CH534144A - Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 2-Stellung durch Chlorsubstituierter Steroide der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1
worin R1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder lieterocy- clischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.'B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Tfifluor- essigsäure, der Capronsäuren, wie 0-Trimethyl-propion- säure oder Diäthylessigsäure, der önanth-, Capryl-, Pe 1 argon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.
der Ölsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentanund -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, {Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-oarbonsäure, 5-tert.
-Butyltfuran-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2- carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von 'Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können.
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthyl alkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennieren- hemmenden Wirkung insbesondere eine anti-infiamma- torische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B; an der Ratte, im Fremdkörpergranulon-Test zeigt, Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Anal oge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als 'Futterzusatzmittel verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
in der R1 und Y die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, die 11-Hydroxygruppe zur 11 -Oxogruppe dehydriert. Wenn erwünscht, können in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxygruppen verestert oder eine 21 Hydroxygruppe veräthert oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt werden.
Die verfahrensgemässe Dehydrierung der 11-Hy- droxygruppe kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, man oxydiert vorzugsweise mit Verbindungen des sechswertigen Chroms, z.B. mit Chrom säure- Schwefelsäure oder mit Chromtrioxyd-Pyridin.
Zur Herstellung von Estern kann man die Verbindungen der Formel I, in welchen mindestens eine freie Hydroxygruppe in 17- oder 21-Stellung vorhanden ist, in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktionellen Carbonsäurederivaten behandeln, vorzugsweise mit solchen der oben genannten Säuren, wie iB. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base wie Pyridin. So kann man in an sich bekannter Weise selektiv die 21-Hydroxygruppe in 171a,21- -Dihydroxy-Verbindungen verestem. Auch eine Hydroxygruppe in 170s-Stellung kann nach an sich bekannten Methoden selektiv verestert werden.
Die Verätherung einer 21Hydroxygruppe erfolgt vorzugsweise mit reaktiven Derivaten der gewünschten Alkohole. Beispielsweise erhält man mit Dihydropyran in einem an der Reaktion sich nicht beteiligenden Lö sungsmittei wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Chloroform in Gegenwart von Phosphoroxychlorid die 21 -Tetrahydropyranyläther.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formeln II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, verwendet werden. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.
als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des esmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
3,3 g Chromtrioxyd werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei 5-100 in 36 mi mit Eiswasser vorgekühltes reines, trockenes Pyridin portionenweise eingetragen. Anschliessend lässt man eine Auflösung von 2,79 g A1,4α-9α-Difluor-2-chlor-16α-methyl-11ss,17α-di hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 28 mi reinem. trockenem Pyridin innerhalb von 30 Minuten bei 5-109 zutropfen. (Dierdunkelbraune, trübe Reaktionslösung wird noch 20 Stunden bei Raumtemperatur in Stick stoffatmosphäre gerührt und dann in ein Gemisch von 300 ml Eiswasser und 150 ml konzentrierter (gesättigter) wässeriger Natriumbisulfitlösung eingerührt.
Man rührt noch eine Stunde und extrahiert das grüne Reaktions- gemisch fünfmal mit 300 ml Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander mehrmals mit normaler Schwefelsäure, Wasser, normaler, eisgekühlter Sodalösung u.
nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert u.
im Vakuum vollständig eingedampft. Zur Reinigung filtriert man den leicht grüngelblichen, teilweise kristallinen Eindampfrückstand (2,69 g), gelöst in Toluol-Essigester 90:10 durch 120 g Silicagel (Säulendurchmesser 3 cm).
Nach Abtrennung eines Vorlaufes wird die Mittelfrak- tion eingedampft und der Rückstand aus Toluol umge löst. Man erhält 0,9 g #1,4-6α,9α-Difluor-2-chlor-16α- -methyl- 17a-hydroxy -21-acetoxy-3,11,20-trioxo-pregna- dien vom F. (228 ) 229-2300; [α]D = +940 (c = 0,8So in Dioxan) und #max fFeinsprit) 246 m, (# = 16000). Aus den Mutterlaugen gewinnt man nach Konzentrieren weitere Mengen desselben Produkts.
Beispiel 2
3,6 g Chromtrioxyd werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei 5-10 in 39 ml mit Eiswasser vorgekühltes trockenes, reines Pyridin eingetragen. Anschliessend lässt man eine Auflösung von 3,0 g #1,4-6α,9α-Di- fluor - 2 -chlor- -methyl-11!P, 17rx-dhydrxy-21 -trime- thylacetoxy-3,20dioxo-pregnadien in 30 ml trockenem reinem Pyridin innerhalb von 5 - 10 Minuten bei 5-10 zutropfen. Die dunkelbraune, trübe Reaktionslö Sung wird anschliessend noch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2 1 Wasser ausgetragen.
Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Zur Reinigung filtriert man den leicht grünlichen, teilweise kristallinen Eindampfrückstand (2,98 g), gelöst in Toluol-Eissigester 95 : 5 durch 120 g Silicagel. Die Mittelfraktion wird eingedampft und aus Essigester umkristallisiert. Man gewinnt 1,25 g Al 4-6a,9a - I)ifluor-2-chlor-16aWmethyl- -17a-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-3,11,20-trioxo-pregna- dien, das bei (2220) 224-225 schmilzt; [i:j30 = + 900 (c = 1,2% in Dioxan). Aus den Mutterlaugen gewinnt man nach weiterem Konzentrieren zusätzliche Mengen der Verbindung.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung durch Chlor-substftuierte Steroiden der Pregnanreihe der Formel I
EMI2.1
worin R1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatoiii oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der R1 und Y die in Formel (1) angegebene Bedeutung haben, die 11 -Hydroxygruppe zur 11 -Oxogruppe dehydriert.
UN1BRANSPRÜC1E
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung der 11-Hydroxy-
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des esmotischen Druckes oder Puffer.Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.Beispiel I 3,3 g Chromtrioxyd werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei 5-100 in 36 mi mit Eiswasser vorgekühltes reines, trockenes Pyridin portionenweise eingetragen. Anschliessend lässt man eine Auflösung von 2,79 g A1,4α-9α-Difluor-2-chlor-16α-methyl-11ss,17α-di hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 28 mi reinem. trockenem Pyridin innerhalb von 30 Minuten bei 5-109 zutropfen. (Dierdunkelbraune, trübe Reaktionslösung wird noch 20 Stunden bei Raumtemperatur in Stick stoffatmosphäre gerührt und dann in ein Gemisch von 300 ml Eiswasser und 150 ml konzentrierter (gesättigter) wässeriger Natriumbisulfitlösung eingerührt.Man rührt noch eine Stunde und extrahiert das grüne Reaktions- gemisch fünfmal mit 300 ml Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander mehrmals mit normaler Schwefelsäure, Wasser, normaler, eisgekühlter Sodalösung u.nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert u.im Vakuum vollständig eingedampft. Zur Reinigung filtriert man den leicht grüngelblichen, teilweise kristallinen Eindampfrückstand (2,69 g), gelöst in Toluol-Essigester 90:10 durch 120 g Silicagel (Säulendurchmesser 3 cm).Nach Abtrennung eines Vorlaufes wird die Mittelfrak- tion eingedampft und der Rückstand aus Toluol umge löst. Man erhält 0,9 g #1,4-6α,9α-Difluor-2-chlor-16α- -methyl- 17a-hydroxy -21-acetoxy-3,11,20-trioxo-pregna- dien vom F. (228 ) 229-2300; [α]D = +940 (c = 0,8So in Dioxan) und #max fFeinsprit) 246 m, (# = 16000). Aus den Mutterlaugen gewinnt man nach Konzentrieren weitere Mengen desselben Produkts.Beispiel 2 3,6 g Chromtrioxyd werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei 5-10 in 39 ml mit Eiswasser vorgekühltes trockenes, reines Pyridin eingetragen. Anschliessend lässt man eine Auflösung von 3,0 g #1,4-6α,9α-Di- fluor - 2 -chlor- -methyl-11!P, 17rx-dhydrxy-21 -trime- thylacetoxy-3,20dioxo-pregnadien in 30 ml trockenem reinem Pyridin innerhalb von 5 - 10 Minuten bei 5-10 zutropfen. Die dunkelbraune, trübe Reaktionslö Sung wird anschliessend noch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2 1 Wasser ausgetragen.Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Zur Reinigung filtriert man den leicht grünlichen, teilweise kristallinen Eindampfrückstand (2,98 g), gelöst in Toluol-Eissigester 95 : 5 durch 120 g Silicagel. Die Mittelfraktion wird eingedampft und aus Essigester umkristallisiert. Man gewinnt 1,25 g Al 4-6a,9a - I)ifluor-2-chlor-16aWmethyl- -17a-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-3,11,20-trioxo-pregna- dien, das bei (2220) 224-225 schmilzt; [i:j30 = + 900 (c = 1,2% in Dioxan). Aus den Mutterlaugen gewinnt man nach weiterem Konzentrieren zusätzliche Mengen der Verbindung.PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung durch Chlor-substftuierte Steroiden der Pregnanreihe der Formel I EMI2.1 worin R1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatoiii oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.2 in der R1 und Y die in Formel (1) angegebene Bedeutung haben, die 11 -Hydroxygruppe zur 11 -Oxogruppe dehydriert.UN1BRANSPRÜC1E 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung der 11-Hydroxy-gruppe zur il-Oxogruppe mittels Verbindungen des sechswertigen Chroms ausführt.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung der 11-Hy- droxygruppe zur 11-Oxogruppe mittels Chromtrioxid Pyridin ausführt.3. Verfahren nach Patentanspruch 1, oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2-Chior-pregnadienen geschützte Hydroxygruppen in Freiheit setzt.4. Verfahren nach Patentanspruch I, oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2-Chlor-pregnadienen freie Hydroxygrup pen verestert.PATENTANS1ERUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 2-Chlor-pregnadiene mit einer freien Hydroxygruppe in 21 -Stellung zur Herstellung von Äthern derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man sie veräthert.
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