CN105658202A - 齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物 - Google Patents

齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105658202A
CN105658202A CN201480057004.1A CN201480057004A CN105658202A CN 105658202 A CN105658202 A CN 105658202A CN 201480057004 A CN201480057004 A CN 201480057004A CN 105658202 A CN105658202 A CN 105658202A
Authority
CN
China
Prior art keywords
zileuton
cream form
pharmaceutical compositions
inflammatory pharmaceutical
form according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480057004.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105658202B (zh
Inventor
南基然
金廷俊
吴秀贤
李世渊
安知艺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qurient Co Ltd
Original Assignee
Qurient Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qurient Co Ltd filed Critical Qurient Co Ltd
Publication of CN105658202A publication Critical patent/CN105658202A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105658202B publication Critical patent/CN105658202B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明涉及一种齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物，更为具体地，所述齐留通乳膏剂型在常温下保持稳定性，并且可局部适用，从而将药理效果最大化的同时将全身吸收最小化，进而将化合物引起的毒性最小化，因此适合在因白细胞三烯组合物引发的皮肤病的局部治疗。

Description

齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物
技术领域
本发明涉及一种用于局部治疗因白细胞三烯组合物引发的皮肤病的齐留通乳膏剂型。
背景技术
白细胞三烯组合物为花生四烯酸的代谢产物，已知其为深入干预炎症、浮肿、黏液分泌等的炎症因子。至今开发的白细胞三烯组合物阻碍剂有齐留通(Zileuton；(±)-1-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙基)-1-羟基脲)。
齐留通为立体异构体(R)-1-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙基)-1-羟基脲和(S)-1-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙基)-1-羟基脲的混合物，被批准为适于治疗哮喘的药物，已知以口服一日给药两次。通过临床实验，已知齐留通表现出有效地抑制哮喘炎症反应的药理效果。
经研究发现，当口服这种齐留通时，会得到特应性皮炎患者的症状缓和的临床效果。然而，即使具有如此优异的抗炎症效果，齐留通也没能获得广泛的应用，其主要原因是化合物所具有的毒性。
齐留通对肝脏的毒性严重，因此当进行口服时，需要同时监测患者的肝功能。
发明内容
本发明的目的是提供一种乳膏剂型的局部用药学组合物及其制备方法，该药学组合物对局部皮肤炎症反应引起的疾病局部使用齐留通，从而将药理效果极大化的同时将全身吸收最小化，使得化合物引起的毒性最小化。上述疾病例如为特应性皮炎(atopicdermatitis)、痤疮(acne)、各种风疹(urticaria)、牛皮癣(psoriasis)、湿疹(eczema)、如大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)的大疱性皮肤病(bullousskindiseases)、胶原性疾病(collagenosis)、舍格伦-拉松(Sjogren-Larsson)综合征、肥大细胞增多症(mastocytosis)的皮肤病变等。
为了达到上述目的，本发明提供一种齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物，其包含下列活性成分：0.05～2wt％的齐留通；30～34wt％的水；36～40wt％的白色凡士林；4～8wt％的白蜡；16～22wt％的丙二醇；2～6wt％的phospholipon90H；及0.005～0.04wt％的保藏剂。
更为具体地，所述乳膏剂型的局部用药学组合物可由0.1～1wt％的齐留通；31～33wt％的水；37～39wt％的白色凡士林；5～7wt％的白蜡；18～20wt％的丙二醇；3～5wt％的phospholipon90H；及0.01～0.03wt％的保藏剂构成。
