CN101559077A - 一种口腔炎症性疾病止痛用含漱液 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为一种含双氯芬酸钠的口腔炎症性疾病止痛抗炎含漱液用药物组合物，其中含有双氯芬酸钠羟丙基－β－环糊精包含物0.10％－30％(相当于双氯芬酸钠的浓度为0.065％－0.20％)，盐酸利多卡因0.01－0.10％，硼砂0.10％－5.0％，硼酸0.1％－2.0％，甘油0.1％－10％，碳酸氢钠0.10％－5.0％，维生素B12 0.001－ 0.10％，氨丁三醇0.02％－1.0％，三氯蔗糖0.01％－5.0％，薄荷香精0.10％－5.0％，苯甲酸钠0.01％－1.0％，药用型焦糖色素适量，并加注射用水至所需重量/体积浓度即可。以上各组分百分比均为重量/体积百分比；该组合物水溶液的pH值为6.5－9.0，该组合物对口腔粘膜的刺激性很小，且长期贮存稳定，有很好的生物耐受性，对口腔炎症性疾病的止痛抗炎治疗起到既快速又持久的疗效。

Description

一种口腔炎症性疾病止痛用含漱液

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种止痛抗炎症口腔用药物组合物，含漱液，该组合物具有较小的刺激性、良好的药物稳定性、较好的口感以及既快速又持久的止痛药物功效。

背景技术

口腔炎症性疾病，例如口腔溃疡、咽炎、喉炎、扁桃体炎及牙龈炎等，尤其是复发性的口腔溃疡病人，具有周期性反复发作的特点。虽然口腔炎症性疾病具有一定程度的自限性，但是发病后所引发的疼痛，严重影响病人的工作及生活。患者常因病灶疼痛而影响进食和语言，导致消化不良，不敢说话，精神焦虑不安，往往让患者处于一个孤独而痛苦的环境之中，极大地降低了生活质量(比如“牙痛不是病，痛起来真要命”，就是此类疾病的写照)，并因进食少导致营养不足，致使病人抵抗力下降。而全身应用止痛药的副作用较大，因而，口腔炎症性疾病的局部止痛治疗，就成了迫切需要解决的问题。

目前已有应用局部麻醉药(盐酸利多卡因或丁卡因)制成的制剂来治疗口腔炎性疼痛。例如，“复方甘菊利多卡因”凝胶中便含有2％盐酸利多卡因，用于牙龈、唇以及口腔粘膜的炎症性疼痛；虽止痛迅速却并不持久；同时病人涂抹凝胶于口腔内病灶，也十分不便，更不用说位于靠近扁桃体或咽喉部的口腔深部粘膜炎症病灶。

也有利用消毒防腐剂进行口腔局部止痛治疗，例如“复方硼砂漱口液”。但是，复方硼砂漱口液的确切止痛疗效有限，且疗效维持时间也不长。

更有利用非甾体消炎止痛药物含漱液来治疗口腔炎症性疾病；例如“双氯芬酸含漱液”，主要用于口咽部炎症或溃疡引起的局部疼痛和各种刺激症状，缓解病人因病灶疼痛对工作和生活的影响。但该制剂虽然止痛时间较长(与“复方硼砂濑口液”比较)，但起效较慢；同时对局部炎症的抗炎症作用也不迅速。

那么，也就是说，对于伴有明显疼痛的口腔炎症患者，目前还缺乏一种既能快速，又能持久止痛；既能止痛，又能抗炎症促愈合的药物组合物口腔用局部制剂。

双氯芬酸及其盐类，是一种衍生于苯乙酸类的非甾体消炎镇痛药。它是目前非甾体消炎镇痛药中疗效确切、副作用较小、用量最大、用途最广和剂型最多的止痛抗炎药物。但是，双氯芬酸及其盐类对水的溶解性差，在水溶液中的稳定性较差，且对粘膜具有刺激性。同时，它具有令人不舒适的味道。

增加双氯芬酸及其盐类水溶性的方法，有增加基团的方法；例如用于“双氯芬酸含漱液”的双氯芬酸胆碱(意大利FAMAKA药厂)。也有利用有机溶剂增溶双氯芬酸盐类的注射剂，例如“复方双氯芬酸钠利多卡因注射液”(国内众多厂家生产)。还有利用HP-β-CD包含双氯芬酸钠来增加后者水溶性，用于滴眼液制剂的制备。但是，目前尚无双氯芬酸钠HP-β-CD包含物来制备口腔含漱液制剂。

发明内容

本发明针对口腔炎症性疾病患者要既快速又持久的止痛消炎需求，并提高双氯芬酸钠水溶性和增加该类制剂稳定性、减少刺激性和掩盖双氯芬酸钠不舒适的味道，提供一种口腔用止痛抗炎药物组合物(含漱液)。

本发明利用双氯芬酸钠羟丙基-β-环糊精包含物(下简称为DS-HP-β---CD)，提供了一种口腔炎症性疾病止痛消炎用药物组合物水溶液(含漱液)。该组合物以DS-HP-β--CD为主(双氯芬酸钠为主药成分)使得双氯芬酸钠的刺激性明显降低和水溶性明显增加，该组合物水溶液的pH值为6.5-9.0。加入盐酸利多卡因利于快速止痛，且因含漱液的及时吐弃，减低盐酸利多卡因的可能副作用；加入硼砂以减少双氯芬酸钠刺激性；同时，加入硼砂、甘油及碳酸氢钠利于与硼砂形成甘油硼酸钠，加强硼砂的消毒防腐和收湿敛疮的药效；利于抗炎症和病灶痊愈；用硼砂-硼酸缓冲液调节pH值。加入维生素B12有利于口腔粘膜的保护；并用氨丁三醇作为稳定剂。另外，该组合物还可加入三氯蔗糖和薄荷香精掩饰双氯芬酸钠的味道和气味，且薄荷香精也具清新爽口、利咽止痛和祛风消肿的功效；还加入苯甲酸钠作为防腐剂。

本发明的含漱液采用共热溶解的制备方法获得。该含漱液以DS-HP-β-CD为主药(双氯芬酸钠为主药)，以盐酸利多卡因、硼砂、甘油、碳酸氢钠、维生素B12为辅药，以氨丁三醇为稳定剂，以硼砂-硼酸缓冲液作为pH值调节剂，pH值为6.5-9.0。

本发明的技术方案如下：〔以下所述百分比均为重量(克)/体积(ml)百分比〕

本发明的含漱液中DS-HP-β-CD浓度优选为0.10％--30％，特别优选为0.123％(相应于双氯芬酸钠的浓度优选为0.065％--0.20％，特别优选为0.08％)；盐酸利多卡因浓度优选为0.01％--0.10％，特别优选为0.02％；硼砂浓度优选为0.10％--5.0％，特别优选为1.50％；硼酸浓度优选为0.10％-2.0％，特别优选为0.30％；氨丁三醇浓度优选为0.02％--1.0％，特别优选为0.06％。甘油浓度为0.1％-10％，优选3.5％；碳酸氢钠浓度0.10％-5.0％，优选1.50％。

本发明的含漱液，除上述组份外，还可以加入下列组分中的至少一种：三氯蔗糖，薄荷香精，苯甲酸钠，焦糖色素药用型。这些组份按重量/体积百分比的含量为三氯蔗糖含量为0.01％--5.0％，薄荷香精含量为0.10％--5.0％，苯甲酸钠含量为0.10％--5.0％，焦糖色素药用型适量，优选含量为三氯蔗糖0.68％，薄荷香精0.5％，苯甲酸钠0.05％。

