DE1961867A1

DE1961867A1 - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate

Info

Publication number: DE1961867A1
Application number: DE19691961867
Authority: DE
Inventors: Meystre Dr Charles; Anner Dr Georg
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-12-12
Filing date: 1969-12-10
Publication date: 1970-07-02
Also published as: JPS5016793B1; FR2025972A1; NL6918623A; FR2025972B1; GB1298477A; BE743013A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6619/I-3/E

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 21-Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer HydratejAoylate und Hemiacetale, insbesondere von Verbindungen der Formel

j? .

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worin R₁ eine Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe, X die Gruppe = 0, <(q_H <^_oh <^₀r^{2 oder}

,, bedeuten., wobei R₂ für einen substituierten oder unsubstituierten niederaliphatischen oder niederaraiiphatischen Kohlenwasserstoffrest und R₇. für eine nieder-Alkylengruppe stehen und in welcher die 1,2-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ^m gesättigt oder ungesättigt sein kann, und in welcher Y Wasserstoff, oder im Falle der 1,2-ungesättigten Derivate, Wasserstoff oder Chlor sein kann.

Die genannten niederaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt seii.H sind also z.B, Alkylgruppen, insbesondere solche mit 1-4 C-Atomen» die auch g.B. durch Hydroxygruppen oder Halogenatome, 2«R. Chlor., substituiert sein können, wie die Methyl-, Aethyl-, |k Propyl-j Isopropyl- oder Butylgruppe oder die W-Hydroxyäthylgruppe^ ferner Alkeny!gruppen oder "Älkikiy !gruppen, vorzugsweise mit 3 oder -¹.¹ Kohlenstoff atomen, wie die Ally !gruppe. Ein nieder-· , araliphät.isc-hop Kohlenwasserstoffrest isfc insbesondere ein Phenylniedei^ikylpest, g,B= der Benzylrest= Me'» nisis-ra Alkylengruppe ist 7üiau;v^:-^eise eiiie Aethylen- oder Prüp.yi^n.^u.ppe.

TiIo ir?ieii Aldeiiydü cl-^:sr vci-lite^Siiiiori. Irfiaäiing können

** f; ft fi '■ ^p >' ^e' f ** 4

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je nach Herstellungs- und Isollerungsart in der ketonischen Form gemäss Formel (I) oder in Form Ihrer Tautomeren gemäss der Enol - Formel

vorliegen.

Sie können auch in der einen oder der anderen Form reagieren.

Jenachdem welche Reaktionen die freien Aldehyde eingehen,

reagieren sie in der Keton- oder der Enolformj z.B. entstehen bei der Aetherifizierung die Aidehydaoetale, bei der Acylierung

17 20
aber Δ · -20-Enol-acylate. .

Was im folgenden über die freien Aldehyde ausdrücklieh oder implizite gesagt wird, gilt, wenn nicht besonders auf die eine oder die andere Form Bezug genommen wirö., sowohl für die Keton- wie die Enolform, und die vorliegende Erfindung umfasst beide Formen und auch Derivate der Enolfora, insbesondere die 20-Enolester der Verbindungen der obigen Formel (I' )und ihre Abkömmlinge, in denen die Aldehydgruppe acetalisiert ist, d.h. Hemiacetale und Diacetale der 20-Enolacylate der Verbindungen .der Formel (I). In diesen Estern leitet sich die Acylgruppe vorzugsweise von einer organischen Carbonsäure der aliphatischen,

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alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Ündecylsäuren, z.B. der Undecylensäure," der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexanearbonsäure, z.B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-

furan-2-carbonsäure, 5~Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphoroder Schwefelsäuren.

Von den neuen Verbindungen sollen besonders das Δ * -

löq-Methyl-oa^a-difluoro-llß-hydroxy^^O^l-trioxo-pregnadien, sein Hydrat, sein 21-Methyl-Hemiacetal und 21,21-Dimethylaeetal, die 2-Chlorderivate davon und die diesen Verbindungen entsprechenden Derivate, welche eine 11-Oxogruppe anstelle der llß-Hydroxy-

gruppe aufweisen, erwähnt werden. Besonders zu nennen sind auch das

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21,21-Dibenzylacetal des Δ ' -loa-Methyl-oa^oc-difluoro-llßhydroxy~3j20, 21-trioxo-pregnadiens und das vom Aethylenglykol stammende Acetal. Unter den 20-Enol-Acylaten der-21-Aldehyde

1 4 17(20) gemäss der vorliegenden Erfindung sei das Δ ' * ^K -Ιβα-Methyl-6a_J9«-difluoro-llß-hydroxy-20-acetoxy-3,21-dioxo-pregnatrien hervorgehoben.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine sehr ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Rafcte, sowohl bei lokaler wie bei systemischer Applikation in Dosen von 0,001-30 mg/kg bzw. 0,03-3 mg/kg nachweisen lässt.

So zeigt z.B. das 21,21-Dimethylacetyl des Δ * l6a-Methyl-6a,9a-difluoro-llß-hydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens in Granulomtest bei der Ratte in Dosen von 0,3-1*0 mg/kg und 0,03-0,1 mg/kg bei subkutaner bzw. oraler Verabreichung eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung. Bei lokaler Gabe zeigt diese Verbindung im Granulomtest bei der Ratte eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung, in. Dosen swischen 0,003-0,01 mg/kg. Die Verbindung besitzt eine thyßiolytische Wirkung mit Dosen von 0 TS-O, I mg/kg bei svokuta-vs.? oder ora.U v Gabe.

009827:- 21· 7.

Die neuen Verbindungen sind deshalb als antiinflämmatorische Mittel geeignet. Ausserdem zeigen sie, besonders nach systemischer Applikation, eine starke thymolytische Wirkung, und entfalten überdies antileukämische Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. an Ratten nachweisen lässt.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind aber zudem auch Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. . _;

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man a) in einer Verbindung der Formel ' ...

• .'■ R,

"^Υ/γ?γν . ^:

GO-CiL=Z

K- U

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für

Ιΐώ Ζ &ΪΕ;@Ϊ1 Iu

ge Fc-^mel (X) gegebene Bedeutung Λίν/χΓΐΐΡφβ -rJ.-Si? ϊ.'μφ aer Gruppen

eL

rme."·

gsgebens

ORIGINAL ii^SPECTED

b) in Verbindungen der Formel

CO-OII=X

(III)

worin R, und X die für Formel (I) gegebene Bedeutung besitzen, eine Doppelbindung in 1,2-Stellung einführt, oder c) in Verbindungen der Formel

O-CH=X

(IV)

■· * ■

worin X und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, die 9*11 Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff- abgebenden'Verbindung aufspaltet, oder d) eine Verbindung der Formel

OH '

'CH.

(V)

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worin R, und Y die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben und W eine freie Hydroxylgruppe oder eine sekundäre Aminogruppe bedeuten, mit einer Säure in einem wässerigen oder alkoholischen Medium behandelt, oder
e) eine Verbindung der Formel

^ (VI)

worin W₁ eine Oxogruppe oder einer der Gruppen <f ._„ oder (_nu2,

J. UtI Uli

bedeuten, worin R., Rp und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, mit einem ätherifizierenden oder esterifizierenden Mittel behandelt oder eine Verbindung der oben angegebenen Formel, worin W, eine der Gruppen ^_Q„ , \qh² ' oder ^₀/R , oder ein 20-Enol-acylat einer solchen Verbindung oder einer Verbindung, worin W-* eine Oxogruppe darstellt, mit einem hydrolysierenden Mittel behandelt, oder

f) in einer Verbindung der Formel

CO-CH=X

(VII)

• ■ ·

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worin R.-und X die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, die 1,2-Doppelbindung selektiv absättigt, oder g) in einer Verbindung der Formel

(VIII)

worin R, und X die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in 2-Stellung ein Chloratom einführt, oder h) in einer Verbindung der Formel

CO-GH=X

(IX)

worin Y und X die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, die 11-Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert.

In obiger Formel (II) ist ein in eine der unter a) genannten Gruppen überführbarer Rest Z insbesondere eine freie Fydroxygruppe zusammen mit einem Wassers t of fat on⁵.. Diese Gruppe wird z.B. in an sich bekannter· Weise in die Alclerydgruppe übergeführt.

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• Gemäss einer bevorzugten Ausführungsweise wird die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsäureester, z.B. in den p-Tosylester, übergeführt, letzterer mit einer tertiären aromatischen' Base, z.B. mit Pyridin, in das quaternäre Salz übergeführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin, z.B. p-Nitroso-dimethylanilin, in das 21-Nitron übergeführt und letzteres mit verdünnter wässriger Mineralsäure zum fc gewünschten 21-Aldehyd hydrolysiert. ^

Eine andere allgemeine Verfahrensweise stellt die <U« rekte Dehydrierung der als Ausgangsstoffe verwendeten 21-*Hydroxypregnanverbindungen mit reduaierbaren Metallsalzen in an sich bekannter Weise dar» Man verwendet als Oxydationsmittel z.B. Kupfer-(H}-aeetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äethanolj gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, s.B« von Essigsäure. Eine spezielle Ausführungsform dieser Dehydrierung besteht darin, dass man die 21-Hydroxypregnanverbindungen

in Anwesenheit der oben genannten reduzierbaren Metallsalze, z.B. Kupfer-(Il)-acetat, in katalytisehen Mengen, mit molekularem Sauerstoff behandelt. Die Dehydrierung der· 21»Hydroxygruppe 'in den genannten Ausgangsstoffen kann auch mit Selendioxyd, zweckraäsaig in einsm geeigneten Lösungsmittel^ tr/,3 Methanol oder Eisessige vollzogen werden. Die Heaktiors k&mi durch Erwärmen beschleunigt Gi^:^; vervollständigt vavMn< Schliesslicli kann die

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In obiger Formel (II) kann Z auch zwei Halogenatome darstellen, z.B. zwei Bromatome. Solche 21,21-Dihalogeno-Verbindungen können z.B. mit Metallacylaten der ersten Gruppe des periodischen Systems, wie z.B. Alkaliacetaten oder Silberacetate, in die entsprechenden 21,21-Diacylate der 21,21-Dihydroxy-Verbindungen, d.h. der hydrierten Form der Aldehyde der Formel (I), oder mit Alkalialkoholaten, z.B. Natriummethylat, in die 21,21-Diäther übergeführt werden. Die Diacylate und Diacetale können durch alkalische bzw. saure Hydrolyse in die freien Aldehyde oder in die 21,21-Dihydroxy-Verbindungen übergeführt werden. .

Zur Einführung einer Doppelbindung in Verbindungen der Formel (III) gemäss Methode b) bedient man sich bekannter chemischer oder mikrobiologischer Dehydrierungsmethoden. Von den erstgenannten sind z.B. die Dehydrierung mittels Selendioxyd bzw. seleniger Säure, vorzugsweise·in qinem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert, -Butanol oder tert. -Amylalkohol, oder mit 2,3-. Dichloro-5j6-dicyano-l,4-benzochinon in siedendem Benzol oder Di-

oxan zu nennen. Man kann zur Dehydrierung in 1,2-Stellung in bekannter Weise ein Bromatom in 2-Stellung einführen und.dieses in Form von Bromwasserstoff abspalten.

Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwendet man 2,B· Kulturen von Mikroorganismen der Arten Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder daraus

isolierte vom Mycel abgetrennte Enzyme.

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* Nach Methode c) wird die 9ßjHß-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff in an sich bekannter Weise aufgespalten. Man verwendet wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid■oder auch wässrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwasserstoff abgeben, wie z.B. die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base, wie z.B. Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 3.2II.758 beschrieben und beansprucht, wonach man die Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure,- insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.

