CN104370987B - 一种卤米松的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卤米松的精制方法，该方法包括以下步骤：将卤米松溶解在甲醇中，然后加入纯化水，搅拌析晶，过滤，干燥得卤米松精制品Ⅰ；将所述卤米松精制品Ⅰ溶解在乙酸乙酯中，然后加入正庚烷，搅拌冷却析晶，过滤，正庚烷洗涤，干燥即得。本发明虽经过两次精制，但所得的产品纯度高(单个未知杂质含量≤0.1％)，生产制备出来的卤米松符合国内和国际原料药质量标准。
Description
技术领域
本发明涉及一种卤米松精制的方法。
背景技术
卤米松
卤米松作为外用肾上腺皮质激素类有反应的皮肤疾病，具有快速的抗炎、抗过敏、止痒、抗渗出及抗增生作用，活性强作用快。
在合成卤米松的过程中，不可避免会产生各种杂质，很难去除。
专利文献US3652554报道了卤米松的合成及精制方法，其采用氟米松乙酯氯代生成二氯氟米松乙酯，二氯氟米松乙酯经过吡啶脱氯生成一氯氟米松乙酯，然后一氯氟米松乙酯经碳酸氢钠水溶液水解生成卤米松粗品，经过硅胶柱层析，流动相为比例95/5的甲苯和乙酸乙酯混合溶剂，然后蒸发干，残留物用乙酸乙酯重结晶，以此得到卤米松精制品。经实验，此方法精制收率低，且操作繁琐。
研究新的卤米松精制方法，去除杂质，非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便，提高收率的精制卤米松方法。
一种卤米松的精制方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将卤米松溶解在甲醇中，然后加入纯化水，搅拌析晶，过滤，干燥得卤米松精制品Ⅰ；
(2)将所述卤米松精制品Ⅰ溶解在乙酸乙酯中，溶解温度为30℃-60℃，然后加入正庚烷，搅拌冷却析晶，过滤，正庚烷洗涤，干燥即得。
步骤(1)中甲醇用量为：每克卤米松粗品甲醇用量优选为4-12ml，进一步优选6ml。
步骤(1)中纯化水用量为：每克卤米松粗品纯化水用量优选为0.5-2倍甲醇的用量。进一步优先0.5倍量，即3ml。
步骤(1)中所述析晶温度为10℃-30℃，析晶时间1-5h，析晶温度优选为10-20℃，析晶时间优选1-2h。
步骤(2)中所述乙酸乙酯的用量为：每克卤米松精制品Ⅰ乙酸乙酯用量为8-16ml，优选12ml，溶解温度为40℃。
步骤(2)中所述正庚烷用量优选为：每克卤米松精制品Ⅰ正庚烷用量为16-32ml。进一步优选所述正庚烷用量为乙酸乙酯的2倍量。
步骤(2)中所述析晶温度为10℃-30℃，析晶时间1-5h，析晶温度优选为10℃-20℃，析晶时间优选1-2h。
经HPLC检测，此方法得到的卤米松的纯度超过文献要求，单个未知杂质含量≤0.1％，已知杂质均符合国内国际限量要求。
本发明方法简单易行，所制得的产品纯度符合要求，收率高，成本低。
附图说明
图1是卤米松粗品的液相色谱图，其中相对保留时间2.20为杂质B，相对保留时间1.21为杂质A；
图2是实施例1的卤米松精制品I的液相色谱图，其中相对保留时间2.20为杂质B，相对保留时间1.21为杂质A；
图3是实施例11的卤米松精制品I的液相色谱图，基本无杂质A和B的峰。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
以下实例中卤米松和含量测定均采用HPLC分析，具体色谱条件如下：
仪器：Agilent高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18柱(4.6×250mm 5μm)
柱温：25℃， 流速：1.5ml/min 检测波长：245nm
流动相：梯度洗脱表见下表
| 时间 | 乙腈 | 0.1％冰乙酸 |
| 0 | 35 | 65 |
| 22 | 35 | 65 |
| 45 | 70 | 30 |
| 50 | 70 | 30 |
| 50 | 35 | 65 |
| 56 | 35 | 65 |
通过大量实验，我们发现甲醇/水系统精制能很好的去除杂质B(相对保留时间2.20)以外的杂质，但对杂质B去除效果较差，而乙酸乙酯/正庚烷系统精制能有效去除杂质B，但对杂质A(相对保留时间1.21)去除效果较差。将两种方法合并使用后，产品中单个未知杂质含量≤0.1％，已知杂质均符合国内国际限量要求。杂质A和杂质B请见色谱图图1和图2中的标注。
以下实施例中卤米松粗品均按专利文献US3652554所述方法制备。实施例1-10为实施本发明步骤(1)后的精制效果，实施例11-18为实施本发明步骤(2)后的效果。
