CN102988276B - 一种盐酸特比萘芬乳膏处方及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

一种盐酸特比萘芬乳膏及其制备工艺，盐酸特比萘芬乳膏是在基质中均匀分布的外用O/W型乳膏，其特征在于本处方中使用的防腐剂可使本品制剂有关物质增加速度减慢，延长有效期，可使盐酸特比萘芬在乳膏中更加稳定。其制造工艺包括水相、油相制备，水相、油相的乳化，乳化温度时间控制、灌装，封尾，包装等。

Description

一种盐酸特比萘芬乳膏处方及其制备工艺

技术领域：本发明涉及一种盐酸特比萘芬乳膏处方及其制备方法，属于制药领域。

背景技术：真菌引起的疾病分为浅表性感染和深部感染。浅表性真菌感染在世界许多地区极为普遍，属于传播性的常见多发病；主要由表皮癣菌属、小孢霉菌属和毛癣菌属引起，可侵犯皮肤、毛囊和指甲的角质蛋白组织，约占真菌感染发生率的90％左右。众所周知的有头癣、体癣、股癣、手足癣、花斑癣及甲真菌病，矿区作业者和生活在湿热气候环境的人群多有发生，虽然易被人们忽视，但也是令人非常烦恼的顽疾。随着医学的发展，浅表性真菌病、特别是甲真菌病已引起人们普遍的重视。甲真菌病在皮肤科初诊中占1.5％，在所有甲质病中约占一半，发生区域呈世界性分布，是由皮肤真菌感染所致，近两年国内14城市典型医院常用药物有12个品种，2000年的用药统计金额为1.3亿多元，其年增长率近20％，值得一提的是抗真菌用药的产品结构也在随着时代的发展、市场的开发促销与人们的认知率提高而不断变化。深部真菌感染发生率很低，近年来已有明显上升的趋势。该类病多为新隐球菌和白色念珠菌所传播，侵犯内脏器官和血液骨骼系统。据统计报道，以消化道和呼吸系统感染最为常见，分别占深部真菌感染的40.5％和33.7％，其危害性极大，预后能力很差，病死率高。频繁的人际交往，机会性真菌感染已成为艾滋病毒感染的并发症，在初诊病人中约占30％，在复发性感染中所占比例较高，其中隐球菌属和念珠菌属感染占95％以上。英国决策资源公司调查报告表明：随着艾滋病毒传播感染，2000年由于口咽念珠菌病总数达22.8万人，食道念珠菌病和隐球菌病者也超过2万人，用于艾滋病真菌感染治疗药物市场总值已达8400多万美元，并呈现出不断增长的趋势。

目前用于抗真菌病治疗的主要新药品种有：烯丙胺、三唑类、咪唑类三大类药物，特比萘芬属于烯丙胺类抗真菌药物，是20世纪90年代上市的七个新合成抗真菌药物之一。特比萘芬是瑞士诺华公司研制的新产品，1992年12月获美国FDA批准后上市。1999年后已转为非处方药品销售，国内市场主要有口服片剂和乳膏剂，商品名兰美抒，分别由北京诺华和天津中美史克进行市场开发，被誉为唯一杀灭真菌的药物。

特比萘芬能够选择性地作用于真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，可阻止细胞膜中麦角甾醇的复制合成，破坏细胞膜中的脂质部分，致使真菌死亡，从而抑制真菌生长。该药口服吸收好，吸收率可达70％，亲脂性和亲角质性强，在皮下脂肪、皮肤、毛发组织中浓度较高，能渗入并储存于皮肤角质层和新生的毛发根部、甲板角质部分，临床常用于甲真菌病、手足癣及股癣的治疗。

在手足癣的治疗过程中，由于角质化干燥型手癣、足癣，其皮肤角质层厚，外用抗真菌药渗透性良莠不齐，近年来主张采用全身抗真菌药物疗法，临床研究表明，特比萘芬对甲真菌病、手癣、足癣治愈率可达84％，疗效优于灰黄霉素和唑类药物，对毛癣菌属的疗效也比小孢子菌属好，治愈率达86％以上，并且对具有耐药性的着色霉菌效果显著。

特比萘芬(terbinafine)是一种已经批准治疗甲癣和皮肤真菌病的新药。也是治疗真菌病初发期的首选药物，同时具有抗炎、抗纤维活性的作用。在临床应用中偶然有出现胃肠反应和皮疹现象，极少数人出现味觉改变或丧失，以及肝功指数升高和血小板降低。

本发明的优势：本发明的乳膏可使有关物质增加速度减慢，延长有效期，使用更加安全，稳定性更好。

发明内容：

本发明的目的：提供一种安全可靠、疗效确切、使用方便、毒副作用小、稳定性更好的易于生产的治疗足癣(俗称脚气)、手癣、体癣、股癣及花斑癣的外用乳膏。

为实现上述目的，本发明的乳膏剂采用如下配方：

每100克乳膏制剂含：

本发明乳膏剂的制备方法如下：

按配方量，称取一定量的硬脂酸、白凡士林、单硬脂酸甘油酯，加热熔化至80℃左右，作为油相；另取丙二醇、吐温-80、盐酸特比萘芬、防腐剂搅拌溶解，再加入蒸馏水加热至80℃左右，作为水相；将油相加入水相中，并以3000r/min的速度快速搅拌，使乳化完全，冷凝至室温，分装，包装，即得本发明的乳膏。

本发明所用原辅料的作用及经反复试验确定的合适用量分别如下：

1.盐酸特比萘芬

结构式：

本品为主药，起抗真菌作用。配制0.5％，1％，2％的乳膏进行药效学试验，观察了体外试验中对皮肤癣菌、丝状真菌、双相真菌暗色孢属真菌及某些酵母菌有作用，对皮肤癣菌作用最强，对皮肤真菌有杀菌作用，对白色念珠菌则起抑菌作用，其抗菌作用与用量存在量效关系，建议用量以1％为宜。

2.硬脂酸，白凡士林

硬脂酸在处方中作为油相基质可增加基质的稠度，一般用量为10％-25％，但是其用量过大，会使乳膏润滑作用变小，故在此方中加入了一定量的油脂性物质白凡士林来调节其稠度和涂展性。根据实验结果，确定硬脂酸、白凡士林用量分别以10％和12％为宜。

3.丙二醇、防腐剂

由于O/W型乳膏中的水分易失散而使乳膏变硬，故需加入保湿剂，本方选择了丙二醇，其一般用量为5％-20％。根据试验结果，确定其用量以12％为宜。

因本品为O/W型乳膏，外层含水量高，容易发霉，所以本方中加入了防腐剂，并根据试验结果确定其用量。

4.吐温-80、单硬脂酸甘油酯

吐温-80为非离子型表面活性剂，无毒、中性，对热稳定，对粘膜、皮肤比离子型乳化剂刺激性小，并能与酸性盐配伍，因此本方选择其作为主要乳化剂。单硬脂酸甘油酯是一种较弱的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂吐温-80合用，可使制得的乳膏更稳定，更细腻润滑。，同时，单硬脂酸甘油酯能吸收油相中的水分，起到稳定的作用。根据实验结果，确定吐温-80、单硬脂酸甘油酯用量每100g基质中分别以6g和4g为宜。

本发明的有益效果：

本发明配方中所有辅料皆为《中国要典》上所载品种，均为国家基本药物，通过制剂学研究制成外用O/W型乳膏剂型，局部用药，稳定安全，毒副作用小，使用方便，易于生产。

为了保证临床用药的安全性，对本发明的乳膏分别进行了过敏性试验、局部刺激性试验。得出结论如下：

在皮肤刺激性试验中，对损伤的家兔皮肤进行连续一周的给药，以赋形剂做对照。观察期间大部分家兔给药部位没有发现红斑和水肿情况。试验结果表明：盐酸特比萘芬乳膏对破损的家兔皮肤没有刺激性作用。

在皮肤过敏性试验中，以30倍临床用药浓度致敏豚鼠，每隔7日给药一次，连续三次，并于末次给药后14天时，以10倍临床用药浓度激发给药。观察期间所有豚鼠给药部位均没有发现红斑和水肿情况。试验结果显示：盐酸特比萘芬乳膏对豚鼠皮肤没有明显的致敏作用。

对本发明的乳膏进行了加速稳定性考察试验。得出结论如下：

将本发明的乳膏采用模拟上市包装(内包装采用铝管，外包为硬纸盒)在30℃±2℃，RH65％±5％的条件下放置6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月末取样，检查样品的外观、性状、有无分层、微生物限度，有关物质及含量，测定结果与样品0月测定结果进行比较。结果表明，盐酸特比萘芬乳膏在加速试验条件下，各项指标未见明显改变，质量稳定。

本发明的治疗真菌感染的外用O/W型乳膏制剂具有选择性地抑制真菌合成和繁殖过程中所必须的氧化酶，从而达到杀灭和抑制真菌的双重作用，用于治疗足癣(俗称脚气)、手癣、体癣、股癣及花斑癣等，疗效确切，病人易于接受。且用其他方法或药物治疗无效的病人，用本乳膏剂后，症状明显改善，由于其具有显著的疗效及特别的作用机理，目前已占据了抗真菌药物市场较大的份额。是一种很有前途的治疗真菌感染的外用乳膏制剂，值得推广应用。

实施例1

取10％硬脂酸、12％白凡士林、4％单硬脂酸甘油酯，加热熔化至80℃左右，作为油相；另取12％丙二醇、6％吐温-80、1％盐酸特比萘芬、0.2％山梨酸搅拌溶解，再加入蒸馏水加热至80℃左右，作为水相；将油相加入水相中，并以3000r/min的速度快速搅拌，使乳化完全，冷凝至室温，得乳白色细腻的乳膏，质检合格后，分装，包装，即得。

实施例2

分别按实施例1(A)及不加防腐剂(B)制备两种乳膏并于30℃进行加速试验，实验结果对比如下：

表1在30℃加速试验条件下A、B两种配方稳定性对比

结论：配方A明显优于配方B。

Claims (1)

1.一种盐酸特比萘芬乳膏的制备方法，其特征在于，步骤如下：取10％硬脂酸、12％白凡士林、4％单硬脂酸甘油酯，加热熔化至80℃，作为油相；另取12％丙二醇、6％吐温-80、1％盐酸特比萘芬、0.2％山梨酸搅拌溶解，再加入蒸馏水加热至80℃，作为水相；将油相加入水相中，并以 3000r/min的速度快速搅拌，使乳化完全，冷凝至室温，得乳白色细腻的乳膏，质检合格后，分装，包装，即得。