CN108815174A - 一种改良型脂溶性组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改良型脂溶性组合物及其制备方法，该组合物中有效成分包含一种维生素D衍生物、一种倍他米松酯，辅料包括脂溶性基质以及抗氧化剂。本发明通过选用脂溶性基质，并进行基质水分控制，降低了倍他米松酯自身的水解风险，避免水解的酸影响卡泊三醇无水物稳定性的同时，提高了改良型脂溶性组合物的稳定性；本发明优选了一种更合理的倍他米松酯，用于斑块性银屑病的联合用药治疗，为患者提供了更多的临床选择；本发明提供了一种卡泊三醇无水物的优化的前处理方法，保证了产品中卡泊三醇的含量均一性，进一步提高了产品的安全有效性，本发明通过配方工艺优化，提供了一种稳定的组合物。

Description

一种改良型脂溶性组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体是一种改良型脂溶性组合物。
背景技术
银屑病(Psoriasis)是一种常见的慢性炎症性皮肤病。它属于多基因遗传的疾病，可由多种激发因素，如创伤、感染、药物等都可能在易感个体中诱发该病。典型的皮肤表现是境界清楚的具有银白色鳞屑的红色斑块。轻者可表现为几个银币大小的肘膝部位斑块，重者也可以全身皮肤受累。其病生理机制主要为表皮增生分化的异常和免疫系统的激活。中医名白疕，民间普遍称牛皮癣。该病发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较为常见，多在冬季加重。
银屑病不易治愈，临床上通常采用联合用药的方式，多使用一种维生素D衍生物卡泊三醇与一种倍他米松酯，由此丹麦利奥公司开发了一种卡泊三醇倍他米松软膏。该软膏的成分为卡泊三醇一水合物、二丙酸倍他米松、白凡士林、聚氧乙烯-15-S-硬脂醚(PPG-15)、液状石蜡、消旋α-生育酚，并申请了专利，专利号为00807667.7，主要针对聚氧乙烯-15-S-硬脂醚(PPG-15)进行了保护。
重庆华邦制药有限公司在此基础上进行了研究，对卡泊三醇和倍他米松酯的组合物配方进行了优化，并申请了专利，专利号为104666312B。该专利中提到，卡泊三醇无水物稳定性较一水合物差，且卡泊三醇在偏碱性环境温度稳定，二丙酸倍他米松在弱酸性环境稳定；在采用卡泊三醇无水物和二丙酸倍他米松前提下，使用白凡士林基质，并加入苯甲醇作为溶剂，三乙醇胺作为稳定剂，制得了稳定性良好的组合物。由于倍他米松酯贮存过程中有水解倾向，水解产物为游离倍他米松和有机酸，在体系中加入适当的三乙醇胺可提高碱度，降低卡泊三醇降解风险，但由于体系处于碱性环境，故倍他米松水解风险更高，稳定性更差。为同时提高卡泊三醇无水物和倍他米松酯的稳定性，需要更好的技术手段。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改良型脂溶性组合物，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种改良型脂溶性组合物，该组合物中有效成分包含一种维生素D衍生物、一种倍他米松酯，辅料包括脂溶性基质以及抗氧化剂。
作为本发明进一步的方案：所述的维生素D衍生物为卡泊三醇无水物，所述的倍他米松酯为乙酸倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松中的一种。
作为本发明再进一步的方案：所述的脂溶性基质成分为白凡士林、液状石蜡、十六醇的组合，所述的抗氧化剂为消旋α-生育酚、二叔羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚中的至少一种。
作为本发明再进一步的方案：按质量百分比的成分为：所述卡泊三醇无水物为0.005％，倍他米松酯为0.05％，十六醇为3％～8％，液状石蜡为4％～10％，抗氧化剂为0.002％～0.05％，其余为白凡士林。