所述乳膏剂型的局部用药学组合物可用于改善或治疗特应性皮炎(atopicdermatitis)、痤疮(acne)、各种风疹(urticaria)、牛皮癣(psoriasis)、湿疹(eczema)、如大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)的大疱性皮肤病(bullousskindiseases)、胶原性疾病(collagenosis)、舍格伦-拉松(Sjogren-Larsson)综合征、或者肥大细胞增多症(mastocytosis)的皮肤病变痤疮。
所述乳膏剂型的局部用药学组合物可对人体皮肤进行局部涂覆，所述齐留通可为外消旋齐留通。
本发明还提供一种齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物的制备方法，其包括步骤：在30～80℃的温度、600～1200rpm及10～60分钟的搅拌条件下混合下列活性成分：0.05～2wt％的齐留通；30～34wt％的水；36～40wt％的白色凡士林；4～8wt％的白蜡；16～22wt％的丙二醇；2～6wt％的phospholipon90H；及0.005～0.04wt％的保藏剂。
所述乳膏剂型的局部用药学组合物的制备方法可进一步包括在600rpm以下、20～30℃温度下对混合的活性成分进行冷却的步骤，所述齐留通可为外消旋齐留通。
本发明具有如下的技术效果：本发明提供一种含有主成分齐留通的乳膏状局部用药学组合物，所述齐留通对以下的疾病具有有效的治疗效果，所述疾病为特应性皮炎(atopicdermatitis)、痤疮(acne)、各种风疹(urticaria)、牛皮癣(psoriasis)、湿疹(eczema)、如大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)的大疱性皮肤病(bullousskindiseases)、胶原性疾病(collagenosis)、舍格伦-拉松(Sjogren-Larsson)综合征、肥大细胞增多症(mastocytosis)的皮肤病变等。
所述乳膏状局部用药学组合物具有如下的药物动力学曲线和理化稳定性。所述药物动力学曲线为，使皮肤有效地吸收白细胞三烯组合物阻碍剂—齐留通，同时将全身吸收量最小化。
附图说明
图1为通过将本发明的剂型局部涂覆到特应性老鼠模型上，以验证药效的实验模式图。
图2为将本发明的剂型局部涂覆到特应性老鼠模型后所检测的老鼠耳朵的厚度。
图3及图4为在香猪上进行本发明剂型的药物动力学曲线研究的结果。
具体实施方式
本发明人为了提供将齐留通作为主成分来包含的乳膏状局部用产品，在用于乳膏剂型的成分中寻找能够用于齐留通的成分，在寻找所述成分的乳膏组成后，查明能够实现齐留通的最佳浓度、理化稳定性的稳定化条件，并且完成本发明。其中，所述齐留通对特应性皮炎、痤疮等具有有效的治疗效果。
因此，本发明提供一种齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物，该组合物包含下列活性成分：0.05～2wt％的齐留通；30～34wt％的水；36～40wt％的白色凡士林；4～8wt％的白蜡；16～22wt％的丙二醇；2～6wt％的phospholipon90H；及0.005～0.04wt％的保藏剂。
更为具体地，所述乳膏剂型的局部用药学组合物可由0.1～1wt％的齐留通；31～33wt％的水；37～39wt％的白色凡士林；5～7wt％的白蜡；18～20wt％的丙二醇；3～5wt％的phospholipon90H；及0.01～0.03wt％的保藏剂构成。
最为具体地，所述乳膏剂型的局部用药学组合物可由0.1～1wt％的齐留通；32wt％的水；38wt％的白色凡士林；6wt％的白蜡；18～20wt％的丙二醇；4wt％的phospholipon90H；及0.02wt％的保藏剂构成。
本发明中的齐留通可为如以下化学式1所示的立体异构体(R)-1-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙基)-1-羟基脲和(S)-1-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙基)-1-羟基脲的混合物，呈现为白色粉末状，且为外消旋齐留通。即，本发明使用优化于外消旋齐留通的活性成分制备乳膏剂型。
[化学式1]
所述齐留通可由化学方法合成使用，或者可使用市售产品(康石医药公司(CornerstoneTherapeuticsInc.)，产品名称ZYFLO、ZYFLOCR等)。
在本发明的乳膏剂型的局部用药学组合物中使用的白色凡士林(whitepetrolatum)、白蜡(whitewax)、丙二醇及phospholipon90H可使用市售产品。
所述保藏剂可使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯氧基乙醇、或者4-羟基苯甲酸等，但并不特别限定。所述保藏剂同样可使用市售产品。
本发明的乳膏剂型的局部用药学组合物的特征在于，在25～40℃的条件下理化稳定性保持四周。
根据本发明的一实现例，在特应性实验动物模型(DelayedTypeHypersensitivityReactioninmouse)上验证本发明的乳膏剂型的局部用药学组合物的药效。为了引发特应性，使用DNFB。在老鼠皮肤上一日涂覆三次后检测药效，使用未经优化的试验用媒介物丙酮来投入过量药物。实验结果，投入本发明的乳膏剂型的局部用药学组合物的老鼠模型上有效地抑制炎症反应和因浮肿引起的耳朵厚度的增加，可见所述组合物对炎症产生有效的抑制作用。
