KR20230080579A - 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 질레우톤(zileuton)은 방사선 피폭 또는 조사에 의한 피부 손상을 효과적으로 회복시키고, 염증성 사이토카인 및 호중구의 침윤을 감소시킴으로써, 방사선에 의한 피부 방사선 증후군의 치료 효과를 나타냄에 따라, 방사선 사고 또는 방사선 치료에 의한 피부 방사선 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물이나, 건강기능식품 조성물로서 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
피부는 우리 몸을 둘러싸고 있는 막이며, 가장 바깥쪽부터 표피, 진피, 피하지방으로 나눈다. 표피는 아래쪽부터 기저층, 유극층, 과립층, 투명층, 각질층으로 나누며, 기저층에 위치한 줄기세포가 끝없이 분열하면서 상층으로 세포를 밀어올리고 있다. 진피는 표피 밑에 있는 두꺼운 층으로 혈관이 있고, 콜라겐과 엘라스틴 등 여러 섬유질이 있어 피부의 강도와 경도를 좌우하며, 기름샘, 땀샘, 모근, 기모근 등 피부 부속기가 위치하고 있어 피부 표면의 습기를 유지하거나 온도 유지 역할을 한다. 피하조직은 진피와 골격 사이에 있는 부분으로, 대부분 지방세포로 이루어져 지방조직이라고 하며, 단열효과가 좋아 체온을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 피하조직은 부위에 따라 두께가 다를뿐더러 개인차도 크고 성별과 연령에 따라서도 차이가 있다.
방사선 피폭이 신체의 일부에 발생하는 경우를 국소 방사선 손상(local radiation injury)이라 하며 대부분 피부 증상이 발생하고, 피부의 치료에 초점을 맞추게 되어 이를 피부 방사선 증후군(cutaneous radiation syndrome)이라고 한다.피부 방사선 증후군이 일어나는 최소의 조사량은 3~5Gy로, 일반적으로 사고에 의한 국소방사선손상은 15Gy 이상에서 보고되는 경우가 많다. 피폭량이 증가하면 습윤박리나 수포형성이 발생하고, 20Gy 이상 피폭을 받으면 궤양 발생이 가능하므로 이에 대한 대비가 필요하다. 25Gy 이상 피폭 시에는 괴사에 빠지므로 수술적인 치료가 필요하다. 이러한 반응은 피폭량, 피폭속도, 부위, 개개인의 감수성 차이, 방사선의 종류에 따라 다르게 나타난다.
방사선 손상은 피폭량, 피폭 부위, 피폭 면적 등 다양한 조건에 따라 피부 및 조직에서 손상이 발생하고, 피부 방사선 증후군은 고선량 방사선이 인체 일부분에 피폭된 경우 발생하며, 종래의 방사선 피부 치료법은 증상 치료, 외과적 수술, 줄기 치료법 등이 존재한다. 1998년 이후 프랑스 IRSN에서는 외과적 처치 및 줄기세포 치료를 병용한 치료법을 시도하고 있고, 치료제 개발을 위해 동물모델을 이용한 연구가 진행되고 있다. 자가 유래 중간엽 줄기세포를 이용한 전임상 실험에서 피부 방사선 증후군 치료 효과가 검증되었으나, 다양한 장기에서의 치료 방법 및 구체적인 치료기전에 대해 밝혀지지 않았고, 2차궤양이라는 부작용의 문제가 남아있어, 부작용이 없는 명확한 치료법 또는 치료제가 개발을 위한 연구가 계속해서 진행되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 및 피부 방사선 증후군 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 방사선을 조사한 마우스에 질레우톤(zileuton)을 투여한 결과, 방사선 피폭 또는 조사에 의한 피부 손상을 효과적으로 회복시키고, 염증성 사이토카인 및 호중구의 침윤을 감소시키는 것을 확인함으로써, 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물이나, 건강기능식품 조성물로서 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 방사선이 조사된 마우스 군에 덱사메타손(Dexamethasone) 및 Hydrocortisone(히드로코티손) 처리 후 피부 조직 변화 결과를 나타낸다.
도 2는 질레우톤(Zileuton) 처리를 통한 방사선이 조사된 마우스의 피부 회복 결과를 나타낸다.
도 3은 질레우톤(Zileuton) 경구 투여 군의 피부 회복 결과를 나타낸다.
도 4는 질레우톤(Zileuton) 처리를 통한 호중구 침윤 및 염증 반응 억제 결과를 나타낸다.
도 2는 질레우톤(Zileuton) 처리를 통한 방사선이 조사된 마우스의 피부 회복 결과를 나타낸다.
도 3은 질레우톤(Zileuton) 경구 투여 군의 피부 회복 결과를 나타낸다.
