CN106806368A - 一种外用抗真菌药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种外用抗真菌药物组合物,及其外用制剂的制备方法,以及这种组合物在治疗浅部真菌感染,如手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣和皮肤念珠菌病中的用途。该药物组合物包含特比萘芬或其药用盐、舍他康唑或其药用盐,以及任选一种或几种药学上可接受的赋形剂;且经试验研究表明,在用于治疗浅部真菌感染的用途时,当特比萘芬或其药用盐与舍他康唑或其药用盐在此组合物中的配比为1∶10~5∶1(w/w)时,两者具有显著的协同作用。使用此抗真菌组合物治疗浅部真菌病具有安全性好、疗效优、疗程短、治愈率高、复发率低等优势。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗浅部真菌感染的外用组合物。更具体地说,本发明涉及含特比萘芬或其药用盐和舍他康唑或其药用盐的外用抗真菌组合物。
背景技术
浅部真菌感染是致病真菌侵犯皮肤的角质层、毛发和甲板所导致的感染。主要致病菌为皮肤癣菌,其他常见致病菌还有马拉色菌和念珠菌等。浅部真菌感染所引起的浅部真菌病包括头癣、体股癣、手足癣、甲真菌病、花斑癣和马拉色菌毛囊炎等,是皮肤科的常见病和多发病,也是复发率较高的一种真菌病。近年来,由于肥胖、外用糖皮质激素类药物的滥用、糖尿病发病率的升高、人们到洗浴等公共场所频率的增加、宠物饲养的流行、免疫抑制剂和抗生素等不合理用药的增多以及不良生活习惯等因素导致临床浅部真菌感染的发病人数逐年增加,手足癣和体癣的增多尤为明显。对于皮肤浅部真菌感染感染的治疗,大多数患者首选外用抗真菌药物。
皮肤癣菌等浅部真菌病的主要致病菌来源于3个属,即毛癣菌属(包括红色毛癣菌、须癣毛癣菌、断发毛癣菌等)、表皮癣菌属(即絮状表皮癣菌)、小孢子菌属(如铁锈色小孢子菌、大小孢子菌、石膏样小孢子菌等);近年来,念珠菌感染有上升趋势,也已成为浅部真菌病的主要致病菌之一。据浅部真菌病的菌种分析,虽然不同地区的浅部真菌病致病菌会有差异,但中国大部分地区还是以红色毛癣菌、须癣毛癣菌(又称石膏样毛癣菌)、白色念珠菌为甲癣、手足癣、体癣和股癣的主要致病菌;在大连地区,犬小孢子菌也是甲癣、手足癣、体癣和股癣的主要致病菌之一;四川和新疆的浅部真菌病主要致病菌种还包括断发毛癣菌;在部分地区,絮状表皮癣菌和犬小孢子菌也属于浅部真菌病的重要致病菌种。甲癣的主要致病菌是红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌;花斑癣,又称花斑糠疹,是由马拉色菌感染表皮角质层引起的一种浅表真菌病。
目前用于治疗浅部真菌感染的外用药物有咪唑类抗真菌药物(如:咪康唑、益康唑、酮康唑、克霉唑、舍他康唑等)、烯丙胺类抗真菌药物(如:特比萘芬、萘替芬等)、吗啉类抗真菌药物(如阿莫罗芬)和其他类(如:复方水杨酸苯胺甲酯乳膏、吡硫翁钠乳膏、水杨酸氧化锌软膏等),另外还有抗真菌复方制剂,如复方酮康唑软膏(主成分为酮康唑和丙酸氯倍他索)、萘替芬酮康唑乳膏等。其中咪唑类与烯丙胺类抗真菌药物使用最为普遍。
咪唑类药物的抗真菌机制为:通过抑制真菌细胞色素P-450介导的14α-羊毛甾醇脱甲基酶,从而抑制麦角甾醇的合成,导致真菌细胞膜缺失,最终导致真菌死亡。这类药物抗菌谱广,有效率高,但近年来耐药性也在逐渐产生,而且由于咪唑类抗真菌药物作用机理中需要细胞色素P450参与,而此酶是很多种药物的主要代谢酶,故在使用咪唑类药物进行抗真菌治疗时要全面了解患者合并使用的药物,预估体内药物水平及其可能发生的变化。
烯丙胺类抗真菌药物能通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶,干扰细菌麦角固醇生物合成的早期步骤,引起麦角固醇的缺乏以及角鲨烯在细胞内的聚集,从而导致真菌细胞死亡,具有广谱抗真菌作用,对皮肤癣菌的最低抑菌浓度(MIC值)与最小杀菌浓度(MFC值)相当,是一种杀真菌药物。
目前对浅部真菌感染的治疗虽取得了一定的进步,但是,依然存在一些问题,如治愈率低;治疗周期较长,一般为2~4周或更久,患者使用依从性差,导致产生耐药性,无法彻底治愈、复发率高,迁延不愈,许多患者饱受折磨。
联合治疗可以弥补单种疗法的不足,规避或降低耐药性,提高治愈率、缩短疗程、提高患者的依从性和耐受性、降低失败率和复发率。复方酮康唑软膏(主成分为酮康唑和丙酸氯倍他索)为含激素类抗真菌药物,文献《特比萘芬软膏与复方酮康唑软膏治疗浅部真菌病疗效比较》(自《中国新药与临床杂志》,2000年9月,19(7):29-30)中的临床试验结果显示,特比萘芬软膏治疗浅部真菌病疗效优于复方酮康唑软膏;而且含激素药物也容易导致真菌的二次感染,故此复方无法达到治疗要求。另一复方制剂——萘替芬酮康唑乳膏,属于早期在中国获批上市的复方乳膏,随着优于萘替芬和酮康唑的相关药物的上市,这个复方外用药物的疗效优势已逐渐消失,而且需每日用药2~3次,也会降低患者用药的依从性。未见其他更好的复方抗真菌外用制剂出现。对于相对疗效较好的单方乳膏,由于乳膏剂等外用制剂的特殊给药方式,故无法同时联用两种外用制剂进行治疗,加上二者联用的配比没有进过科学的验证,也很难以合适配比实现最佳协同或累加效果,如,盐酸特比萘芬软膏与硝酸舍他康唑软膏虽有联用治疗足癣的报道,但是一个(硝酸舍他康唑软膏)早上单用,一个(盐酸特比萘芬软膏)晚上单用那种联合用药,因为其乳膏剂用药方式的特殊性,尚无法同时联合使用;虽也可选择口服与外用联合用药进行治疗,但口服的全身治疗会伴随着肝肾毒性及胃肠道等不良反应,酮康唑口服制剂就曾因其严重的肝毒性不良反应而在我国停止生产和使用。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于克服已有抗真菌药物的治疗缺陷,提供一种能快速杀灭真菌,规避或降低耐药性,提高患者用药依从性,降低浅部真菌病复发率的局部外用组合物制剂。舍他康唑是一种人工合成咪唑类抗真菌药,它由西班牙Ferrer公司原研,首先在西班牙上市,目前其乳膏剂在美国和中国均已上市,主要用于治疗局部表皮的真菌感染,如:足癣,股癣,体癣,须癣,手癣和花斑癣。硝酸舍他康唑乳膏治疗浅部真菌病安全有效,耐受性好、不良反应少,真菌清除率也较高。特比萘芬为烯丙胺类广谱抗真菌药,安全性相对较高,在美国和中国均作为OTC类药物获批,用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣、花斑癣及皮肤念珠菌病等。
特比萘芬通过抑制真菌细胞麦角甾醇(又称为麦角固醇)合成过程中的鲨烯环氧化酶,并使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用,不需要细胞色素P-450参与,也与细胞色素P-450系统无关系,故不影响激素或其他药物的代谢。舍他康唑与其他咪唑类药物一样,主要通过抑制真菌细胞色素P-450介导的14α-羊毛甾醇脱甲基酶,从而抑制麦角甾醇的合成,导致膜麦角甾醇缺乏;同时甲基化的羊毛甾醇在细胞内积聚,导致了许多与膜相关的细胞功能发生改变,真菌细胞受到抑制或者死亡。另外,舍他康唑具有苯并噻吩环,其结构与色氨酸中的吲哚环相似,由于结构相似且具有亲脂性,利用真菌对色氨酸的需要,舍他康唑可以置换色氨酸,导致真菌细胞膜上出现通道和微孔,影响真菌细胞膜的渗透性,从而导致如三磷酸腺苷(ATP)及其他对真菌存活非常重要的物质的大量流失,迅速引起真菌细胞死亡。因此,舍他康唑具有双重抗真菌作用机制,依赖于药物浓度和作用时间,表现出抑真菌和杀真菌的活性。特比萘芬和舍他康唑分别从不同的阶段抑制了真菌细胞膜的重要组成成分-麦角甾醇的合成,从多渠道促使真菌细胞受到抑制或者死亡,从而起到加速、全面的杀真菌效果;特比萘芬和舍他康唑在作用机制上有协同或相加作用,无拮抗作用。两者组成的局部外用复方组合物的体外药敏性试验和活性筛选试验结果(针对红色毛癣菌、须癣毛癣菌(又称石膏样毛癣菌)、白色念珠菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、絮状表皮癣菌、曲霉菌、马拉色菌和酵母菌)也显示了,当盐酸特比萘芬与硝酸舍他康唑的配比为1∶10~5∶1(w/w)时,两者呈显著的协同作用,其体外的抗真菌活性明显优于各个单方及此复方的其他配比。
本发明的另一目的在于提供这种外用组合物制剂在制备治疗浅部真菌感染疾病中的应用。该外用组合物制剂可用于治疗由毛癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属、念珠菌属、曲霉菌属、马拉色菌或酵母菌等引起的浅部真菌感染,包括手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣和念珠菌病。且使用方便、吸收好、起效快、疗效好、疗程短(1~2周)、安全性高、治愈率高、复发率低。