实施例1：卤米松精制
取5.0g卤米松粗品加入到500ml反应瓶中，往里加入20ml甲醇，搅拌使其溶解，待溶解后，往里加入40ml纯化水，立即有白色固体析出，继续搅拌析晶2h，过滤，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.7g，即卤米松精制品Ⅰ，收率94.0％。
实施例2：卤米松精制
取5.0g卤米松粗品加入到500ml反应瓶中，往里加入30ml甲醇，搅拌使其溶解，待溶解后，往里加入40ml纯化水，立即有白色固体析出，继续搅拌析晶2h，过滤，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.6g，即卤米松精制品Ⅰ，收率92.0％。
实施例3：卤米松精制
取5.0g卤米松粗品加入到500ml反应瓶中，往里加入40ml甲醇，搅拌使其溶解，待溶解后，往里加入40ml纯化水，立即有白色固体析出，继续搅拌析晶2h，过滤，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.6g，即卤米松精制品Ⅰ，收率92.0％。
实施例4：卤米松精制
取5.0g卤米松粗品加入到500ml反应瓶中，往里加入50ml甲醇，搅拌使其溶解，待溶解后，往里加入40ml纯化水，立即有白色固体析出，继续搅拌析晶2h，过滤，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.6g，即卤米松精制品Ⅰ，收率92.0％。
实施例5：卤米松精制
取5.0g卤米松粗品加入到500ml反应瓶中，往里加入60ml甲醇，搅拌使其溶解，待溶解后，往里加入40ml纯化水，立即有白色固体析出，继续搅拌析晶2h，过滤，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.5g，即卤米松精制品Ⅰ，收率90.0％。
实施例6：卤米松精制
取5.0g卤米松粗品加入到500ml反应瓶中，往里加入30ml甲醇，搅拌使其溶解，待溶解后，往里加入60ml纯化水，立即有白色固体析出，继续搅拌析晶2h，过滤，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.7g，即卤米松精制品Ⅰ，收率94.0％。
实施例7：卤米松精制
取5.0g卤米松粗品加入到500ml反应瓶中，往里加入30ml甲醇，搅拌使其溶解，待溶解后，往里加入30ml纯化水，立即有白色固体析出，继续搅拌析晶2h，过滤，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.6g，即卤米松精制品Ⅰ，收率92.0％。
实施例8：卤米松精制
取5.0g卤米松粗品加入到500ml反应瓶中，往里加入30ml甲醇，搅拌使其溶解，待溶解后，往里加入15ml纯化水，立即有白色固体析出，继续搅拌析晶2h，过滤，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.6g，即卤米松精制品Ⅰ，收率92.0％。
实施例9：卤米松精制
取5.0g卤米松粗品加入到500ml反应瓶中，往里加入30ml甲醇，搅拌使其溶解，待溶解后，往里加入15ml纯化水，立即有白色固体析出，继续搅拌析晶3h，过滤，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.6g，即卤米松精制品Ⅰ，收率92.0％。
实施例10：卤米松精制
取5.0g卤米松粗品加入到500ml反应瓶中，往里加入30ml甲醇，搅拌使其溶解，待溶解后，往里加入15ml纯化水，立即有白色固体析出，继续搅拌析晶5h，过滤，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.6g，即卤米松精制品Ⅰ，收率92.0％。
下面是上述10个实施例所得即卤米松精制品Ⅰ的比较
实施例11：卤米松的精制品I的进一步精制
取5.0g卤米松精制品Ⅰ加入到500ml反应瓶中，往里加入40ml乙酸乙酯，搅拌加热到60℃使其溶解，待溶解后，缓慢降温，在降温过程中，有白色固体析出，待温度至25℃，往里加入80ml正庚烷，继续搅拌析晶2h，过滤，用正庚烷10g/次洗涤三次，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.6g，收率92.0％。
实施例12：卤米松的精制品I的进一步精制
