CN101273993A - 糠酸莫米松溶液型液体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明请求保护糠酸莫米松溶液型液体制剂及其制备方法。糠酸莫米松溶液型液体制剂中不含有非水溶剂，含有重量百分率为0.005％～1％的糠酸莫米松、0.1％～30％的环糊精、0％～3％的防腐剂、0.01％～5％黏度调节剂、61％～99.885％的水以及一定量的pH调节剂，使其pH为3～7。

Description

糠酸莫米松溶液型液体制剂

本发明涉及糠酸莫米松溶液型液体制剂，本发明还涉及糠酸莫米松溶液型液体制剂的制备方法。本发明属于制药技术领域。

糠酸莫米松是一局部用糖皮质激素，其发挥局部抗炎作用的剂量并不引起全身作用。该药物可制成鼻腔用制剂和外用洗剂。其鼻腔用制剂适用于治疗成人、青少年和3至11岁儿童季节性或常发性鼻炎，对于曾有中至重度季节性过敏性鼻炎的患者，可在花粉季节开始前2～4周用本品作预防性治疗。

由于糠酸莫米松是水难溶性药物，因此，目前糠酸莫米松鼻腔用制剂仅限水混悬型的鼻喷剂。CN1059911公开了美国先灵公司的糠酸莫米松一水合物工艺及水悬浮液的药用组合物的专利。CN1359681公开了上海华联制药有限公司的一种采用糠酸莫米松无水物制成水混悬型的鼻喷剂及其制备方法的专利。

United States Application 20060045850(Nasal delivery of cyclodextrin complexes ofanti-inflammatory steroids)中，涉及包括糠酸莫米松在内的数十个甾体激素类抗炎药的环糊精包合物的鼻用制剂。该申请中，在最终制剂中仍含有非水溶剂，如乙醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇、液态聚乙二醇等，非水溶剂为必需组分。该申请中，使用的黏度调节剂包括羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素等，但未对高分子类型予以限定。

糠酸莫米松混悬型的鼻喷剂，由于是含有药物粉末的粗分散体系，工业生产上不能最终采取过滤除菌的工艺控制微生物，需要通过加热或高洁净度的生产环境来控制微生物污染，加热容易造成药物的受热破坏，而高洁净度环境需要昂贵的制造和运行成本，给患者增加治疗费用；混悬剂需要加入助悬剂等以维持适当的沉降体积比，因此具有较高的黏度，不利于给药时的喷雾雾化，在使用过程中可发生给药剂量不准确问题；同时水混悬型鼻喷剂属于物理不稳定体系，即动力学与热力学均不稳定的体系，因此不可避免地存在结晶长大、沉降、结块等现象，在使用过程中可加剧给药剂量的不准确性，还可导致喷雾器阀门堵塞等问题；混悬性喷雾制剂为非均匀性体系，在使用前需要摇匀后再进行喷雾，给患者的使用带来不便，而且容易出现由于患者的疏忽未摇匀即使用而影响疗效的情况。

而且，由于最终制剂中含有非水溶剂，在鼻腔应用时存在潜在的刺激性等问题，给婴幼儿和儿童的应用带来一定限制。

在进行糠酸莫米松环糊精包合物的研究中，我们发现，采用水溶性大的环糊精，优选羟丙基-β-环糊精，进行包合，通过除去制备包合物时加入的非水溶剂，再配合低黏度的羟丙甲纤维素溶液，制备的非水溶液型溶液制剂，具有更高的物理稳定性，在长期存放中未析出糠酸莫米松结晶；同时其溶液的刺激性更低，因此完成了本发明。

本发明涉及糠酸莫米松溶液型液体制剂，溶液是动力学与热力学稳定体系，且在最终制剂中不含有非水溶剂。因此本发明可克服糠酸莫米松水混悬型出现的问题、制备简单，而且刺激性低，更适合儿童使用。此外，本发明在最终制剂中不含有非水溶剂，有利于莫米松包合物的溶解稳定性。