도 4는 질레우톤(Zileuton) 처리를 통한 호중구 침윤 및 염증 반응 억제 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자는 기존의 피부 방사선 증후군에 대한 치료가 일반적인 증상을 완화하지만, 뚜렷한 치료 효과를 나타내지 못하고, 안정성 문제를 해결하지 못하는 한계를 극복할 수 있는 피부 방사선 증후군 치료제 개발에 예의 노력한 결과, 질레우톤(zileuton)을 기반으로 하여, 피부 방사선 증후군 마우스 모델에서 피부 방사선 증후군에 대한 치료 효과를 나타내는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 피부 방사선 증후군은 방사선 피폭 또는 조사에 의한 피부 손상을 특징으로 한다.
방사선 증후군(radiation syndrome) 또는 방사능병(radiation sickness)은 전신적으로 단 시간 또는 장시간에 걸쳐 다량의 방사선에 노출되었을 경우에 나타난다. 생체 조직이 피해를 입은 것으로, 주로 피폭(radiation poisoning)이라고 표현하기도 한다. 이러한 문제는 일반적으로 세포 분열이 빠른 위장 기관 등에서 심각한 문제로 작용한다. 방사선이 세포 분열과 상호작용함에 따라 수많은 피폭 증상이 나타난다. 이는 노출 정도가 증가함에 따라 더욱 심각해지고, 생존율은 떨어진다. 바람직하게는 전신적으로 단 시간내에 다량의 방사선의 노출에 의한 급성 방사선 증후군(acute radiation syndrome) 또는 아급성 방사선 증후군일 수 있다.
상기 질레우톤(zileuton)은 피부 진피조직 내 호중구의 침윤 감소 및 염증성 사이토카인(Cytokine) 감소 효과를 갖는다.
상기 염증성 사이토카인(Cytokine)은 Ly6G, IL-1β, IL-6 및 IL-15로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
상기 약학 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 외용제 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 제형화를 위해 추가로 있는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제는 전분, 당, 및 만니톨과 같은 부형제, 칼슘 포스페이트 등과 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제, 활석, 스테아린산 칼슘, 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제, 포비돈, 크로스포비돈과 같은 붕해제, 폴리소르베이트, 세틸알코올, 및 글리세롤 등과 같은 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제는 대상체에게 생물학적 및 생리학적으로 친화적인 것일 수 있다. 희석제의 예로는 염수, 수용성 완충액, 용매 및/또는 분산제(dispersion media)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다. 경구 투여일 경우, 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여일 경우, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다.
또한, 본 발명은 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 통상적으로 이용되는 식품으로써 일반적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능 식품"이라 함은 건강기능 식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 건강기능식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 형태의 건강기능 식품 중 경질 캡슐제는 통상의 경질 캡슐에본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합 및 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캡슐제는 본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합하고 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에서 용어 “예방”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 용어 “치료”는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 "개선"이란 본 발명의 조성물을 개체에 투여하거나 섭취시켜 질환의 나쁜 상태를 좋게 하는 모든 행위를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<준비예 1> 실험동물 준비
실험에 사용된 마우스는 SKH1-Hr/Hr hairless mice(Bar Harbor, ME, USA) 6주령(25~30g)이고 모두 수컷을 사용하였으며, 한국원자력의학원의 실험동물시설 내 SPF 환경에서 사육되었다. 모든 실험대상의 마우스는 사료와 음수를 사육기간에 마음대로 섭취하도록 하였으며, 사육장 내에서 제한 없이 운동하도록 하였다.
<실험예 1> 방사선 조사 및 치료제 투여
조사 그룹의 마우스들은 75mg/kg alfaxalone(Alfaxan®; Careside, Gyeonggi-do, Korea)과 10mg/kg xylazine(Rompun®; Bayer Korea, Seoul, Korea)를 투여하여 마취하였다. 마우스는 X-RAD 320 X-ray irradiator(Softex, Gyeonggi-do, Korea)로 40Gy로 조사하였다. 방사선이 피부에만 국소 조사 될 수 있도록 주사기 핀으로 고정 한 후, 납으로 방사선 조사부위를 제외한 부위는 차폐하였다. 조사 후 4주간 덱사메타손(dexamethasone, 50ug/kg)은 복강 내 투여하고, 1% 히드로코티손(Hydrocortisone) 크림은 피부에 도포하였으며, 질레우톤(Zileuton)은 경구 투여(50mg/kg) 또는 피부에 도포(0.2mM)하였다.
