CN107669621A - 一种含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物 - Google Patents

Abstract

针对盐酸特比萘芬制剂容易氧化降解的缺陷，由于枸橼酸同时具有还原性和金属离子螯合剂的性质，故选择其作为还原性酸加入到特比萘芬制剂体系中，同时还可以起到金属离子螯合剂的作用，通过加入NaOH调剂体系pH值，实际上形成了枸橼酸盐的缓冲体系，保证了体系pH的稳定，从而增量终产品乳膏的稳定性。并通过选择聚乙烯软管为包材，进一步避免了软膏与金属的接触。

Description

一种含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

根据社会流行病学调查研究表明，真菌感染是一个发病率较高的疾病，而且具有再感染率高的特点。在我国，真菌感染的发病率已达78％，从而推动了抗真菌药物市场的迅猛增长。据中国医药工业信息中心数据库数据显示，在2006～2010年间，国内22城市样本医院抗真菌药品市场年增长率均在20％以上，且逐年攀升；2010年，国内22城市样本医院抗真菌感染药品总体市场份额已达到了12.85亿元，同比2009年的9.64亿元增长了33.3％，预计目前国内抗真菌感染药品总体市场规模已达到50多亿元，其中深部真菌感染药物一直占有60％以上的市场。

真菌引起的疾病分为浅表性感染和深部感染。浅表性真菌感染在世界许多地区极为普遍，属于传播性的常见多发病；主要由表皮癣菌属、小孢霉菌属和毛癣菌属引起，可侵犯皮肤、毛囊和指甲的角质蛋白组织，约占真菌感染发生率的90％左右。众所周知的有头癣、体癣、股癣、手足癣、花斑癣及甲真菌病，矿区作业者和生活在湿热气候环境的人群多有发生，虽然易被人们忽视，但也是令人非常烦恼的顽疾。

随着医学的发展，浅表性真菌病、特别是甲真菌病已引起人们普遍的重视。甲真菌病在皮肤科初诊中占1.5％，在所有甲质病中约占一半，发生区域呈世界性分布，是由皮肤真菌感染所致，近两年国内14城市典型医院常用药物有12个品种，2000年的用药统计金额为1.3亿多元，其年增长率近20％，值得一提的是抗真菌用药的产品结构也在随着时代的发展、市场的开发促销与人们的认知率提高而不断变化。

深部真菌感染发生率很低，近年来已有明显上升的趋势。该类病多为新隐球菌和白色念珠菌所传播，侵犯内脏器官和血液骨骼系统。据统计报道，以消化道和呼吸系统感染最为常见，分别占深部真菌感染的40.5％和33.7％，其危害性极大，预后能力很差，病死率高。频繁的人际交往，机会性真菌感染已成为艾滋病毒感染的并发症，在初诊病人中约占30％，在复发性感染中所占比例较高，其中隐球菌属和念珠菌属感染占95％以上。

英国决策资源公司调查报告表明：随着艾滋病毒传播感染，2000年由于口咽念珠菌病总数达22.8万人，食道念珠菌病和隐球菌病者也超过2万人，用于艾滋病真菌感染治疗药物市场总值已达8400多万美元，并呈现出不断增长的趋势。

目前用于抗真菌病治疗的主要新药品种有：烯丙胺、三唑类、咪唑类三大类药物，盐酸特比萘芬属于烯丙胺类抗真菌药物，是20世纪90年代上市的七个新合成抗真菌药物之一。盐酸特比萘芬是瑞士诺华公司研制的新产品，1992年12月获美国FDA批准后上市。1999年后已转为非处方药品销售，国内市场主要有口服片剂和乳膏剂，商品名兰美抒，分别由北京诺华和天津中美史克进行市场开发，被誉为唯一杀灭真菌的药物。

盐酸特比萘芬能够选择性地作用于真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，可阻止细胞膜中麦角甾醇的复制合成，破坏细胞膜中的脂质部分，致使真菌死亡，从而抑制真菌生长。该药口服吸收好，吸收率可达70％，亲脂性和亲角质性强，在皮下脂肪、皮肤、毛发组织中浓度较高，能渗入并储存于皮肤角质层和新生的毛发根部、甲板角质部分，临床常用于甲真菌病、手足癣及股癣的治疗。在手足癣的治疗过程中，由于角质化干燥型手癣、足癣，其皮肤角质层厚，外用抗真菌药渗透性良莠不齐，近年来主张采用全身抗真菌药物疗法，临床研究表明，盐酸特比萘芬对甲真菌病、手癣、足癣治愈率可达84％，疗效优于灰黄霉素和唑类药物，对毛癣菌属的疗效也比小孢子菌属好，治愈率达86％以上，并且对具有耐药性的着色霉菌效果显著。

