KR101462474B1 - 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물 - Google Patents

질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상기 질레우톤 크림 제형은 상온에서 안정성이 유지되고 국소적으로 적용하여 약리 효과를 극대화 하는 동시에 전신 흡수를 최소화 하여 화합물에 의한 독성을 최소화 하여 류코트린에 의해 유발되는 피부 질환, 예컨대, 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 여드름(acne). 여러 종류의 두드러기(urticaria) 건선(psoriasis), 습진(eczema), 수포성 류천포창(bullous pemphigoid)과 같은 수포성 피부 질환(bullous skin diseases), 교원질증(collagenoses), Sjogren-Larsson 증후군, 비만세포증(mastocytosis)의 피부 병변 등의 국소 치료에 적합하다.

Description

질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물{Topical anti-inflammatory pharmaceutical formulation of cream formulation comprising zileuton}
본 발명은 류코트린에 의해 유발되는 피부 질환의 국소 치료를 위한 질레우톤 크림 제형에 관한 것이다.
류코트린은 아라키돈산의 대사 산물로 염증, 부종, 점액분비 등에 깊게 관여하는 염증 인자로 알려져 있다. 지금까지 개발된 류코트린 저해제에는 질레우톤(zileuton)이 있다. 질레우톤은 천식 질환 치료 적응증으로 허가되었으며, 경구 투여로 하루 2번 투약하는 것으로 알려져 있다. 임상을 통해 효과적으로 천식의 염증 반응을 억제하는 약리 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 질레우톤을 경구 투여하였을 때 아토피 피부염 환자들의 증상이 완화되는 임상 효과가 발견되었다. 질레우톤은 이와 같은 뛰어난 염증억제 효과에도 널리 쓰이지 못하고 있는 상황이며, 이는 화합물이 가지고 있는 독성이 주된 원인이다. 질레우톤은 간 독성이 심하기 때문에 경구 투여의 경우 환자의 간 기능에 대한 모니터링이 동반되어야 한다
Elizabeth M. Joshi et al. Chem. Res. Toxicol., vol. 17(2), pp.137-143 (2004.01.24)
본 발명의 목적은 국소적 피부 염증 반응에 의한 질환, 예컨대 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 여드름(acne). 여러 종류의 두드러기(urticaria), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 수포성 류천포창(bullous pemphigoid)과 같은 수포성 피부 질환(bullous skin diseases), 교원질증(collagenoses), Sjogren-Larsson 증후군, 비만세포증(mastocytosis)의 피부 병변 등에 질레우톤을 국소적으로 적용하여 약리 효과를 극대화하는 동시에 전신 흡수를 최소화하여 화합물에 의한 독성을 최소화하는 크림 제형의 국소용 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성 성분으로서, 질레우톤 0.05 내지 2 중량부; 물 30 내지 34 중량부; 백색 바셀린 36 내지 40 중량부; 백랍 4 내지 8 중량부; 프로필렌 글리콜 16 내지 22 중량부; 포스포리폰 90H 2 내지 6 중량부; 및 보존제 0.005 내지 0.04 중량부를 포함하는 크림 제형의 국소용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 보다 구체적으로, 상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 질레우톤 0.1 내지 1 중량부; 물 31 내지 33 중량부; 백색 바셀린 37 내지 39 중량부; 백랍 5 내지 7 중량부; 프로필렌 글리콜 18 내지 20 중량부; 포스포리폰 90H 3 내지 5 중량부; 및 보존제 0.01 내지 0.03 중량부로 구성될 수 있다.
상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 여드름(acne). 여러 종류의 두드러기(urticaria), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 수포성 류천포창(bullous pemphigoid)과 같은 수포성 피부 질환(bullous skin diseases), 교원질증(collagenoses), Sjogren-Larsson 증후군, 또는 비만세포증(mastocytosis)의 피부 병변의 여드름 개선 또는 치료를위한 것일 수 있다.