作为本发明再进一步的方案：所述的倍他米松酯优选为戊酸倍他米松。
作为本发明再进一步的方案：所述的抗氧化剂优选为二叔羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚联用。
一种改良型脂溶性组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将十六醇转移至适量液状石蜡中，加入抗氧化剂，加热至40℃～60℃搅拌溶解后，加入卡泊三醇无水物，搅拌至溶解完全，得卡泊三醇溶液；将戊酸倍他米松转移至剩余液状石蜡中，搅拌分散；
2)在活性成分加入前，将白凡士林预先真空干燥去除残存水分，干燥温度为90℃以上，干燥时间在3小时以上，降温至70℃以下备用，搅拌条件下，将以上卡泊三醇溶液及戊酸倍他米松分散液依次加入，搅拌至均匀膏体；
3)搅拌条件下，降温，得改良型脂溶性组合物。
作为本发明再进一步的方案：步骤2)中，对白凡士林进行干燥时采用真空干燥方式，真空度控制设置为-80kPa。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)本发明通过选用脂溶性基质，并进行基质水分控制，降低了倍他米松酯自身的水解风险，避免水解的酸影响卡泊三醇无水物稳定性的同时，提高了改良型脂溶性组合物的稳定性。
2)本发明优选了一种更合理的倍他米松酯，用于斑块性银屑病的联合用药治疗，为患者提供了更多的临床选择。
3)本发明提供了一种卡泊三醇无水物的优化的前处理方法，保证了产品中卡泊三醇的含量均一性，进一步提高了产品的安全有效性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种改良型脂溶性组合物，其配方如下表所示：
原辅料名称 1000g配方量(g) 配方比例(％) 作用
卡泊三醇无水物 0.05 0.005 活性成分
戊酸倍他米松 0.5 0.05 活性成分
液状石蜡 50 5 脂溶性基质、稠度调节剂
十六醇 40 4 脂溶性基质、稠度调节剂
二叔羟基茴香醚 0.01 0.001 抗氧化剂
二叔丁基对甲酚 0.01 0.001 抗氧化剂
白凡士林 加至1000 加至100 脂溶性基质
一种改良型脂溶性组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)前处理：将十六醇转移至约配方量70％的液状石蜡中，加入抗氧化剂，加热至40℃搅拌溶解后，加入卡泊三醇无水物，搅拌至溶解完全，得卡泊三醇溶液；将戊酸倍他米松转移至剩余液状石蜡中，搅拌分散。
2)制膏：在活性成分加入前，将白凡士林预先真空干燥去除残存水分，干燥温度为90℃，真空度为-80kPa；干燥3小时，降温至70℃以下备用。搅拌条件下，将以上卡泊三醇溶液及戊酸倍他米松分散液依次加入，搅拌15分钟，至均匀膏体。
3)搅拌条件下，降温，得改良型脂溶性组合物。
实施例2
一种改良型脂溶性组合物，其配方如下表所示：
原辅料名称 1000g配方量(g) 配方比例(％) 作用
卡泊三醇无水物 0.05 0.005 活性成分
乙酸倍他米松 0.5 0.05 活性成分
液状石蜡 40 4 脂溶性基质、稠度调节剂
十六醇 60 6 脂溶性基质、稠度调节剂
消旋α-生育酚 0.5 0.05 抗氧化剂
白凡士林 加至1000 加至100 脂溶性基质
一种改良型脂溶性组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)前处理：将十六醇转移至约配方量50％的液状石蜡中，加入抗氧化剂，加热至60℃搅拌溶解后，加入卡泊三醇无水物，搅拌至溶解完全，得卡泊三醇溶液；将乙酸倍他米松转移至剩余液状石蜡中，搅拌分散。