Verwendet man bei obiger Methode d) Ausgangsstoffe, die eine 21-Hydroxygruppe haben, so erfolgt die Behandlung mit einer Säure z.B. in einem wässerigen oder alkoholischen Medium. Als Säuren können z.B." anorganische, vorzugsweise Sauerstofffreie Säuren oder Lewis-Säuren verwendet werden. Die Ausgangsverbindung wird z.B. mehrere Stunden mit einer ca. 1-2^-igen wässrigen oder alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff gekocht. In wässerigem Medium werden die Aldehyde oder ihre Hydrate erhalten, in' wasserfreien alkoholischen Lösungen die dem verwendeten Alkohol entsprechenden Diacetale.

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Als Alkohole werden insbesondere niederaliphatische Alkanole mit 1-4 C-Atomen verwendet, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, die Butanole oder ungesättigte Alkanole mit vorzugsweise 3~^ C-Atomen, wie Allylalkohol oder zweiwertige Alkohole, wie Aethylenglykol oder Propylenglykol, ferner Halogenhydrine, wie Aethylenchlorhydrin. Von den verfahrensgemäss in Betracht kommenden niederaraliphatischen Alkoholen sind besonders niedere Phenylalkanole z.B. Benzylalkohol hervorzuheben.

Verwendet man Ausgangsstoffe der obigen Formel (V), worin W eine sekundäre Aminogruppe bedeutet, wird die saure Behandlung vorzugsweise in einem wässerigen Medium ausgeführt, z.B. mit Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei einem pH von ca. 2. Es können auch organische Lösungsmittel zugesetzt werden, wie Alkohole oder Tetrahydrofuran und die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 10 und 100 ausgeführt werden. Die sekundäre Aminogruppe der Ausgangsstoffe ist vorzugsweise eine solche, in welcher zwei niederaliphatisohe Kohlenwasserstoffreste am Stickstoffatom gebunden sind, z.B. Methyl oder Aethy!gruppen, oder aber eine Alkylengruppe oder eine durch weitere Stickstoffatome unterbrochene nieder Alkylengruppe, z.B. ein Piperidino- oder Piperazino-Rest»

Gemäss Methode e) werden die freien Aldehyde oder ihre Hydrate oder Hemiaoetale mit ätherifizierefiden und/oder esterifis.ierunden Mitteln behandelt, wobei Diacefcale, Hemiacetale

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oder 20-Enol Acylate der Aldehyde und der Acetale erhalten werden. Die Diacetale werden z.B. in an sich bekannter Weise erhalten, z.B. durch Kochen der Aldehyde oder ihrer Hydrate oder ihre 20-Enolacylate mit einem Alkohol, vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Mediums, wie einer anorganischen Säure oder einer Lewis-Säure. Andererseits können die Acetale auch durch Behandlung der freien Aldehyde oder ihrer Hemiacetale oder der entsprechenden Hydrate mit einem Orthoameisensäure-Ester des betreffenden Alkohols hergestellt werden».

Zur Herstellung der 20-Enolacylate der Aldehyde oder der Acetale, werden die freien Aldehyde, ihre Hydrate oder Acetale mit acylierenden Mitteln ζ,-φ, ..in an sich be- - - ■ kannter Weise behandelt, z.B. mit Carbonsäurehalogeniden oder Anhydriden, z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin.

Gemass Methode e) können aber auch die freien Aldehyde der Formeln (I) bzw. (I¹) aus den oben beschriebenen Acetalen und Acylaten durch saure und/oder alkalische Hydrolyse erhalten werden. Gemischte-Acylate-Acetale können auch partiell zu den 20-Enol-acylaten oder 21-Aldehyd-Acetalen -hydrolysiert werden.

Hemiacetale können auch leicht aus den freien Aldehyden oder deren Hydraten durch Behandlung mit einem wasserfreien Alkohol dargestellt werden z.B, beim Umkristallisieren aus

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einem wasserfreien Alkohol. Aus Hydroxygruppenfreien- Lösungsmitteln bei Anwesenheit von Wasser scheiden sich die Aldehyde meistens in Form der Hydrate aus, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.

Gemäss obiger Methode f) werden Verbindungen der Formel (VII) selektiv in 1,2-Stellung gesättigt. Diese Reaktion kann ebenfalls in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. So werden z.B. die Ausgangsverbindungen in homogener Phase unter Verwendung von Tris- triphenyl-phosphin Rhodiumchlorid als Katalysator hydriert.

Zur Einführung eines Chloratoms in 2-S-tellung von Verbindungen der Formel (VIII) gemäss Methode g), werden die Ausgangsstoffe mit Chlor behandelt und aus den so erhaltenen 1,2-Dichlorverbindungen wird Chlorwasserstoff abgespalten. Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung kann z.B. in einem inerten Lösungsmittel, bei niederer Temperatur und in Abwesenheit von Licht vorzugsweise in Dioxan, ausgeführt werden,

wobei man vorzugsweise eine Lösung von Chlor in einer niederen Fettsäure, wie Propionsäure, verwendet. Chlorwasserstoff kann aus den genannten 1,2-Dichlorverbindungen mittels einer Base, insbesondere einer tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin, Triäthylamin oder Collidin abgespalten werden.

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Obige Methode h) kann ebenfalls in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. man oxydiert die 11-Hydroxygruppe mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms, wie Chromtrioxyd und Pyridin, zur 11-Oxogruppe.