发明详述:
本发明提供了一种治疗浅部真菌感染的复方外用制剂,主要由特比萘芬或其药用盐、舍他康唑或其药用盐,以及药学上可接受的赋形剂制成。
(1)舍他康唑/硝酸舍他康唑(SERTACONAZOLE NITRATE),广谱抗真菌药,对皮肤真菌(红色毛癣菌、须癣毛癣菌、断发毛癣菌、絮状表皮癣菌、小孢子菌属等)、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和杀灭作用,对革兰氏阳性菌有较强抗菌作用。
其化学结构为
分子式:C20H15Cl3N2OS·HNO3
分子量:500.8
硝酸舍他康唑收载于英国药典BP2013和欧洲药典EP8.0中,中国药典尚未收载。硝酸舍他康唑为含等量R型和S型异构体的外消旋体混合物,其分子结构中含一个手性碳原子。硝酸舍他康唑为白色或类白色粉末,几乎不溶于水,溶于甲醇,微溶于乙醇和二氯甲烷。舍他康唑因其分子中的苯并噻吩基具有高度亲脂性,加强了皮肤的吸收,而系统吸收极少,故是理想的外用药物,目前已在超过20个国家上市。硝酸舍他康唑在国内外已批准上市的剂型包括乳膏剂、栓剂、阴道片等。
(2)特比萘芬/盐酸特比萘芬(TERBINAFINE HYDROCHLORIDE),目前上市剂型有口服片剂、散剂、乳膏剂、凝胶剂、阴道泡腾片、喷雾剂、溶液、搽剂等。对于皮肤、发和甲的致病性真菌包括皮肤癣菌,如毛癣菌(如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发毛癣菌、紫色毛癣菌)、小孢子菌(如犬小孢子菌)、絮状表皮癣菌以及念珠菌属(如白念珠菌)和糠秕癣菌属的酵母菌均有广泛的抗真菌活性。对于酵母菌,根据菌种的不同而具有杀菌效应或抑菌效应。
其化学结构为
分子式:C21H25N·HCl
分子量:327.89
盐酸特比萘芬在现行版(2015年)的美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药典和中国药典均有收载。盐酸特比萘芬为白色或类白色结晶性粉末;微有特臭;在甲醇或乙醇中易溶,在水中微溶或极微溶解,在乙醚中几乎不溶。
目前还未见将舍他康唑和特比萘芬制成单个复方制剂用于浅部真菌病的报道。本发明提供了用于治疗浅部真菌感染的单剂量组合物,发明人通过对特比萘芬和舍他康唑抗真菌的作用机制分析,两者合用具有协同或相加作用,无拮抗作用;通过抗真菌药物的体外药敏试验和活性筛选试验结果得出,由当盐酸特比萘芬与硝酸舍他康唑的配比为1∶10~5∶1(w/w)时,两者在治疗浅部真菌病上呈显著的协同作用,其体外的抗真菌活性明显优于各个单方及此复方的其他配比。具体参照试验例。
优选地,按重量百分数计,特比萘芬或其药用盐与舍他康唑或其药用盐在此组合物中的配比为1∶10~5∶1(w/w)时,舍他康唑或其可接受的药用盐含量为0.20%~2.50%,特比萘芬或其可接受的药用盐含量为0.20%~1.50%,余量为药学上可接受的赋形剂。发明人进行了大量的研究和试验得出,该重量百分比的舍他康唑和特比萘芬联合用药,效果更为显著。
特比萘芬的药用盐包括盐酸盐、乳酸盐、硝酸盐、硫酸盐等;舍他康唑的药用盐包括硝酸盐、盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐等。
适用于本发明的抗真菌组合物外用制剂可以制成乳膏、凝胶、软膏、洗液、溶液、阴道泡腾片、阴道栓剂等剂型,所述的药学上可接受的赋形剂包括载体、助溶剂、增溶剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、乳化剂、稳定剂、pH调节剂、芳香剂中的任一种或多种。
具体地,制成软膏剂时,所述药学上可接受的赋形剂包括软膏基质、抗氧剂、防腐剂、保湿剂、乳化剂任一种或多种。
进一步地,所述软膏基质包括油性基质:凡士林、硬脂酸、石蜡、液体石蜡、蜂蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、二甲硅油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、十六醇、十八醇、鲸蜡硬脂醇、植物油、矿物油中的一种或多种。
