ES2602128T3 - Formulación farmacéutica novedosa que comprende NSAID y ciclodextrina - Google Patents

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Abstract

Una composición líquida que comprende: (a) 1 - 5% de flurbiprofeno; (b) 5 - 10% de una o más α, β, γ ciclodextrinas; y sus derivados seleccionados de entre el grupo que consiste en éteres de hidroxietilo, hidroxipropilo (incluyendo 2- y 3-hidroxipropilo) y dihidroxipropilo, sus éteres mixtos correspondientes y éteres mixtos adicionales con grupos metilo o etilo, tales como éteres de metil-hidroxietilo, etilhidroxietilo y etil-hidroxipropilo de α, β, γ-ciclodextrina; (c) hasta el 5% de uno o más tampones acuosos; (d) el 80 - 90% de agua.

Description

DESCRIPCION
Formulacion farmaceutica novedosa que comprende NSAID y ciclodextrina
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica en la forma de un atomizador/aerosol que puede usarse para suministrar compuestos desagradables, tales como NSAIDs. En particular, la presente invencion se refiere a un 5 atomizador basado en flurbiprofeno.
El flurbiprofeno es un miembro de la familia derivada de acido fenilalcanoico de farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) usados para tratar la inflamacion y el dolor. Se usa predominantemente en el tratamiento de artritis reumatoide debido a su efecto anti-inflamatorio. El documento WO97/18802 divulga el uso de flurbiprofeno en el tratamiento del dolor de garganta.
10 El flurbiprofeno es muy poco soluble en una solucion acuosa de pH bajo, y su solubilidad aumenta ligeramente a medida que aumenta el pH. El flurbiprofeno tiene solubilidad variable en diferentes disolventes organicos. Se han desarrollado diferentes formatos y aplicaciones del flurbiprofeno, tales como pastillas de flurbiprofeno usadas en el tratamiento del dolor de garganta. Tambien se han desarrollado enjuagues bucales que contienen flurbiprofeno; asf como aerosoles bucales que suministran un bajo nivel (< 0,5% p/v) del ingrediente activo. El documento WO95/07104 divulga soluciones 15 orales que comprenden flurbiprofeno/clatrato de betaciclodextrina.
El flurbiprofeno es conocido por producir una sensacion de ardor en la cavidad bucal (la boca). Este ardor relacionado con el flurbiprofeno es extremadamente desagradable, causando una sensacion de hormigueo molesto en la parte posterior de la garganta, asf como tos, nausea, cosquilleo o irritacion, dependiendo de su concentracion. Es deseable reducir este "ardor" en los productos que contienen flurbiprofeno, y se ha dedicado un considerable esfuerzo en esta area. Por ejemplo, 20 se ha dedicado mucho esfuerzo al desarrollo de sabores que enmascaren el ardor con diversos sabores. La ausencia de receptores gustativos en la parte posterior de la garganta y la ineficacia de los sabores para cubrir el ardor parecen confirmar que el problema a tratar es el efecto irritante del flurbiprofeno sobre los receptores del dolor en la parte posterior de la garganta.
Las ciclodextrinas son una familia de compuestos que son polfmeros sacaridos. Estos derivados del azucar se forman a 25 partir de diferentes numeros de azucares unidos entre sf para formar un oligosacarido dclico. Tal como puede observarse a continuacion a-CD consiste en un anillo de azucar de 6 miembros mientras que p-CD y y-CD consisten en un anillo de azucar de 7 y 8 miembros, respectivamente. Las ciclodextrinas se producen a partir de almidon por medio de conversion enzimatica. La estructura dclica proporciona a la molecula de ciclodextrina una gran area superficial, y permite tambien que otras moleculas mas pequenas entren en la misma, formando un complejo de inclusion; esto proporciona usos 30 potenciales ilimitados para las ciclodextrinas.
La capacidad de la ciclodextrina para formar complejos mediante "encapsulacion" de otras moleculas tiene gran cantidad de aplicaciones, tales como en los sistemas de suministro de farmacos.
La presente invencion proporciona una concentracion significantemente mas elevada de NSAID por volumen de fluido que las composiciones disponibles en la actualidad.