Die zur Ausführung der obigen Verfahren nötigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt oder nach den in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Methoden hergestellt werden·.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzy!alkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline,

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Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können

auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1:

3 g Flumethason werden mit 50 ml einer 1 ^igen

• ■ · ·

Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol Übergossen. Das Reaktionsgemische wird 3 Stunden am Rückfluss unter Durchleiten von Stickstoff und unter Rühren gekocht., wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird dann im Vakuum einge--engt. Den trockenen Rückstand nimmt man in Methylenchlorid • auf und filtriert die Lösung über J>0 g Aluminiumoxyd (Aktivitat II). Die Methylenchlorid-Eluate hinterlassen beim Eindampfen 2_S86 g rohes Δ ' -löa-Methyl-öo^a-difluor-llßhydroxy-21_i21-dirriethoxy-3'_J20-dioxo-pregnadien. Beim Umkristallisieren des Rohproduktes aus einem Methylenchlorid-Isopropyläther-Gemisch werden 3>O3 S der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 186-188° erhalten.

Beispiel 2: .

1 4

2 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Δ ' ~l6a-Methyl-

βα, 9a-difluor-Ilß-hydroxy -21,21 -dimethoxy -3,20-dioxopregnadisn vmx-ö.en in 7 ml Pyridin gelöst. Die Lösung kühlt man

auf 0° ab_s ver-setat'sie mit einer ebenfalls auf 0° abge—

• ■ ·

küliiten Lesung -fon 2 g ChrorritrioxycV in 7 ml Wassö^ um Ik ml

durch -halbstündiges Rühren des kalten Gemisches mit einer Natriumbisulfitlösung zersetzt. Das nun grün gewordene Gemisch säuert man mit Salzsäure an und extrahiert es 3 Mal mit Essigester. Die Essigesterlösungen werden nacheinander mit Wasser, verdünnter KaliumbicarbonatlÖsung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den erhaltenen Rückstand 1,72 g nimmt man in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung über 3° S Aluminiumoxyd (Aktivität II). Der Rückstand der eingedampften Methylenchlorid-Eluate wird dann aus einem Methylenchlorid-Isopropyläther-Gemiseh umkristallisiert, wobei 1,70 g Δ ' -löa-Methyl-öa^a-difluor-21,21-dimethoxy-3,ll,20-trioxo-pregnadien vom F. 184-185° erhalten werden. ■ " ·

Beispiel 3:

Man hydriert eine Lösung von 1,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Δ ' -löa-Methyl-oa^a-difluor-llß-hydroxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien in I50 ml Benzol bei 20° in Gegenwart von 35Ο mg Tris-triphenylphosphin-Rhodium-% chlorid, bis nach ca. 20 Stunden die Wasserstoffaufnähme voll-ο ständig aufgehört hat. Die Lösung wird dann an ^5 g Alurr.inium- ^ oxyd als Elutionsmittel mit Benzol chromatographiert. Dabei **- erhält man etwas Triphenylphosphin. Man eluiert dann mit ^ Methylenchlorid und erhält in diesen Eluaten das rohe Δ -ΐβα~

pregnen. Beim Umkristallisieren des Rohproduktes aus einem Aceton-Isopropyläther-Gemisch erhält man 85O mg der reinen Verbindung. Sie zeigt einen doppelten Schmelzpunkt, indem sie zuerst bei 146° schmilzt, dann zu Prismen erstarrt", die bei 167° schmelzen. Im IR.-Spektrum ist die charakteristische Bande eines Δ -3-Ketons in der Gegend von β μ vorhanden. _β.

Beispiel 4:

600 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen Δ -ΐβα-Methyloa^a-difluor-llß-hydroxy-^l^l-dimethoxy-^^O-dioxo-pregnens werden in 2 ml Pyridin gelöst. Man kühlt die Lösung auf 0°

' ab, versetzt sie mit einer ebenfalls auf 0 abgekühlten Lösung von 600 mg Chromtrioxyd in 2 ml -Wasser und h ml Pyridin und lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20 stehen. Dann wird Eis zugegeben. Den Chromsäureüberschuss zersetzt man durch halbstündiges Rühren des kalten Gemisches mit einer • Natriumbisulfitlösung. Das grün gewordene Gemisch säuert man mit Salzsäure an und extrahiert es 3 Mal mit Essigester. Die Essigesterlösungen v/erden nacheinander mit Wasser, verdünnter

ο Kaliumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen, getrocknet und ο

Ot eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einem

^ Methylenchlorid-Isopropyläther-Gemisch, wobei man 524 mg des

ο reinen Δ -loa-Methyl-ea^d-difluor-^l^l

~* trioxo-pregnen vom P. I78-I8O⁰ erhält.

Beispiel 5ϊ

2 g Flumethason vjerden mit KO ml einer 1 Lösung von Chlorwasserstoff in n-Butanol Übergossen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 70° gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird im Vakuum eingedampft Den Rückstand löst man in Essigester auf, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im "Vakuum ein. Man kristallisiert·;, den Rückstand aus Methylenchlorid-Isopropyläther-Gemisch um und erhält 2,06 g des A^lj^-l6a-Methyl-6a,9a-difluor-llßhydroxy-21,21-di-n-butoxy-3,20-dioxo-pregnadien vom

P. 154-155°. " · ' '

Beispiel 6:

2 g Flumethason v/erden mit 20 ml einer 1 #igen Lösung von Chlorwasserstoff in Benzylalkohol übergössen. Das Reaktionsgemisch wird J.Stunden bei 70° gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung verdünnt man mit Essig-.ester, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Kalium«

to bicarbonatlösung und V/asser, trocknet und engt sie im Vakuum

^ ein. Den Rückstand unterwirft man einer Vakuum-Wasserdariipf-ν*Destillation',wobei der überschüssige Benzylalkohol abge-

^ Lrleber. '.^rlru. Den Lm Vakuum getrockneten Rück^taarl kristall!·

Geraisch um und erhält 2,01 g des Δ ' -l6a-Met'hyl-6a,9adifluor-llß-hydroxy-21,21-dibenzyloxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F. l62-l6*f°. .

Beispiel 7:

5 g Flumethason werden mit 50 ml Dioxan und 5 einer 1 $igen Chlorwasserstofflösung in Aethylenglykol über-■ gössen. Das Reaktionsgemisch rührt man h Stunden bei einer Bad-Temperatür von 80 , wobei bald eine klare Lösung ent- _t steht. Man engt dann die Lösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Hierauf chromatographiert man die Lösung an 100 g Kieselgel und eluiert mit einer 2 $igen Lösung von t.-Butanol in Methylenchlorid, wobei '· man 3,8 g des rohen Δ ' -ΐβα-Methyl-6a,9cc-difluor-llß.-hydroxy-21,21-äthylendioxy-3,20-dioxd-pregnadiens als Rückstand der eingedmpften Eluate erhält. Das Produkt wird aus Aceton-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 3,5 g des reinen Acetals vom P. 217-226° erhält.

■ Beim weiteren Eluieren mit Lösungen von t.-Butanol ο

to in Methylenohlorid mit steigendem prozentualen Gehalt an co " ' · .

¹^ t.-Butanol, erhält man weitere amorphe Anteile, die das n> Δ * -loa-Methyi-oa^a-difluor-llß-hydrQxy-SljSl-bis-iä-hydroxyo ' .

äthoxy-3/20-dioxo-pregnad:^!en enthalten, Jm IR,-Spektrum zeigen sie im öogcuiteil zum Monoacetal eir«e stark assoziierte Hydroxyl bande ₍.

Beispiel 8:

2 g des nach Beispiel 7 erhaltenen Δ ' -16α-methyl-6a,9ct-difluor-llß-hydroxy-21,21-äthj'-lendioxy-3,20-dicxc-pragnadien werden in 14 ml Pyridin gelöst.

Man kühlt die Lösung auf 0° ab und versetzt sie mit einer ebenfalls auf 0° abgekühlten Lösung von 2 g Chromtrioxyd in 6 ml Wasser und lh ml Pyridin. Man lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20° stehen, zersetzt dann den Chromsäure -Ueberschuss durch Zugabe einer Natriumbisulfitlösung in Gegenwart von Eis. und lässt J>0 Minuten bei 0 stehen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen wäscht man nacheinander mit V/asser,

verdünnter Salzsäure, Wasser, einer verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der·

erhaltene Rückstand (1,9 g) chromatographiert man an 60 g Aluminiurnoxyd (Aktivität II) und eluiert mit Aether. Die vereinigten Rückstände der Aether-Eluate (1,65 g) werden aus Aether umkristallisiert und geben 1,5 g des reinen Δ-^; -16α-*

pregnadien vom F. 107-125 · Im IR.-Spektrum zeigt es keine Hydroxy!bande mehr.

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■-=24 - . Beispiel 9:

Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe für die lokale Anwendung enthaltend das Δ ' -ΐβα-Methyl-6α, 9a-difluoro-llß-hydroxy-21,21-dimethoxy-3, pregnadien als aktives Prinzip:

Zusammensetzung;. *

Vaselin . . 65,0

Paraffinöl

Höhere FettalkohoJLe
Wachse .

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate Sorbitan-Fettsäureester Konservierungsmittel· .... Parfüm · .

V/asser . '

10,	0
4,	45
	2
o,	1
20,	0
	25

llß-hydroxy-21,21-dimethoxy-3,20- " .

di oxo-pregnadien ·. .

Zubereitung: Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und ■ diese wässerige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert. Während des Abkühlens der so gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann

das Parfüm zugegeben. ·'

ORIGINAL IMSPECTED

. -25 -

Beispiel 10:

1 g. Flumethason wird mit 50 ml. Tetrahydrofuran und mit einer Lösung von 1 ml konz. Salzsäure in 9 nil. Wasser versetzt. Unter Stickstoff wird die entstandene Lösung 4 Stunden am Rückfluss gekocht, sodann abgekühlt und mit 40 ml. Wasser versetzt. Man entfernt im Vakuum das Tetrahydrofuran und schüttelt die entstandene Suspension mit Methylenchlorid aus. Unlösliches Ausgangsmaterial filtriert man ab und wäscht mit Methylenchlorid Man extrahiert das Piltrat mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösungen mit Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus wenig Aether um und erhält so Kristalle des Δ¹'⁴'¹^²⁰^-Oa,9a-Difluor-l6a-

methyl-llß,20-dihydroxy-3,21-dioxo-pregnadiens vom Smp. 205-218° Im IR-Spektrum, in Methylenchlorid aufgenommen, zeigt es unter anderem Hydroxyl-Banden bei 2,88μ und J>₃OQ\ii und eine breite Bande zwischen 6,00 μ und 6,25 μ·

Im UV.-Spektrum, in Feinsprit aufgenommen, zeigt es ein Maximum bei 240 ηιμ (£ =13720) sowie ein weiteres Maximum bei 286 πιμ (£ = 10584).

Die rohe Substanz lässt sich unverändert an Aluminiumoxyd (Aktivität II) in Tetrahydrofuran beim raschen Chromatographleren reinigen. >

ö υ 3 8 :> 7 / 2 0 2 1

Beim Chromatographieren mit anderen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder Essigester, allein oder mit Alkoholzusätzen, gewinnt man als Umwandlungsprodukt des beschriebenen

1 4
Enols ein Gemisch, das das Δ ' -oa^a-Difluor-löa-methyl-llß-

hydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadien und sein 21-Hydrat enthält. Im IR-Spektrum zeigt dieses Gemisch unter anderem eine starke breite Bande bei 5*95 μ und eine enge Bande bei 6,24 μ. Im UV-Spektrum ist die Bande bei 286 ηιμ. verschwunden.

Beispiel 11:

0,5 g Δ ' -oa^a-Difluoro-loa-methyl-llß-hydroxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxopregnadien löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,6-molare wässerige Perchlorsäure zu. Die Lösung" wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des Δ * -öa^a-Difluor-löa-methyl-llßhydroxy-j5,20,21-trioxo-pregnadiens ausfällt.

0,3 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats tyird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von O₁O3 ml Eisessig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml

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ORIGINAL INSPECTED

eingeengt. Man erhält auf diese Weise das Δ ' l6a-methyl-llß-hydroxy-3,20,21~trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals.

Beispiel 12:

1 4
Man versetzt IgA' -öa^a-Difluor-loa-methyl-

llß, 17<x, 21-trihydroxy-2-ehlor-3,20-dioxo-pregn*adien (2-Chlorflumethason) mit 40 ml einer frisch hergestellten l#-igen methanolischen Chlorwasserstofflösung und kocht das Gemisch 4 Stunden am Rückfluss, wobei bald eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenehlo-

rid aufgenommen und die Lösung über 10 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert. Die vereinigten Methylenchlorid-Eluate werden eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Methylenchlorid-Iso;·? propyläther umkristallisiert. Man erhält so das reine Δ * -6α, 9a-Difluor-l6a-methyl-llß-hydroxy-2-chlor 21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien vom Smp. 257-260 . Im IR-Spektrum (Methylen-Chlorid) zeigt es unter anderen charakteristische Banden bei 9,4θμ und 9ί95μ· Aus den Mutterlaugen lässt sich noch eine kleine Menge der gleichen Verbindung vom Smp. 254-256 gewinnen. . -Durch Verseifung des obigen Acetals nach den Angaben

des Beispiels 11 erhält man das A^-'^-oa^a-DifIuor-l6a-methylllß-hydroxy^-chlor^^O^l-trioxo-pregnadien.bzw. sein Δ¹'' .

20-End.

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Beispiel I3

1 4
100 mg Δ ' -öa^a-Difluor-llß-hydroxy-löa-methyl-

21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden mit 10 ml Tetrahydrofuran und J)O ml einer 2,66' molaren wässerigen Perchlorsäure-Lösung versetzt. Unter Stickstoff destilliert man langsam das Tetrahydrofuran ab und ergänzt ständig ,den abdestillierenden Anteil durch Zutropfen von frischem Tetrahydrofuran in das kochende Reaktionsgemisch. Nach 5 Stunden schüttelt man die abgekühlte Lösung mit einem Aether-Methylenchlorid-(3:1)-Gemisch, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und dampft ihn im Vakuum ein. Im Unterschied zum Ausgangsmaterial reduziert der so erhaltene Rückstand eine alkalische Silberdiamin-Lösung rasch und stark. Im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel-Platten, Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol (95:1) ,'Sichtbarmachung mit U.V.Licht von 254 πιμ oder mit Schwefelsäure nach kurzem Erwärmen auf 120 ] können zwei Substanzen nachgewiesen werden:

a) Δ ' -öa^a-Difluor-llß-hydroxy-löa-methyl^^O^l-trioxopregnadien mit einem Rf von ca. 0,4

b) A^li4^¹⁷^²⁰^-6a,9a-Difluor-llß,20-dihydroxy-l6a-methyl-3,21-dioxo-pregnatriens mit einem Rf von ca. 0,5, welche Rf-Werte"mit denen von mitgelaufenen authentischen Mustern dieser Substanzen übereinstimmen.

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ÄS

Die Isolierung der Reaktionsprodukte a) und b) kann wie im Beispiel 14 durch Chromatographie an Kieselgel durchgeführt werden. ■

Beispiel 14

* ■

1 4 Man löst 2 g Flumethason (Δ ' -6a_f 9a-DifIucr-l6ct-

methyl-llß,17a,21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien) in 100 ml Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung mit einer Lösung von 5 ml konz. Salzsäure in 20 ml Wasser und kocht 10 Stunden am Rückfluss unter Stickstoff. Nach dem Abkühlen versetzt man die Lösung mit 100 ml Wasser und dampft das Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Man extrahiert die erhaltene Suspension mit einem Aether-Methylenchlorid (J,; 1)-Gemisch, wäscht es mit Wasser, verdünnter Kaliumbiearbonat-Lösung und wieder mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird dann an 60 g Kieselgel chromatographiert. Die ersten Eluate (Methylenchlorid mit 1$ Aceton) ergeben ölige Produkte. Darauffolgend erhält man Eluate, deren Rückstände aus Aether gut kristallisieren;. Die farblose Substanz, die bei 216-248° schmilzt, stellt das A¹'** ¹⁷^²⁰'-6a,9a-Difluor-l6a-niethyl-llß,20· dihydroxy"3,21-dioxo-pregr<at-r:len dar·. Beim weitcr-an Eluieren

■J -J f Q / t >' Λ U <ύ

mit Methylenchlorid, das 2-6 % - Aceton enthält, erhält man beim Eindampfen der Eluate gelbe Produkte, die man durch Lösen in wenig Methylenchlorid und Fällen mit Isopropyläther kristallisieren kann. Die so erhaltene gelbliche Substanz

1 4
stellt das Hemihydrat des Δ * -6a,9a-Difluor-llß-hydroxyl6a-methyl-3,20,21-trioxo-pregnadien der Summenformel

dar. Sie schmilzt bei I30 . ■

Behandelt man die oben erwähnten gelben Eluatrückstände mit Wasser, so erhält man weisse Kristalle des ¹'

Hydrats des Δ

trioxo-pregnadiens der Summenformel

^C22^H28°5^P2·

Diese können z.B. aus Wasser, worin sie in der Kälte zu ca, 0,7 /00 und in der Wärme ca. 3 /°° löslich sind, umkristallisiert werden. Das umkristallisierte Produkt stellt weisse Nadeln dar, die in neutralem Methylenchlorid unlöslich sind und damit gut gewaschen werden können. (In saurem Methylenchlorid sind sie dagegen gut löslich und geben gelbe Lösungen). Da so umkristallisierte und gewaschene Produkt schmilzt zunächst bei iJVf , erstarrt sodann in mikrokristalliner Form und schmilzt er-

009827/2021

Vi

neut unter Zersetzung bei 250 .

Aus den weiteren Eluaten (mit Methylenchlorid mit steigenden Aceton-Mengen von Ιβ-32 #) erhält man zuletzt noch kleine Mengen des unveränderten Flumethasons.

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Claims

Patentansprüche :

/Iy Verfahren zur Herstellung von 21-Aldehyden der '-^Tregnanreihe, ihrer Hydrate, Acylate, Acetale und Hemiacetale der Formel

CO-CH=X

(I)

worin R. eine Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe, X die Gruppe = 0, <°ίί

OH

0 "^

oder <V>R, , bedeuten, wobei R₂ für einen substituierten oder unsubstituierten niederaliphatischen oder niederaraliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R, für eine Niederalkylengruppe stehen und in welcher die 1,2-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung gesättigt oder ungesättigt sein kann, und in welcher Y Wasserstoff, oder im Falle der 1,2-ungesättigten Derivate, Wasserstoff oder Chlor sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der Formel

"0098 2 7/20 2 1

•C

H,

worin R. und Y die für die obige Formel (I) gegebene: Bedeutung besitzen, und Z einen in die Oxogruppe oder eine der

^0H ^0R₀ ^OR,
^0H

oder R-. die für Formel (I)

Gruppen <X;; <~_T"2 <X;ⁱ2 oder <X^R, überführbaren Rest bedeuten, wobei
gegebene Bedeutung haben, den Rest Z in eine dieser Gruppen überführt, oder

b) in Verbindungen der Formel

^Rlv>

CO-OH=X

(III)

worin R, und X die für die obige Formel (I) gegebene Bedeutung besitzen, eine Doppelbindung in 1,2-Steilung einführt, oder

0 0 9 8 2 7/2021

e) in Verbindungen.der Formel

CO-CH=X

(IV)

worin X und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, die 9,11-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff-abgebenden Verbindung aufspaltet, oder

d) eine Verbindung der Formel

'Cl

(V)

worin FL und Y die für Formel (I) angegebene Bedeutung ha-

ben und W eine freie Hydroxylgruppe oder eine sekundäre Aminogruppe bedeuten, mit einer Säure in einem wässerigen oder alkoholischen Medium behandelt, oder

e) eine Verbindung der Formel-

CO-CH=W.

(VI)

0098 27/20 2 i

worin W₁ eine Oxogruppe oder eine der Gruppen

OH

OT?
<_0I{2" .-bedeuten, worin R.,

und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, mit einem ätherifizierenden oder esterifizierenden Mittel behandelt oder eine Verbindung der oben angegebenen Formel, worin W. eine der Gruppen

J.

<C_0R ² oder <C₀>^R3 , oder ein 20-Enolacylat einer solchen Verbindung oder einer Verbindung, worin W₁ eine Oxogruppe darstellt, mit einem hydrolysierenden Mittel behandelt, oder

f) in einer Verbindung der Formel

(VII)

worin R, und X die für Formel (I) angegebene Bedeutung be· sitzen, die 1.,2-Doppelbindung selektiv absättigt, oder

g) in einer Verbindung der Formel

GO-CH=X

(VIII)

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worin R, und X die für Formel (I) angegebene Bedeutung ha ben, in 2-Stellung ein Chloratom einführt, oder

h) in einer Verbindung der Formel

GO-GH=X

(IX)

worin Y und X die für Formel (I) angegebene: Bedeutung haben, die 11-Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (il), worin Z eine freie Hydroxygruppe mit einem Wasserstoffatom bedeutet, die 21-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in die Aldehydgruppe, ihre Hydrate oder Acetale überführt.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxylgruppe in eine Sulfonsäureestergruppe überführt, diese mit einer tertiären aromatischen Base in das entsprechende quaternäre Salz verwandelt und dieses mit . einem p-Nitrosodialkyl-anilin in das 21-Nitron überführt und letzteres mit einer wässerigen Mineralsäure hydrolysiert.

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k. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mit reduzierbaren Metallsalzen oder mit molekularem Sauerstoff in Anwesenheit von reduzierbaren Metallsalzen in katalytischen Mengen behandelt.

5- Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Kupfer (Il)-acetat als Metallsalz verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mittels Selendioxyd zur 21-Aldehydgruppe in Methanol oder Eisessig oxydiert.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mittels Mangandioxyd zur 21-Aldehydgruppe oxydiert.

8. Verfahren nach, Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel (III) die Doppelbindung in 1,2-Stellung auf chemischem Wege einführt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel (III) mittels Selendioxyd oder seleniger Säure in einem tertiären aliphatischen Alkohol dehydriert.

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-M

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (III) mit 2,3-Dlchloro-5,6-dleyano-l,¹l--benzochinon in siedendem-Benzol oder Dioxan dehydriert.

11. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel (III) die Doppelbindung in 1,2-Stellung auf mikrobiologischem Wege einführt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Kulturen der Arten Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis oder DidymeHa lycopersici oder die daraus vom Mycel abgetrennten Enzyme verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung des 9ß*Hß~Epoxyds in Verbindungen der Formel (IV) Fluorwasserstoff in einem indifferenten Lösungsmittel verwendet·

14. Verfahren nach Anspruch Ι}, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung des 9ßjHß-Epoxyde in Verbindungen der Formel CiYl

an Harstoff verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 1 (d), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangs verbindung der Formel ("V) verwendet, worin W eine Hydroxygruppe darstellt, und mit einer anorganischen Säure behandelt.

17. Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichdass man ca. 1-2^-ige wässerige oder alkoholische Chlorwasserstoffsäure verwendet.

• ·

18. Verfahren nach Anspruch 1 (d), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V) verwendet, worin W eine sekundäre Aminogruppe bedeutet, und die Behandlung mit Salz säure oder p-Toluolsulfonsäure bei einem pH von ca. 2 ausgeführt wird.

19· Verfahren nach Anspruch 17,, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niedöraliphatischen Alkohol als wasserfreien Alkohol verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 1 (e), dadurch gekennzeichnet dass man einen Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators al- verätherendes Mittel verwendet.