进一步地,所述软膏基质包括水性基质为聚乙二醇类高分子化合物。
进一步地,所述抗氧剂为丁羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一种或多种。
进一步地,所述防腐剂优选为羟苯酯类如尼泊尔甲酯、尼泊尔乙酯、尼泊尔丙酯以及苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、苯扎氯胺中的一种或多种。
进一步地,所述保湿剂为甘油、丙二醇的任一种或多种。
进一步地,所述乳化剂为皂类、十二烷基硫酸钠、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯类、脂肪醇、单甘油酯、聚氧乙烯醚的一种或多种。
具体地,制成乳膏剂时,所述药学上可接受的赋形剂包括含油性基质、水性基质、O/W型乳化剂及其他附加剂如保湿剂、防腐剂、抗氧剂等。
进一步地,所述的油性基质为凡士林、硬脂酸、石蜡、液体石蜡、蜂蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、二甲硅油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、十六醇、十八醇、鲸蜡硬脂醇、植物油、矿物油中的一种或多种。
进一步地,所述的水性基质为聚乙二醇类高分子化合物和/或水。
进一步地,所述的O/W型乳化剂包括:钠皂类(如硬脂酸钾)、脂肪醇硫酸(酯)钠类(如十二烷基硫酸钠)、三乙醇胺皂类(如三乙醇胺硬脂酸)、聚山梨酯类(如聚山梨酯80、聚山梨酯60)、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、肉豆蔻酸异丙酯、平平加O的一种或多种。
进一步地,所述的其他附加剂中的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中一种或多种;防腐剂为羟苯酯类(如尼泊尔甲酯、尼泊尔乙酯、尼泊尔丙酯)、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、苯扎氯胺中的一种或多种;抗氧剂为丁羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一种或多种。
具体地,制成凝胶剂时,所述药学上可接受的赋形剂包括凝胶基质、助溶剂、保湿剂、稳定剂、防腐剂、透皮吸收促进剂的任一种或多种。
进一步地,所述凝胶基质为天然高分子辅料包括淀粉、海藻酸盐、阿拉伯胶、西黄耆胶、琼脂和明胶;半合成高分子:改性纤维素和改性淀粉,如羧甲基纤维素、甲基纤维素等;合成高分子:卡波姆、聚丙烯酸钠等的任一种或多种。
进一步地,所述助溶剂为乙醇、丙二醇任一种或多种。
进一步地,所述保湿剂为甘油、丙二醇的一种或多种。
进一步地,所述稳定剂剂为EDTA、丁羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一种或多种。
进一步地,所述防腐剂优选为羟苯酯类(如尼泊尔甲酯、尼泊尔乙酯、尼泊尔丙酯)、氯甲酚、硫柳汞、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、苯扎氯胺中的一种或多种;
进一步地,所述透皮吸收促进剂为乙醇、丙二醇、脂肪酸类如油酸、亚油酸、挥发油类如薄荷醇、柠檬烯、樟脑的一种或多种。
具体地,制成溶液剂时,所述药学上可接受的赋形剂包括溶剂、增溶剂、潜溶剂、防腐剂、稳定剂、pH调节剂的任一种或多种。
进一步地,所述溶剂为水、甘油、二甲亚砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯的任一种或多种
进一步地,所述增溶剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类的任一种或多种。
进一步地,所述潜溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的任一种或多种。
进一步地,所述防腐剂为尼泊尔金类、苯甲酸剂其盐类、苯酚、山梨酸及其盐类、三氯叔丁醇、聚维酮碘、硫柳汞、硝酸苯汞、苯扎溴铵、苯扎氯胺、醋酸氯己定、邻苯基苯酚、桉叶油、桂皮油、薄荷油的任一种或多种。