盐酸特比萘芬，为盐酸特比萘芬的药用盐，为白色或类白色结晶性粉末，微有特臭，在乙醇中易溶，在水中微溶，在乙醚中几乎不溶。化学名：((E)-N-(6，6-二甲基-2庚烯-4-炔)-N甲基-1-萘甲胺盐酸盐)基-1-萘甲胺盐酸盐)基-1-萘甲胺盐酸盐)基-1-萘甲胺盐酸盐)

基-1-萘甲胺盐酸盐)。分子式：C21H25N·HCl，分子量：327.90，结构式如下：

版美国药典中，盐酸特比萘芬片剂项下，记述了其主要降解杂质A，N-甲基-1-萘甲胺，结构如下：

经研究发现，上述杂质为盐酸特比萘芬氧化降解杂质，当体系中存在氧化性物质时，杂质含量明显增多。并且氧化反应可以被金属离子催化，从而加快反应进程。

此外由于盐酸特比萘芬水溶性较差，较难制得水溶性制剂，例如喷剂，溶液剂等。

因此急待开发一种性质稳定的盐酸特比萘芬制剂，尤其是外用制剂，用于治疗真菌病、手癣、足癣等。

发明内容

如上所述，盐酸特比萘芬原料药在氧化条件下会发生降解，生成杂质A。

为降低制剂中杂质A的含量发明人经过研究，得出一种含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，由主药盐酸特比萘芬，油相溶剂，乳化剂，助乳化剂，防腐剂，增稠剂，水相溶剂，金属离子螯合剂，还原剂组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成乳膏剂：

步骤一：取盐酸特比萘芬原料药粉碎，过100目筛，备用；

步骤二：取油相溶剂水浴加热至60℃，依次取处方量盐酸特比萘芬，增稠剂，助乳化剂，乳化剂搅拌，溶解，为油相；

步骤三：取水相溶剂，水浴加热至60℃，搅拌溶解金属离子螯合剂，还原剂及防腐剂，以NaOH水溶液调节pH值至6.0-6.5，为水相；

步骤四：在搅拌状态下，将水相加入到油相中，降温，持续搅拌，直至体系温度降低至室温，得到含有盐酸特比萘芬的乳膏；

步骤五：取步骤四所得盐酸特比萘芬乳膏，灌装于塑料软膏管中，得成品。

其特征在于，所述金属离子螯合剂，还原剂，均为枸橼酸，在制剂中质量分数为0.5％-2.0％，并且所述塑料软膏管主要材质为聚乙烯。

所述油相溶剂为丙二醇，水相溶剂为纯化水。

所述乳化剂为聚山梨酯80，助乳化剂为单硬脂酸甘油酯，防腐剂为苯甲醇，增稠剂为十六醇。

单位剂量盐酸特比萘芬含量为1.0％。

所述含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，单位制剂处方组成如下：

所述含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，通过如下步骤进一步制备成外用乳膏剂：步骤一：取盐酸特比萘芬原料药粉碎，过100目筛，备用；

步骤二：取油相溶剂丙二醇水浴加热至60℃，依次取处方量盐酸特比萘芬，增稠剂十六醇，助乳化剂单硬脂酸甘油酯，乳化剂聚山梨酯80，搅拌，溶解，为油相；

步骤三：取纯化水，水浴加热至60℃，搅拌溶解枸橼酸及防腐剂苯甲醇，以NaOH水溶液调节pH值至6.0-6.5，为水相；

步骤四：在搅拌状态下，将水相加入到油相中，持续搅拌，降温，直至体系温度降低至室温，得到含有盐酸特比萘芬的乳膏；

步骤五：取步骤四所得盐酸特比萘芬乳膏，灌装于聚乙烯软膏管中，得成品。

通过如下实验进一步说明本发明专利申请。

针对盐酸特比萘芬制剂容易氧化降解的缺陷，发明人拟通过在制剂体系中加入还原剂，金属离子螯合剂方式，避免氧化反应的发生，并通过选择聚乙烯软管为包材，进一步避免了软膏与金属的接触。

本发明的技术方案中，虽然盐酸特比萘芬水溶性较差，但是其醇溶性较好，易溶于乙醇，但是以乙醇溶剂容易引起乳膏体系破乳，故选择同为醇溶剂，但是不会对乳膏产生破坏作用的丙二醇为有机相溶剂。并通过粉碎的方式，减小原料药粒径，从而增加其在丙二醇中的溶解度，圆满解决了原料药溶解的问题。

在本发明技术方案中，由于枸橼酸同时具有还原性和金属离子螯合剂的性质，故选择其作为还原性酸加入到体系中，同时还可以起到金属离子螯合剂的作用，通过加入NaOH调剂体系pH值，实际上形成了枸橼酸盐的缓冲体系，保证了体系pH的稳定，从而增量终产品乳膏的稳定性。

试验证明所得乳膏剂各项检测均符合标准，同时氧化降解杂质A的生成被显著抑制，大大增加及了产品的稳定性，达到了本发明最初的目的。

实验一：原料药氧化试验

本试验主要考察盐酸特比萘芬在溶液状态下，氧化剂对其产生的降解作用。氧化剂可采用不同浓度的双氧水，分别在室温或40℃加热条件下进行考察其降解产物杂质A。试验结果如下：

从上述试验数据可以看出，随着时间的延长，双氧水浓度的增加，以及温度的增加杂质A含量明显增加。说明，杂质A％为盐酸特比萘芬的氧化降解产物。

实验二：处方筛选试验

根据经验设计如下处方组成：

制备工艺：

步骤一：取盐酸特比萘芬原料药粉碎，过100目筛，备用；

步骤二：取油相溶剂丙二醇水浴加热至60℃，依次取处方量盐酸特比萘芬，增稠剂十六醇，助乳化剂单硬脂酸甘油酯，乳化剂聚山梨酯80，搅拌，溶解，为油相；

步骤三：取纯化水，水浴加热至60℃，搅拌溶解枸橼酸及防腐剂苯甲醇，以NaOH水溶液调节pH值至6.0-6.5，为水相；

步骤四：在搅拌状态下，将水相加入到油相中，持续搅拌，降温，直至体系温度降低至室温，得到含有盐酸特比萘芬的乳膏；

步骤五：取步骤四所得盐酸特比萘芬乳膏，灌装于聚乙烯软膏管中，得成品。

试验结果分析：上述处方1-3乳膏成型较好，色泽均匀，质地细腻，具适当粘稠性，易涂布于皮肤上，无砂砾感。

实验三：产品性质检测试验

经过上述筛选，确定了1.0％的盐酸特比萘芬乳膏剂的三个处方及制备工艺。

。

制备工艺：

步骤一：取盐酸特比萘芬原料药粉碎，过100目筛，备用；

步骤二：取油相溶剂丙二醇水浴加热至60℃，依次取处方量盐酸特比萘芬，增稠剂十六醇，助乳化剂单硬脂酸甘油酯，乳化剂聚山梨酯80，搅拌，溶解，为油相；

步骤三：取纯化水，水浴加热至60℃，搅拌溶解枸橼酸及防腐剂苯甲醇，以NaOH水溶液调节pH值至6.0-6.5，为水相；

步骤四：在搅拌状态下，将水相加入到油相中，持续搅拌，降温，直至体系温度降低至室温，得到含有盐酸特比萘芬的乳膏；

步骤五：取步骤四所得盐酸特比萘芬乳膏，灌装于聚乙烯软膏管中，得成品。

刺激性试验

新西兰兔12只，分为正常皮肤组和破损皮肤组，每组6只，雌雄各半。采用同体左右侧自身对比法。试验前24h对给药区进行脱毛处理，左右各一块，去毛范围3cm*3cm。破损皮肤组在用药部位划“井”字，以渗出血为度。左侧脱毛处分别涂抹处方1,2,3乳膏0.5g，右侧涂等量空白对照乳膏。贴敷时间4h，每天一次，连续28天。贴敷结束后，除去供试品并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。每次涂药前仔细观察涂药处皮肤有无红斑或水肿，停药后继续观察3天。

试验结果，在给药期和观察期内。在全光谱灯光下肉眼观察兔给药部位与对照部位皮肤均未见红斑形成。也未见糜烂、溃疡等病变。镜下检查。正常皮肤组和破损皮肤组空白对照部位表皮完整。表面无角化不全。颗粒层、棘层厚度正常。细胞未见变性、坏死。真皮血管无明显的扩张或充血。间质无水肿。毛囊、皮脂腺等皮肤附件结构清楚。正常皮肤组和破损皮肤组给位表皮各层组织结构完整。真皮无血管扩张、充血及炎性细胞浸润。

