DE1807980B2 - Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene - Google Patents

Description

in welcher R₁ eine freie oder mit einer (C₁- bis C₅)-Carbonsäure oder einer Phosphor- oder Schwefel säure veresterte/oder mit einem (C₁- bis C₅)-Alkoho oder mit Tetrahydropyranol und/oder Tetrahydro furanol verätherte Hydroxygruppe, X ein Wasser stoff- oder Fluoratom und Y eine OH-Gruppe odei zusammen mit X eine 9,11-Doppelbindung oder eine 9/i,ll/i-Oxidogruppe bedeuten.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen R₁ sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, z. B. der (I) Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, odci Trimethylessigsäure oder Trifluoressigsäure, der Cyclopropan- oder -butan-, der Cyclopropylmethancarbonsäure, der Bernsteinsäure, oder der Furan-2-carbonsäure. Die veresterten Hydroxygruppen können aber auch solche sein, die sich von einer Phosphor- oder Schwefelsäure ableiten.

Als verätherte Hydroxygruppen sind z. B. Methoxy-. Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen oder «-Tetrahydropyranyloxy oder -furanyloxygruppen zu erwähnen.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als antiinnammatorische Mittel, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben ist das l^ll4-2-Chlor-6«,9<i - difluor -16a - methyl - 3,20 - dioxo -11 ß,\ T„ - dihydroxy -21 - acetoxy - pregnadien, das beispielsweise an der Ratte bei subcutaner Gabe in Dosen von 0,1 bis 1,0 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.

Aus den vorgenommenen Vergleichsversuchen geht hervor, daß 2-Chlor-Flumethason auf die Granulombildung nach oraler Gabe in Dosen von 0,01 mg/kg eine signifikante Hemmung hervorruft, wogegen die in 2-Stellung nicht chlorierte Verbindung, Flumethason, erst in Dosen von 0,04 mg/kg den gleichen Effekt bewirkt. Das 2-Chlor-Derivat ist also 4mal wirksamer als Flumethason.

In der Paramethasonreihe hat sich gezeigt, daß beim 2-Chlor-Paramethason-21-acetat, bei lokaler Verabreichung, eine signifikante Hemmung der Granuiombildung bei einer Dosis von 0,01 mg/kg hervorgerufen wird, wogegen zur Erzielung der gleichen Wirkung beim Paramethason 0,3 mg/kg nötig sind. In diesem Test erweist sich also das 2-Chlor-Derivat etwa 30mal wirksamer als die unsubstituierte Vergleichssubstanz. Diese Versuchsergebnisse beweisen, daß die ohnehin schon sehr guten antiinflammatorischen Eigenschaften (der Granulomtest dient der Bestimmung der antiinflammatorischen Wirkung) der bekannten 6-fluorierten Corticosteroide durch Chlorierung in 2-Stellung sich verstärken lassen.

Die Verbindungen der obigen Formel 1 können in an sich bekannter Weise gewonnen werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, daß man

(I)

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂R₁

15

in welcher R₁ eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R₂ die Gruppe

H H

oder <^ OH 0OCCH₃

X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet, oder
b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂R₁

35 (III)

40

in der R₁ die in Formel II angegebene Bedeutung haben, an die 9,11-Doppelbindung unterbromige Säure anlagert, aus dem erhaltenen Bromhydrin durch Behandlung mit einem basischen Mittel Bromwasserstoff abspaltet und, wenn erwünscht, in der erhaltenen 9/i,ll^-Oxidoverbindung die 9ß,\ 1/i-Oxidogruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff abgebenden Verbindung aufspaUet, oder c) in Verbindungen der allgemeinen Formel

(IV)

55

60

in der R₁, R₂ und X die in Formel H angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Dopoelbinduns in 1,2-Stellung einführt, oder

d) in Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂R₁

(V)

