CH529740A - Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden der Formel
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet und in welcher in 1,2 und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können.



   Eine veresterte Hydroxygruppe R leitet sich vorzugsweise von organischen Säuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der   Gapronsäuren,      wie,-Tri-    methylpropionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B.



  der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitinoder Stearinsäuren, z.B. der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z.B.



     Cyclopropylmethancarbonsäure,    Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyl äthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von   Dicarbonsäuren,    wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2 -carbonsäure,   5-tert. -    Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom  ifuran-2-carbonsäure,    5-Bromfuran-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen Wirkung insbesondere eine ovulationshemmende Wirkung auf, wie sich sich im Tierversuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene und Contraceptiva Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben ist das 18-Methylenprogesteron der Formel
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 das beispielsweise am Kaninchen bei subkutaner bzw.



  peroraler Gabe in Dosen von 0,01 bis 0,03 mg/kg subkutan und ca. 1 mg/kg peroral eine ausgesprochene gestagene Wirkung aufweist.



   Das Verfahren zur Darstellung der A4-3-Oxo-Verbindungen der obigen Formel   list    dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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  worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxylgruppe bedeuten, die 3-Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehydriert.



   Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen in mindestens einer der 1,2 und 6,7-Stellungen unter Einführung je einer Doppelbindung dehydriert werden.



   Die Ausgangsstoffe der Formel II können z.B. nach dem Verfahren 1) a) oder 1) b) des Französischen Patentes   1 601140    hergestellt werden. Man geht z.B. von entsprechenden eventuell in 17-Stellung substituierten   A5-Pregnen-20-hydroxy-18-säuren      (18 -20)4aktonen    aus, die in 3-Stellung eine freie oder geschützte Hydroxygruppe aufweisen und gelangt durch Anwendung des genannten Verfahrens 1) b) direkt zu Verbindungen der Formel II. Beim Verfahren 1) a) des genannten   Franz.   



  Patentes geht man vorteilhaft von in 17-Stellung gemäss der Formel II substituierten Verbindungen aus, in denen die 20-Oxogruppe ketalisiert ist, wobei vorteilhaft auch die 3-Hydroxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist. Man gelangt so zu 20-Ketalen der 3-Ester der Verbindungen der Formel II, in welchen dann sowohl die geschützte 3-Hydroxygruppe wie die Ketalgruppe in 20-Stellung in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt werden.



   Die verfahrensgemässe Hydrierung der   A5-3-Hydroxy-      gruppe    zur   A4-3-Oxogruppe    wird in an sich bekannter Weise durchgeführt z.B. Nach der Methode von Oppenauer, oder mittels Chromtrioxyd-Pyridin, jedenfalls unter solche Bedingungen, die die 18-Methylengruppe unversehrt lassen.



   Die gegebenenfalls vorzunehmende Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung in einer der 1,2- und 6,7 Stellungen kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. mikrobiologisch, insbesondere in 1,2-Stellung z.B. mittels des Mikroorganismus Corynebacterium simplex oder chemisch mit Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert. Amylalkohol, oder mit einem Chinon z.B. Chloranil, insbesondere zur Einführung auch der   6,7-Doppelbindung,    z.B. in Toluollösung.



   Die gemäss der vorliegenden Erfindung herzustellenden Verbindungen der obigen Formel I können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder   Veterinärmedizin    verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, wie für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arz neimittelträger.

   Die pharmazeutischen Präparate kön nen in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder    Kapseln,    oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als
Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder   Crè-    men vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeuti schen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfs stoffe, wie   lÇonsenierungs-,    Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen
Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere the rapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbin dungen können auch als Ausgangsprodukte für die Her stellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Die erfindungsgemäss hergestellten können auch als
Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
1,00 g   A5-30-Hydroxy-170G-acetoxy-18-methylen-20-    -oxo-pregnen wird in einer Mischung von 80 ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon gelöst. Man destilliert 60 ml Toluol ab und versetzt dann mit einer Lösung von 1,8 g Aluminiumisopropylat in 50 ml Toluol, während weiter 30 ml Toluol abdestilliert werden. Sodann werden 20 ml Toluol zugegeben und man kocht hierauf das Reaktionsgemisch unter Stickstoff am Rüclcfluss 15 Stunden. Sodann werden eine eiskalte verdünnte Lösung von Schwefelsäure, Methylenchlorid und Äther zur abgekühlten Lösung gegeben. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den öligen Rückstand mit Was serdampf und arbeitet in der üblichen Weise auf.



   Das erhaltene Rohprodukt (0,9 g) wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Das reine A4-3,20-Dioxo  - 17a-acetoxy- 18 -methylen-pregnen (1 8-methylen- 1 7acet-    oxy- 18 -methylen-pregnen (18 -Methylen-   17,x-acetoxy-pro-    gesteron) weist im IR-Spektrum Banden bei 5,75 ,
5,85   1l,    6,01    > ,    6,24   ,    8,15   p    und 9,70   p    auf.



   Der Ausgangsstoff kann durch partielle Verseifung von   15-3,17c-Diacetoxy -18-methylen-20- oxo-pregnen    mittels einer wässerig-methanolischen Lösung von Kaliumbicarbonat in an sich bekannter Weise und z.B. gemäss den Angaben des Beispiels 12 erhalen werden.



   Beispiel 2
Zu einer Mischung von 10 ml Dimethylformamid und
1 ml   t.-Butanol    werden unter Rühren 700 mg Kalium-t  -butylat zugegeben. Bei - 200 setzt man nun 0,6 ml Tri  äthylphosphit zu und leitet durch die Reaktionslösung einen mässigen Strom Sauerstoff durch. Bei gleichblei bonder Temperatur wird innert 5 Minuten 1,0   1S5-3p-       -Acetoxy-18-methylen-20-oxo-pregnen    (hergestellt nach
Beispiel 3) zugegeben und das Gemisch unter   Durchlei-    ten von Sauerstoff weitere 30 Minuten gerührt. Dann wird unter I(ühlung vorsichtig angesäuert und mit Methylen chlorid aufgearbeitet.

   Das anfallende Rohprodukt wird in 2 ml Eisessig suspendiert, unter Rühren und   Überlei-    ten von Stickstoff innert 45 Minuten mit 1,2 ml Trifluor acetanhydrid versetzt und weitere 4 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Was ser gegossen und mit Äther aufgearbeitet. Durch chroma tographische Reinigung des so erhaltenen Rohproduktes wird das reine   A5-3, 17oc-Diacetoxy- 18 -methylen-20-oxo-     -pregnen erhalten.   IR.-Spektrum:    Banden unter anderem    bei    5,75, 5,81, 6,10, 8,15 und 9,75   Ilr.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden der Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, die 3-Hydroxygruppe zur Ozogruppe oxidiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindung in mindestens einer der 1,2- und 6,7-Stellung unter Einführung je einer Doppelbindung dehydriert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Hydroxygruppe durch Behandlung mit einem Aluminiumalkoholat in Gegenwart eines Ketons zur A4-3-Oxogruppe dehydriert.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen R eine mit einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, ali qyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe oder mit einer Phosphor- oder Schwefelsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

   4. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen R eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 18-Methylen-progesteron herstellt.