为了查明是否包括因全身吸收引起的药理效果，调查经皮吸收及体内吸收模式。为此，在皮肤结构与人体最为相似的香猪上调查皮肤PK(Pharmacokinetics)。实验结果，虽然示出有效的经皮吸收模式，但没有示出体内吸收模式。即，确认到本发明的乳膏剂型的局部用药学组合物引导有效的经皮吸收，并将体内吸收最小化，因此其为适于经皮给药的剂型。
因此，所述乳膏剂型的局部用药学组合物能够抑制形成白细胞三烯来显示抗炎症效果，能够有效地改善或治疗以下的疾病：特应性皮炎(atopicdermatitis)、痤疮(acne)、各种风疹(urticaria)、牛皮癣(psoriasis)、湿疹(eczema)、如大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)的大疱性皮肤病(bullousskindiseases)、胶原性疾病(collagenosis)、舍格伦-拉松(Sjogren-Larsson)综合征、肥大细胞增多症(mastocytosis)的皮肤病变。
所述痤疮可为选自丘疹性痤疮(acnepapulosa)、脓疱性痤疮(acnepustulosa)、丘疹脓疱性痤疮(acnepapulopustolosa)及严重炎性痤疮(severinflammatoryacne)中的炎症性痤疮。
所述乳膏剂型的局部用药学组合物可用于对人体皮肤进行局部涂覆。具体来说，可在一日局部涂覆一到四次。
本发明还涉及一种齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物的制备方法，该方法包括在30～80℃的温度、600～1200rpm及10～60分钟的搅拌条件下混合下列活性成分的步骤，所述活性成分为0.05～2wt％的齐留通；30～34wt％的水；36～40wt％的白色凡士林；4～8wt％的白蜡；16～22wt％的丙二醇；2～6wt％的phospholipon90H；及0.005～0.04wt％的保藏剂。
更为具体地，所述乳膏剂型的局部用药学组合物的制备方法可混合0.1～1wt％的齐留通；31～33wt％的水；37～39wt％的白色凡士林；5～7wt％的白蜡；18～20wt％的丙二醇；3～5wt％的phospholipon90H；及0.01～0.03wt％的保藏剂。
最为具体地，所述乳膏剂型的局部用药学组合物的制备方法可混合0.1～1wt％的齐留通；32wt％的水；38wt％的白色凡士林；6wt％的白蜡；18～20wt％的丙二醇；4wt％的phospholipon90H；及0.02wt％的保藏剂构成。
所述乳膏剂型的局部用药学组合物的制备方法可进一步包括在600rpm以下、20～30℃温度下对混合的活性成分进行冷却的步骤。
经上述步骤制备的乳膏剂型在25～40℃下其稳定性可保持四周，因此可适于局部涂覆。
下面公开本发明的乳膏剂型实施例。不过，下述实施例只不过例示本发明，本发明的内容并不限于下述实施例。
<实施例>制备齐留通乳膏剂型
1、乳膏剂型的适用性筛选实验
为了制备齐留通乳膏剂型，筛选与一般使用的乳膏组成成分之间的适用性。为此，在5mg赋形剂中溶解5mg齐留通(产品名称：Q301)之后，在50℃条件下观察TRS％(总有关物质，TotalRelatedSubstances)变化，观察时间最多为四周。这是赋形剂在50℃下的稳定性实验。
结果，如下表1所示，硬脂醇(stearylalcohol)、phospholipon90H、白蜡(whitewax)、二氧化钛(titaniumdioxide)、HPMCF4M、卡波姆(carbomer(carbopol940))、丙二醇硬脂酸酯(propyleneglycolstearate)、辛烯基琥珀酸铝淀粉(aluminumstarchoctenylsuccinate)较为合适，鲸蜡硬脂醇聚醚-20不合适。
表1
在溶液稳定性检查中，筛选与用于溶解齐留通的溶剂(乙醇、PEG400、丙二醇、己二醇、Capryol90、苯甲醇、水)之间的适用性。为此，在2mL的媒介物中溶解10mg齐留通之后，在25℃、40℃、70℃条件下观察TRS％的变化。
结果，如下表2及表3所示，大部分溶剂在25℃条件下适用于齐留通，但在40℃或者70℃条件下不稳定。下表2为溶液在25℃下的稳定性实验结果，下表3为溶液在40℃或者70℃下的稳定性实验结果。
表2
表3
2、配比优化实验
将所述适用性筛选实验中判断为适合的组成成分组合，并在加速条件(30℃、40℃)下筛选稳定的溶剂及乳膏剂型成分的配比。
为此，按表4中记载的配比，在70℃下混合除丙二醇、水等溶剂之外的其余成分，然后在70℃下以800rpm搅拌其余溶剂30分钟，从而按表4的配比进行混合。经混合的剂型则以100rpm以下速度进行搅拌并冷却至室温。即，下表4是与优化成分比例相关的实验结果。
表4
如上表4所示，发现了022-4、023-5、028-5、028-6、028-7、029-12、029-14等具有合适的乳膏形状的配比。从上述结果确认到水、白色凡士林、白蜡、丙二醇之间的含量比例在其范围内具有临界意义。
3、剂型加工方法的优化实验
以在上述配比优化实验中发现的配比为基础，筛选满足目标药物浓度(1％)和理化稳定性的条件。为此，按下表5中记载的配比，在70℃下混合除丙二醇、水等溶剂之外的其余成分，然后参照下表5中记载的混合条件，在70℃下以800rpm以下的速度混合其余溶剂。经混合的剂型则以100rpm以下的速度进行搅拌并冷却至室温。
物理稳定性则通过在25℃、30℃或者40℃条件下搁置一段时间后用肉眼观察是否存在相分离的方式进行检测。这是用于寻找最优剂型加工方法的试验。
表5
如上表5所示，在如033-4、033-5、033-6、033-7那样药物浓度等为1％以上且在25℃下发现具有良好的物理稳定性的剂型条件。而且，所述剂型中不包含乙醇，这是因为乙醇阻碍物理稳定性。