进一步地,所述稳定剂为EDTA、无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、丁羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一种或多种。
进一步地,所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠的任一种或多种。
具体地,制成洗液时,所述药学上可接受的赋形剂包括溶剂、增溶剂、潜溶剂、防腐剂、稳定剂、pH调节剂的任一种或多种。
进一步地,所述溶剂为水、甘油、二甲亚砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯的任一种或多种
进一步地,所述增溶剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类的任一种或多种。
进一步地,所述潜溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的任一种或多种。
进一步地,所述防腐剂为尼泊尔金类、苯甲酸及其盐类、苯酚、山梨酸及其盐类、三氯叔丁醇、聚维酮碘、硫柳汞、硝酸苯汞、苯扎溴铵、苯扎氯胺、醋酸氯己定、邻苯基苯酚、桉叶油、桂皮油、薄荷油的任一种或多种。
进一步地,所述稳定剂为EDTA、无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、丁羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一种或多种。
进一步地,所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠的任一种或多种。
具体地,制成栓剂时,所述药学上可接受的赋形剂包括栓剂基质、表面活性剂、抗氧剂、硬度调节剂、吸收促进剂的任一种或多种。
进一步地,所述栓剂的基质可分为脂肪性基质、水溶性及亲水性基质两类。脂肪性基质为可可豆油、半合成脂肪酸酯、香果脂任一种或多种;水溶性及亲水性基质有甘油明胶、聚乙二醇类、聚山梨酯61、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的任一种或多种。
进一步地,所述栓剂的表面活性剂为皂类、十二烷基硫酸钠、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯类、脂肪醇、单甘油酯、聚氧乙烯醚的任一种或多种。
进一步地,所述栓剂的抗氧剂丁羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)的任一种或多种。
进一步地,所述栓剂的硬度调节剂为硬化剂,包括白蜡、鲸蜡、硬脂酸、巴西棕榈蜡任一种或多种。
进一步地,所述栓剂的硬度调节剂为增稠剂,包括氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯的任一种或多种。
进一步地,所述栓剂的吸收促进剂为非离子表面活性剂、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯类、尿素、水杨酸钠、苯甲酸钠、羧甲基纤维素钠、环糊精类衍生物的任一种或多种。
采用上述处方制得的复方外用制剂,制备工艺合理,产品质量稳定;同时使用方便,吸收好,起效快,疗程短,复发率低,大大提高了患者的用药依从性。
这里以将硝酸舍他康唑和盐酸特比萘芬制备成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等剂型为例,按照药剂学领域的常规生产方法制备,将硝酸舍他康唑、盐酸特比萘芬以及药学上可接受的赋形剂相混合,具体制备方法参照实施例进行。
本发明还提供了此外用抗真菌组合物在制备治疗浅部真菌感染疾病中的应用。
