<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung eines neuen Dexamethason-Esters
EMI1.1
- Trimethylacetats- 3, 20-dions.
Der neue Ester zeichnet sich durch eine gegenüber andern Estern besonders günstige, protrahierte Wirkung aus und ist deshalb auch für die topicale Anwendungsform des antiinflammatorisch stark wirksamen Dexamethasons hervorragend geeignet.
Es sind bereits früher Trimethylacetate von Steroiden hergestellt worden, so z. B. die Trimethylacetate von Testosteron, oder auch diejenigen von Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon. Die Herstellung dieser Ester erfolgte durch einfache Umsetzung der freien Hydroxyverbindung mit einem Trimethylessigsäurehalogenid in Pyridin, gegebenenfalls unter Zugabe eines Verdünnungsmittels. Dabei wurde nach der Mischung der Reaktionskomponenten meist mehrere Stunden stehen gelassen, um eine vollständige Veresterung zu erreichen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass unter diesen bekannten Reaktionsbedingungen das Trimethylacetat des A-16a-Methyl-9a- fluor-pregnadien-118, 17a, 21-triol-3, 20-dionsnurin sehr schlechter Ausbeute gewonnen werden kann. Eine genaue Untersuchung des Reaktionsverlaufes zeigt nämlich, dass unmittelbar nach beendetem Zusammengeben der Reaktionskomponenten in Pyridin eine Probe der Reaktionslösung, auf Filtrierpapier abgetupft, nach den Methoden der Papierchromatographie mit Blautetrazolium und verdünnter Natronlauge entwickelt (R. Neher, Chromatographie von Sternen, Steroiden und verwandten Verbindungen, Amsterdam [1958], S. 57), keine Blaufärbung zeigt.
Erst 35 min nach dem Auftupfen entwickelt sich sukzessive eine Blaufärbung infolge allmählicher Verseifung des Trimethylacetats durch die Einwirkung des stark alkalischen Indikators. Im Vergleich dazu erhält man mit
EMI1.2
halb von 3 - 4 sec eine tiefe Blaufärbung. Eine Probe der Reaktionslösung, entnommen unmittelbar nach beendetem Zusammengeben der Reaktionskomponenten, zeigt im Dünnschicht-Chromatogramm (E.
Stahl, Chemiker-Zeitung 82 [1958], S. 323) auf Silicagel und Entwicklung im System Benzol/Essigester 8 : 2 mit 50'1oiger Schwefelsäure (15 min bei 900) als Indikator in Ultraviolett einen einheitlichen Flecken ; es lassen sich weder Ausgangsmaterial noch Nebenprodukte nachweisen. 5 h nach beendetem Zusammengeben der Reaktionskomponenten entnommen, zeigt hingegen eine Probe der Reaktionslösung im Dünnschicht-Chromatogramm bereits die Entstehung erheblicher Mengen von Nebenprodukten an. Nach einer Reaktionsdauer von 60 h lässt sich durch Kristallisation überhaupt kein Trimethylacetat des Dexamethasons mehr isolieren.
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man ein von Dexamethason-
EMI1.3
Reaktionsprodukt.thyl-9α-fluor-pregnadien-11ss,17α,21-triol-3,20-dion in Pyridin mit überschüssigem Trimethylessigsäurechlorid umsetzt und das überschüssige Acylierungsmittel zerstört, sobald kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist.
Man gibt vorteilhaft das #1,4-16α-Methyl-9α-fluor-pregnadien-11ss,17α,21-triol-3,20-dion langsam zu einer gekühlten Lösung von Trimethylessigsäurechlorid in Pyridin und zerstört unmittelbar nach been-
<Desc/Clms Page number 2>
deter Zugabe das überschüssige Säurechlorid durch Zugabe von Wasser. Dabei wird gleichzeitig der gebildete Ejter ausgefällt und so der Einwirkung des noch nicht zersetzten Säurechlorids entzogen. Es ist aber auch möglich, das Säurechlorid durch Zugabe eines primären Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Propanol zu zerstören und dann durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Essigester od. dgl. aufzuarbeiten.
Der verfahrensgemäss erhältliche Wirkstoff kann als Heilmittel z. B. in Form von Stoffmischungen verwendet werden, die den genannten Wirkstoff sowie einen festen oder flüssigen Arzneimittelträger enthalten. Die Stoffmischungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, z. B. unter Verwendung von für die parenterale, enterale oder topicale Applikation geeignetem pharmazeutischem, organischem oder anorganischem Trägermaterial. Es kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Chloesterin oder andere Arzneimittelträger.
Man bereitet insbesondere Präparate für die parenterale Verabreichung, vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate ; für die enterale Applikation werden sinngemäss ausserdem Tabletten oder Dragées, für die topicale Anwendung ausserdem Salben oder Creams hergestellt. Gegebenenfalls kann man die Präparate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, zusetzen. Sie können auch andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten. Ihre Herstellung erfolgt in bekannter Weise.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 0, 090 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydrocortison werden in 2 cm3 trockenem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 0,2 cm3 Trimethylessigsäurechlorid 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man giesst in Eiswasser und extrahiert mit einem Tetrahydrofuran-Chloroform-Gemisch (2 : 3). Der Extrakt wird zunächst mit verdünnter Salzsäure pyridinfrei gewaschen, dann mit Wasser, verdünnter Sodalösung und erneut mit Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird einmal mit Methylenchlorid ausgekocht und liefert 0,029 g 1-Dehydro-9 < x-fluor- -16ct-methyl-hydrocortison-21-trimethylacetat vom Schmelzpunkt 236-2370C.
Nach papierchromatographischer Analyse im System Formamid/Benzol und Formamid/Benzol-Chloroform enthält die umkri- stallisierte Substanz immer noch eine deutlich erkennbare, stärker polare Verunreinigung.
Beispiel 2 : 400 cm'reines, trockenes Pyridin werden unter Stickstoff auf 0 vorgekühlt ; dazu
EMI2.1
innerhalb von 20 min bei 0 Innentemperatur tropfenweise eingetragen. Die Reaktionslösung trübt sich dabei in zunehmendem Masse und Pyridin-Chlorhydrat kristallisiert aus.
Die Reaktionslösung wird sogleich nach beendetem Zusammengeben der Reaktionskomponenten unter Rühren auf ein Gemisch aus 2000 g fein zerstossenem, sauberen Eis und 2000 cm3 desto Wasser gegossen, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Man lässt das Eis unter Rühren innerhalb von 2 - 3 h auftauen und nutscht das Produkt ab. Das Kristallisat wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser kurze Zeit angerührt, jeweils wieder abgenutscht, schliesslich mit reichlich Wasser'neutral gewaschen und im Vakuum bei 70 - 800 getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 46,9 g #1,4-16α-Methyl-9α-fluor-pregnadien- llss, 17c 21-triol-3, 20-dion-21-trimethylacetat, entsprechend 96,6% der Theorie, bezogen auf den un-
EMI2.2
die Reaktionslösung 60 h unter Stickstoff stehen. Dann wird das Pyridin im Vakuum mittels eines rotierenden Dünnschichtverdampfers weitgehend abgedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der teilweise kri-
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
0, 4 ; System Formamid/Benzol : RF = 0, 1-0, 18 ; Elementaranalyse : C 65,5 und H 7, 71o.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Dexamethason-Esters, dadurch gekennzeichnet, dass man das #1,4-16α-Methyl-9α-fluor-pregnadien-11ss,17α,21-triol-3, 20-dion in Pyridin mit überschüssigem Trimethylessigsäurechlorid umsetzt und das überschüssige Acylierungsmittel zerstört, sobald kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist.