SU424352A3 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЕГНАДИЕНОВ

1

Изобретение относитс  к области получени  новых соединений р да прегнана, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов.

Известна реакци  присоединени  бромноватистой кислоты к циклу С «стероидного скелета с образованием бромгидрина, который при обработке основани ми дает окиси.

Предлагаемый способ получепи  новых галогенпрегнадиенов формулы

R.

е RI--свободна  или этерифицированна  в простой или сложный эфир оксигруппа .

Н

Н

/

/ ,

R2 -- грунпа

или

,

ОН ОСОСНз

X -- - атом фтора или Rz вместе с X - 9р,11р-эпоксигрупна,

V - атом водорода, свободна  или этерифицированна  в сложный эфпр оксигруппа ,

заключаетс  в присоединении вещества, образующего бромноватистую кислоту, преиму1цественно , в присутствии надхлорной кислоты , по 9р,11Р-ДВОЙНОЙ св зи соединени  формулы

СНоТ,

10

СНз

15

где RI и Y имеют указанные значени , от полученного бромгидрина обработкой основным агентом, преимущественно ацетатом щелочного металла, в среде низкоалифатического спирта отщепл ют бромистый водород, полученное 9р,11р-эпоксисоединение обрабатывают фтористым водородом или отдающим фтористый водород соединением и в целевом продукте защищенную 21-оксигруппу перевод т известными приемами в свободную оксигрупну или свободную 21-оксн руину rit:pi;i-.o;i;, I i простой или сложный эфир известны чи нриев качсстБС испнестпа, об 1азуюн1,сго промноиатистую кислоту, примен ют Х-бромсукн; нм .ид. Пример 1. 32,4 г Л--6а-фтор-2-хлор-16о.метил-11р ,17а-дноксн-21-ацетокси - 3,20-диоксопрегнадиена раствор ют в 165 мл нириднна Перемешива  в атмосфере азота, иоллнваюг раствор 17,1 г N-бромсукцинимида в 285 мл ниридина в течение 10 мин нри 20-25С. Коричневую реакционную смесь затем охлаждают до минус 12-13°С. Затем подают нри посто нном и все увеличивающемс  охлаждении от -12 до -20°С в течение 50-70 rин не СЛНП1КОМ сильным потоком диокись серы до тех нор, нока в реакн онном растворе невозможно больше обнаружить активного брома. Диокись серы ввод т енде 15--20 мин. После нрекрандени  охлаждени  к коричневой, частично кристаллической реакниоиноп смеси приливают но капл м сначала медленно нотом все быстрее в течение 1,5-2 час 2250 мл воды, причем при ностепенном новышении температуры до 20-25°С медлеиио выкристаллизовываетс  реакнионны продукт. Продукт фильтруют на иутче, промывают 1000 мл воды и супшт в вакууме при 50-GO°C . Выход составл ет 29,1 г /V-9, бес-фтор2-хлор-1 бес-метил-17а-окси-21 - ацетокс11-3.20диоксонрегнатрнена , т. пл. 128-132°С. -8° (,0% в хлороформе), л.макс (этиловый снирт выстт1ей очистки) 247 им Р 15900). Пример 2. К раствору 5.00 г Д .ьэси.хлор-6а-фтор-1ба-метил-3 ,20 - диоксо-1 lp.l7aдиoкcи-21-aцeтoкcи-нperнaтpиeнa в 60 мл абсолютного (абс.) диоксана и 7,5 мл 0,5 н. надхлорной кислоты нрибавл ют по капл м в темноте при перемешивании нри 18-20°С в течение 15 мин 2,34 г N-броманетамнда в 40 мл абс. диоксана и затем перемен ивают в течение 4 час в атмосфере азота в темноте при комнатной температуре. Затем прнбавл ют по капл м в течение 10 мин 15 мл 10%-ного раствора тиосульфата натри  (обесцвечивание) и носле этого в течение 15 мин 100 мл воды при 18-20°С. После медленного нрибавлени  раствора 1,5 г гидрата окиси натри  в 15 мл воды и 10 мл метанола нриблизительно при 20°С красноватую смесь перемешивают в течеиие 1 час в атмосфере азота нри комнатной температуре. Приблизительно при 10°С нрнбавл ют но канл м в течение 30 мин 400 мл воды; затем фильтруют осаждаюи1,еес  вещество на нутче, промывают водо, раствор ют в метилеихлориде, раствор сушат над сульфатом натри  н выпаривают досуха в вакууме. получаемом с помощью водоструйного насоса. Из желтой нены (4,64 г) получают носле обрызгивани  простым эфиром п повторпого растворени  из смеси метплспхлорида, метапола и простого эфира 3,18 г чистого Л--2Г7а ,21-диоксипрсчнадиспа. т. ил. 200--202 С. а D -10+1 (с 0,964). В ультрафиолетовом спектре .ми,:г 254 им (к 15500). В пнфракраспом спектре полосы прп 2,77. 2,85, 5,84, 5,97, 6.03, 6,20, 8.80, 9.37, 9,90. 10.10. 10,9Ь и 11,87 мкм. Пример 3. 1,80 г А--2-хлор-6а-фтор-16аметпл-9р ,11|5-оксидо - 3,20-диоксо-16сб,21-дпоксипрегнадиепа раствор ют в 10 мл пиридина н 10 мл ангидрида уксусиой кислоты и оставл ют сто ть в течение 15 час нри комнатной .емпературе. Прозрачный желтый раствор перемешивают в течение 30 мин после выливани  па лед ную воду п затем экстрагируют два раза хлороформом. Органические фазы по очереди промывак:)т водой, разбавленной серной кислотой (льдом, водо11, насыщенным раствором бикарбоната натри ), льдом и enie раз водо, пока оип не станут неГпра.