CH₃

in der Rj die in Formel Il angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise eine 11 (i- oder 11 «-Hydroxygruppe einführt und aus den erhaltenen Ujt- oder 1 !«-Hydroxyverbindungen gegebenenfalls unter Ausbildung einer 9,11-Doppelbindung Wasser abspaltet, eine vorhandene Acetoxygruppe R₂ in die Hydroxygruppe überführt, und, wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt, und/oder in erhaltenen Verbindungen eine freie 21-Hydroxygruppe mit einer (C_rbis C₅(-Carbonsäure oder einer Phosphor- oder Schwefelsäure bzw. einem reaktiven Derivat derselben verestert und/oder mit einem (C₁ bis C₅)-Alkohol bzw. einem reaktiven Derivat derselben, veräthert.

Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung gemäß Methode a) erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, die Chlorierung in Gegenwart einer Carbonsäure, wie z. B. Propionsäure, bei tiefer Temperatur im Dunkeln ausführen. Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen erfolgt durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase wie z. B. Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin.

Zur Anlagerung von unterbromiger Säure nach Methode b) verwendet man z. B. N-Brom-succinimid, vorzugsweise in Gegenwart von Perchlorsäure. Die Abspaltung von Bromwasserstoffsäure aus dem erhaltenen Bromhydrin zur 9ß,\ 1/f-Oxidoverbindung mit einem basischen Mittel kann vorteilhaft mit einem Alkalimetallacetat, ζ. B. Natriumacetat in einem aliphatischen Alkohol wie z. B. Methanol oder Äthanol durchgeführt werden. Die erhaltene 9/Ul/i-Oxidogruppe wird mit Fluorwasserstoff in an sich bekannter Weise aufgespalten. Man verwendet wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wäßrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwasserstoff abgeben wie z. B. die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base wie z. B. Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent 32 11758 beschrieben und beansprucht, wonach man Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.

Zur Einführung einer Doppelbindung in Verbindungen der Formel IV gemäß Methode c) bedient man sich bekannter chemischer oder mikrobiologischer Dehydrierungsmethoden. Von den erstgenannten sind z. B. die Dehydrierung mittels Selendioxyd bzw. selen ger Säure, vorzugsweise in einem tertiären alipha-

tischen Alkohol wie tert.-Butanol oder lert.-Amylalkohol oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in siedendem Benzol oder Dioxan zu nennen.

Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwendet man z. B. Kulturen von Mikroorganismen der Arten Corynebacterium si.nplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder daraus isolierte, vom Mycel abgetrennte Ensyme.

Die Einführung einer Hydroxylgruppe in 11 /(-Stellung gemäß Methode d) geschieht ebenfalls auf mikrobiologischem Weg. Man verwendet die in der Literatur beschriebenen Mikroorganismen, insbesondere solche der Gattung Curvularia z. B. Curvularia lunata oder Curvularii pallesceus.

Zur Einführung einer Πα-Hydroxygruppe verwendet man z. B. Mikroorganismen der Ordnung Mucorales, insbesondere der Familie Mucoraceae wie z. B. der Gattungen Rhizopus oder Cunninghamella, insbesondere Rhizopus nigricans oder solche der Gattung Aspergillus wie z. B. Aspergillus niger oder Aspergillus ochraceus.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IiI aus den entsprechenden in 9,11-Stellung gesättigten 11«- oder 11/i-Hydroxy verbindungen durch Wasserabspaltung verwendet man als dehydratisierendes Mittel z. B. Phosphoroxychlorid in Pyridin oder ein N-Halogenamid oder N-Halogenimid wie z. B. N-Brom-succinimid und Schwefeldioxid unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in Pyridin.

Die gegebenenfalls vorzunehmende Freisetzung von veresterten oder verätherten Hydroxygruppen kann z. B. mit den für diese an sich bekannte Reaktion, üblicherweise in Betracht kommenden Mitteln, z. B. mit alkalischen bzw. sauren Mitteln, erlangt werden.

Verfahrensgemäß wird, wenn erwünscht, die freie Hydroxygruppe in 21-Stellung verestert. Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktionellen Carbonsäurederivaten, vorzugsweise mit solchen der obengenannten Säuren, wie z. B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z. B. in einer tertiären Base wie Pyridin.