2)制膏：在活性成分加入前，将白凡士林预先真空干燥去除残存水分，干燥温度为100℃，真空度为-80kPa；干燥4小时，降温至70℃以下备用。搅拌条件下，将以上卡泊三醇溶液及乙酸倍他米松分散液依次加入，搅拌15分钟，至均匀膏体。
3)搅拌条件下，降温，得改良型脂溶性组合物。
实施例3
一种改良型脂溶性组合物，其配方如下表所示：
原辅料名称 1000g配方量(g) 配方比例(％) 作用
卡泊三醇无水物 0.05 0.005 活性成分
丙酸倍他米松 0.5 0.05 活性成分
液状石蜡 100 10 脂溶性基质、稠度调节剂
十六醇 80 8 脂溶性基质、稠度调节剂
二叔丁基对甲酚 0.02 0.002 抗氧化剂
消旋α-生育酚 0.05 0.005 抗氧化剂
白凡士林 加至1000 加至100 脂溶性基质
一种改良型脂溶性组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)前处理：将十六醇转移至约配方量60％的液状石蜡中，加入抗氧化剂，加热至50℃搅拌溶解后，加入卡泊三醇无水物，搅拌至溶解完全，得卡泊三醇溶液；将丙酸倍他米松转移至剩余液状石蜡中，搅拌分散。
2)制膏：在活性成分加入前，将白凡士林预先真空干燥去除残存水分，干燥温度为95℃，真空度为-80kPa；干燥5小时，降温至70℃以下备用，搅拌条件下，将以上卡泊三醇溶液及丙酸倍他米松分散液依次加入，搅拌15分钟，至均匀膏体。
3)搅拌条件下，降温，得改良型脂溶性组合物。
实施例4
一种改良型脂溶性组合物，其配方如下表所示：
一种改良型脂溶性组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)前处理：将十六醇转移至约配方量70％的液状石蜡中，加入抗氧化剂，加热至40℃搅拌溶解后，加入卡泊三醇无水物，搅拌至溶解完全，得卡泊三醇溶液；将戊酸倍他米松转移至剩余液状石蜡中，搅拌分散。
2)制膏：在活性成分加入前，将白凡士林预先真空干燥去除残存水分，干燥温度为90℃，真空度为-80kPa；干燥3小时，降温至70℃以下备用，搅拌条件下，将以上卡泊三醇溶液及戊酸倍他米松分散液依次加入，搅拌15分钟，至均匀膏体。
3)搅拌条件下，降温，得改良型脂溶性组合物。
将以上制得的一种改良型脂溶性组合物，分别灌装于铝质药用软膏管中，在灌装前中后随机取10支，测定卡泊三醇含量，确定含量均一性(RSD≤2.0％)，并在下表中汇总。
以上数据表明，采用十六醇和液状石蜡在此条件下溶解卡泊三醇无水物后，可有效保证卡泊三醇的含量均一性。
实施例5
一种改良型脂溶性组合物，其配方如下表所示：
一种改良型脂溶性组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)前处理：将十六醇转移至约配方量70％的液状石蜡中，加入抗氧化剂，加热至40℃搅拌溶解后，加入卡泊三醇无水物，搅拌至溶解完全，得卡泊三醇溶液；将戊酸倍他米松转移至剩余液状石蜡中，搅拌分散。
2)制膏：在活性成分加入前，将白凡士林预先真空干燥去除残存水分，干燥温度为90℃，真空度为-80kPa；干燥3小时，降温至70℃以下备用，搅拌条件下，将以上卡泊三醇溶液及戊酸倍他米松分散液依次加入，搅拌15分钟，至均匀膏体。
3)搅拌条件下，降温，得改良型脂溶性组合物。
实施例6
一种改良型脂溶性组合物，其配方如下表所示：
原辅料名称 1000g配方量(g) 配方比例(％) 作用
卡泊三醇无水物 0.05 0.005 活性成分
戊酸倍他米松 0.5 0.05 活性成分
液状石蜡 40 4 脂溶性基质、稠度调节剂
十六醇 30 3 脂溶性基质、稠度调节剂
白凡士林 加至1000 加至100 脂溶性基质
一种改良型脂溶性组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)前处理：将十六醇转移至约配方量70％的液状石蜡中，加热至40℃搅拌溶解后，加入卡泊三醇无水物，搅拌至溶解完全，得卡泊三醇溶液；将戊酸倍他米松转移至剩余液状石蜡中，搅拌分散。