пьными, сушат над сульфатом натри  п выпаривают досуха в вакууме. получае: юм с помощью водоструйного насоса. Пз желтоватого масла (1.89 г) получают носле обрызгивани  простым эфиром и однок)атного иовторного растворени  из смеси метилеихлорида и простого эфира 1.23 г чистого 2 -ацетата названного исходного вещества, т. пл. 184С, В ультрафиолетовом спектре л.1акс 254 им (8 15400) (в этаноле). а. (с 0,580 в хлороформе ). В инфракрасном спектре полосы при 2,75, 5,70, 5,75. 5.96, 6.18. 7,25, 8,12, 9.40, 9.35 п 10,95. П р и м е р 4. 2,62 г полученного в предыдуiHCM примере анетата подают в )1олиэтиленовый сосуд к 60 мл аддукта мочевины-фтористого водорода (1 : 1,325) и перемешивают ii течение 40 час без доступа воздуха тефлономагниевой мешалкой при 3С (±1°С). Суспензпю выливают при перемешивании на 700 г льда и 200 мл концентрированного ам: 1иака и носле этого довод т лед ной уксуо-юй кислотой до рП 7. Осаждаюн,есс  вепшство фильтруют па путче, промывают водой, раствор сушат пад сульфатом натри  и выпаривают досуха в вакууме, нолучаемом с помощью водоструйного насоса. Получаемые коричневые кристаллы (ириблнзительно 2.8 г) фильтруют в смеси толуОоТа и уксусного эфира (4 :1) через 120 гсиликагел . Полученные фракции раствор ют в метиенхлориде при нагревании, после концентриованн  прп нормальном давленпи и ирибавеии  иобольшого количества простого эфира получают 1,06 г чистого Л--2-хлор-6о.,9а-днтор-16а-метил-3 ,20 - диоксо - 11р,17а-диокси1-ацетоксинрегнаднена . т. пл. 202-204°С. аточный раствор также содержит после тонослойной хроматографии 95% этого }тродукта . ос о +48+2° (,497). В УФ-спектре /,« 246 им (15800). ИК-спектре (Nujol) полосы при 2,82. 5,70, ,76, 6.15, 7,83. 8,74. 9.37, 9.91, 10,50. 10.95 и 1 1,25 мкм. 5 Пример 5. 9,4 г А-6а-фтор-2-хлор-16 метил-11р ,17а-диокси-21-ацетокси - 3,20-диоксипергнадиена раствор ют в 400 мл метанола , нагрева  до кипени , и пропускают азот. После этого охлаждают полученный раствор в токе азота до 1-3°С и прибавл ют в течение 15-30 мин по капл м раствор 1,7 г бикарбоната натри  в 50 мл воды . Реакционный раствор затем продолжают перемешивать в течение ночи при 1-3°С в токе азота, причем 1остепенно выкристаллизовываетс  реакционный продукт. Ход омылени  контролируют посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле, примен   смесь толуола и уксусного эфира (1:1) в качестве растворител . После омылени  в течение 10- 15 час в реакционном растворе невозможно больше обнаружить исходного материала. Теперь реакционную смесь выгружают в 2 л воды . Экстрагируют несколько раз метиленхлоридо .м, промывают экстракты по очереди несколько раз водой, сушат их над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают совершенно . Выход кристаллического сырого продукта 7,65 г, т. пл. 175°С. Продукт  вл етс  чистым в тонкослойно-хроматографическом отношении (силикагель, толуолуксусный эфир 1:1). Дл  дальнейшей очистки кристаллизуют слегка желтоватый сырой продукт из уксусного эфира , нричем сначала получают 2,87 г А -бафтор-2-хлор-16а-метил-1 lp,17a - 21 - триокси3 ,20-диоксопрегиадиена, т. пл. 180°С (181 - 182°). Из маточного раствора получают после сгущени  дополнительные количества того же продукта. Предмет изобретени  Способ получени  галогенпрегнадиенов формулы 424 где 1x1 - свободназ или этерифицированна  простой или эфир оксигруппа, /Н/Н R2 - группы юн OCOCHs X - атом фтора или R2 вместе с X - 9р,11рэпоксигруппа , Y - атом водорода, свободна  или этерифицированна  в сложный эфир оксигруппа, т л и ч а ю щ и ii с   тем, что соединение формулы где RI и Y имеют указанные значени , обрабатывают веществом, образующим бромноватистую кислоту, от полученного бромгидрина обработкой основным агентом отщепл ют бромистый водород, полученное 9р,1 lp-эпоксисоединение выдел ют или обрабатывают фтористым водородом или отдающим фтористый водород соединением и в целевом продукте защищенную 21-оксигруппу перевод т известными приемами в свободную оксигруппу или свободную 21-оксигруппу перевод т в простой или сложный эфир известными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве вещества, образующего бро.мноватистую кислоту, употребл ют N-бромсукцинимид . 3.Способ по пп. I и 2, отличающийс  тем, что присоединение бромноватистой кислоты осуществл ют в присутствии надхлорной кислоты. 4.Способ по пп. 1-3, отличающийс  тем, что отщепление бромистого водорода провод т ацетатом щелочного металла в среде низкоалифатического спирта. 5.Способ по пи. 1-4, отличающийс  тем, что расщепление 9р,1 lp-эпоксигруппы провод т в среде органического растворител .