Verfahrensgemäß wird, wenn erwünscht, eine freie Hydroxygruppe in 21-Stellung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit reaktiven Derivaten der obengenannten Alkohole veräthert. Beispielsweise erhält man mit Dihydropyran in einem an der Reaktion sich nicht beteiligenden Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Chloroform in Gegenwart von Phosphoroxychlorid die 21-Tetrahydropyranyläther.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formeln 11 bis V sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei dem ein Ausgangsstoff unter den Reaklionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, weiche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe. die Tür die enterale, z. B. orale, parenteral oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser. Gelatine. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol. Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabietien, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen. Emulsionen. Salben oder Cromes vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierung-, Stabilisierungs-. Neiz- oder Emulgiermittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte Tür die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzinittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

30.0g I¹'⁴ - 6'( - Fluor - 16«; - methyl - 11₁..17., -dihydroxy - 21 - acetoxy - 3,20 - dioxo - pregnadien (I'aramethason-acetat) werden in 1500 ml Dioxan gelöst. Man kühlt bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans, gießt auf einmal 150 ml einer Lösung von 84 g Chlor in 1000 ml Propionsäure hinzu und läßt 2 Tage bei 0 bis 5^C im Dunkeln stehen. Die Reaktionslösung wird dann auf 15 I Wasser ausgetragen. Man extrahiert 4mal mit je 1 1 Methylenchlorid und wascht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 30 bis 35 Badtcmperatur vollständig eingedampft. Man erhält 48.2 g l⁴-6u-Fluor-1.2-dichlor -16a - methyl -11 //, 1 Iu - dihydroxy - 21 - acetoxy-3,20 - dioxo - prcgnen; [</]:- = +51" (c = 0,9% in Dioxan); X_max Feinspril 250 mix (> = 10 500). Das Dichlorid ist nicht stabil und zersetzt sich beim Stehenlassen bei Raumtemperatur.

Beispiel 2

Man löst die erhaltenen 48,2 g l⁴-6a-FIuor-1.2-dichlor -16u - methyl -11 β, 17 α - dihydroxy - 21 - acctoxy-3,20-dioxo-pregnen in 500 ml Pyridin und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei ein allmählicher Farbumschlag von Rosa nach Gelbbraun zu beobachten ist. Die Reaktionslösung wird hernach auf ein Gemisch von 3 kg Eis, 101 Wasser und 21 konzentrierte Salzsäure ausgetragen. Man extrahiert 5mal mit je 1 1 Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte v>erden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft. Zur Reinigung kristallisiert man den Eindampfrückstand unter Zusatz von etwas Aktivkohle aus Methanol und erhält 21,0 g l^li4-6«- Fluor - 2 - chlor - 16r< - methyl - 11//,Ι7κ - dihydroxy-

21-acetoxy-S^O-dioxo-pregnadien vom l·. 232 bis 233°; [α]·;" = +55 (c = 1% in Dioxan). /.,,,„, Äthanol 251 η\μ(, = 14 700).

Das 1R-Spektrum (Nujol) zeigt Absorptionsbanden unter anderem bei 2,76, 2.86, 5,71, 5,77.6,00, 6,09. 8.14. 9,41,9.60, 9,92 und 10,87 μ.