本发明研究发现，包合物溶液体系中使用20℃时2％水溶液黏度大于200mPa·s的高黏度羟丙甲纤维素，难以获得均一、稳定的溶液；而使用20℃时2％水溶液黏度小于6mPa·s的低黏度纤维素，例如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素，优选羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素，在低用量时难以使糠酸莫米松包合物稳定存在，需用大幅提高其用量。本发明应用20℃时2％水溶液黏度在7～200mPa·s范围内的羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素，在合适用量时可取得良好效果，而且溶液黏度不影响溶液的喷雾给药。

糠酸莫米松溶液型液体制剂，可采用鼻腔喷雾的方式给药，也可采用鼻腔滴入的方式给药，每次使用量为25微克～200微克糠酸莫米松。糠酸莫米松溶液型液体制剂，也可用作外用洗剂。

糠酸莫米松溶液型液体制剂，主要由糠酸莫米松、环糊精、药学可接受的黏度调节剂、药学可接受的pH调节剂、水构成，还可包含防腐剂、以及药学可接受的等渗调节剂、抗氧剂、金属离子螯合剂等其它附加剂。

由于糠酸莫米松是水难溶性药物，因此，本发明将糠酸莫米松制成环糊精包合物，以提高其在水中的溶解度，进而制成溶液型液体制剂。

环糊精选用羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-磺丁基-β-环糊精或其他环糊精衍生物等中的一种或上述几种的混合物。优选羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精。

环糊精与糠酸莫米松的优选摩尔比为1∶1～1000∶1，更优选摩尔比为5∶1～500∶1。

糠酸莫米松环糊精包合物，可在水-非水溶剂的体系中制备。非水溶剂选用能溶解糠酸莫米松且能与水混溶的乙醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇、液态规格的聚乙二醇等中的一种或上述几种的混合物，优选水-乙醇体系。

糠酸莫米松与环糊精的包合物的制备方法：糠酸莫米松溶解在乙醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇、液态规格的聚乙二醇等中，而环糊精溶解在水中，然后将糠酸莫米松溶液与环糊精溶液混合，搅拌，振荡，超声或加热。包合反应温度为10℃～95℃，优选20℃～70℃。包合反应时间为1分钟～36小时，优选15分钟～8小时。

制得的糠酸莫米松环糊精包合物的溶液，进一步进行喷雾干燥或冷冻干燥，获得去除非水溶剂的糠酸莫米松环糊精包合物固体。获得的糠酸莫米松环糊精包合物固体用于糠酸莫米松溶液型液体制剂的配制。

糠酸莫米松溶液型液体制剂中，含有的糠酸莫米松的重量百分率为0.005％～1％，优选0.01％～0.5％。

糠酸莫米松溶液型液体制剂中，含有的环糊精的重量百分率为0.1％～30％，优选0.5％～20％。

糠酸莫米松溶液型液体制剂中使用黏度调节剂以增加其稳定性，抑制糠酸莫米松结晶析出。研究表明，添加低黏度规格羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素等中的一种或上述几种的混合物，均能一定程度提高溶液稳定性。优选20℃时2％水溶液黏度在7～200mPa·s范围内的羟丙甲纤维素，更优选20℃时2％水溶液黏度在10～120mPa·s范围内的羟丙甲纤维素。含有的黏度调节剂的重量百分率为0.01％～5％，优选0.05％～4％。

糠酸莫米松溶液型液体制剂中使用pH调节剂使pH适合于给药部位，也使溶液中的药物稳定，研究表明，可选用盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或上述几种的混合物。调节pH范围为3～7，优选pH范围为4～7。

由于糠酸莫米松溶液型液体制剂为多剂量包装，因此使用防腐剂可确保制剂在贮存、使用过程中的生物学稳定性。研究表明，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等中的一种或上述几种的混合物均可使用。含有的防腐剂的重量百分率为0.01％～3％，优选0.05％～1％。