由硝酸舍他康唑与盐酸特比萘芬组成的此抗真菌药物,在治疗浅部真菌病中,其抗真菌作用强于目前临床上使用的硝酸舍他康唑乳膏、盐酸特比萘芬乳膏、复方酮康唑乳膏、咪康唑乳膏等,安全性良好,因为起效快、作用强、疗程短,故也提高了患者的用药依从性及患者的痊愈率,降低了此疾病的复发率,从而最大限度的减轻了患者的痛苦,改善病患生活质量。提供了抗真菌新复方外用剂型用药选择,丰富了临床用药。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明提供的外用抗真菌组合物在治疗由毛癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属、念珠菌属、曲霉菌属、马拉色菌或酵母菌引起的浅部真菌感染方面,疗效优于现有药物,很好的克服了药物耐药、痊愈率低、久治不愈、复发率高、患者用药依从性差的不足;
(2)本发明通过选定特定含量的可接受的赋形剂,促进了皮肤对此抗真菌组合物各剂型外用制剂的吸收,使用便捷,药效稳定;
具体实施方式
下面将通过具体的实施例/试验例进一步说明本发明,但是,应当理解为,这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用,而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚,在实施例/试验例中未特别说明或注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售获得的常规产品。
A、组合物实施例部分
实施例1
按以下配方制备外用抗真菌组合物软膏(按10克量配制,下面以g为单位):
制备方法如下:
将盐酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇溶解备用;再分别搅拌加入十二烷基硫酸钠、甘油、尼泊尔甲酯、尼泊尔丙酯至纯化水中,加热至80-85℃(水相);鲸蜡硬脂醇、白凡士林、液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸加热至80-85℃(油相);将水相加入油相形成乳膏,加入药物溶液继续乳化,并不断搅拌,慢慢冷却至室温。
实施例2
按以下配方制备外用抗真菌组合物软膏(按10克量配制,下面以g为单位):
制备方法如下:
将盐酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇溶解备用;再分别搅拌加入十二烷基硫酸钠、甘油、尼泊尔甲酯、尼泊尔丙酯至纯化水中,加热至80-85℃(水相);鲸蜡硬脂醇、白凡士林、液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸加热至80-85℃(油相);将水相加入油相形成乳膏,加入药物溶液继续乳化,并不断搅拌,慢慢冷却至室温。
实施例3
按以下配方制备外用抗真菌组合物乳膏(按10克量配制,下面以g为单位):
制备方法如下:
将盐酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇溶解,再加入二丁基羟基甲苯(BHT)、尼泊尔甲酯、尼泊尔丙酯、纯化水搅拌均匀加热至80-85℃(水相);将十六十八醇、液体石蜡、聚乙二醇-7-硬脂酸酯加热至80-85℃(油相);将水相加入油相形成乳膏,并不断搅拌,慢慢冷却至室温。
实施例4
按以下配方制备外用抗真菌组合物乳膏(按10克量配制,下面以g为单位):
制备方法如下:
将盐酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇溶解,再加入尼泊尔丙酯、聚山梨酯80、纯化水加热至80-85℃(水相);硬脂醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯加热至80-85℃(油相);将水相加入油相形成乳膏,并不断搅拌,慢慢冷却至室温。
实施例5
按以下配方制备外用抗真菌组合物乳膏(按10克量配制,下面以g为单位):
制备方法如下:
将盐酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇溶解,再加入尼泊尔乙酯、平平加-O、纯化水加热至80-85℃(水相);异丙基肉豆蔻酯、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯加热至80-85℃(油相);将水相加入油相形成乳膏,并不断搅拌,慢慢冷却至室温。
实施例6
按以下配方制备外用抗真菌组合物凝胶(按10克量配制,下面以g为单位):
制备方法如下:
取卡波姆撒入适量纯化水中,搅拌使其溶胀,加入甘油、尼泊尔乙酯搅拌溶解,继续滴加三乙醇胺制成凝胶基质;将盐酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇,不断搅拌加入凝胶基质,搅匀即得。
实施例7
按以下配方制备外用抗真菌组合物溶液:
制备方法如下:
取油相成分十八醇、单硬脂酸甘油酯和尼泊金乙酯置水浴上加热至75℃,保温放置;另取水相成分椰子脂肪酸单乙醇酰胺、十二醇聚氧乙烯醚硫酸钠,无水亚硫酸钠和甘油溶于适量热水中,保温至75℃。将油相缓缓加入水相中,边加边搅拌,以细流加入十二烷基硫酸钠水溶液。再依次加入硝酸舍他康唑、盐酸特比萘芬乙醇溶液、二甲硅油及适量药用香精,纯化水加至全量,搅拌均匀,即得。
实施例8
按以下配方制备外用栓剂(按10克量配制,下面以g为单位):
制备方法如下:采用热熔法制备工艺。称取PEG2000、PEG 4000至50mL烧杯中,用水浴加热溶化,分次加入甘油和水搅匀,待温度降至约50℃,加入硝酸舍他康唑、盐酸特比萘芬药物粉末,迅速搅拌均匀至近凝,注入含少量液体石蜡为脱模剂的栓模中,冷却凝固,切去溢出部分,脱模即得。
B、试验例部分
以微量液体稀释法(测定单方抗真菌药物的最小抑菌浓度(MIC))与棋盘式微量液基稀释法(筛选复方抗真菌药物的活性)相结合,来初步判定此外用抗真菌组合物抗真菌活性的最佳配比。
受试菌种:红色毛癣菌25株,须癣毛癣菌21株,白色念珠菌19株,犬小孢子菌12株,断发毛癣菌6株,絮状表皮癣菌16株,曲霉菌5株,马拉色菌3株,酵母菌4株,均由中国微生物菌种保藏管理委员会医学真菌中心提供。所有菌株分离自临床,纯化后做小培养,结合菌落和显微镜下特征鉴定,然后置4℃保存备用。
药物:硝酸舍他康唑药粉、盐酸特比萘芬药粉。
RPMI 1640培养液:新鲜配制含L-谷酰胺而不含重碳酸盐的RPMI 1640培养基(Sigma),缓冲液用0.165M吗啡啉丙磺酸(MOPS)(Sigma),调整pH7.0,然后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌后备用。
菌悬液的配制:将受试菌株接种于SDA上35℃培养24h或48h后用3ml生理盐水制成菌悬液,用麦氏比浊管调整为0.5个麦氏单位,将悬液于血细胞计数板上计数调整为1×106~5×106CFU/ml,然后用RPMI 1640培养基将菌悬液浓度稀释为1×103~5×103CFU/ml(稀释1000倍)(2倍工作浓度)。
微量液体稀释法进行体外真菌药敏试验:
微量药敏板的制备:将硝酸舍他康唑和盐酸特比萘芬药粉分别溶于少许二甲基亚砜溶液和无菌去离子水,然后用配好的RPMI 1640培养液进行倍比稀释,对应加在无菌的96孔圆底酶标板的第2~11号孔(浓度由高至低)中,每孔加100μl,第1,第12孔加不含药物的RPMI 1640培养液,其中第1孔为生长对照孔,第12孔为空白对照孔。将制备好的各菌株的菌悬液以从第1孔至第11孔,每孔加100μl,第12孔再加不含药物的RPMI 1640培养液100μl,为空白对照。然后将药敏板放置35℃恒温箱培养。
最低抑菌浓度(MIC值)的判定:与生长对照孔比较≥80%生长抑制所对应的最低药物浓度为硝酸舍他康唑、盐酸特比萘芬及联合用药的MIC值。
棋盘式微量液基稀释法:是体外真菌药敏试验的延伸,即合用的两种药物于96孔板上以二维棋盘的纵(A至H)横(2至11)两方向分别进行二倍的倍比稀释。试验所用试剂、药物和操作等同上述内容中所描述的。
联合用药的效果评价:部分抑菌浓度指数(FICI)是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数。抑菌浓度分数(FIC),分别为每一种药物联合抑菌时所需最低抑菌浓度(MIC)与单用时MIC的比值。而FICI则等于两种药物FIC之和。很多文献报道,当FICI≤0.5时,两药的相互作用确定为协同作用,且FICI越小,协同作用越强;0.5<FICI≤1时,两药的相互作用确定为相加作用;1<FICI≤4时,为无关作用;当FICI>4时两药产生拮抗作用。
试验结果(硝酸舍他康唑与盐酸特比萘芬合用对各菌株的MIC值)如下:
Claims (15)
1.局部外用抗真菌药物组合物,该药物组合物包含特比萘芬或其药用盐、舍他康唑或其药用盐,以及任选一种或几种药学上可接受的赋形剂。其特征在于:特比萘芬或其药用盐与舍他康唑或其药用盐在此组合物中的配比为1∶10~5∶1(w/w);且抗真菌药物的体外药敏试验和活性筛选试验结果表明,此抗真菌药物组合物在治疗浅部真菌病上明显优于任一单方及此复方的其他组合配比。
2.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物,其中特比萘芬的药用盐为盐酸特比萘芬;此组合物中,特比萘芬或盐酸特比萘芬的含量为0.20%~1.50%(w/w)。
3.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物,其中舍他康唑的药用盐为硝酸舍他康唑;此组合物中,舍他康唑或硝酸舍他康唑的含量为0.20%~2.50%(w/w)。
4.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物,药学上可接受的赋形剂包括载体、助溶剂、增溶剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、乳化剂、稳定剂、pH调节剂、芳香剂中的任一种或多种。
5.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物,其通过体外药敏试验和活性筛选试验结果得出,当其中盐酸特比萘芬与硝酸舍他康唑的配比为1∶10~5∶1(w/w)时,此药物组合物的抗真菌活性最强,盐酸特比萘芬(或特比萘芬)与硝酸舍他康唑(或舍他康唑)呈现了更强的协同作用。
6.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物,其是乳膏、凝胶、软膏、洗液、溶液、阴道泡腾片和栓剂的形式。
7.根据权利要求6所述的乳膏形式的抗真菌药物组合物,为水包油型乳膏剂。
8.根据权利要求7所述的水包油型乳膏剂,所用到的乳膏剂的基质包含油性基质、水性基质、O/W型乳化剂及其他附加剂如保湿剂、防腐剂、抗氧剂等。
9.根据权利要求8所述的水包油型乳膏剂,其中油性基质为凡士林、硬脂酸、石蜡、液体石蜡、蜂蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、二甲硅油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、十六醇、十八醇、鲸蜡硬脂醇、植物油、矿物油中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的水包油型乳膏剂,其中水性基质为聚乙二醇类高分子化合物和/或水。
11.根据权利要求8所述的水包油型乳膏剂,其中O/W乳化剂包括:钠皂类(如硬脂酸钾)、脂肪醇硫酸(酯)钠类(如十二烷基硫酸钠)、三乙醇胺皂类(如三乙醇胺硬脂酸)、聚山梨酯类(如聚山梨酯80、聚山梨酯60)、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、肉豆蔻酸异丙酯、平平加O的一种或多种。
12.根据权利要求8所述的水包油型乳膏剂,其他附加剂中的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中一种或多种;防腐剂为羟苯酯类(如尼泊尔甲酯、尼泊尔乙酯、尼泊尔丙酯)、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、苯扎氯胺中的一种或多种;抗氧剂为丁羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一种或多种。
13.根据权利要求1~12所述的抗真菌药物组合物,用于治疗由毛癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属、念珠菌属、曲霉菌属、马拉色菌或酵母菌引起的浅部真菌感染。
14.根据权利要求13所述的抗真菌药物组合物,所治疗的浅部真菌感染包括手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣和皮肤念珠菌病。
15.根据权利要求13所述的抗真菌药物组合物,用于治疗浅部真菌感染,尤其用于治疗手足癣。
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