35 Segun un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion lfquida que comprende:
(a) 1 - 5% de flurbiprofeno;
(b) 5 - 10% de una o mas a, p, y ciclodextrinas; y sus derivados seleccionados de entre el grupo que consiste en eteres de hidroxietilo, hidroxipropilo (incluyendo 2- y 3-hidroxipropilo) y dihidroxipropilo, sus eteres mixtos correspondientes y eteres mixtos adicionales con grupos metilo o etilo, tales como eteres de metil-hidroxietilo, etil-
40 hidroxietilo y etil-hidroxipropilo de a, p, y-ciclodextrina;
(c) hasta el 5% de uno o mas tampones acuosos;
(d) el 80-90% de agua.
La ciclodextrina se selecciona de entre a, p, y ciclodextrina. Las ciclodextrinas para su uso en la presente invencion incluyen las ciclodextrinas naturales, incluyendo las ciclodextrinas alquiladas e hidroxialcohiladas y ramificadas. 45 Especialmente utiles en la presente memoria son los eteres de hidroxietilo, hidroxipropilo (incluyendo 2- y 3-hidroxipropilo) y eteres de dihidroxipropilo, sus eteres mixtos correspondientes y eteres mixtos adicionales con grupos metilo o etilo, tales como eteres de metil-hidroxietilo, etil-hidroxietilo y etil-hidroxipropilo de a, p, y ciclodextrina. Los derivados de ciclodextrina espedficos para su uso en la presente memoria incluyen metil a ciclodextrina, hidroxietil a ciclodextrina, hidroxipropil a ciclodextrina, dihidroxipropil a ciclodextrina, metil p ciclodextrina, hidroxietil p ciclodextrina, hidroxipropil p ciclodextrina, 50 dihidroxipropil p ciclodextrina, metil y ciclodextrina, hidroxietil y ciclodextrina, hidroxipropil y ciclodextrina y dihidroxipropil y ciclodextrina
5
10
15
20
25
30
35
40
La proporcion del NSAID a ciclodextrina esta comprendida entre 1:0,5 y 1:1,5. La proporcion puede estar comprendida entre 1:0,7 y 1:1. Una proporcion preferente es 1:0,87. Para evitar dudas, las proporciones para NSAID y ciclodextrina son proporciones molares.
Preferentemente, la composicion no contiene mas del 3,2% de NSAID. La composicion que puede contener una cantidad mas preferente de NSAID del 1.6% p/v. En una realizacion alternativa, la cantidad preferente es del 3,13% de NSAID.
Tfpicamente, la composicion contiene un tampon. El termino "tampon" se refiere a un excipiente farmaceuticamente aceptable que ayuda a mantener el pH de la solucion dentro de un intervalo particular espedfico para el sistema de tampon. El tampon esta presente por ejemplo a una concentracion comprendida en el intervalo de aproximadamente el 0,03% a aproximadamente el 5,0% p/v, o de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0% p/v. Los ejemplos ilustrativos no limitativos de agentes de tampon farmaceuticamente aceptables incluyen fosfatos, ascorbatos, acetatos, citratos, tartratos, lactatos, succinatos, amino acidos y maleatos. Los tampones particularmente preferentes son ortofosfato de hidrogeno disodico, acido dtrico o sus combinaciones.
En las realizaciones preferentes, el pH de una composicion es generalmente de aproximadamente 6 a aproximadamente 9. Tfpicamente, el pH de la formulacion lfquida es de aproximadamente 7,4. De manera alternativa, el pH de la formulacion lfquida puede seleccionarse de entre los siguientes intervalos: de 6,5 a 8,5; de 7,0 a 8,0; y de 7,2 a 7,6.
La composicion puede contener ademas un agente espesante, tal como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o hidroxipropilcelulosa.
Tambien puede haber presentes cantidades menores de otros ingredientes, tales como agentes de ajuste de pH (por ejemplo, una base tal como NaOH), emulsionante o agentes dispersantes, conservantes, edulcorantes y saborizantes.
La composicion puede comprender ademas hasta el 1% de uno o mas saborizantes, hasta el 0,2% de edulcorante y hasta el 0,5% de conservantes.
La composicion puede comprender ademas hasta el 0,5% de agente espesante.
La composicion puede ser usada en un formato de atomizador, o como parte de un enjuague para hacer gargaras o enjuague bucal. Un formato preferente es en forma de un lfquido atomizable.
La solucion que contiene el flurbiprofeno es una solucion acuosa.