상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 인체의 피부에 대한 국소 도포를 위한 것일 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 질레우톤 0.05 내지 2 중량부; 물 30 내지 34 중량부; 백색 바셀린 36 내지 40 중량부; 백랍 4 내지 8 중량부; 프로필렌 글리콜 16 내지 22 중량부; 포스포리폰 90H 2 내지 6 중량부; 및 보존제 0.005 내지 0.04 중량부를 30 내지 80℃의 온도, 600 내지 1200 rpm 및 10 내지 60분의 교반 조건에서 혼합하는 단계를 포함하는 크림 제형의 국소용 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물의 제조방법은 혼합된 활성 성분을 600 rpm 이하에서 20 내지 30 ℃에서 냉각하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 여드름(acne). 여러 종류의 두드러기(urticaria), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 수포성 류천포창(bullous pemphigoid)과 같은 수포성 피부 질환(bullous skin diseases), 교원질증(collagenoses), Sjogren-Larsson 증후군, 비만세포증(mastocytosis)의 피부 병변등에 효과적인 치료 효과를 보이는 질레우톤을 주성분으로 함유하는 크림 형태의 국소용 약학적 조성물을 제공하는 효과가 있다. 상기 크림 형태의 국소용 약학적 조성물은 류코트린 저해제인 질레우톤을 효과적으로 피부에 흡수시키며, 동시에 전신 흡수양은 최소화하는 약동학적 프로파일을 가지며, 화학적 물리적 안정성을 보유하고 있다.
도 1은 본 발명에 따른 제형을 아토피 마우스 모델에 국소 도포하여 약효를 검증한 실험 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 제형을 아토피 마우스 모델에 국소 도포하여 측정한 마우스 귀의 두께 및 무게이다.
도 3 및 4는 미니돼지에서 본 발명에 따른 제형의 약동학적 프로파일 연구 결과이다.
본 발명자들은 아토피 피부염, 여드름 등에 효과적인 치료 효과를 보이는 질레우톤을 주성분으로 함유하는 크림 형태의 국소 제품을 제공하기 위해, 크림 제형에 사용되는 성분 중 질레우톤에 적용할 수 있는 성분들을 찾고, 상기 성분들의 크림 조성을 찾은 다음 질레우톤의 최적 농도, 물리화학적 안정성을 구현할 수 있는 안정화 조건을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서, 질레우톤 0.05 내지 2 중량부; 물 30 내지 34 중량부; 백색 바셀린 36 내지 40 중량부; 백랍 4 내지 8 중량부; 프로필렌 글리콜 16 내지 22 중량부; 포스포리폰 90H 2 내지 6 중량부; 및 보존제 0.005 내지 0.04 중량부를 포함하는 크림 제형의 국소용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 보다 구체적으로, 상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 질레우톤 0.1 내지 1 중량부; 물 31 내지 33 중량부; 백색 바셀린 37 내지 39 중량부; 백랍 5 내지 7 중량부; 프로필렌 글리콜 18 내지 20 중량부; 포스포리폰 90H 3 내지 5 중량부; 및 보존제 0.01 내지 0.03 중량부로 구성될 수 있다.
가장 구체적으로, 상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 질레우톤 0.1 내지 1 중량부; 물 32 중량부; 백색 바셀린 38 중량부; 백랍 6 중량부; 프로필렌 글리콜 18 내지 20 중량부; 포스포리폰 90H 4 중량부; 및 보존제 0.02 중량부로 구성될 수 있다.
상기 질레우톤은 백색의 파우더 형태이며 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112013098674068-pat00001

상기 질레우톤은 화학적으로 합성하여 사용하거나, 상업적으로 이용할 수 있다(Cornerstone Therapeutics Inc. 사의 상품명 ZYFLO, ZYFLO CR 등).
본 발명의 크림 제형의 국소용 약학적 조성물에 사용되는 백색 바셀린(white petrolatum), 백랍(white wax), 프로필렌 글리콜 및 포스포리폰 90H(phospholipon 90H)은 상업적으로 이용할 수 있다.
상기 보존제로 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 아이소뷰틸파라벤, 뷰틸 파라벤, 2-페녹시 에타놀, 또는 4-히드록시벤조산 등을 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다. 상기 보존제 역시 상업적으로 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 25 내지 40℃의 조건에서 4주 동안 물리적 및 화학적 안정성이 유지되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 아토피 실험 동물 모델(Delayed Type Hypersensitivity Reaction in mouse)에서 약효를 검증하였다. 아토피 유발을 위해 DNFB를 이용하였고, 하루에 3번 마우스 피부에 도포한 뒤 약효를 측정하였고, 과량의 약물을 최적화 되지 않은 시험용 비히클인 아세톤을 사용하여 투약하였다. 실험 결과, 본 발명에 따른 크림 제형의 국소용 약학적 조성물을 투여한 마우스 모델에서 염증 반응과 부종에 의한 귀 두께와 무게의 증가가 효과적으로 억제되어 상기 조성물이 효과적으로 염증 억제 작용을 유발함을 알 수 있었다.
전신 흡수에 의한 약리 효과가 포함되어 있는지 규명하기 위해, 피부 흡수 및 체내 흡수 패턴을 조사하였다. 이를 위해, 사람과 가장 유사한 피부 구조를 갖는 미니돼지에서 피부 PK를 조사하였다. 실험 결과, 효과적인 피부 흡수 패턴을 나타내지만, 체내 흡수 패턴을 보이지 않았다. 즉, 본 발명에 따른 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 효과적으로 피부 흡수를 유도하고, 체내 흡수를 최소화 하여 피부 투약에 적합한 제형임을 확인하였다.
따라서, 상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 류코트리엔 형성 억제를 통한 항-염증 효과를 나타낼 수 있어 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 여드름(acne). 여러 종류의 두드러기(urticaria), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 수포성 류천포창(bullous pemphigoid)과 같은 수포성 피부 질환(bullous skin diseases), 교원질증 (collagenoses), Sjogren-Larsson 증후군, 비만세포증(mastocytosis)의 피부 병변 등의 질환의 개선 또는 치료에 효과적이다.
상기 여드름은 구진성 여드름(acne papulosa), 농포성 여드름(acne pustulosa), 구진 농포성 여드름(acne papulopustolosa) 및 중증 염증성 여드름(sever inflammatory acne)으로 이루어진 군에서 선택되는 염증성 여드름일 수 있다.
상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물은 인체의 피부에 대한 국소 도포를 위한 것일 수 있다. 구체적으로 일일 기준으로 1회 에서 4회 국소 도포를 진행하는 것일 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 질레우톤 0.05 내지 2 중량부; 물 30 내지 34 중량부; 백색 바셀린 36 내지 40 중량부; 백랍 4 내지 8 중량부; 프로필렌 글리콜 16 내지 22 중량부; 포스포리폰 90H 2 내지 6 중량부; 및 보존제 0.005 내지 0.04 중량부를 30 내지 80℃의 온도, 600 내지 1200 rpm 및 10 내지 60분의 교반 조건에서 혼합하는 단계를 포함하는 크림 제형의 국소용 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물의 제조방법은 보다 구체적으로, 질레우톤 0.1 내지 1 중량부; 물 31 내지 33 중량부; 백색 바셀린 37 내지 39 중량부; 백랍 5 내지 7 중량부; 프로필렌 글리콜 18 내지 20 중량부; 포스포리폰 90H 3 내지 5 중량부; 및 보존제 0.01 내지 0.03 중량부로 혼합하는 것일 수 있다.
상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물의 제조방법은 가장 구체적으로, 질레우톤 0.1 내지 1 중량부; 물 32 중량부; 백색 바셀린 38 중량부; 백랍 6 중량부; 프로필렌 글리콜 18 내지 20 중량부; 포스포리폰 90H 4 중량부; 및 보존제 0.02 중량부로 혼합하는 것일 수 있다.
상기 크림 제형의 국소용 약학적 조성물의 제조방법은 혼합된 활성 성분을 600 rpm 이하에서 20 내지 30 ℃에서 냉각하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 단계를 거쳐 제조된 크림 제형은 25 내지 40 ℃에서 4주 동안 안정성을 유지할 수 있어, 국소 도포에 적합할 수 있다.
하기에서 본 발명에 의한 크림 제형의 실시예를 개시한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예> 질레우톤 크림 제형의 제조
질레우톤의 크림 제형을 제조하기 위해 일반적으로 쓰이는 크림 구성 성분들과의 적합성을 스크리닝 하였다. 이를 위해, 5 mg의 질레우톤(제품명: Q301)을 5 mg의 부형제에 용해시킨 뒤 50℃ 조건에서 최대 4주까지 TRS%(Total Related Substances) 변화를 관찰하였다.
그 결과, 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 포스포리폰 90H(phospholipon 90H), 백랍(white wax), 이산화티탄(titanium dioxide), HPMC F4M, 카보머(carbomer(carbopol 940)), 프로필렌 글리콜 스테아레이트(propylene glycol stearate), 알루미늄 스타치 옥테닐석시네이트(aluminum starch octenylsuccinate)가 적합하였고, 세테아레스-20은 적합하지 않았다.
용액 안정성 검사에서는 질레우톤을 가용화하는 용매들(에탄올, PEG400, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 카프리올 90, 벤질 알코올, 물)과의 적합성을 스크리닝 하였다. 이를 위해, 10 mg 의 질레우톤을 2 mL의 비히클에 용해 시킨 뒤, 25℃, 40℃, 70℃ 조건에서 TRS% 변화를 관찰하였다.
그 결과, 대부분의 용매들이 25℃ 조건에서는 질레우톤과 적합하였으나, 40℃ 또는 70℃ 조건에서는 불안정하였다.
상기 적합성 스크리닝 실험에서 적합 판정을 받은 구성 성분을 조합하여 가속 조건(30℃, 40℃)에서 안정한 용매 및 크림 제형 성분의 조성비를 스크리닝 하였다. 이를 위해 프로필렌 글리콜, 물 등의 용매를 제외한 나머지 성분들을 조성비에 따라 70℃ 조건에서 혼합한 뒤 나머지 용매들을 ~800 rpm에서 70℃, 30분 교반 조건으로 표의 조성비에 따라 혼합하였다. 혼합된 제형은 ~100 rpm 으로 교반하며 실온까지 냉각하였다.
물리적 안정성은 25℃, 30℃ 또는 40℃ 조건에서 일정 기간 동안 방치한 뒤 육안으로 상 분리 여부를 확인하는 방식으로 측정하였다.
화학적 안정성은 25℃ 또는 40℃ 조건에서 일정 시간 방치한 뒤 LC 분석을 통해 TRS% 변화를 측정하는 방식으로 관찰하였다.
그 결과, 하기 표 1에 따른 조성비의 크림 제형, 089-1, 089-2 제형은 30℃ 가속 조건에서 화학적/물리적 안정성을 만족시켰다.
반면, 비교예로 사용된 표 2의 조성비를 갖는 크림 제형은 유효한 효과를 나타내는 타겟 약물 농도의 범주에서 30℃ 가속 조건에서 화학적/물리적 안정성이 좋지 않았다.
Figure 112013098674068-pat00002
Figure 112013098674068-pat00003
<실험예 1> 089 제형을 이용한 컨셉 연구의 증거
일반적으로 사용되는 마우스를 이용한 아토피 피부염 동물 모델에서 상기 실시예의 089 제형의 피부 투약이 약리 효과를 보이는지 규명하기 위한 생체내 실험을 수행하였다. 이를 위해, BALB/c 마우스를 그룹당 10마리로 하여 총 4그룹으로 분리하였다. 그룹은 비히클(아세톤), 양성 대조군(덱사메타손 0.05 mg/ear), 질레우톤 그룹으로 구성하였다. 상기 질레우톤 그룹은 비히클을 아세톤을 사용한 경우(1 mg/ear)와 089 크림 제형인 경우(0.2 mg/ear 및 0.02 mg/ear)로 나누었다. 도 1과 같이, 0일과 1일째에 모든 그룹에 25 ㎕의 0.5% DNFB(dinitrofluorobenzene) 용액을 1회 도포하여 귀에 염증을 유발하였다. 이후 5일째에 다시 한번 20 ㎕의 0.3% DNFB 용액을 1회 도포하여 귀에 염증을 유발하였다. 5일째 자극 이후, 1시간, 6시간, 23시간 뒤 덱사메타손과 질레우톤을 아세톤 비히클에 용해시켜 귀에 도포하였다. 5일째 자극 이후 24시간째 되는 시점에 귀 두께 및 귀 무게를 측정하였고, 귀 조직을 획득하여 조직병리학적 관찰을 진행하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 비히클로 089 제형을 사용한 그룹이 API를 효과적으로 피부에 전달하여, 아세톤을 사용한 그룹 보다 염증 및 부종에 의한 귀 두께와 무게의 증가를 효과적으로 억제하였다.
조직병리학적 관찰을 통해 질레우톤의 뛰어난 염증억제작용을 관찰하였다.
Figure 112013098674068-pat00004
<실험예 2> 미니돼지를 이용한 PK 연구 실험
상기 실험예 1에서 전신 흡수에 의한 약리 효과가 포함되어 있는지 규명해볼 필요가 있다. 최종 제형의 피부 흡수 및 체내 흡수 패턴을 규명하기 위해서는 사람과 가장 유사한 피부 구조를 갖고 있는 미니돼지를 사용할 수 있다. 따라서, 크림 제형 개발 과정에서 도출된 임상 제형인 089 제형을 활용하여 사람과 가장 유사한 피부 구조를 갖는 미니돼지에서 피부 PK를 관찰하였다. 이를 위해, 100 cm2의 피부에 20 mg의 Q301(API)을 089 제형을 사용하여 도포하였다. 089 제형 도포 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8시간 뒤에 혈장 내 질레우톤의 농도를 측정하였다. 089 제형 도포 후 1, 8 시간 뒤 피부의 질레우톤 농도를 측정하였다. 농도 측정 시 피부층은 표면, 피하, 진피, 표피로 분리하여 측정하였다. 피하층은 tape stripping 방법을 사용하여 분리하였으며, strip 1, strip 2-5, strip 6-12, strip 13-24로 깊이 별로 나누어 농도를 측정하였다. 실험 조건은 표 4 및 5에 나타내었다.
Figure 112013098674068-pat00005
Figure 112013098674068-pat00006
도 3 및 4에서와 같이, 089 제형은 효과적인 피부 흡수 패턴을 보여주었다. 089 제형은 미니돼지에서 체내 흡수 패턴을 보이지 않았다. 프로필렌 글리콜을 사용한 크림 제형은 효과적으로 피부흡수를 유도하며, 체내 흡수를 최소화 하여 향후 피부 투약을 위한 질레우톤의 후보 제형으로 적합함을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. 활성 성분으로서,
    질레우톤 0.05 내지 2 중량부; 물 30 내지 34 중량부; 백색 바셀린 36 내지 40 중량부; 백랍 4 내지 8 중량부; 프로필렌 글리콜 16 내지 22 중량부; 포스포리폰 90H 2 내지 6 중량부; 및 보존제 0.005 내지 0.04 중량부를 포함하는 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    활성 성분은 질레우톤 0.1 내지 1 중량부; 물 31 내지 33 중량부; 백색 바셀린 37 내지 39 중량부; 백랍 5 내지 7 중량부; 프로필렌 글리콜 18 내지 20 중량부; 포스포리폰 90H 3 내지 5 중량부; 및 보존제 0.01 내지 0.03 중량부로 포함되는 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    보존제는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 아이소뷰틸파라벤, 뷰틸 파라벤, 2-페녹시 에타놀 및 4-히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    조성물은 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 여드름(acne). 두드러기(urticaria), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 수포성 류천포창(bullous pemphigoid)과 같은 수포성 피부 질환(bullous skin diseases), 교원질증(collagenoses), Sjogren-Larsson 증후군, 또는 비만세포증(mastocytosis)의 피부 병변의 여드름 개선 또는 치료를 위한 것인 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    조성물은 인체의 피부에 대한 국소 도포를 위한 것인 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물.
  6. 활성 성분으로서, 질레우톤 0.05 내지 2 중량부; 물 30 내지 34 중량부; 백색 바셀린 36 내지 40 중량부; 백랍 4 내지 8 중량부; 프로필렌 글리콜 16 내지 22 중량부; 포스포리폰 90H 2 내지 6 중량부; 및 보존제 0.005 내지 0.04 중량부를 30 내지 80℃의 온도, 600 내지 1200 rpm 및 10 내지 60분의 교반 조건에서 혼합하는 단계를 포함하는 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    질레우톤 0.1 내지 1 중량부; 물 31 내지 33 중량부; 백색 바셀린 37 내지 39 중량부; 백랍 5 내지 7 중량부; 프로필렌 글리콜 18 내지 20 중량부; 포스포리폰 90H 3 내지 5 중량부; 및 보존제 0.01 내지 0.03 중량부로 혼합하는 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    보존제는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 아이소뷰틸파라벤, 뷰틸 파라벤, 2-페녹시 에타놀, 4-히드록시벤조산 으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서,
    혼합된 활성 성분을 600 rpm 이하에서 20 내지 30℃에서 냉각하는 단계를 더 포함하는 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물의 제조방법.

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