糠酸莫米松溶液型液体制剂，采用以下方法制备：①取糠酸莫米松，加乙醇，搅拌使溶解。另取环糊精衍生物，加水适量使溶解，加热至10℃～95℃。②搅拌下将药物的乙醇溶液加入环糊精衍生物的水溶液中，继续搅拌或超声1分钟～36小时，得糠酸莫米松环糊精包合物的溶液。③按照一般工艺将该溶液喷雾干燥或冷冻干燥，得糠酸莫米松环糊精包合物固体。④取糠酸莫米松环糊精包合物固体、黏度调节剂、水溶性防腐剂和其他水溶性成份，加水，搅拌使溶解，加pH调节剂调节pH至4～7，加水至全量。⑤0.45μm及0.22μm微孔滤膜过滤。或0.8μm微孔滤膜过滤，100℃流通蒸汽或115℃热压灭菌15～30min。⑥分装。

糠酸莫米松溶液型液体制剂，采用以下方法制备：①取糠酸莫米松，加乙醇，搅拌使溶解。另取环糊精衍生物、黏度调节剂，加水适量使溶解，加热至10℃～95℃。②搅拌下将药物的乙醇溶液加入环糊精衍生物的水溶液，继续搅拌或超声1分钟～36小时，得糠酸莫米松环糊精包合物的溶液。③按照一般工艺将该溶液喷雾干燥或冷冻干燥，得糠酸莫米松环糊精包合物固体。④取糠酸莫米松环糊精包合物固体、水溶性防腐剂和其他水溶性成份，加水，搅拌使溶解，加pH调节剂调节pH至4～7，加水至全量。⑤0.45μm及0.22μm微孔滤膜过滤。或0.8μm微孔滤膜过滤，100℃流通蒸汽或115℃热压灭菌15～30min。⑥分装。

