型专著《Polymorphism in pharmaceutical solids》(第一版)P193第二段提到：一些特定的溶剂对特定结晶晶型的晶面进行选择性吸附，阻止了其它的晶面生长。也就是说：特定的溶剂中一般得到特定晶型的药物结晶。作者还指出影响药物晶型的因素有很多：a)溶剂，组成或极性；b)溶液浓度或过饱和度；c)温度，包括冷却速率和冷却曲线；d)添加剂；e)晶种；f)PH，特别是两性物质的结晶；g)搅拌。总之，药物特定晶型的结晶是很复杂的一个过程。
发明内容：
目前亟待开发出一种卤甲松单水合物的制备方法；我们在进行卤甲松单水合物的制备方法研究中，考察了卤甲松在众多溶剂的结晶情况，通过各个条件的优化选择，发现了一种简单易行的卤甲松单水合物的结晶方法。该方法具有操作简单，使用了常规有机溶剂，易于工业化的优点。我们发明的卤甲松单水合物的结晶方法，填补了目前没有合适的卤甲松单水合物的结晶方法这个空白。
本发明提供了一种卤甲松单水合物的制备方法，过程如下：
a)形成卤甲松的水与有机溶剂混合的有机水溶液；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、THF中的一种或者多种。
b)将a)中所说的溶液，通过常规的结晶方法析出结晶；所述的常规的结晶方法包括冷却法和蒸发溶剂法。
本发明提供了一种卤甲松单水合物的制备方法，所述的步骤a)的有机溶剂优选乙醇、丙酮、THF中的一种或者多种；最优选乙醇。所述的步骤b)中结晶方法优选冷却法。
本发明提供了一种卤甲松单水合物的制备方法，所述的步骤a)的有机水溶液中，水与卤甲松重量比重为：0.5-10倍；优选：1-6倍；最有选2-3倍。
本发明提供了一种卤甲松单水合物的制备方法，所述的步骤a)的卤甲松的水与有机溶剂混合的有机水溶液可以通过多种方法得到，可以使用任何形态的卤甲松晶型原料；使卤甲松起始原料在水和所说的合适比例有机溶剂中完全溶解，该过程可以先用纯的有机溶剂溶解原料，再加入适量的水；也可以直接使用含有水的有机溶剂。为了便于制备，一般使用合适比例的有机溶剂溶解，再加入水的方法。一般需要通过加热加快溶解，加热的温度不超过特定有机溶剂的沸点，比如使用THF，温度不超过66℃；也就是说，本发明的卤甲松单水合物的制备方法，所述的步骤a)的卤甲松的水与有机溶剂混合的有机水溶液，配制高温温度优选40℃以上，所述的特定有机溶剂甲醇、乙醇、丙酮、THF的沸点以下。
本发明提供了一种卤甲松单水合物的制备方法，所述的步骤a)的卤甲松的水与有机溶剂混合的有机水溶液的浓度，最好的是，形成高温下饱和的卤甲松、水和有机溶剂的溶液，这样在工业化上有利于节约溶剂的使用。实际操作中，一般都是形成高温下接近饱和的卤甲松、水和有机溶剂的溶液；此外，高温溶液有利于方便地进一步浓缩蒸除水和溶剂来控制达到合适浓度的溶液。此外，高温溶液容易适用于进一步降温析出的步骤，一般降到室温即可得到 合适的析出条件，在室温下得到所需产品，有利于工业放大上的操作。在常温下形成的一定浓度的溶液，通过本发明方法也是可以的，但是比起高温的方法没有优势。
说明：本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪；单晶衍射仪器名称是Rigaku R-Axis Rapid IP单晶面探仪，均有日本理学公司产品。
附图说明：
图1是实施例1制得的卤甲松单水合物结晶的X射线粉末衍射谱图
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。了解结晶知识的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
将1g卤甲松用12mL的甲醇在50℃全溶后，加入2mL的水，保持溶液澄清状态，搅拌条件下以0.1℃/min的速度降至室温(25℃)；析出卤甲松水合物结晶0.88g。
干燥后卡尔费休滴定法测得水分含量3.8％，TG-DTA法测得失水比重3.9％。
并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.8、13.7、15.7、17.7、19.0、22.4、24.8、25.8、26.7、34.0，如图1所示。
实施例2
将1g卤甲松用10mL的THF在45℃全溶后，加入5mL的水，保持溶液澄清状态，然后在60℃蒸发3h；析出卤甲松水合物结晶0.86g。
干燥后卡尔费休滴定法测得水分含量3.8％，TG-DTA法测得失水比重3.9％。
实施例3
将1g卤甲松加入6mL的丙酮中，加热至回流，溶清，缓慢加入3mL的水，然后以0.1℃/min的速度降至室温(25℃)；析出卤甲松水合物结晶0.91g。
干燥后卡尔费休滴定法测得水分含量3.8％，TG-DTA法测得失水比重3.9％。
实施例4
将1g卤甲松用5mL的乙醇+5mL的THF溶解，加热至回流，溶清后缓慢滴加入1mL的水，然后在85℃蒸发2h；；析出卤甲松水合物结晶0.78g。
干燥后卡尔费休滴定法测得水分含量3.8％，TG-DTA法测得失水比重3.9％。
实施例5
将1g卤甲松用10mL的乙醇在75℃全溶后，加入3mL的水，保持溶液澄清状态，搅拌条件下以0.1℃/min的速度降至室温(25℃)；析出卤甲松水合物结晶0.85g。
干燥后卡尔费休滴定法测得水分含量3.8％，TG-DTA法测得失水比重3.9％。
Claims (5)
1.一种卤甲松单水合物的制备方法，其特征是:
将1g卤甲松用12mL的甲醇在50℃全溶后，加入2mL的水，保持溶液澄清状态，搅拌条件下以0.1℃/min的速度降至室温25℃，析出卤甲松水合物结晶0.88g，干燥后卡尔费休滴定法测得水分含量3.8%，TG-DTA法测得失水比重3.9%，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置如说明书附图1所示。
2.一种卤甲松单水合物的制备方法，其特征是:
将1g卤甲松用10mL的THF在45℃全溶后，加入5mL的水，保持溶液澄清状态，然后在60℃蒸发3h，析出卤甲松水合物结晶0.86g，干燥后卡尔费休滴定法测得水分含量3.8%，TG-DTA法测得失水比重3.9%。
3.一种卤甲松单水合物的制备方法，其特征是:
将1g卤甲松加入6mL的丙酮中，加热至回流，溶清，缓慢加入3mL的水，然后以0.1℃/min的速度降至室温25℃，析出卤甲松水合物结晶0.91g，干燥后卡尔费休滴定法测得水分含量3.8%，TG-DTA法测得失水比重3.9%。
4.一种卤甲松单水合物的制备方法，其特征是:
将1g卤甲松用5mL的乙醇+5mL的THF溶解，加热至回流，溶清后缓慢滴加入1mL的水，然后在85℃蒸发2h，析出卤甲松水合物结晶0.78g，干燥后卡尔费休滴定法测得水分含量3.8%，TG-DTA法测得失水比重3.9%。
5.一种卤甲松单水合物的制备方法，其特征是:
将1g卤甲松用10mL的乙醇在75℃全溶后，加入3mL的水，保持溶液澄清状态，搅拌条件下以0.1℃/min的速度降至室温25℃，析出卤甲松水合物结晶0.85g，干燥后卡尔费休滴定法测得水分含量3.8%，TG-DTA法测得失水比重3.9%。
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