接下来，作为优化剂型加工方法的实验，为了观察搅拌时间是否影响乳膏形状，将搅拌时间改变为5、30、60分钟，并进行观察。结果，如表6所示，最优搅拌条件为30分钟。
表6
4、溶剂的优化实验
经判断认为，为了将药物浓度做成1％而使用过量丙二醇时，会给物理稳定性带来不好的影响，因此意欲寻找用于降低目标药物浓度，并且稳定性高的配比。
当样品规模加大时，036-1及040-1剂型的物理稳定性低，但化学稳定性高。因此，为了改善加大规模后的物理稳定性，制备药物承载量低的剂型。为此，选择062-1剂型，并以该剂型为基础，将药物承载量最高提升到1％，并且筛选在保持物理稳定性的情况下也能保持化学稳定性的溶剂。
所述筛选实验如下：在70℃下，按下表7中的配比混合除丙二醇、水等溶剂之外的其余成分，然后在70℃下以800rpm以下的搅拌条件，按表7的配比将其余溶剂混合30分钟。经混合的剂型则以100rpm以下的速度进行搅拌，并且冷却至室温。
化学稳定性则以在25℃或者40℃条件下搁置一段时间后，通过LC分析检测TRS％变化的方式进行观察。
表7
如上表7所示，将NMP和苯甲醇作为溶剂筛选，但两者在物理稳定性试验条件下均出现相分离现象。而且,筛选Capryol90作为溶剂，但在物理稳定性试验条件下均出现相分离。
结果，在062-1条件下改变加工方法，将药物承载量提升1％，发现了目标药物浓度和物理稳定性这两个条件均满足的乳膏剂型。然而对化学稳定性，观察了在40℃条件下三周后的TRS％有意义的变化。
而且，如下表8所示，在选择能满足局部外用乳膏标准的赋形剂，并且确定大致的配比后，进行用于确定临界范围的实验。
表8
如上表8所示，在剂型中使用配比超出临界值的赋形剂时，观察到物理稳定性下降的现象。即，当如表8的剂型079-1，白色凡士林和丙二醇的配比分别为33和25，超出临界值时，从第四周开始肉眼观察到因油相和水相分离而引起物理稳定性下降的现象。
在下表9中示出经这种实验结果确定的候选剂型。
表9
如上表9所示，081-1、081-2剂型直至II期临床研究为止满足开发条件，为了开发最终剂型，意欲在加速30℃的条件下，检测062-1的化学稳定性，并且开发新的配比和加工方法。
于是，如下表10所示，优化丙二醇含量，并且将对羟基苯甲酸丙酯作为保藏剂添加。结果，下表10所示配比的乳膏剂型即089-1、089-2剂型在加速30℃的条件下满足理化稳定性。
表10
另外确认，用作对比例的下表11所示配比的乳膏剂型在表现有效效果的目标药物浓度范围内，在加速30℃的条件下理化稳定性不良。
表11
<实验例1>采用089剂型的概念研究证据
对特应性皮炎动物模型进行活体内实验，以查明所述实施例中的089剂型的经皮给药有没有药理效果。所述动物模型采用了一般使用的老鼠。为此，将BALB/c老鼠分为四组，每组十只。组由媒介物(丙酮)组、阳性对照组(氟美松0.05mg/ear)、齐留通组组成。所述齐留通组分为将丙酮作为媒介物使用的情况(1mg/ear)和使用089乳膏剂型的情况(0.2mg/ear及0.02mg/ear)。
如图1所示，在第0天和第一天，对所有组均涂覆的0.5％DNFB(二硝基氟苯，dinitrofluorobenzene)溶液一次，从而在耳朵上引发炎症。然后在第五天，又一次涂覆的0.3％DNFB溶液一次，从而在耳朵上引发炎症。在第五天的刺激后，经一小时、六小时、23小时后，在丙酮媒介物中溶解氟美松和齐留通，并且涂覆在耳朵上。在第五天的刺激以后，经24小时的时间点上测量耳朵厚度，获得耳朵组织后进行组织病理观察。
如图2所示，将089剂型作为媒介物使用的组有效地向皮肤传递Q301(API：ActivePharmaceuticalIngredient，活性药物成分)，相比使用丙酮的组，有效地抑制炎症及因浮肿引起的耳朵厚度的增大。
通过组织病理观察，观察到齐留通具有优异的炎症抑制作用。
表12
<实验例2>使用香猪进行PK研究实验
在上述实验例1中，有必要查明是否产生通过全身吸收的药理效果。为了查明最终剂型的经皮吸收及体内吸收模式，可以使用皮肤结构与人体最为相似的香猪。因此，应用在乳膏剂型开发过程中导出的临床剂型089剂型，在皮肤结构与人体最为相似的香猪上观察皮肤PK。
为此，使用089剂型，在100cm2的皮肤上涂覆20mg的Q301(API：ActivePharmaceuticalIngredient)。在涂覆089剂型后的0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8小时以后，测量血浆内齐留通的浓度。在涂覆089剂型后的1、8小时以后，测量皮肤中的齐留通浓度。在测量浓度时，将皮肤层分离为表面、皮下、真皮、表皮来进行测量。皮下层则通过使用胶带剥离(tapestripping)方法进行分离，并按深度分为条1、条2-5、条6-12、条13-24后测量浓度。在表13及表14中示出实验条件。
表13
表14
如图3和图4所示，089剂型表现出有效的经皮吸收模式。089剂型在香猪上没有表现出体内吸收模式。使用丙二醇的乳膏剂型引导有效的经皮吸收，并将体内吸收最小化，可见其为日后用于经皮给药的齐留通的候选剂型。
上面对本发明的优选实施例进行了说明，但对本发明可进行多种修改及变更，并且使用等同方案。显然，本发明可将上述实施例适当变形后应用，这样也能获得同样的效果。因此，上述记载内容并不用于限定由所附的权利要求书中限定的本发明的保护范围。
工业上的可应用性
本发明提供一种用于治疗因白细胞三烯组合物引发的皮肤病的局部治疗的齐留通乳膏剂型，是在工业上可应用的发明。

Claims (11)

1.一种齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物，包含下列活性成分：