<실험예 2> 조직학적 분석
방사선에 의한 피부손상 변화를 관찰하기 위해 방사선 조사부위 피부조직을 채취하였다. 조직을 10% 포르말린에 고정 후 포배조직을 4uM 두께로 절편하여, Hematoxyling and Eosin(H&E) 및 Masson trichrome 염색을 시행하여 현미경 관찰 하였다. 절편 된 각 슬라이드는 Ki-67, MPO 및 5-LOX의 면역학적 분석을 위해 1mM of citrate buffer, pH 6 조건에서 20분 동안 boiling 하였고, methyl alcohol에 희석된 0.3% hydrogen peroxide에 20분 동안 반응시켜 endogenous peroxidase의 활성을 차단시켰다. phosphate-buffered saline(PBS)로 3번 washing 후, 10% normal goat serum(Vector ABC Elite kit; Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA)로 blocking 하였고, Ly6G antibody(abcam) 및 5-LO antibody(Novus Biologicals)에 반응시켰다. 다시 3번 PBS로 washing 후 각 슬라이드는 horseradish peroxidase-conjugated secondary antibody(Dako)에 60분 동안 반응시켰다. Peroxidase 반응은 diaminobenzidine substrate(Dako)을 사용해 발색하였고, hematoxylin 염색 후 현미경으로 관찰하였다.
<실험예 3> RT-PCR
방사선 조사그룹과 약물 처리 그룹의 조직에서 Trizol reagent(Invitrogen)로 total RNA를 추출한 다음, Accupower RT mix reagent(Bioneer Corp., Seoul, Korea)를 사용해 프로토콜에 따라 cDNA를 합성하였다. Real-time RT-PCR은 LightCycler 480 system(Roche, San Francisco, CA, USA)을 사용했다. 사용한 primer sequences는 표 1에 에 나타난 바와 같다. 각 유전자 발현은 LightCycler 480 system software Roche)로 분석하였고, b-actin을 기본값으로 하여 계산하였다. Cycle threshold 값은 relative mRNA 발현의 2-ΔΔCt 값을 사용하였다.
<표 1>
<
실시예
1> 방사선 조사 마우스에 덱사메타손(
Dexamethasone
) 및 히드로코티손(Hydrocortisone) 처리 후, 비교 및 분석
방사선 피부손상에 있어서 염증반응이 손상을 유발하고, 여러 질환에서 염증반응을 조절한다고 잘 알려져 있는 스테로이드 계열 약물인 덱사메타손 (Dexamethasone) 및 히드로코티손(Hydrocortisone)의 효과를 확인하기 위해, 마우스 피부방사선증후군 모델에 적용한 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 덱사메타손 (Dexamethasone)은 방사선에 의한 염증반응을 완화하지 않았고, 히드로코티손(Hydrocotisone)은 피부 위축 유발의 가능성을 보이는 것으로 나타났다.
<
실시예
2> 조직학적 분석
방사선에 의한 피부손상 변화를 확인하기 위해, 방사선 조사부위 피부조직을 채취하여 면역학적 조직염색 후 분석한 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 방사선에 의한 마우스 군에서는 피부 상피조직의 탈락이 일어났고, 피부 내 수분 증발량이 증가하며, 피부 진피조직 내 세포 침윤이 증가하는 것으로 나타난 반면, 질레우톤(zileuton) 투여 군에서는 피부 상피조직의 염증 반응이 감소하고, 피부 상피조직의 재생이 촉진되며, 피부상처 면적 및 피부 수분 증발량이 감소하는 것으로 나타났다.
또한, 도 3에 나타난 바와 같이, 질레우톤(zileuton) 경구 투여 군에서도 피부 상피 재생 촉진을 통해 피부 수분 증발량이 효과적으로 감소하였고, 피부 조직 내 염증반응 역시 감소하여 질레우톤(zileuton)의 국소 적용과 유사한 효과를 나타내는 것으로 나타났다.
또한, 도 4에 나타난 바와 같이, 방사선에 의한 마우스 군에서 피부 진피조직 내 호중구의 침윤이 증가하는 것으로 나타났으나, 질레우톤(zileuton) 투여 군에서는 염증 반응이 완화됨으로써, 호중구의 침윤 정도가 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 방사선 조사에 의해 피부조직에서 염증성 싸이토카인(Cytokine)이 증가했으나, 질레우톤(zileuton) 투여 군에서는 감소하는 것으로 나타났다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (6)
- 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 피부 방사선 증후군은 방사선 피폭 또는 조사에 의한 피부 손상인 것을 특징으로 하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 질레우톤(zileuton)은 피부 진피조직 내 호중구의 침윤을 감소시키는 것을 특징으로 하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 질레우톤(zileuton)은 염증성 사이토카인(Cytokine)을 감소시키는 것을 특징으로 하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 염증성 사이토카인(Cytokine)은 Ly6G, IL-1β, IL-6 및 IL-15로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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| KR1020210167908A KR20230080579A (ko) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | 질레우톤(zileuton)을 유효성분으로 포함하는 피부 방사선 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
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| KR20230080579A true KR20230080579A (ko) | 2023-06-07 |
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|---|---|---|---|---|
| KR101462474B1 (ko) | 2013-10-30 | 2014-11-19 | 주식회사 큐리언트 | 질레우톤 크림 제형의 국소용 항염증 약학적 조성물 |
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2021
- 2021-11-30 KR KR1020210167908A patent/KR20230080579A/ko unknown
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