取5.0g卤米松精制品Ⅰ加入到500ml反应瓶中，往里加入50ml乙酸乙酯，搅拌加热到60℃使其溶解，待溶解后，缓慢降温，在降温过程中，有白色固体析出，待温度至25℃，往里加入100ml正庚烷，继续搅拌析晶2h，过滤，用正庚烷10g/次洗涤三次，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.5g，收率90.0％。
实施例13：卤米松的精制品I的进一步精制
取5.0g卤米松精制品Ⅰ加入到500ml反应瓶中，往里加入60ml乙酸乙酯，搅拌加热到60℃使其溶解，待溶解后，缓慢降温，未出现白色固体析出，待温度至25℃，往里加入120ml正庚烷，继续搅拌析晶2h，过滤，用正庚烷10g/次洗涤三次，45℃真空干燥12h，得白色固体粉末4.5g，收率90.0％。
实施例14：卤米松的精制品I的进一步精制
取5.0g卤米松精制品Ⅰ加入到500ml反应瓶中，往里加入80ml乙酸乙酯，搅拌加热到40℃使其溶解，待温度至25℃，往里加入160ml正庚烷，继续搅拌析晶2h，过滤，用正庚烷10g/次洗涤三次，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.4g，收率88.0％。
实施例15：卤米松的精制品I的进一步精制
取5.0g卤米松精制品Ⅰ加入到500ml反应瓶中，往里加入60ml乙酸乙酯，搅拌加热到40℃使其溶解，待温度至25℃，往里加入120ml正庚烷，继续搅拌析晶2h，过滤，用正庚烷10g/次洗涤三次，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.5g，收率90.0％。
实施例16：卤米松的精制品I的进一步精制
取5.0g卤米松精制品Ⅰ加入到500ml反应瓶中，往里加入60ml乙酸乙酯，搅拌加热到40℃使其溶解，待溶解后，缓慢降温，待温度至25℃，往里加入180ml正庚烷，继续搅拌析晶2h，过滤，用正庚烷10g/次洗涤三次，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.7g，收率94.0％。
实施例17：卤米松的精制品I的进一步精制
取5.0g卤米松精制品Ⅰ加入到500ml反应瓶中，往里加入80ml乙酸乙酯，搅拌加热到30℃使其溶解，待溶解后，缓慢降温，待温度至15℃，往里加入160ml正庚烷，继续搅拌析晶2h，过滤，用正庚烷10g/次洗涤三次，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.5g，收率90.0％。
实施例18：卤米松的精制品I的进一步精制
取5.0g卤米松精制品Ⅰ加入到500ml反应瓶中，往里加入80ml乙酸乙酯，搅拌加热到30℃使其溶解，往里加入160ml正庚烷，继续搅拌析晶2h，过滤，用正庚烷10g/次洗涤三次，45℃真空干燥12h，得类白色固体粉末4.4g，收率88.0％。
以下是用本发明实施例11-18所得产品的比较。
Claims (8)
1.一种卤米松的精制方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）将卤米松溶解在甲醇中，然后加入纯化水，搅拌析晶，过滤，干燥得卤米松精制品Ⅰ；
（2）将所述卤米松精制品Ⅰ溶解在乙酸乙酯中，溶解温度为30℃-60℃，然后加入正庚烷，搅拌冷却析晶，过滤，正庚烷洗涤，干燥即得。
2.根据权利要求1所述卤米松的精制方法，其特征是，步骤（1）中甲醇用量为：每克卤米松粗品甲醇用量为4-12ml。
3.根据权利要求1所述卤米松的精制方法，其特征是，步骤（1）中纯化水用量为：每克卤米松粗品纯化水用量为0.5-2倍甲醇的用量。
4.根据权利要求1所述卤米松的精制方法，其特征是，步骤（1）中所述析晶温度为10℃-30℃，析晶时间1-5h。
5.根据权利要求1-4之一所述卤米松的精制方法，其特征是，步骤（2）中所述乙酸乙酯的用量为：每克卤米松精制品Ⅰ乙酸乙酯用量为8-16ml，溶解温度为40℃。
6.根据权利要求1-4之一所述卤米松的精制方法，其特征是，步骤（2）中所述正庚烷用量为：每克卤米松精制品Ⅰ正庚烷用量为16-32ml。
7.根据权利要求1-4之一所述卤米松的精制方法，其特征是，步骤（2）中所述正庚烷用量为乙酸乙酯的2倍量。
8.根据权利要求1-4之一所述卤米松的精制方法，其特征是，步骤（2）中所述析晶温度为10℃-30℃，析晶时间1-5h。
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