0.05～2wt％的齐留通；30～34wt％的水；36～40wt％的白色凡士林；4～8wt％的白蜡；16～22wt％的丙二醇；2～6wt％的phospholipon90H；及0.005～0.04wt％的保藏剂。
2.根据权利要求1所述的齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物，其中，
所述活性成分包含0.1～1wt％的齐留通；31～33wt％的水；37～39wt％的白色凡士林；5～7wt％的白蜡；18～20wt％的丙二醇；3～5wt％的phospholipon90H；及0.01～0.03wt％的保藏剂。
3.根据权利要求1所述的齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物，其中，
所述保藏剂为选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯氧基乙醇及4-羟基苯甲酸中的一种以上物质。
4.根据权利要求1所述的齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物，其中，
所述组合物用于改善或治疗特应性皮炎(atopicdermatitis)、痤疮(acne)、风疹(urticaria)、牛皮癣(psoriasis)、湿疹(eczema)、如大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)的大疱性皮肤病(bullousskindiseases)、胶原性疾病(collagenosis)、舍格伦-拉松(Sjogren-Larsson)综合征、或者肥大细胞增多症(mastocytosis)的皮肤病变痤疮。
5.根据权利要求1所述的齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物，其中，
所述组合物用于在人体皮肤上局部涂覆。
6.根据权利要求1所述的齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物，其中，
所述齐留通为外消旋齐留通。
7.一种齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物的制备方法，包括步骤：
在30～80℃的温度、600～1200rpm及10～60分钟的搅拌条件下混合下列活性成分：0.05～2wt％的齐留通；30～34wt％的水；36～40wt％的白色凡士林；4～8wt％的白蜡；16～22wt％的丙二醇；2～6wt％的phospholipon90H；及0.005～0.04wt％的保藏剂。
8.根据权利要求7所述的齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物的制备方法，其中，
混合0.1～1wt％的齐留通；31～33wt％的水；37～39wt％的白色凡士林；5～7wt％的白蜡；18～20wt％的丙二醇；3～5wt％的phospholipon90H；及0.01～0.03wt％的保藏剂。
9.根据权利要求7所述的齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物的制备方法，其中，
所述保藏剂为选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯氧基乙醇及4-羟基苯甲酸中的一种以上物质。
10.根据权利要求7所述的齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物的制备方法，其中，进一步包括步骤：
在600rpm以下、20～30℃温度下对混合的活性成分进行冷却。
11.根据权利要求7所述的齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物的制备方法，其中，
所述齐留通为外消旋齐留通。
CN201480057004.1A 2013-10-30 2014-08-13 齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物 Active CN105658202B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130130165A KR101462474B1 (ko) 2013-10-30 2013-10-30 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물
KR10-2013-0130165 2013-10-30
PCT/KR2014/007525 WO2015064898A1 (ko) 2013-10-30 2014-08-13 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105658202A true CN105658202A (zh) 2016-06-08
CN105658202B CN105658202B (zh) 2019-09-13

Family

ID=52290736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480057004.1A Active CN105658202B (zh) 2013-10-30 2014-08-13 齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9655841B2 (zh)
EP (1) EP3064197B1 (zh)
JP (1) JP6159885B2 (zh)
KR (1) KR101462474B1 (zh)
CN (1) CN105658202B (zh)