2)制膏：在活性成分加入前，将白凡士林预先真空干燥去除残存水分，干燥温度为90℃，真空度为-80kPa；干燥3小时，降温至70℃以下备用，搅拌条件下，将以上卡泊三醇溶液及戊酸倍他米松分散液依次加入，搅拌15分钟，至均匀膏体。
3)搅拌条件下，降温，得改良型脂溶性组合物。
实施例7
一种改良型脂溶性组合物，其配方如下表所示：
原辅料名称 1000g配方量(g) 配方比例(％) 作用
卡泊三醇无水物 0.05 0.005 活性成分
戊酸倍他米松 0.5 0.05 活性成分
液状石蜡 40 4 脂溶性基质、稠度调节剂
十六醇 30 3 脂溶性基质、稠度调节剂
二叔羟基茴香醚 0.05 0.005 抗氧化剂
二叔丁基对甲酚 0.05 0.005 抗氧化剂
白凡士林 加至1000 加至100 脂溶性基质
一种改良型脂溶性组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)前处理：将十六醇转移至约配方量60％的液状石蜡中，加热至50℃搅拌溶解后，加入卡泊三醇无水物，搅拌至溶解完全，得卡泊三醇溶液；将戊酸倍他米松转移至剩余液状石蜡中，搅拌分散。
2)制膏：在活性成分加入前，将白凡士林升温至60℃，搅拌熔化后备用，搅拌条件下，将以上卡泊三醇溶液及戊酸倍他米松分散液依次加入，搅拌15分钟，至均匀膏体。
3)搅拌条件下，降温，得改良型脂溶性组合物。
实验例
将以上实施例1～实施例7中制备的改良型脂溶性组合物均使用铝质药用软膏管灌装封尾，并将各样品放置50℃影响因素，分别在0天、10天、30天取样，检测有关物质、含量，并在下表中汇总。
根据以上结果，分析并得出如下结论：
①实施例1～实施例5组合物中加入抗氧化剂，相较实施例6未加入抗氧化剂的组合物，有效改善了卡泊三醇无水物的稳定性；抗氧化剂用量在0.002％～0.05％范围内，均能明显提高卡泊三醇无水物的稳定性；且二叔丁基对甲酚与二叔丁基茴香醚联用后，效果最好，故优选抗氧剂组合为二叔丁基对甲酚和二叔丁基茴香醚；
②实施例1～实施例5中将脂溶性基质白凡士林进行预干燥处理去除残存水分后，相较实施例7未经干燥处理的组合物，有效改善了倍他米松酯的稳定性，并确定干燥温度为90℃以上，真空度控制在-80kPa以下；
③不同倍他米松酯中，实施例1、实施例4和实施例5的有关物质变化幅度最小，该实施例中倍他米松酯均为戊酸倍他米松，故优选倍他米松酯为戊酸倍他米松。
④本发明中选用脂溶性体系，尽量降低体系中残存的水分，可降低降解程度。
⑤本发明采用以白凡士林为主的脂溶性基质体系，并预先通过高温真空干燥处理，尽量降低体系中残存水分，可有效控制卡泊三醇和倍他米松酯的降解风险。
⑥本发明中加入一定量的抗氧化剂，进一步提高产品的稳定性。白凡士林、液状石蜡及十六醇本身由于国内工艺条件限制，存在一定量的过氧化物，制剂和贮存过程中可能转化为有机酸，导致体系酸度增加，卡泊三醇稳定性下降。加入抗氧化剂后，可有效去除体系中过氧化物。
⑦本发明中抗氧化剂选用消旋α-生育酚、二叔羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚中的一种或几种，用量为0.002～0.05％。以上抗氧化剂通常用于脂溶性体系的抗氧化，可与体系中的过氧化物结合，中断自动氧化反应链，避免了酸性物质的增加，进而提高改良型脂溶性组合物稳定性。
⑧本发明中加入二叔羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚，联合使用后，在比较小的用量下(0.002％)，可实现达到同等抗氧化效果。随着抗氧化剂用量的降低，进一步提高了产品的安全性，也降低了成本。
