CH513847A - Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden der Formel
EMI1.1     
 worin R eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und in welchen in 1,2- und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können.



   Die veresterte Hydroxygruppe R leitet sich vorzugsweise von organischen Säuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, z.B.



  der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie   ,-Trimethyl-propionsäure    oder Diäthylessigsäure, der   Oenanth-,    Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z.B.

  Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyl äthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2 -carbonsäure,   5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure,    5-Brom -furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Insbesondere stellt R eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe dar, wie Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure oder Capronsäure.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen Wirkung insbesondere eine ovulationshemmende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene und Contraceptiva Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Das Verfahren zur Darstellung der Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2     
 und in welcher auch Doppelbindungen in 1,2 und/oder 6,7-Stellung vorhanden sein können, die 17-OH-Gruppe verestert.



   Wenn erwünscht können erhaltene Verbindungen in mindestens einer der 1,2- und 6,7-Stellungen unter Einführung je einer Doppelbindung dehydriert werden.



   Die Ausgangsstoffe der Formel II können z.B. nach dem Verfahren la oder lb des französischen Patentes 1   140    hergestellt werden. Man geht z.B. von entsprechenden in 17-Stellung substituierten   A5-Pregnen-20-    -hydroxy-18-säuren (18-20)-laktonen aus, die in 3-Stellung eine freie oder geschützte Hydroxygruppe oder eine  ketalisierte Oxogruppe aufweisen und gelangt durch Anwendung des genannten Verfahrens lb und gegebenenfalls Ausbildung der A4-3-Oxogruppe und evtl. Dehydrierung in 1- und/oder 6-Stellung, direkt zu Verbindungen der obigen Formel II. Beim Verfahren la des genannten franz. Patentes geht man vorteilhaft von in 17 Stellung gemäss der Formel II substituierten Verbindungen aus, in denen die 20-Oxogruppe ketalisiert ist, wobei auch eine 3-Oxogruppe mit Vorteil solchermassen geschützt ist.

  Man gelangt so zu 20-Monoketalen und 3,20 Diketalen der obigen Formel II, in welchen dann die ketalisierten Oxogruppen freigesetzt werden.



   Die verfahrensgemässe Veresterung der   17a-Hydroxy-    gruppe kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, z.B. durch Behandlung mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart einer tertiären Base wie Collidin, wenn erwünscht, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwas erhöhter Temperatur.



   Die gegeDenenfalls vorzunehmende Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung in einer der 1,2- und 6,7 Stellungen kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. mikrobiologisch, insbesondere in 1,2-Stellung, z.B. mittels des Mikroorganismus Corynebacterium simplex oder chemisch mit Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert. Amylalkohol, oder mit einem Chinon   z.B.    Chloranil, insbesondere zur Einführung auch der   6,7-Doppelbindung,    z.B. in Toluollösung.



   Die gemäss der vorliegenden Erfindung herzustellenden Verbindungen der obigen Formel I können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.

  Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
500 mg   A4-3,20-Dioxo-170c-hydroxy-    18-methylen -pregnen werden in 50 ml einer Lösung von Capronsäureanhydrid in Essigester (Herstellung: 10 ml Essigester enthaltend 0,01 ml 70%ige Perchlorsäure werden mit 20 ml trockenem Essigester verdünnt, mit 11,7 ml Capronsäureanhydrid versetzt und mit Essigester auf 50 ml aufgefüllt.) suspendiert und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkle Lösung wird auf 500 g Eis   wasser    gegossen und 20 Minuten stark gerührt. Dann verdünnt man mit Äther-Methylenchlorid (5:1)-Gemisch, wäscht die organische Phase nacheinander mit Wasser, 1N.-Natronlauge/Eis und Wasser, extrahiert die Waschwasser mit Äther-Methylenchlorid nach, trocknet die organischen Lösungen mit Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.

  Das anfallende Rohprodukt wird in Petroläther gelöst und an   50facher    Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert. Mit Petroläther, Petrol äther-Toluol und mit Toluol eluierte Fraktionen werden verworfen. Mit Toluol-Essigester (80:20)-Gemisch erhält man schliesslich das 3-Enolcapronat von   4-3,20-Dioxo-      -17sc-capronyloxy-l 8-methylen-pregnen    als leicht gefärbtes Ö1, das ohne weitere Reinigung in einer Mischung von 10 ml Chloroform und 70 ml Methanol gelöst, unter Rühren innert 15 Sekunden mit 25 ml lN.-Natronlauge versetzt, und bei Raumtemperatur weitere 2 Minuten gerührt wird.

  Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen, mit 2N.-Salzäure angesäuert, zweimal mit Äther-Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht nacheinander mit Wasser, eiskalter verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende amorphe Rohprodukt wird in Methylenchlorid gelöst, und durch   1 0fach    Menge Aluminiumoxid filtriert. Durch anschliessende Kristallisation der eingedampften Fraktionen aus Äther-Petroläther erhält man das reine   A4-3,20-    -Dioxo-   17a-capronyloxy- 18-methylen-pregnen.   



   Der Ausgangsstoff kann z.B. nach dem Verfahren des französischen Patentes   1 601140    hergestellt werden.

 

   Beispiel 2
1,0 g   A4-3,20-Dioxo-17x-hydroxy-18-methylen-preg-    nen wird in 2,0 ml Propionsäure suspendiert, unter Überleiten von Stickstoff innert 30 Minuten mit 1,3 ml Trifluoracetanhydrid versetzt und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkel gefärbte Lösung wird auf Eiswasser gegossen, das Gemisch am Rotationsverdampfer unter erneuter Zugabe von Wasser eingedampft, der Rückstand in Äther-Methylenchlorid (5:1) Gemisch aufgenommen, zweimal mit eiskalter verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.



   Durch Chromatographie des Rohproduktes an Silicagel und anschliessende Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther wird das reine   A4-3,20-dioxo-      - 17,oc-propionyloxy-    18-methylen-pregnen gewonnen. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 1 8-Methylensteroiden der Formel EMI2.1 worin R eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet und in welcher in 1,2- und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können, dadurch gekennzeichnet. dass man in Verbindunven der Formel EMI3.1 und in welcher auch Doppelbindungen in 1,2 und/oder 6,7-Stellung vorhanden sein können, die 17-OH-Gruppe verestert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene A4-3-Oxo-Verbindun- gen in mindestens einer der 1,2- und 6,7-Stellung unter Einführung je einer Doppelbindung dehydriert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass man die Veresterung durch Behandlung mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Carbonsäure in Gegenwart einer tertiären organischen Base vollführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen R eine mit einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe oder mit einer Phosphor- oder Schwefelsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen R eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.