本发明可以使用苯甲酸钠作为防腐剂，但不限于此。

本发明中，可以使用维生素B12作为口腔粘膜保护剂，但不限于此。

本发明中，可使用甜味剂并可优选为三氯蔗糖、木糖醇、甜蜜素、糖精钠，特别优选为三氯蔗糖。

本发明中，含漱液的pH值为6.5-9.0，优选7.5-8.8，更优选7.8-8.5。

本发明可以通过制药领域中的任何常规方法制备，例如先行制备DS-HP-β-CD后，再将各成分按比例混合，待各成分完全溶解后，加水至所需重量/体积浓度即可，必要时可以加热使各成分溶解。具体地，本发明可以通过下列方法制备，但本发明的制备不限于下列方法。

取HP-β-环糊精，加水加热搅拌使其溶解后，缓缓加入双氯芬酸钠，得到双氯芬酸钠HP-β-环糊精包含物溶液。将其冷藏、抽滤、沉淀并干燥，称重并测定其含量，计算回收率和包合率。

取适量的双氯芬酸钠HP-β-环糊精包含物，加水使溶解后，加入盐酸利多卡因、硼酸、硼砂、氨丁三醇、甘油、碳酸氢钠，加热使溶解；补水至规定重量/体积浓度。

另外，可以取三氯蔗糖、薄荷香精、苯甲酸钠，加入适量注射用水，配制成溶液，在2-10℃下放置12小时以上，备用；取注射用水溶解双氯芬酸钠HP-β-环糊精包含物，待全溶后加入盐酸利多卡因、硼酸、硼砂、氨丁三醇、甘油、碳酸氢钠，加热使溶解；加入配制好的三氯蔗糖、薄荷香精、苯甲酸钠溶液，补水，继续搅拌10分钟使溶解均匀。事先测定焦糖色素药用型的着色能力，确定加入量。加入适量焦糖色素药用型于上述液体中，搅拌至完全溶解。

本发明中加入羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，使效果更好。作为新型的药物助溶剂和稳定剂，HP-β-CD水溶性好，溶血活性低，刺激性小，毒副作用低，安全性高。它除了可以使药物增溶和提高稳定性外，还可促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。本发明中主要利用HP-β-CD的包合原理，增加双氯芬酸钠在水中的溶解度，避免使用有机溶媒；同时降低药物的刺激性，有利于提高产品的质量。同时加入氨丁三醇，也作为增溶剂和稳定剂，以进一步降低双氯芬酸钠的刺激性。这一双重机制，是其它专利技术所未企及的。

本发明回避滴加强酸(如盐酸)强碱(如氢氧化钠)调整pH的做法，而是用硼酸盐缓冲液调整pH值至6.5-9.0，其意义在于减少药物对口腔粘膜的刺激性。另外，该缓冲液具有很强的缓冲能力，能缓和制剂生产和贮存过程中遇强酸强碱带来的冲击，以及环境因素如阳光、冷冻、温湿度变化等的冲击，增强了药物的稳定性，使在更大范围内具有较低的刺激性，这也是其它专利技术所未企及的。

本发明中使用氨丁三醇可明显改善组合物的稳定性，使组合物中各组分在长时间内稳定，且使组合物外观无色泽变化。由于含双氯芬酸钠的水溶液相当不稳定，本发明中采用了双重稳定机制：即HP-β-CD和氨丁三醇的同时应用，以利于提高产品质量，这也是其它专利技术所未企及的。

本发明在使用双氯芬酸钠作为主药的同时，加入盐酸利多卡因、硼砂、甘油、碳酸氢钠(后三者利于甘油硼砂钠的形成)作为辅药，以起到极快速止痛的功效。这种既快速止痛，又持续止痛(双氯芬酸钠的功效)的组合物，也是其它专利技术所未企及的。

本发明在加入氨丁三醇的基础上，以苯甲酸钠作为防腐剂，同时硼砂又兼具防腐作用，即可保证组合物长期不被微生物污染，又可保证化学稳定性。

本发明在加入硼砂的基础上，以三氯蔗糖作为矫味剂，以薄荷香精作为矫香剂，以焦糖色素药用型作为矫色剂，以掩饰双氯芬酸钠难闻的味道；这一组合物，也是其它专利技术所未企及的。

本发明的药物组合物可用于制备治疗口腔炎症性疾病的止痛消炎药物。

本发明的积极效果：(1)刺激性减小：其一：硼砂可减小双氯芬酸钠的刺激性；其二：HP-β-CD更大大减小了双氯芬酸钠的刺激性；其三：氨丁三醇的增溶也减低了双氯芬酸钠的刺激性；(2)双氯芬酸钠水溶性增加：其一：HP-β-CD对双氯芬酸钠的包合，增加了双氯芬酸钠的水溶性；其二：氨丁三醇也具有增溶作用；(3)稳定性增加：因为HP-β-CD和氨丁三醇的双重稳定作用，使得双氯芬酸钠水溶液的稳定性增加；(4)患者顺应性增加：由于刺激性减小，加入矫味、矫香和矫色的作用，使患者的顺应性增加，易于接受治疗。(5)既快速止痛，又持久止痛：盐酸利多卡因、硼砂、甘油、碳酸氢钠(后三者利于甘油硼砂钠的形成)，以起到极快速止痛的功效；双氯芬酸钠则起到持久止痛的功效；

具体实施方式

下面通过实施例进一步详细地说明本发明，但这些实施例决不以任何方式限制本发明。

实施例1

按下述比例配制下述口腔炎症性疾病止痛抗炎用药物组合物。

双氯芬酸钠(DS)        1.23g

HP-β-CD              4.43g

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注射用水            加至100.00ml

制备工艺

取HP-β-CD 4.43g，加入约100ml的注射用水，在磁力搅拌器上加热至80℃，搅拌溶解，搅拌下(转速约1000rpm)缓缓加入双氯芬酸钠1.23g，保温50℃--80℃，搅拌2h；停止加热，继续搅拌至室温，即得到DS-HP-β-CD包合物溶液。取此溶液置于冰箱中冷藏12h，抽滤并洗涤沉淀物，沉淀物经60℃干燥。称重并测定其含量。得本发明组合物中的双氯芬酸钠羟丙基-β-环糊精包含物。

实施例2

处方

DS--HP-β-CD    1.23g(相当于含双氯芬酸钠0.8g)

盐酸利多卡因    0.20g

硼砂            15g

硼酸            7.5g

甘油            35ml

碳酸氢钠        15g

维生素B12       0.06g

氨丁三醇        0.60g

-----------------------------------

注射用水        加至1000.00ml

制备工艺

取处方量的DS--HP-β-CD，加入适量注射用水，全溶后依次加入盐酸利多卡因、硼砂、硼酸、甘油、碳酸氢钠、维生素B12、氨丁三醇，加热至80℃搅拌15分钟，至全溶后，降温至40℃，注射用水补至全量，即得本发明组合物主药原液，其pH值为8.2。

实施例3

处方

DS--HP-β-CD    1.23g(相当于含双氯芬酸钠0.8g)

盐酸利多卡因    0.20g

硼砂            15g

硼酸            7.5g

甘油            35ml

碳酸氢钠        15g

维生素B12       0.06g

氨丁三醇        0.60g

三氯蔗糖        6.8g

薄荷香精        5ml

苯甲酸钠        0.5g

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注射用水        加至1000.00ml

制备工艺

取处方量的DS--HP-β-CD，加入适量注射用水，全溶后依次加入盐酸利多卡因、硼砂、硼酸、甘油、碳酸氢钠、维生素B12、氨丁三醇，加热至80℃搅拌15分钟，至全溶后，降温至40℃，即得本发明组合物主药原液。再依次加入三氯蔗糖、薄荷香精、苯甲酸钠，注射用水补至全量。依据每批次焦糖色素药用型的着色能力确定用量来调色。并以硼砂-硼酸缓冲液调节pH值至8.2。即得本发明组合物。

实施例4

处方

DS--HP-β-CD    1.138g(相当于含双氯芬酸钠0.74g)

盐酸利多卡因    0.10g

硼砂            7.5g

硼酸            3.25g

甘油            18ml

碳酸氢钠        7.5g

维生素B12       0.03g

氨丁三醇        0.60g

三氯蔗糖        3.4g

苯甲酸钠        2.5g

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注射用水        加至1000.00ml

按上述处方，与实施例3同样的方法操作，即得本发明组合物，其pH值为7.8。

实施例5

处方

DS--HP-β-CD    2.46g(相当于含双氯芬酸钠1.60g)

盐酸利多卡因    0.4g

硼砂            30g

硼酸            15g

甘油            70ml

碳酸氢钠        30g

维生素B12       0.012g

氨丁三醇        1.20g

三氯蔗糖        13.6g

薄荷香精        10ml

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注射用水        加至1000.00ml

按上述处方，与实施例3同样的方法操作，即得本发明组合物，其pH值为8.8。

实施例6

处方

DS--HP-β-CD    1.14g(相当于含双氯芬酸钠0.74g)

盐酸利多卡因    0.2g

硼砂            15g

硼酸            7.5g

甘油            35ml

碳酸氢钠        15g

维生素B12       0.06g

氨丁三醇        0.60g

薄荷香精        5ml

苯甲酸钠        5g

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注射用水            加至1000.00ml

按上述处方，与实施例3同样的方法操作，即得口腔含漱液，其pH值为8.2。

实施例7

处方

DS--HP-β-CD    1.23g(相当于含双氯芬酸钠0.8g)

盐酸利多卡因    0.2g

硼砂            30g

硼酸            15g

甘油            70ml

碳酸氢钠        30g

维生素B12       0.12g

氨丁三醇        0.40g

三氯蔗糖        6.80g

薄荷香精        5ml

苯甲酸钠        0.5g

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注射用水        加至1000.00ml

按上述处方，与实施例3同样的方法操作，即得口腔含漱液，其pH值为8.2。

实施例8

处方

DS--HP-β-CD    1.14g(相当于含双氯芬酸钠0.74g)

盐酸利多卡因    0.5g

硼砂            15g

硼酸            7.5g

甘油            35ml

碳酸氢钠        15g

维生素B12       0.06g

氨丁三醇        2g

三氯蔗糖        6.80g

薄荷香精        5ml

苯甲酸钠        0.5g

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注射用水        加至1000.00ml

按上述处方，与实施例3同样的方法操作，即得口腔含漱液。

实施例9

处方

DS--HP-β-CD    1.14g(相当于含双氯芬酸钠0.74g)

盐酸利多卡因    0.80g

硼砂            30g

硼酸            7.5g

甘油            35ml

碳酸氢钠        15g

维生素B12       0.18g

氨丁三醇        0.20g

三氯蔗糖        6.80g

薄荷香精        5ml

苯甲酸钠        0.5g

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注射用水        加至1000.00ml

按上述处方，与实施例3同样的方法操作，即得。

试验例：复方双氯芬酸钠含漱液刺激性试验

摘要：本发明复方双氯芬酸钠含漱液、空白对照液及阳性对照液，分别口腔粘膜内给药，以肉眼观察和组织切片观察来判断。

实验材料：

1.受试药物：

A------本发明实施例3含漱液；

B------空白对照液(即不含双氯芬酸钠的样品)；

C------阳性对照液(PH为2的醋酸)；

2.动物：

选用60-70d健康金黄地鼠。

实验方法与结果：

金黄地鼠口腔粘膜刺激试验：

取健康金黄地鼠10只，随机等分为2组。其中一组动物左侧粘膜放置A药物，另一组置入C药物，而2组动物的右侧均放置B对照液。

方法为用50g/L戊巴比妥钠麻醉动物，翻转左侧颊陷凹并用生理盐水冲洗后，将直径5mm浸有药液的棉球放入其中央颊粘膜极低处。

分别于1、4、6、8h后观察动物有无全身不良反应，以及与受试药液接触的局部口腔粘膜有无色泽异常、充血、糜烂和渗出等异常现象。

8h后处死动物，取与药液接触部位颊粘膜及周围结缔组织，常规固定、切片、HE染色后作病理组织学检查，观察粘膜局部的组织细胞反应。

结果：1h及4h后，棉球在位情况良好，所有受试动物无全身不良反应；6h后，仅一个A液试样、1个C液试样及1个B液试样脱落(脱落时间接近8h，并不影响试验结果)，其余在位情况良好。8h后与阳性对照材料接触的粘膜略显粗糙，有红肿；而与本发明复方双氯芬酸钠含漱液接触的颊粘膜未见粗糙、红肿、糜烂及溃疡反应。与B液接触的颊结膜也无异常。

组织学观察可见，与C液(阳性对照液)接触的粘膜上皮可见水肿、脓肿、糜烂及慢性炎细胞浸润等病理改变；固有层可见水肿，血管扩张，充血及灶性慢性炎细胞浸润。与本发明A液复方双氯芬酸钠含漱液接触的全部动物粘膜上皮完整，仅1只动物粘膜固有层内血管轻度扩张充血。与B液接触的全部动物粘膜未见异常。

其他实施例配制的含漱液，与上述实验有类似的结果。

实验结论：

本发明复方双氯芬酸钠含漱液及空白对照液，对金黄地鼠口腔粘膜均无刺激作用；结果表明本发明含漱液具有非常突出的实质性特点和显著的进步。

Claims (5)

1一种口腔炎症性疾病止痛用含漱液，其特征在于该含漱液含有双氯芬酸钠羟丙基-β-环糊精包含物，盐酸利多卡因，甘油，碳酸氢钠，硼砂，氨丁三醇，维生素B12，硼酸，且其pH值为6.5-9.0；其中，以重量/体积百分比计，双氯芬酸钠羟丙基-β-环糊精包含物含量为0.10％--30％，盐酸利多卡因含量为0.01％--0.10％，硼砂含量为0.10％--5.0％，甘油含量为0.1％--10％，碳酸氢钠含量为0.10％--5.0％，硼酸含量为0.1％--2.0％，维生素B12含量为0.001％--0.10％，氨丁三醇含量为0.02％--1.0％；所述包含物中双氯芬酸钠在含漱液中的含量为0.065-0.2％。

2根据权利要求1所述的口腔炎症性疾病止痛用含漱液，其特征在于该组合物还含有下列组分中的至少一种：三氯蔗糖，薄荷香精，苯甲酸钠，焦糖色素药用型。

3根据权利要求2所述的口腔炎症性疾病止痛用含漱液，其特征在于以重量/体积百分比计，三氯蔗糖含量为0.01％--5.0％，薄荷香精含量为0.10％--5.0％，苯甲酸钠含量为0.01％--5.0％，焦糖色素药用型适量。

4根据权利要求1所述的口腔炎症性疾病止痛用含漱液，其特征在于以重量/体积百分比计，含有双氯芬酸钠0.08％，盐酸利多卡因0.02％，硼砂1.50％，硼酸0.30％，氨丁三醇0.06％，维生素B120.006％，甘油3.5％，碳酸氢钠1.50％。

5根据权利要求2所述的口腔炎症性疾病止痛用含漱液，其特征在于以重量/体积百分比计，含有双氯芬酸钠0.08％，盐酸利多卡因0.02％，硼砂1.50％，硼酸0.3％，甘油3.5％，碳酸氢钠1.50％，氨丁三醇0.06％，维生素B120.006％，三氯蔗糖0.68％，薄荷香精0.50％，苯甲酸钠0.05％，焦糖色素药用型适量。