La presente invencion se ilustrara a continuacion mediante las siguientes realizaciones ejemplares, en las que:
La Figura 1 ilustra a, p, y ciclodextrina;
La Figura 2 ilustra el pH mmimo requerido para conseguir la claridad de la solucion para diferentes proporciones beta ciclodextrina:flurbiprofeno a una concentracion de flurbiprofeno de 14,58 mg/ml;
La Figura 3 ilustra el pH mmimo requerido para conseguir la claridad de la solucion para proporciones beta ciclodextrina:flurbiprofeno a una concentracion de flurbiprofeno de 31,25 mg/ml;
La Figura 4 ilustra estudios de degradacion sobre el Ejemplo 4 de la presente invencion; y
La Figura 5 ilustra estudios de degradacion sobre el Ejemplo 5 de la presente invencion.
Ejemplo 1
Se pesaron 1,683 g de flurbiprofeno y 6,265 g de beta ciclodextrina (BCD) en un matraz volumetrico de 100 ml. Se anadieron 50 ml de solucion de tampon de pH 7,4 al matraz volumetrico y se agito para suspender y humedecer la BCD y el flurbiprofeno. Se anadio, gota a gota, NaOH 1M (ac.) con agitacion vigorosa hasta que el flurbiprofeno y la beta ciclodextrina se disolvieron totalmente. Se requirieron 6 ml de solucion NaOH para disolver la BCD y el flurbiprofeno. La solucion se formo hasta 100 ml con agua purificada y se mezclo totalmente. La solucion era clara e incolora. Se medio el pH y se encontro que el pH era exactamente de 7,40.
Se prepararon ejemplos adicionales de una manera similar. A continuacion, se proporcionan los detalles de la composicion.
Nombre del material
Ejemplo 2 (% P/P) Ejemplo 3 (% p/p) Ejemplo 4 (% p/p) Ejemplo comparativo 5 (% p/p)
Flurbiprofeno
1,62 1,62 1,62 1,62
Beta Ciclodextrina
6,04 6,04 4,228 4,228
Ortofosfato de hidrogeno disodico
3,1825 3,1825 3,1825 3,1825
Acido dtrico monohidrato
0,11655 0,11655 0,11655 0,11655
P-hidroxibenzoato de metilo
0,2187 0,2187 0,2187 0,2187
P-hidroxibenzoato de propilo
0,04374 0,04374 0,04374 0,04374
Hidroxido de sodio
0,24 0,24 0,24 0,24
Sabor menta
0,20 0,20 0,20 0,20
Sabor cereza
0,25 0,25 0,25 0,25
Hidroxietilcelulosa
- 0,20 - -
WS-23
- - 0,10 0,10
Sacarina sodica
0,05 0,05 0,05 0,05
Hidroxipropil-beta-ciclodextrina
- - 2,238 -
Metil-beta-ciclodextrina
- - - 2,24
Agua purificada
88,03851 87,83851 87,5125 87,51051
TOTAL
100,00 100,00 100,00 100,00
La Figura 2 ilustra el pH mmimo requerido para conseguir la claridad de la solucion para diferentes proporciones beta ciclodextrina:flurbiprofeno y el efecto de variacion de la proporcion de BCD a flurbiprofeno sobre el pH mmimo requerido como resultado de la adicion gradual de NaOH 1M hasta obtener la claridad. El pH requerido permanece alto hasta una 5 proporcion de aproximadamente 0,75:1, en cuyo punto hay una cafda en el umbral de pH hasta que la proporcion es de 1:1. La cafda se centra en una proporcion de 0,87:1 BCD:Flurbiprofeno. La concentracion de flurbiprofeno se fija a 8,75 mg por 600 pl.
La Figura 3 ilustra el cambio en el pH mmimo requerido observado en una concentracion mas alta de flurbiprofeno. La cafda en el umbral de pH se centra en proporciones BCD:Flurbiprofeno de 0,95:1 a 1,05:1.
10 Las Figuras 4 y 5 ilustran la estabilidad mejorada para las composiciones de los Ejemplos 2 y 4 de la presente invencion. No hay una degradacion significante de flurbiprofeno hasta las 52 semanas, incluso a 40°C/75% de HR. Los resultados se proporcionan en la tabla siguiente. Las composiciones de ensayo que conteman etanol mostraron una degradacion comprendida entre el 10% y el 14% dentro de 2 semanas.
Ejemplo 4 Ejemplo 2
Puntos temporales Contenido de flurbiprofeno (% mg por ml) Contenido de flurbiprofeno (% mg por ml)
Condiciones de almacenamiento
0 1,6788 1,6997
25°C/60%HR
2 1,7014 1,6863
4
1,7029 1,6989
8
1,6456 1,7027
12
1,7011 1,7024
26
1,7142 1,6886
39
1,7365 1,7115
52
1,6832 1,6908
30°C/65%HR
2 1,6912 1,6939
4
1,6889 1,6941
8
1,6698 1,6622
12
1,6945 1,6979
26
1,7204 1,7117
39
1,6982 1,7115
52
1,6870 1,6922
40°C/75%HR
2 1,6798 1,7004
4
1,7028 1,6904
8
1,7022 1,7019
12
1,6992 1,7286
26
1,7030 1,7060
52
1,6845 1,6930
Una ventaja de la presente invention es que se proporciona una solution ffsica y qmmicamente estable de flurbiprofeno de concentration suficiente para ser usada en un producto de atomization para la garganta, en la que la dosis 5 clmicamente optimizada de la sustancia farmaceutica activa puede administrarse/dosificarse mediante una bomba u otro mecanismo de atomizacion en un volumen pequeno de solucion (concentrada) junto con un procedimiento de preparation. Dicha solucion no exhibe el sabor indeseable asociado con las composiciones que tienen un pH mas elevado, es decir mayor de aproximadamente pH 8.
Una ventaja adicional de la presente invencion es que se evita el uso de un alcohol como un co-disolvente, resultando de 10 esta manera en una composition con una estabilidad mejorada. La presencia de un alcohol en una composition que contiene un NSAID con una fraction de acido carboxflico resulta en la production del ester correspondiente. Las composiciones de la presente invencion exhiben una estabilidad inesperada en presencia de otros compuestos que contienen hidroxilo que no son disolventes. Por ejemplo, el sistema de sabor usado en las realizaciones ejemplares no resulta en niveles mas altos de degradation del flurbiprofeno.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion Kquida que comprende:
    (a) 1 - 5% de flurbiprofeno;
    (b) 5 - 10% de una o mas a, p, y ciclodextrinas; y sus derivados seleccionados de entre el grupo que consiste en eteres de hidroxietilo, hidroxipropilo (incluyendo 2- y 3-hidroxipropilo) y dihidroxipropilo, sus eteres mixtos correspondientes y eteres mixtos adicionales con grupos metilo o etilo, tales como eteres de metil-hidroxietilo, etil- hidroxietilo y etil-hidroxipropilo de a, p, Y-ciclodextrina;
    (c) hasta el 5% de uno o mas tampones acuosos;
    (d) el 80 - 90% de agua.
  2. 2. Composicion lfquida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la ciclodextrina se selecciona de entre a, p, Y ciclodextrina incluyendo ciclodextrinas naturales, incluyendo las ciclodextrinas alquiladas e hidroxialcohiladas y ramificadas.
  3. 3. Composicion lfquida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la proporcion del NSAID a ciclodextrina esta comprendida entre 1:0,5 y 1:1,5.
  4. 4. Composicion lfquida segun la reivindicacion 1, en la que el tampon esta presente a una concentracion comprendida en el intervalo de aproximadamente el 0,03% a aproximadamente el 5,0% p/v.
  5. 5. Composicion lfquida segun la reivindicacion 4, en la que los agentes tampon farmaceuticamente aceptables incluyen fosfatos, ascorbatos, acetatos, citratos, tartratos, lactatos, succinatos, aminoacidos y maleatos.
  6. 6. Composicion lfquida segun la reivindicacion 5, en la que el tampon es ortofosfato de hidrogeno disodico, acido dtrico o sus combinaciones.
  7. 7. Composicion lfquida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH de la composicion es de aproximadamente 6 a aproximadamente 9.
  8. 8. Composicion lfquida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion contiene ademas un agente espesante, tal como hidroxietil celulosa, hidroxi propil metil celulosa, carboxi metil celulosa de sodio o hidroxi propil celulosa.
  9. 9. Composicion lfquida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion comprende ademas hasta el 1% de uno o mas aromatizantes, hasta el 0,2% de edulcorante y hasta el 0,5% de conservantes.
  10. 10. Composicion lfquida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion comprende ademas hasta el 0,5% de agente espesante.
  11. 11. Composicion lfquida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion se usa en un formato de atomizador, o como parte de un enjuague para hacer gargaras o un enjuague bucal.
ES11805146.5T 2010-12-15 2011-12-12 Formulación farmacéutica novedosa que comprende NSAID y ciclodextrina Active ES2602128T3 (es)

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