实施例

下列实施例用以进一步揭示和叙述本发明范围内的技术方案，但并不限制本发明的应用范围，对其作出的任何改变均不背离本发明的精神和范围。

实施例1

0.05％糠酸莫米松溶液型液体制剂的处方组成见下表：

制备方法：

①取糠酸莫米松，加乙醇约3ml，搅拌使糠酸莫米松溶解。

②另取磺丁基-β-环糊精加水约30ml使溶解。

③搅拌下将步骤①的溶液逐滴加入到步骤②的溶液中，继续搅拌15分钟～8小时。

④将获得的溶液过滤，冷冻干燥。

⑤测定干燥粉末的糠酸莫米松含量。

⑥取处方量糠酸莫米松的磺丁基-β-环糊精包合物、羟丙甲纤维素，加水约85ml使溶解，加苯扎氯铵与苯乙醇使溶解。

⑦加枸橼酸溶液调节pH至约4.5，加水至100g，0.45及0.22μm微孔滤膜过滤，分装。

实施例2

0.05％糠酸莫米松溶液型液体制剂的处方组成见下表：

制备方法：

①取糠酸莫米松，加乙醇约3ml，搅拌使糠酸莫米松溶解。

②另取羟丙基-β-环糊精、羟丙甲纤维素，加水约30ml使溶解。

③搅拌下将步骤①的溶液逐滴加入步骤②的溶液中，继续超声15分钟～8小时。

④将获得的溶液过滤，喷雾干燥。

⑤测定干燥粉末的糠酸莫米松含量。

⑥取处方量糠酸莫米松的羟丙基-β-环糊精包合物，加水约85ml使溶解，加苯扎氯铵与苯乙醇使溶解。

⑦加盐酸溶液调节pH至约4.5，加水至100g，0.45及0.22μm微孔滤膜过滤，分装。

实施例3

0.05％糠酸莫米松溶液型液体制剂的处方组成见下表：

制备方法：

①取糠酸莫米松，加乙醇约2ml，搅拌使糠酸莫米松溶解。

②另取羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙甲纤维素，加水约30ml使溶解。

③搅拌下将步骤①的溶液逐滴加入步骤②的溶液中，继续搅拌或超声15分钟～8小时。

④将获得的溶液过滤，喷雾干燥。

⑤测定干燥粉末的糠酸莫米松含量。

⑥取处方量糠酸莫米松的环糊精包合物，加水约85ml使溶解，加苯扎氯铵与苯乙醇使溶解。

⑦加盐酸溶液调节pH至约4.5，加水至100g，0.45及0.22μm微孔滤膜过滤，分装。

实施例4

0.05％糠酸莫米松溶液型液体制剂的处方组成见下表：

制备方法：

①取糠酸莫米松，加乙醇2ml，搅拌使糠酸莫米松溶解。

②另取羟丙基-磺丁基-β-环糊精、羟丙甲纤维素，加水约30ml使溶解，加热至45℃～65℃。

③搅拌下将步骤①的溶液逐滴加入步骤②的溶液中，继续搅拌或超声15分钟～8小时。

④将获得的溶液过滤，喷雾干燥。

⑤测定干燥粉末的糠酸莫米松含量。

⑥取处方量糠酸莫米松的环糊精包合物，加水约85ml使溶解，加苯扎氯铵与苯乙醇使溶解。

⑦加盐酸溶液调节pH至约4.5，加水至100ml，0.8μm微孔滤膜过滤。

⑧100℃流通蒸汽灭菌30min。

⑨分装。

Claims (11)

1. 糠酸莫米松的水溶液型液体制剂，其特征在于含有重量百分率为0.005％～1％的糠酸莫米松、0.1％～30％的环糊精、0.01％～5％药学可接受的黏度调节剂、0％～3％药学可接受的防腐剂、61％～99.885％的水以及一定量的药学可接受的pH调节剂使pH为3～7。

2. 按权利要求1所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，其药学可接受的粘度调节剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素，药学可接受的防腐剂为对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等中的一种或上述几种的混合物，药学可接受的pH调节剂为盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或上述几种的混合物。

3. 按权利要求1或2所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，还可含有药学可接受的等渗调节剂、抗氧剂、金属离子螯合剂。

4. 按权利要求1、2或3所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，采用鼻腔喷雾的方式给药，每次使用量为25微克～200微克糠酸莫米松。

5. 按权利要求1、2或3所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，采用鼻腔滴入的方式给药，每次使用量为25微克～200微克糠酸莫米松。

6. 按权利要求1、2或3所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，为外用洗剂。

7. 按权利要求11、2或3所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，其特征在于所述的糠酸莫米松以环糊精衍生物的包合物形式存在，其制剂溶液中无非水溶剂。

8. 按权利要求7所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，其特征在于所述的环糊精为各种取代度的羟丙基-β-环糊精、各种取代度的磺丁基-β-环糊精、各种取代度的羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或上述几种的混合物，环糊精衍生物与糠酸莫米松的摩尔比为1∶1～1000∶1。

9. 按权利要求7或8所述的糠酸莫米松环糊精包合物的制备方法，其特征是：(1)将糠酸莫米松溶解在乙醇中，(2)将环糊精溶解在水中，(3)将两种溶液混合，于10℃～95℃下，通过搅拌、振荡、超声或加热的方法进行包合，包合反应时间为1分钟～36小时，(4)——环糊精衍生物包合物的溶液经喷雾干燥或冷冻干燥得到药物包合物固体(5)取药物包合物固体，加入黏度调节剂、pH调节剂和水，另根据需要还可加入防腐剂、稳定剂，溶解、过滤，制备成水溶液型制剂。

10. 按权利要求1，2或3所述的糠酸莫米松水溶液型液体制剂，其特征在于所述的黏度调节剂为低黏度规格的羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或上述几种的混合物。

11. 按权利要求10所述的低黏度规格的黏度调节剂，其中优选羟丙甲纤维素，在20℃时2％水溶液的黏度在7～200mPa·s范围。