AU (1) AU2014341014B2 (zh)
BR (1) BR112016009777B1 (zh)
CA (1) CA2907060C (zh)
DK (1) DK3064197T3 (zh)
ES (1) ES2688469T3 (zh)
HK (1) HK1223568A1 (zh)
HU (1) HUE039408T2 (zh)
PH (1) PH12016500726A1 (zh)
RU (1) RU2616254C1 (zh)
SG (1) SG11201602888SA (zh)
WO (1) WO2015064898A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112566623A (zh) * 2018-08-16 2021-03-26 瑞迪博士实验室有限公司 局部用油质组合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9855243B2 (en) * 2013-10-30 2018-01-02 Qurient Co., Ltd. Topical anti-inflammatory pharmaceutical composition with zileuton cream formulation
WO2021121645A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Qurient Co., Ltd. A topical anti-inflammatory pharmaceutical composition comprising zileuton
KR20230080579A (ko) 2021-11-30 2023-06-07 한국원자력의학원 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102988276A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 哈药集团生物工程有限公司 一种盐酸特比萘芬乳膏处方及其制备工艺
WO2013056994A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-25 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
CN203126976U (zh) * 2013-01-07 2013-08-14 浙江吉利汽车研究院有限公司杭州分公司 汽车发动机罩内板

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050090553A1 (en) * 1992-06-30 2005-04-28 Shapiro Howard K. Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
ATE300308T1 (de) * 1994-12-12 2005-08-15 Omeros Corp Bespüllungslösung und deren verwendung zur perioperativen hemmung von schmerzen, entzündungen und spasmen an einer wunde
US6656928B1 (en) * 1999-09-02 2003-12-02 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of rashes, dermatoses and lesions
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
DE10121252A1 (de) * 2001-04-30 2002-11-07 Christos C Zouboulis Behandlung der Akne
JP2009516003A (ja) * 2005-11-15 2009-04-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物
WO2007098189A2 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Critical Therapeutics, Inc. New crystal forms and pharmaceutical compositions of (+) -r-zileuton
WO2008106081A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Larry Schlesinger Topical formulations containing leukotriene receptor antagonist and use for treatment or prevention of capsular contracture, scarring or hyperpigmentation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102988276A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 哈药集团生物工程有限公司 一种盐酸特比萘芬乳膏处方及其制备工艺
WO2013056994A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-25 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