Beispiel 3

32,4g l'-⁴-6a-Fluor-2-chlor-16./-methyl-ll/;.17-/-dihydroxy - 21 - acetoxy - 3,20 - dioxo - pregnadien werden in 165 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre läßt man eine Auflösung von 17,1 g N-Brom-succinimid in 285 ml Pyridin innerhalb von 10 Minuten bei 20 bis 25" zufließen. Die bräunliche Reaktionslösung wird sodann auf -12 bis -13° gekühlt. Anschließend leitet man unter andauernder und sukzessive verstärkter Kühlung bei — 12^J bis schließlich -20° im Verlauf von 50 bis 70 Minuten im mäßigen Strom Schwefeldioxyd ein bis sich in der Reaktionslösung kein aktives Brom mehr nachweisen läßt; das Einleiten von Schwefeldioxyd wird hernach noch 15 bis 20 Minuten lang fortgesetzt. Nach Absetzen der Kühlung läßt man in die braune, teilweise kristalline Reaktionsmischung zunächst langsam, dann in schnellerem Tempo innerhalb von I¹Z₂ bis 2 Stunden total 2250 ml Wasser zutropfen, wobei unter allmählichem Temperaturanstieg auf 20 bis 25^r das Reaktionsprodukt aus der vorübergehend sich aufklärenden Lösung langsam auskristallisiert. Das Produkt wird abgenutscht, mit 1000 ml Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei 50 bis 60^c getrocknet. Die Ausbeute beträgt 29,1 g /!'•^"""-oa-Fluor^-chlor-lod-methyl-17«-hydroxy-21 -acetoxy -3,20 -dioxo -pregnatrien vom F. 128 bis 132°; [«]T = -8° (f = 1.0% in 3s Chloroform). /._max Feinsprit 247 ηΐμ (ι = 15 900).

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 5,00 g I¹·*·⁹'"¹ - 2 - Chloro.i-fluor-loa-methyl-S^O-dioxo-1 l/i,17«-dihydroxy-21-acetoxy-pregnatrien in 60 ml absolutem Dioxar. und 7,5 ml 0,5n-Perchlorsäure werden unter Lichtausschluß und Rühren bei 18 bis 20 innert 15 Minuten 2,34 g N-Bromacetamid in 40 ml absolutem Dioxan zugetropft und anschließend 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und im Dunkeln bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden innert 10 Minuten 15 ml 10%ige Natriumthiosulfatlösung (Entfärbung) und anschließend innert 15 Minuten 100 ml Wasser bei 18 bis 20° zugetropft. Nach langsamer Zugabe einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser und 10 ml Methanol bei etwa 20° wird das rötliche Gemisch 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Bei etwa 10° werden innert 30 Minuten 400 ml Wasser zugetropft, worauf die ausgefallene Substanz abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasscrstrahlvakuum zur Trockene eingedampft wird. Der 6ο gelbe Schaum (4,64 g) liefert nach Bespritzen mit Äther und Umlösen aus einem Methylenchlorid-Methanol-Äther-Gemisch 3,18g reines /)^l4-2-Chlor-6a - fluor -16r/ - methyl - 9/U1 fl - oxido - 3,20 - dioxo-17a,21-dihydroxy-pregnadien vom Schmelzpunkt 200 bis 202°.

[„]- = - 10° ± 1° (c = 0,964). UV: /.„,„, = 254 ηΐμ (' = 15 500).

IR-Spektrum: Banden unter anderem bei 2,77, 2,85, 5,84, 5,97, 6,03. 6,20, 8,80, 9,37. 9,90, 10,10, 10,95 und U,S7 μ.

Beispiel 5

1,80 g I¹·⁴ - 2 - Chlor - 6« - fluor - 16« - methyl-9/(. 11 ji - oxido - 3,20 - dioxo -17«,21 - dihydroxy - pregna* dien werden in 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die klare gelbe Lösung wird nach Aufgießen auf Eis-Wasser 30 Minuten gerührt und anschließend 2mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden hintereinander mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure/Eis, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung/Eis und wieder mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Das anfallende gelbliche öl (1,89 g) liefert nach Bespritzen mit Äther und einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid/Äther 1,23 g reines 21-Acetat des genannten Ausgangstoffes vom F. 184^C. UV-Spektrum: k_max = 254ηΐμ (f = 15 400) (in Äthanol), [u] J = +5° ± 2° (c = 0,580 in Chloroform). IR-Spektrum: Banden unter anderem bei 2,75, 5,70, 5,75, 5,96, 6.18, 7,25, 8,12,9,40.9,93 und 10,95 μ.