稳定性即耐热耐寒试验：将取上述处方1-3乳膏各适量，分别置于55℃恒温6小时及-15℃放置24小时，观察是否分层，结果如下：

实验五：6个月加速稳定性实验

取上述3个处方乳膏剂(实施例1中3个处方)及市售品兰美抒1％(含包装)四组样品分别编号A-D分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：

表1实施例1与市售样品稳定性比较

由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的盐酸特比萘芬乳膏，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.09％，总杂质均低于0.4％，杂质A低于0.1％；与之相对应，市售盐酸特比萘芬乳膏经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约0.3％，杂质A增加至约3.0％，总杂质则超过5.0％。

基于如上分析，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的盐酸特比萘芬乳膏在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售乳膏，即通过本发明的处方和工艺使盐酸特比萘芬乳膏的稳定性得到了明显增强，杂质A的生产得到显著抑制，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。

实施例11％规格盐酸特比萘芬乳膏剂制备(单位：g)

处方：

制备工艺：

步骤一：取盐酸特比萘芬原料药粉碎，过100目筛，备用；

步骤二：取油相溶剂丙二醇水浴加热至60℃，依次取处方量盐酸特比萘芬，增稠剂十六醇，助乳化剂单硬脂酸甘油酯，乳化剂聚山梨酯80，搅拌，溶解，为油相；

步骤三：取纯化水，水浴加热至60℃，搅拌溶解枸橼酸及防腐剂苯甲醇，以NaOH水溶液调节pH值至6.0-6.5，为水相；

步骤四：在搅拌状态下，将水相加入到油相中，持续搅拌，降温，直至体系温度降低至室温，得到含有盐酸特比萘芬的乳膏；

步骤五：取步骤四所得盐酸特比萘芬乳膏，灌装于聚乙烯软膏管中，得成品。

Claims (9)

1.一种含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，由主药盐酸特比萘芬，油相溶剂，乳化剂，助乳化剂，防腐剂，增稠剂，水相溶剂，金属离子螯合剂，还原剂组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成乳膏剂：

步骤一：取盐酸特比萘芬原料药粉碎，过100目筛，备用；

步骤二：取油相溶剂水浴加热至60℃，依次取处方量盐酸特比萘芬，增稠剂，助乳化剂，乳化剂搅拌，溶解，为油相；

步骤三：取水相溶剂，水浴加热至60℃，搅拌溶解金属离子螯合剂，还原剂及防腐剂，以NaOH水溶液调节pH值至6.0-6.5，为水相；

步骤四：在搅拌状态下，将水相加入到油相中，降温，持续搅拌，直至体系温度降低至室温，得到含有盐酸特比萘芬的乳膏；

步骤五：取步骤四所得盐酸特比萘芬乳膏，灌装于塑料软膏管中，得成品；

其特征在于，所述金属离子螯合剂，还原剂，均为枸橼酸，在制剂中质量分数为0.5％-2.0％，并且所述塑料软膏管主要材质为聚乙烯。

2.如权利要求1所述含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，其特征在于，所述油相溶剂为丙二醇，水相溶剂为纯化水。

3.如权利要求1所述含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，其特征在于，所述乳化剂为聚山梨酯80，助乳化剂为单硬脂酸甘油酯，防腐剂为苯甲醇，增稠剂为十六醇。

4.如权利要求1所述含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，其特征在于，单位剂量盐酸特比萘芬含量为1.0％。

5.如权利要求1所述含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下：

6.如权利要求1所述含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下：

7.如权利要求1所述含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下：

8.如权利要求1所述含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下：

9.如权利要求1-8所述任一含有盐酸特比萘芬的外用药物组合物，其特征在于通过如下步骤进一步制备成外用乳膏剂：

步骤一：取盐酸特比萘芬原料药粉碎，过100目筛，备用；

步骤二：取油相溶剂丙二醇水浴加热至60℃，依次取处方量盐酸特比萘芬，增稠剂十六醇，助乳化剂单硬脂酸甘油酯，乳化剂聚山梨酯80，搅拌，溶解，为油相；

步骤三：取纯化水，水浴加热至60℃，搅拌溶解枸橼酸及防腐剂苯甲醇，以NaOH水溶液调节pH值至6.0-6.5，为水相；

步骤四：在搅拌状态下，将水相加入到油相中，持续搅拌，降温，直至体系温度降低至室温，得到含有盐酸特比萘芬的乳膏；

步骤五：取步骤四所得盐酸特比萘芬乳膏，灌装于聚乙烯软膏管中，得成品。