⑨倍他米松酯的活性成分均为倍他米松，作为外用一般成酯使用，不同酯的作用机理基本一致，目前在临床上外用的倍他米松酯有很多种，常见的包括乙酸倍他米松、丙酸倍他米松、二丙酸倍他米松和戊酸倍他米松。利奥公司上市产品中选择二丙酸倍他米松与卡泊三醇一水物作为组合物，但国内选用卡泊三醇无水物后，组合物稳定性一般不能满足要求，故需要进行配方优化，或进一步优选合理的倍他米松酯，以降低对卡泊三醇无水物的影响，并提高倍他米松酯的稳定性。
⑩本发明中倍他米松酯采用一酯，包括乙酸倍他米松、丙酸倍他米松或戊酸倍他米松。酯类在贮存过程中可能水解，二酯水解的程度一般高于一酯。
本发明中倍他米松酯选择戊酸倍他米松。脂肪酸的酸性随碳链长度增加而降低，乙酸碳链长度为2，丙酸碳链长度为3，戊酸碳链长度为5，故选择酸性最弱的戊酸成酯。根据实际稳定性考察的结果，戊酸倍他米松与卡泊三醇无水物组合物稳定性有显著改善。
本发明中戊酸倍他米松在组合物中的用量比例为0.05％。采用相同剂量的活性成分，在透皮行为相差不大的前提下，可保障产品的安全有效性。
本发明中选用卡泊三醇无水物用量低，在组合物中用量比例仅为0.005％，直接投料必然存在混合不均的情况，故需溶解后加入。
本发明提供的一种改良型脂溶性组合物的制备方法，使用十六醇和液状石蜡作为卡泊三醇的混合溶剂。十六醇熔点较高，在50℃左右，而液状石蜡溶解性不够，故采用混合溶剂，可在较低温度下使用完成卡泊三醇的溶解。
本发明提供的一种改良型脂溶性组合物的制备方法，十六醇在组合物中的用量为3％～8％，液状石蜡的在组合物中的用量为4％～10％。经试验证明，产品均匀性符合预期要求，稳定性良好。
上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (8)

1.一种改良型脂溶性组合物，其特征在于，该组合物包括有效成分及其辅料；其中，有效成分包含一种维生素D衍生物和一种倍他米松酯，辅料包括脂溶性基质以及抗氧化剂。
2.根据权利要求1所述的改良型脂溶性组合物，其特征在于，所述的维生素D衍生物为卡泊三醇无水物，所述的倍他米松酯为乙酸倍他米松、丙酸倍他米松和戊酸倍他米松中的一种。
3.根据权利要求2所述的改良型脂溶性组合物，其特征在于，所述的脂溶性基质成分为白凡士林、液状石蜡和十六醇的组合，所述的抗氧化剂为消旋α-生育酚、二叔羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的改良型脂溶性组合物，其特征在于，按质量百分比的成分为：所述卡泊三醇无水物为0.005%，以倍他米松计倍他米松酯为0.05%，十六醇为3%～8%，液状石蜡为4%～10%，抗氧化剂为0.002%～0.05%，其余为白凡士林。
5.根据权利要求2的改良型脂溶性组合物，其特征在于，所述的倍他米松酯为戊酸倍他米松。
6.根据权利要求3所述的改良型脂溶性组合物，其特征在于，所述的抗氧化剂为二叔羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚联用。
7.一种根据权利要求1-6所述的改良型脂溶性组合物的制备方法，包括以下步骤：
1）将十六醇转移至适量液状石蜡中，加入抗氧化剂，加热至40℃～60℃搅拌溶解后，加入卡泊三醇无水物，搅拌至溶解完全，得卡泊三醇溶液；将戊酸倍他米松转移至剩余液状石蜡中，搅拌分散；
2）在活性成分加入前，将白凡士林预先真空干燥去除残存水分，干燥温度为90℃以上，干燥时间在3小时以上，降温至70℃以下备用，搅拌条件下，将以上卡泊三醇溶液及戊酸倍他米松分散液依次加入，搅拌至均匀膏体；
3）搅拌条件下，降温，得改良型脂溶性组合物。
8.根据权利要求7所述的改良型脂溶性组合物的制备方法，其特征在于，步骤2）中，对白凡士林进行干燥时采用真空干燥方式，真空度控制设置为-80kPa。
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