Beispiel 6

2,62 g des im vorhergehenden Beispiel erhaltenen Acetats werden in ein Polyäthylengefäß zu 60 ml Harnstoff-FIuorwasserstoff-Addukt (1:1,325) gegeben und 40 Stunden unter Luftabschluß mit einem Teflonmagnctrührer bei 3^C (±Γ) gerührt. Die Suspension wird unter Rühren auf 700 g Eis und 200 ml konz. Ammoniak gegossen und anschließend mit Eisessig auf pH 7 gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, in Chloroform gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Die anfallenden braunen Kristalle (etwa 2,8 g) werden in einem Toluol-Essigester-(4:1)-Gemisch durch 120 g Silicagel filtriert. Die gelartig kristallisierenden Fraktionen werden in Methylenchlorid heiß gelöst, woraul nach Einengen bei Normaldruck und Zugabe von wenig Äther 1,06 g reines 1¹ ·⁴-2-Οι1θΓ-6α,9«-αΪΓΐυοΓ-16« - methyl - 3,20 - dioxo -11 [i, 17« - dihydroxy - 21 - acetoxy-prcgnadien vom F. (202°) 204° resultieren. Auch die Mutterlauge enthält nach Dünnschichtchromatographie 95% dieses Produktes. [«]i = +48 ± 2 (c = 0,497). UV-Spektrum: Ä„_mx = 246 m_;J (_t = 15 800). IR-Spektrum: (Nujol) Banden untei anderem bei 2,82, 5,70, 5,76, 6,15. 7,83, 8,74,9.37. 9.91 10,50, 10,95 und 11,25 μ.

Beispiel 7

9,4g i'-⁴-6a-Fluor-2-chlor-16«-methyl-n/i,17« dihydroxy-21 -acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien wer den in 400 ml Methanol unter Erwärmen zum Siedei mit Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschließe™ kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff au 1 bis 3° ab und läßt innerhalb von 15 bis 30 Minutei eine Auflösung von 1,7 g Natriumbicarbonat in 50 m Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernacl über Nacht bei 1 bis 3" unter Stickstoff weiter gerührt wobei das Reaklionsprodukt sukzessive auskristalli siert. Man kontrolliert den Ablauf der Vcrscifun; mittels Dünnschichtchromatographic auf Silicagc

509 545/3S

9 10

mit Toluol-Essigester 1 : 1 als Laufmittel. Nach einer sammen vollständig eingedampft und der Rückstand Verseifungsdauer von 10 bis 15 Stunden läßt sich in aus Feinsprit umgelöst. Man erhält 2.4 g l'-⁴-6ii-9ii-Dider Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial mehr fluor - 2 - chlor - 16« - methyl - 11/>',17« - dihydroxyfeststellen. Nun wird das Reaktionsgemisch auf 2 1 21 - acetoxy- 3,20- dioxo - pregnadien, das zwischen Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit 5 200 und 210" schmilzt; [ti]"' + 61 (r = 1% in Di-Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander. oxan und X_max (Fein«prit) 246 mμ 0 = 16 100). Aus wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natrium- den Mutterlaugen gewinnt man nach Konzentrieren sulfat, nitriert und dampft sie vollständig ein. Die weitere Mengen derselben Verbindung.
Ausbeute an kristallinem Rohprodukt beträgt 7,65 g, .
das bei 175° schmilzt. Das Produkt ist dünnschicht- io Beispiel 9
chromatographisch rein (Silicagel, Toluol-Essigester 18,0g /I¹-⁴-6«,9«-Difluor-16«-methyl-11,¹M 7α-di-1 : 1). Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das hydroxy-21-lrimethylacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien leicht gelbstichige Rohprodukt aus Essigester, wobei werden in 1500 ml reinem Dioxan gelöst. Man kühlt zunächst 2,87 g l¹⁴-6«-FIuor-2-chlor-16a-methyl- bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans, ll/i,17a,21 -trihydroxy- 3,20 -dioxo -pregnadien vom 15 gießt auf einmal 90 ml einer Lösung von 72 g Chlor in F. (180°) 181 bis 182° resultieren. 1000 ml Propionsäure hinzu und läßt 7 Tage bei

Die Mutterlauge liefert nach Konzentrieren weitere 0 bis 5⁼ im Dunkeln stehen. Der Ansatz wird wie im

Mengen desselben Produkts. Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und liefert 22,7 g

_B - · , ο ^-öa^a-Difluor-U-dichlor-loa-methyl-11/U 7u-di-

^p 20 hydroxy - 21 - trimethylacetoxy - 3.20 - dioxo - pregnen.

9,0g l^U4-6«,9«- Difluor-16«-methyl-1 l/U7«-di- das bei 200° unter Zersetzung schmilzt,
hydroxy - 21 - acetoxy - 3,20 - dioxo - pregnadien (FIu- Die erhaltenen 22,7 g I⁴ - 6«,9« - Difluor - 1,2 - dimethasonacetat) werden in 750 ml reinem Dioxan unter chlor -16a - methyl -11 β, 17« - dihydroxy - 21 - trimethyl-Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen bis zur be- acetoxy-3,20-dioxo-pregnen werden mit 300ml reiginnenden Kristallisation des Dioxans gießt man auf 25 nem. trockenem Pyridin Übergossen, wobei sich sofort einmal 66 ml einer Lösung, bestehend aus 36 g Chlor eine hellbraune klare Lösung bildet Man läßt 2 Tage in 500 ml reiner Propionsäure, hinzu und läßt das bei Raumtemperatur stehen und arbeitet nach Bei-Ganze 7 Tage bei 0 bis 5° im Dunkeln stehen. Die spiel 2 auf. Das anfallende bräunliche, kristalline Reaktionslösung wird auf 31 Eiswasser ausgetragen. Rohprodukt (20,9 g) wird an 2300 ε Silicagel (Säulen-Man extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid ₃₀ durchmesser 12 cm) mit Toluol-Essigester 95: 5 chro- und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, matographiert. Nach Abtrennen eines Vorlaufes gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und (Funkt. 10 bis 25) werden die Funktionen 38 bis 61 nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten eingedampft und der Rückstand aus Essigester umExtrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, fil- kristallisiert. Man erhält 4 68 g l'-⁴-6«9«-Difiuortriert und im Vakuum bei 30 bis 35° Badtemperatur 35 2-chlor-16₍₁-methyl-ll/i 17a-dihydroxy-2Mrimethylvollständig eingedampft. Man erhält 11,7g acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F (242°) 243 l^öa^-Difluor-U-dichlor-loa-methyl-ll/^na-di- bis 244°; [„]»<■ + 58° (e = 0,8% in Dioxan) und A_m0, hydroxy - 21 - acetoxy - 3.20 - dioxo - pregnen. Das (Feinsprit) 247 mu (_f = 16 200) Die Mutterlauge He-IR-Spektrum (Methylenchlorid) zeigt Absorptions- fen nach Konzentrieren weitere Mengen brauchbaren banden unter anderem bei 2,80, 3,95, 5,75, 5,95, 7.25, 40 Materials *
8,20, 8.85, 9,45. 9,60, 10,05 und 11,35 μ.

Das Dichlorid ist nicht stabil und zersetzt sich beim Beispiel 10

Stehenlassen bei Raumtemperatur. Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe

Man löst 11.7g I - 6«,9„ - Difluor- 1,2 - dichlor- zur lokalen Anwendune enthaltend i'-⁴-2-Chlor-

16a - methyl - ll/i,17«- dihydroxy - 21 - acetoxy- ₄₅ or^n-dinuor-lou-methyl^O-dioxo-

3,20-dioxo-pregnen in 150 ml reinem Pyndm und läßt droxy-21-acetoxy-pregnadien
die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen,

wobei ein allmählicher Farbwechsel von ursprünglich Zusammensetzung

Rosa auf Gelb bis Braun zu beobachten ist. Die Va_Seljn

Reaktionslösung wird sodann auf 1 1 eisgekühlte 50 Paraffinöl 65%

normale Salzsäure ausgetragen. Man extrahiert fünf- Höhere Fettalkohole

mal mit je 250 ml Methylenchlorid und wäscht die Wachse 10%

Extrakte nacheinander mehrmals mit eisgekühlter, Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivat I _{A A0/}

normaler Salzsaure, Wasser, eisgekühlter, gesättigter Sorbitan-Fettsäureester f · · ⁴'⁶ °

Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. 55 Konservierungsmittel 0 2%

Die gewaschenen und dann vereinigten Extrakte Parfüm 01%

werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und Wasser ->0^0/

im Vakuum vollständig eingedampft. Man chromato- -J¹¹⁴^-ChIoV-GnVn difluor

graphiert das erhaltene bräunliche, teilweise kristal- 16„-methyl-3'20~-dioxo Un Π„ Ai

lineRoh_Produk_t(10_g)an750_gSilica_gel(Säulendurch-₆o hydraxyiLS^Ädtei 0,1%

messer 6 cm) und eluiert zunächst mit Toluol-Essig- ^fc
ester 95 : 5. dann mit 90:10 und schließlich mit 80:20

itme;^äroxy:^,:S_aX?3;Ä ox_O-_Pregnadi_envomF.(240°)246bi_S250°;M_?; + 90

_P
^{C =}

= 14600). Die Funktionen 86 bis 115 werden zu

Suspension des Wirk_stof?es in dn!n S d FeU-

n^{ChmeIze in dic Emulsion} ^arbeitet und anschließenddas Parfüm zugeceben.

Beispiel 11

14,3 g I¹⁺- 6a,9u - Difluor - 2 - chlor -16.* - mcthyl-11 /i,l Ta - dihydroxy - 21 - acetoxy - 3,20 - dioxo - pregnadien (2 - Chlor - flumethason - 21 - acetat) werden in 950 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschließend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 0 bis 5° ab und läßt alsdann innerhalb von 10 Minuten eine Auflösung von 3,2 g Natriumbicarbonat in 38 ml Wasser zulropfen. Die Reaktionslösung wird hernach 2 bis 3 Tage bei 0 bis 5° unter Stickstoff weitergerührt, wobei das Reaktionsprodukt sukzessive auskristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Toluol-Aceton 1:1 als Laufmittel. Im Moment

wie in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial festzustellen ist, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 30' Badlemperalur zunächs; auf 2 bis 300 ml konzentriert und dann auf 1500 ml Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Essigester, wäscht di° Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Die Ausbeule beträgt 12,2 g an kristallinem . I¹·⁴ - 6«,9« - Difluor-2-chlor-16«-methyl-11/?,17u,21 -trihydroxy-S^O-dioxopregnadien (2-Chlor-fiumelhason), das zwischen 220 bis 222^ unter Zersetzung schmilzt; das Produkl ist dünnschichtchromatographisch rein (Silicagel, Toluol-Aceton 1:1), [«]!? + 40 (= 0,97% in Dioxan) ?._max 245 ΐΏμ (15 000) in Feinsprit.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1

CH₂R₁

HO

in welcher R₁ eine freie oder mit einer (C₁- bis C₅)-Carbonsäure oder einer Phosphor- oder Schwefelsäure veresterte/oder mit einem (C₁- bis C₅)-Alkohol oder mit Tetrahydropyrane und/oder Tetrahydrofuran öl verätherte Hydroxygruppe und X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂R₁
C=O

OH

CH,

in welcher R₁ eine freie oder mit einer (C₁- bis C₅)-Carbonsäure oder einer Phosphor- oder Schwefelsäure veresterte oder mit einem (C₁- bis C₅)-Alkohol verätherte Hydroxygruppe und X zusammen mit Y eine 9,11-Doppelbindung oder eine 9/ϊ,11/i-Oxidogruppe bedeuten.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 2-Stellung durch Chlor substituierter Steroide der Pregnanreihe der Formel