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21. '.. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mineralsäure oder eine Lewis-Säure als sauren Katalysator verwendet.

22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niederaliphatischen Alkohol verwendet.

W 23. Verfahren nach einem der Ansprüche 19-22, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet. .

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol oder Aethanol verwendet.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche I9-23, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niederaliphatischen zweiwertigen Alkohol verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man Aethylenglykol verwendet.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 19-22, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzylalkohol verwendet.

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-yf -

28. ' Verfahren nach Anspruch 1 (e), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer Base als esterifizierendes Mittel verwendet.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureanhydrid in Gegenvrart von Pyridin verwendet.

30. Verfahren nach Anspruch 1 (e), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetal mit einem sauren Mittel hydrolysiert.

31. Verfahren nach Anspruch 1 (e), dadurch gekennzeichnet, dass man ein 20-Enolacylat mit einem basischen Mittel hydrolysiert.

32. Verfahren nach Anspruch 3°* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mineralsäure verwendet.

33. Verfahren nach Anspruch yi, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallhydroxyd oder-Carbonat als basisches Mittel verwendet.

34. Verfahren nach Anspruch 1 (f), dadurch gekennzeichnet, dass man die selektive Hydrierung der Doppelbindung in 1,2-Stellung in einer Verbindung der Formel VII durch Behandlung mit Tris- triphenyl-phosphin-rhodiumchlorid Katalysator in homogener Phase ausgeführt wigc^g g 2 7 / 2 0 2 1

ORIGINAL INSPECTED

35. ■· Verfahren nach Anspruch 1 (g), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII mit Chlor behandelt und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbinduhg Chlorwasserstoff abspaltet.

36. Verfahren nach Anspruch 35> dadurch gekennzeichnet, dass die Addition von Chlor in einer niederaliphatischen Carbon-

* säure erfolgt. . _%

37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man Propionsäure verwendet.

38. Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass Chlorwasserstoff mittels einer tertiären organischen Base aus den 1,2-Dichlorverbindungen abgespalten wird.

w 39. Verfahren nach Anspruch 1 (h), dadurch gekennzeichnet, dass man zur Oxydation der 11-Hydroxygruppe mit Chromsäure-Pyridin behandelt.

40. Verbindungen der Formel -

(D

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worin R-, eine Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe, X die Gruppe = 0, (™ ζ°*2 - <£*2 oder (^ R₃, bedeuten, wobei R₂ für einen substituierten, oder unsubstituierten, niederaliphatischen oder niederaraliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R, für eine Niederalkylengruppe stehen und in welcher die 1,2-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung gesättigt oder ungesättigt sein kann, und in welcher Y Wasserstoff, oder im Falle der 1,2-un-

gesättigten Derivate, Wasserstoff oder Chlor sein kann, und ihre Tantomeren, die Δ¹'' '-20-Enole, sowie 20-Äcylate dieser Enole.

41. Das A^1>if-6a,9a-Difluoro-l6a-methyl-llß-hydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadien. * .

42. Das Δ -ö^ga-Difluoro-loa-methyl-llß-hydröxy^^O^l-

trioxo-pregnen.

43. 21-Niederaliphatische Hemiacetale der in einem der Ansprüche 41 oder 42 beanspruchten Verbindung.

44. 21,21-Niederaliphatische Diacetale der in einem der Ansprüche 41 oder 42 beanspruchten Verbindung.

45. Verbindungen gemäss Anspruch 44, welche sich von niederaliphatischen Alkoholen mit 1-4 Kohlenstoffatomen ableiten.

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46. Verbindungen gemäss Anspruch 44, welche sich von niederaliphatischen zweiwertigen Alkoholen ableiten.

47." Das Δ¹'

21,21-dimethoxy-3.»20-dioxo-pregnadien.

48. Das Δ -löa-Methyl-öajCja-difluor-.llß-hydroxy--

21,21-dimethoxy-3*20-dioxo-pregnen.

49. Das Δ ' -löa-Methyl-öa^ga-difluoro-llß-hydroxy

21,21-di-n-butoxy-3,20-dioxo-pregnadien.

50. Das A-'-'^

21,21-äthylendioxy-3»20-dioxo-pregnadien.

51. Das A^liif-l6a-Methyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy 21,21-dibenzyloxy-3i20-dioxo-pregnadien.

52. Das A¹'^-l6a-Methyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy 21,21-bis-hydroxyäthoxy-3,20-dioxo-pregnadien.

¹'

53. Das Δ

dioxy-3,ll,20-trioxo-pregnadien.

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54. Das Δ '
llß-hydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadien.

- U

55. Das Δ ' -loa-Methyl-öa^-difluoro^-chloro-Ilß-hydroxy-21,21-dimethoxy-3j20-dioxo-pregnadien.

56. Das Δ¹' -l6a-Methyl-6a,9a-difluor-3,11,20,21-tetra-

oxo-pregnadlen. :

57. Das Δ -lea-Methyl-ea^Qa-difluor-^,11,20,21-tetra-

oxo-pregnen.

58. Das Hydrat des Δ¹' -löa-Methyl-öa^a-difluoro-llßhydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens der Summenformel C^^E^pO F^.

1 4'

59. Das Hemihydrat des Δ ' -l6a-Methyl-6a,9a-difluor-

3,20,21-trioxo-pregnadiens der Summenformel Gj^^H ^O^P^.

60. Das A^li^^il7'²°^-l6a-Methyl-6a,9a-difluoro-llß,20-dihydr-oxy-3,21-dioxo-pregnatrien.

61. Das A^^^^^
3,21-dioxo-pregnadlen.

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1 Ii I "j ( Of) \
62. Das 20-Acetat des Δ ' ' '^v ^;-6a,9a-difluoro-l6a-methyl-11,20-dihydroxy~3i21-dioxo-pregnatriens.

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