CN203126976U (zh) * 2013-01-07 2013-08-14 浙江吉利汽车研究院有限公司杭州分公司 汽车发动机罩内板

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112566623A (zh) * 2018-08-16 2021-03-26 瑞迪博士实验室有限公司 局部用油质组合物

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016009777A2 (zh) 2017-08-01
EP3064197B1 (en) 2018-08-08
HUE039408T2 (hu) 2018-12-28
WO2015064898A1 (ko) 2015-05-07
DK3064197T3 (en) 2018-10-08
EP3064197A4 (en) 2017-04-26
RU2616254C1 (ru) 2017-04-13
US20160228353A1 (en) 2016-08-11
CN105658202B (zh) 2019-09-13
JP6159885B2 (ja) 2017-07-05
AU2014341014B2 (en) 2016-12-15
CA2907060A1 (en) 2015-05-07
ES2688469T3 (es) 2018-11-02
JP2016534079A (ja) 2016-11-04
AU2014341014A1 (en) 2016-04-21
EP3064197A1 (en) 2016-09-07
US9655841B2 (en) 2017-05-23
SG11201602888SA (en) 2016-05-30
CA2907060C (en) 2020-08-25
HK1223568A1 (zh) 2017-08-04
PH12016500726B1 (en) 2016-05-30
PH12016500726A1 (en) 2016-05-30
KR101462474B1 (ko) 2014-11-19
BR112016009777B1 (pt) 2023-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105658202A (zh) 齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物
EP2948134B1 (en) Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors
CA2872001C (en) Lactate-based oily formulation of fulvestrant or derivative thereof and method for producing the same
UA121232C2 (uk) Композиції для місцевого застосування, що містять кортикостероїд
CN104622710A (zh) 水杨酸和脱乙酰壳多糖复配组合物的制备与应用
EP3030220B1 (en) Skin care compositions having cyclic diesters and methods thereof
CN102458382B (zh) 莫米松和丙二醇的水包油乳状液
CN107982209A (zh) 复方醋酸地塞米松乳膏及其制备方法
CN107998114A (zh) 樟脑薄荷柳酯乳膏及其制备方法
CN105687132B (zh) 一种坦西莫司注射用浓溶液及其制备方法
CN107693484A (zh) 一种利福平凝胶及其制备方法
CN108348456A (zh) 异维甲酸制剂及其用途和方法
CN103127138B (zh) 含有保护剂的卤米松制剂及其制备方法
CN102727426A (zh) 一种治疗非感染性炎症性皮肤病的乳膏及制备方法
CN108186654A (zh) 曲咪新乳膏及其制备方法
CN101053552A (zh) 含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的o/w型乳化制剂
CN111135107A (zh) 一种修复皮肤屏障组合物及其制备方法
CN101332183A (zh) 含有甾类化合物的o/w型乳化制剂
CN101959873A (zh) 作为新型酪氨酸酶抑制剂的5-羟基-2-甲基-4h-吡喃-4-酮酯
Sharma et al. Phytochemical Profiling and Anti-Lung Cancer Efficacy of Perilla frutescens Interventions
CN105708842B (zh) 一种外用药物组合物
CN108815174A (zh) 一种改良型脂溶性组合物及其制备方法
Ochiuz et al. Investigations on the in vitro release mechanism of propiconazole nitrate from hydrophilic gel formulations
CN107573375A (zh) 一种美金刚衍生物及其制备方法
CN103142619B (zh) 一种治疗皮炎的药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1223568

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant