KR101998402B1 - Gpcr19 작용제를 유효성분으로 함유하는 아토피 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 GPCR19 작용제, 또는 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate) 및 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 경구제, 주사제, 및 아토피 예방 및 개선용 외용제 및 화장료 조성물에 관한 것으로서, 기존의 스테로이드 연고 및 면역억제제 연고와 비교하여도 아토피성 피부염의 치료 및 개선에 우수한 효과를 나타내며, 아토피성 피부염 병증의 주요 인자인 혈청 면역 글로불린 IgE의 양을 직접적으로 감소시키고, 아토피성 피부염의 병증을 완화시키는 TH1 사이토카인은 증가시키며, 아토피성 피부염의 병증을 악화시키는 TH2 사이토카인은 감소시키고, 진피세포 내에 비만세포, 호산구 및 중성구의 침윤을 감소시키므로 아토피 예방 및 치료용 의약품 조성물로써 활용할 수 있다.

Description

GPCR19 작용제를 유효성분으로 함유하는 아토피 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating atopic dermatitis comprising GPCR19 agonist as an active ingredient}

본 발명은 GPCR19 작용제를 유효성분으로 함유하는 아토피 예방 또는 치료용 조성물, 구체적으로 아토피성 피부염의 예방, 치료 또는 개선용 외용제, 경구용 제형, 정맥 주사제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

음식물과 호흡기로 노출되는 물질에 대하여 피부염이나 천식, 고초열이 나타나는 경향을 1925년 코카(Coca)가 처음으로 아토피(atopy)라 기술하였다. 아토피성 질환에는 아토피 피부염 이외에 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 등이 있다. 아토피성 피부염의 발병율은 환경의 오염물질 증가 등으로 인해 전세계적으로 급속히 증가되는 추세이며 유병률이 전 인구의 20%에 이른다. 아토피성 피부염 환자들은 일상생활의 제약 때문에 삶의 질이 저하되고 사회적으로는 치료에 대한 경제적 부담이 늘어나고 있다. 따라서 아토피 치료관리 대책이 시급한 상황이다. 아토피성 피부염(Atopic Dermatitis)은 주로 유아기 혹은 소아기에 시작되는 심한 가려움증을 동반하는 재발성 만성피부질환으로 가족력을 동반하는 매우 흔한 피부 질환이다. 영, 유아기, 특히 생후 2개월 전후에 증상이 시작되는데, 이 중 약 50%가 생후 2세 이전에 발생하고, 대부분이 5세 이전에 증상이 나타나는 반면, 성인에서 처음 증상이 나타나는 예는 매우 드물다. 일부 환자에 있어서 성장과 더불어 증상이 완화되거나 자연치유되며, 유아기 발생 환자의 절반 이상이 2세 전에 호전된다. 피부 병변의 모양 및 분포가 특징적인 소견을 보이며 소양증(가려움증), 피부건조증 및 특징적인 습진을 동반한다. 유아기에는 얼굴과 팔다리의 펼쳐진 쪽 부분에 습진으로 시작되지만, 성장하면서 특징적으로 팔이 굽혀지는 부분과 무릎 뒤의 굽혀지는 부위에 습진의 형태로 나타나게 된다. 성인의 경우 접히는 부위 피부가 두꺼워지는 태선화(lichenification)가 나타나고, 유소아기에 비해 사지 이외의 얼굴이나 가슴, 목덜미 등에 습진이 생기는 경우가 많다.

아토피는 일반적으로 알러지 반응을 수반한다. 특히 아토피성 피부염은 단지 피부질환일 뿐만 아니라, 알레르기성 천식 및 비염과 같은 알레르기성 행진(allergic march)의 신호가 된다. 그러나 아토피성 피부염의 정확한 원인과 기작이 아직 규명되지 않고 있어 완치시킬 수 있는 적합한 치료약이 개발되지 않고 있는 실정이다. 현재로서는 아토피성 피부염의 치료제로써 항히스타민제와 스테로이드, 면역조절제가 사용되고 있다. 주로 염증과 면역반응을 완화시키기 위한 소염진통제와 스테로이드계 면역억제제가 사용되는데 빠른 호전을 보이는 장점이 있으나 줄이거나 끊게 되면 증상이 급격히 악화되기도 하며 장기간 복용 시 2차적으로 부신피질 부전증, 당뇨, 소화성 궤양, 다모증, 탈모증, 착색 등의 전신 부작용이 나타나기도 하고 특히, 소아들에게 백내장을 일으키기도 한다. 스테로이드 연고제의 경우 피부가 얇아지는 박화나 위축, 혈관이 늘어나는 홍조, 모낭염 등의 중대한 부작용을 유발한다. 비스테로이드계 면역조절제인 엘리델(Elidel, pimecrolimus)크림과 프로토픽(Protopic, tacrolimus, FK506) 연고가 스테로이드 연고를 대신할 수 있는 약제로써 개발되어 장기간 도포 시 기존의 스테로이드 연고에서 나타나던 부작용이 없어 얼굴이나 목 등의 예민한 피부에 자주 사용되며 전체 아토피 피부염 시장의 30%까지 급성장하였다. 그러나 최근 칼시뉴린(calcineurin) 억제제의 암 유발 가능성에 대한 위험이 제기되며 16 세 미만인 환자에게는 저농도로 사용하는 것에만 인정되고 2세 이하인 소아에서는 저농도의 사용도 인정되지 않고 있어 매출이 감소하는 추세이다. 이외의 아토피 치료에서 항히스타민제와 심한 경우에 단기간의 부신피질 호르몬제 복용과 외용제를 도포하기도 하며, 피부 자외선 치료나 인터페론 치료 등을 시행하고 있으나 대부분 잠시 호전을 보이나 투약을 멈추면 다시 재발하는 난치성 질환이다. 따라서 기존 치료제보다 부작용이 적고 높은 유효성을 보이는 치료용 및 예방용 약제의 개발이 절실히 필요하다.

본 발명의 발명자들은 GPCR19 작용제인 소듐 타우로디옥시콜레이트 (HY2191, Sodium taurodeoxycholate) 및 그 유도체를 포함하는 조성물이 아토피성 피부염 치료에 상당한 효과가 있음을 발견하고 아토피성 피부염의 예방 및 치료, 개선용 약제 성분으로서 제안하고자 한다. 현재까지 소듐 타우로디옥시콜레이트 및 그 유도체를 포함하는 조성물을 아토피성 피부염의 개선 및 치료에 시도한 예는 전혀 알려져 있지 않으며, 아토피성 피부염의 치료효과에 대해 어떠한 보고된 바도 없다.

본 발명의 목적은 유효성분으로서 GPCR19 작용제를 포함하는, 아토피 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이며, 보다 구체적으로 GPCR19 작용제 중의 하나인 소듐 타우로디옥시콜레이트(HY2191, Sodium taurodeoxycholate) 및 그 유도체를 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다. 보다 더 구체적으로, 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate) 및 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 아토피 예방, 치료 또는 개선제를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 GPCR19 작용제를 유효성분으로 함유하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하거나, 구체적으로 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate) 및 그 유도체를 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 및 치료용 약학적 조성물이 제공되며, 상기 약학적 조성물은 외용제, 주사제 및 경구제의 형태로 제형화 될 수 있고, 여기에는 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 추가로 포함될 수 있다.

본 발명에 따른 GPCR19 작용제 또는 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate) 및 그 유도체를 포함하는 조성물은 기존의 스테로이드 연고 및 면역억제제 연고와 비교하여도 아토피성 피부염의 치료 및 개선에 우수한 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 아토피 예방 및 치료용 조성물은 아토피성 피부염 발증의 주요 인자인 혈청 면역 글로불린 IgE의 양을 직접적으로 감소시키고 제2형 T 림프구 기능을 줄이고 제1형 T 림프구 기능을 항진시켜 아토피 예방 및 치료용 조성물로써 의약품으로 활용할 수 있다.

도 1은 등 피부 사진을 촬영한 것이다.
도 2는 관능평가 결과를 나타낸 것이다
도 3은 혈청 IgE 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 혈청의 TH1/TH2 사이토카인(IL-4, IFN-γ, IL-2) 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 마우스 등 피부를 생검하기 위하여 H&E 염색 후 (A) 상피(epidermis, B) 및 진피(dermis, C)의 두께를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 톨루이딘 블루(Toluidine Blue) 염색을 통한 비만세포(A) 및 콩고 레드(Congo Red) 염색을 통한 호산구(B), 특이적 에스테라제(Naphthol AS-D chloroacetate) 염색을 통한 중성구(C)의 진피에서의 침윤을 나타낸 것이다.

본 발명은 G단백질 결합형 수용체19(G protein-Coupled Receptor19, GPCR19) 작용제를 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 G단백질 결합형 수용체19(GPCR19) 작용제는 소듐 타우로디옥시콜레이트(HY2191, Sodium taurodeoxycholate) 또는 이의 유도체일 수 있다.

본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 GPCR19 작용제는 혈중 IgE 함량을 감소시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 GPCR19 작용제는 혈중 TH2 사이토카인을 감소시키고 TH1 사이토카인을 증가시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 GPCR19 작용제는 아토피가 유발된 피부 진피내의 호산구, 호중구 및 비만세포의 수를 감소시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 또 다른 일 양태에서, G단백질 결합형 수용체19(G protein-Coupled Receptor19, GPCR19) 작용제를 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 경구용 제제 또는 주사제 등이 제공될 수 있다.

보다 구체적으로 상기 약제학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 및 주사제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 G단백질 결합형 수용체19 작용제가 아토피 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에 0.001 mg 내지 1000 mg/day의 양, 또는 0.001 mg 내지 100 mg/day의 양, 또는 0.01 mg 내지 10 mg/day의 양이 75 kg 체중의 온혈 동물에 투여됨으로써 아토피를 예방 또는 치료할 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 G단백질 결합형 수용체19 작용제의 투여량은 다양한 요인, 예컨대 활성 성분의 유효성 및 작용 지속시간, 투여방식, 온혈 동물의 성별, 연령, 체중 및 기타 질환의 중경도 등의 개별 조건에 따라 달라질 수 있다. 특정 투여경로 및 투여량은 투여받을 개체의 특징, 즉 연령, 체중, 질환상태, 몸의 컨디션 등의 조건에 따라 담당 의사/수의사에 의해 선택될 수 있다.

상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 일 실시양태에서, 경구 투여를 위한 약학적 제제는 예를 들어 당의정, 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캅셀제와 같은 투여량 단위 형태 및 앰플로 존재할 수 있다. 이들은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 입상화, 당제 조제, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 제약학적 제제는 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 혼합물을 입상화하고, 필요하다면 적절한 첨가제를 첨가한 후에, 혼합물 또는 과립을 정제 또는 당의정의 형태로 제형화 함으로써 제조될 수 있다.

적절한 담체로는 특히 충진제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로즈 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 결합제, 예컨대 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 필요한 경우 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이다.

첨가제로는 특히 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들어 규산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 칼슘, 및/또는 폴리에틸렌글리콜이다. 위액에 저항성일 수 있는 적절한 코팅을 당의정 코어에 제공하고, 특히 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에 임의로 아라비아고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유하는 농축된 당 용액, 또는 락커 용액이 사용되거나, 또는 위액에 저항성인 코팅을 형성하기 위하여, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로스 제제의 용액이 사용될 수 있다.

다른 경구 투여 가능한 약학적 제제로는 캅셀제가 있으며, 젤라틴으로 만들어진 건식-충진 캅셀, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캅셀제이다. 건식-충진 캅셀은 입자의 형태, 예를 들어 충진제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘, 및 적절하다면 안정화제와의 혼합물의 형태로 활성 성분을 함유할 수도 있다. 연질 캅셀에서, 활성 성분을 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시키고, 여기에 안정화제를 첨가할 수도 있다.

비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비경구 제제는 여러 방식, 예컨대 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 비내, 피내, 피하, 바람직하게는 정맥 내 방식으로 효과적인 주사액일 수 있다. 이러한 액체는 바람직하게는, 활성 성분을 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 동결 건조된 제제로부터 사용 전에 제조될 수 있는 등장성 수용액 또는 현탁액이다. 약학적 제제는 살균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충액과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.

구체적으로 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 G단백질 결합형 수용체19 작용제는 아토피의 예방 또는 치료를 위하여 다른 약물과 조합/배합하여 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 G단백질 결합형 수용체19 작용제 및 상이한 아토피 예방/치료제와의 배합치료를 포함하는 아토피 환자의 치료방법을 또한 포함한다. 본 발명에 따른 또 다른 일 양태에서, G단백질 결합형 수용체19(G protein-Coupled Receptor19, GPCR19) 작용제를 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 외용제가 제공된다.

본 발명에 따른 일 양태에서, 외용제 조성물은 크림, 젤, 연고, 유화액, 현탁액, 분무제 및 경피 전달성 패치제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 외용제는 1일당 0.1 내지 50 mg의 양으로 도포될 수 있으며, 구체적으로 1일당 1 내지 20 mg의 양으로 도포될 수 있고, 1일 1 내지 수회, 구체적으로 1일 1 내지 3회 도포될 수 있다. 아토피 피부염 증상이 나아질 때까지 도포할 수 있다.

본 발명에 따른 또 다른 일 양태에서, G단백질 결합형 수용체19(G protein-Coupled Receptor19, GPCR19) 작용제를 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물이 제공된다.

본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 G단백질 결합형 수용체19(GPCR19) 작용제는 소듐 타우로디옥시콜레이트(HY2191, Sodium taurodeoxycholate) 또는 이의 유도체일 수 있다.

본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 화장료 조성물은 아토피용 비누, 클렌징 폼, 클렌징 크림, 클렌징 워터, 목욕제, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 로숀, 크림, 에센스, 아스트린젠트, 유액, 젤, 립스틱, 분무제, 샴푸, 린스, 트리트먼트, 바디클렌져, 팩, 마사지제, 페이스파우더, 콤팩트, 파운데이션, 투웨이케이크 및 메이크업베이스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 화장료 조성물은 아토피용 비누, 클렌징 폼, 클렌징 크림, 클렌징 워터 및 목욕제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제품화 될 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명에서 “유효성분으로 함유하는”은 아토피 피부염의 개선, 예방, 또는 치료의 효과를 가져오는 용량 범위로 함유하는 것을 의미하고, 중증도 및 제형에 따라 용량범위는 변할 수 있으며, 적용횟수도 적용 대상의 연령, 체중 및 체질에 따라 변할 수 있다. 본 발명에 있어서, "아토피 피부염”은 그 발생의 직·간접적인 원인을 불문하고 당업계에서 아토피 피부염으로 분류되는 모든 질환을 포함하는 의미로 사용된다. 통상 아토피 피부염은 그 발병 시기 또는 그 발명 대상에 따라 유아형 아토피 피부염과 소아형 아토피 피부염과 성인형 아토피 피부염 및 임산부 아토피 피부염으로 분류되는데, 본 발명에서 아토피 피부염은 이러한 모든 유형의 아토피 피부염을 포함하는 것으로 정의된다.

본 발명에서 “아토피 피부염”이 있는 경우는, 아토피 피부염에 의해 피부의 감염 부위가 변화된 상태를 의미하며, 이러한 상태는 피부 질환으로 간주되는 상태와 피부질환으로 간주되지 않은 상태를 모두 포함한다.

본 발명에서 “치료”는 본 발명의 약학 조성물을 아토피 피부염 부위에 적용한 결과로서 아토피 피부염 증세의 완치는 물론 아토피 피부염 증세의 부분적 완치, 호전 및 경감을 포함한다.

본 발명에서 “예방”은 본 발명의 약학 조성물을 피부, 특히 아토피 피부염에 적용하여 피부에의 아토피 피부염 증세를 억제 또는 차단함으로써, 아토피 피부염 증세가 사전에 발생되지 않도록 하는 것을 의미한다.

또한 본 발명에 있어서, “개선”이란 증상의 경감, 예방 또는 치료를 포함하는 의미이다.

또한 본 발명에 있어서, “유효성분”이란 단독으로 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체(carrier)와 함께 활성을 나타내는 성분을 의미한다.

상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.

본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료 또는 개선에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.

본 발명에서 용어, "개체”란 아토피 질환이 이미 발병되었거나, 발병될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고 본 발명에 따른 GPCR19 작용제 또는 소듐 타우로디옥시콜레이트(HY2191, Sodium taurodeoxycholate) 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 예방 및 개선할 수 있다.

이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위해 실시예 등을 들어 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며 본 발명의 권리범위가 아래의 실시예들에 의해 한정되는 것을 의미하는 것은 아니다.

< 실시예 >

실시예 1: 시료의 제조

하기 시험 샘플의 제조를 위해서 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate) 분말을 2.5% 또는 5%가 되도록 폴리에틸렌글리콜 400 용액 (10 % in distilled water)과 에탄올 원액 (Absolute ethanol)을 7:3으로 혼합한 용액에 녹인 후 0.4 ㎛ 필터로 여과하여 시험 샘플을 제조하였다.

실험예 1 : 아토피 피부염 동물모델 및 시험 디자인

소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate) 조성물의 아토피성 피부염의 치료 효과를 확인하기 위하여, 아토피 동물모델 중의 하나인 마우스 등 피부염 유발 시험을 실시하였다. 본 실험에서는 6주된 수컷 Balb/C 마우스와 합텐으로 DNCB(2,4-dinitro-1-chloro-benzene, Sigma)를 사용하였고 각 군 당 5 마리씩 시험을 실시하였다. 상기 동물 모델은 혈액내 IgE 양을 측정하여 약물의 IgE 수준의 억제 효과를 보기 때문에, 보다 직접적인 아토피성 피부염의 치료 효과를 확인할 수 있는 동물 모델이다. DNCB를 아세톤에 2.5%의 농도로 용해한 용액 200 ㎕를 제모한 마우스의 등에 도포하여 감작시키고, 3일이 지난 후에 아세톤에 1%의 농도로 용해한 DNCB 용액 200 ㎕를 추가 도포하고 10일째에 아세톤에 0.2%의 농도로 DNCB를 용해한 용액을 추가로 도포하여 아토피성 피부염을 유발시켰다.

실시예 1의 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate) 2.5% 또는 5% 조성물, 및 양성 대조군으로 스테로이드 제제인 맥시덱스 연고 (Dexamethasone, 한국알콘제약)와 면역억제제인 프로토픽 연고 (Tacrolimus, 한국아스텔라스제약)를 아토피 유발을 시작한 날로부터 7일째부터 14일째까지 피부염이 유발된 등에 하루 2회 100 ㎕씩 각 개체에 도포하였으며, 대조군은 실시예1의 담체 (폴리에틸렌글리콜 400 용액 (10 % in distilled water)과 에탄올 (absolute ethanol)을 7:3 비율로 혼합한 용액을 0.4 ㎛ 필터로 여과한 용액)만 도포하였다.

실험예 2 : 외관 관찰 및 관능평가를 통한 아토피성 피부염의 치료 효과 확인

아토피성 피부염에 대한 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate)의 치료 효능을 조사하기 위해 아토피성 피부염을 발생시킨 동물모델 Balb/C 마우스에 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate)를 실험예 1에 따라 DNCB 도포를 시작한 후 15일째에 최종적으로 아토피성 피부염 발생 부위의 외관 관찰 및 관능평가를 시행하여 피부염의 호전여부를 검사하였다. 관능평가는 DNCB 도포를 시작한 후 15일째에 2분간 긁는 횟수 (Itch), 홍반 및 출혈 (erythema, hemorrhage), 부종 (edema), 찰과성 및 짓무름 (excoriation, erosion), 인설 및 건조 (scaling, dryness)의 중증도에 따라서 각각 0점(none)부터 3점(severe)까지 점수를 부여하여 총점 15점 만점으로 계산하여 모든 그룹과 모든 개체에 대해서 시행하였다. 3인이 맹검으로 각각 평가한 후 각 마우스 개체의 평균값을 산출하였다.

소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate)를 도포한 그룹에서 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate)를 도포하지 않은 음성대조군과 비교하여 아토피성 피부염에 대한 관능평가 지수가 의미 있게 감소되었다 (도 1a, 도 1b 및 도 2 참조). 또한, 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate)를 5%로 도포한 그룹에서 양성 대조군으로 사용한 스테로이드 제제인 맥시덱스 연고와 면역억제제인 프로토픽 연고에 비해 아토피성 피부염의 증상이 현저히 호전되었다. (도 1a, 도 1b 및 도 2 참조)

실험예 3 : 혈청 사이토카인을 통한 아토피성 피부염의 치료 효과 확인

실험예 2의 평가를 마친 직후에 각 군에 속한 마우스들을 졸레틸 250 mg/5cc (Virbar사)와 2% 럼푼 용액 (Bayer Korea사)을 8:2 (v/v)로 혼합한 후 이를 식염수로 10배 희석하여 주사 마취한 후 심장에서 채혈하였다. 혈청을 분리하여 효소면역분석법 (Mouse IgE ELISA, BD)으로 혈청내 IgE 농도를 측정하였고, ELISA kit (eBioscience)를 사용하여 TH1 사이토카인(IFN-γ, IL-2)과 TH2 사이토카인(IL-4)의 혈청내 농도를 측정하였다.

도 3에서 보는 바와 같이, 대조군에 비하여 면역억제제인 프로토픽 연고는 스테로이드 제제인 맥시덱스 연고와 달리 아토피 유발 마우스의 혈청 IgE 농도를 증가시켰다. 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate) 2.5% 또는 5% 조성물 모두가 현재 아토피 치료에 사용되는 양성 대조군 제제들 보다 혈청 IgE 수준을 억제하는 효과에 있어서 현저히 우수함을 확인하였다 (도 3 참조).

도 4에서 보는 바와 같이 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate)를 5%로 도포한 그룹에서 TH1 사이토카인인 IFN-γ와 IL-2가 대조군, 프로토픽 처리군 및 맥시덱스 처리군에 비하여 유의하게 증가되었다 (p<0.05). 또한 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate)를 5%로 도포한 그룹에서 TH2 사이토카인인 IL-4가 대조군, 프로토픽 처리군 및 맥시덱스 처리군에 비하여 유의하게 감소되었다 (p < 0.05).

실험예 4 : 피부의 조직병리학적 생검을 통한 아토피성 피부염의 치료 효과 확인

실험예 2 및 실험예 3의 실험을 위한 시료를 준비한 직후에 각 군에 속한 마우스 개체들의 조직병리학적 검사를 위하여 피부 조직을 생검하였다. 마우스의 등 피부조직을 절단하여 10%의 포르말린 용액 내에 24시간 동안 고정시킨 후, 증류수로 세척하였다. 고정된 피부조직을 파라핀 블록으로 만든 후 7 μm의 두께의 절편으로 절단하여 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색하였다 (도 5a 참조). 도 5b와 5c를 참조하면, 마우스의 각 그룹에서 취한 피부 조직을 H&E 염색한 결과, DNCB만을 처리한 그룹의 마우스 피부는 DNCB를 처리하지 않은 sham 그룹의 상피(26.07±1.02 μm) 및 진피(384.7±11.36 μm)에 비해서 상피(epidermis, 320.2±21.63 μm) 및 진피(dermis, 930.2±34.17 μm)가 두꺼워졌다. 이와 대조적으로 DNCB로 아토피성 피부염을 유발하고 2.5%와 5% 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate, 105.3±7.00μm, 75.0±8.38μm), 프로토픽 (123.1±14.78μm) 또는 맥시덱스 (51.72±7.13μm) 를 처리한 그룹의 피부 상피가 DNCB 만을 처리한 그룹과 비교하여 두께가 현저히 감소되었다 (p < 0.05). 뿐만 아니라 DNCB로 아토피성 피부염을 유발하고 2.5%와 5%의 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate, 616.0±21.05μm, 521.7±18.27μm) 또는 프로토픽 (572.6±20.16μm)을 처리한 그룹의 피부 진피가 DNCB 만을 처리한 그룹과 비교하여 두께가 정상과 가깝게 회복되었다 (p <0.05). 그러나 맥시덱스 (310.3±15.28μm)를 처리한 그룹의 피부 진피두께는 DNCB를 처리하지 않은 sham 그룹의 진피두께와 비교하여 유의하게 얇아졌다. (p <0.05).

마우스 피부조직을 톨루이딘 블루(Toluidine Blue), 콩고 레드(Congo Red) 또는 특이적 에스테라제(Naphthol AS-D chloroacetate) 염색을 각각 시행한 후 진피내의 비만세포(mast cell), 호산구(eosinophil), 및 중성구(neutrophil)의 수를 측정하였다. DNCB만을 처리한 군의 비만세포, 호산구, 중성구 수가 sham 대조군에 비하여 유의하게 증가하였다 (도 6a, 6b. 6c). 이와 대조적으로 DNCB로 아토피 피부염을 유발한 후 소듐 타우로디옥시콜레이트 (Sodium taurodeoxycholate)를 처리한 그룹의 피부 조직에서는 비만세포, 호산구 및 중성구의 수가 유의하게 감소하였다(p<0.05). 반면에 급성 염증반응에 중요한 호중구의 수는 프로토픽 치료군에서 오히려 증가하였으며, 맥시덱스 치료군에서는 치료 전과 의미있는 감소가 관찰되지 않았다.

이하, 본 발명에 따른 각 제제의 제조예를 예시한다. 하기 제조예는 본 발명의 실시에 대한 이해를 돕기 위한 것이지 본 발명에 따른 제형의 제조방법이 하기 제조예로 한정되는 것을 의미하지 않는다.

제조예 1. 산제의 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트 10mg

수크로즈 100mg

탈크 10mg

상기 성분들을 분말화하여 혼합한 후 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.

제조예 2. 정제의 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트 10mg

전분 100mg

수크로즈 100mg

스테아린산 마그네슘 2mg

통상의 정제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합한 후 이를 타정하여 정제를 제조한다.

제조예 3. 캅셀제의 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트 10mg

결정성 셀룰로오즈 3mg

락토오즈 15mg

스테아린산 마그네슘 1mg

통상의 캅셀제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합한 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 캅셀제를 제조한다.

제조예 4. 과립제의 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트 10mg

대두 추출물 50mg

포도당 200mg

전분 500mg

상기 성분들을 혼합한 후 30% 에탄올 100mL를 첨가하여 60℃에서 건조시켜 과립을 형성한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.

제조예 5. 환제의 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트 10mg

유당 1,500mg

글리세린 1,500mg

전분 980mg

상기 성분들을 혼합한 후 통상의 환제의 제조방법에 따라 1환 당 4g이 되도록 제조한다.

제조예 6. 주사제의 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트 10mg

만니톨 180mg

주사용 멸균 증류수 2,970mg

Na₂HPO₄·12H₂O 30mg

통상의 주사제 제조방법에 따라 1 앰플당 (2mL)가 되도록 상기 성분을 혼합하여 제조한다.

제조예 7. 액제의 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트 10mg

이성화당 10,000mg

만니톨 5,000mg

정제수 적량

통상의 액제 제조방법에 따라 정제수에 상기 성분을 용해시키고, 적절한 향을 가한 다음 병에 충진하여 멸균시켜 제조한다.

제조예 8. 비누의 제조

물 330 mL와 NaOH 175 g을 혼합하여 완전히 용해시킨 후, 소듐 타우로디옥시콜레이트 10mg을 약 30 분 동안 조금씩 첨가하면서 혼합하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 그늘지고 바람이 잘 통하는 곳에서 건조시켰다.

제조예 9. 목욕제의 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트 10mg을 약 60℃ 정도가 되도록 한 후 천일염을 넣어 포화용액을 만들고, 물을 증발시켰다. 상기 용액을 실온에서 냉각시킨 후 급속냉동시켜 동결건조하였다. 상기 동결건조된 고형제를 분말화하여 목욕제를 제조하였다.

제조예 10. 클렌징 로숀 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
에틸렌디아민테트라초산나트륨	0.02
파라옥시안식향산메칠	0.2
글리세린	4
소듐하이루로닉에씨드	2
프로필렌글리콜	3
카보머	5
세테아릴알코올	0.7
글리세릴스테아레이트	0.5
쉐어버터	1
파라옥시안식향산프로필	0.1
마카다미아넛오일	1
세스퀴올레인산	0.5
글리세릴스테아레이트	1
모노올레인산폴리옥시에칠소르비탄	2
폴리데센	5
미네랄오일	20
디메치콘	5
스테아릴디메치콘	2
트리에탄올아민	0.05
향료	적량
색소	적량
정제수	잔량

상기 성분들을 사용하여 클렌징 로숀 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.

제조예 11. 스킨 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
파라옥시안식향산메칠	0.2
에틸렌디아민테트라초산나트륨	0.02
1,3-부틸렌글리콜	0.02
알란토인	3
소듐히아루노닉에씨드	5
카보머	0.1
세토스테아릴알코올	0.7
파라옥시안식향산프로필	0.1
소르비탄올리베이트	1.5
소이레시틴	0.2
디메치콘	0.2
세칠옥타노에이트	0.2
쉐어버터	0.2
소듐플리아크릴레이트	3
트리에탄올아민	0.1
이미다졸리디닐우레아	0.3
향료	적량
색소	적량
정제수	잔량

상기 성분들을 사용하여 스킨 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.

제조예 12. 세럼 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
호호바	5
블랙쎄서미	2
스윗아몬드	3
이멀싱파잉왁스	1
비타민E	1
글리세린	2
히아루론산	1
마린 엘라스틴	1
정제수	잔량

상기 성분들을 사용하여 세럼 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.

제조예 13. 로숀 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
파라옥시안식향산메칠	0.2
에틸렌디아민테트라초산나트륨	0.02
1,3-부틸렌글리콜	0.02
알란토인	3
소듐히아루노닉에씨드	5
카보머	0.1
세토스테아릴알코올	0.7
파라옥시안식향산프로필	0.1
소르비탄올리베이트	1.5
소이레시틴	0.2
디메치콘	0.2
세칠옥타노에이트	0.2
쉐어버터	0.2
소듐플리아크릴레이트	3
트리에탄올아민	0.1
이미다졸리디닐우레아	0.3
향료	적량
색소	적량
정제수	잔량

상기 성분들을 사용하여 로숀 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.

제조예 14. 에센스 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
알란토인	0.05
에틸렌디아민테트라초산나트륨	0.02
트리에탄올아민	0.2
소듐히아루로닉에씨드	7
이미다졸리디닐우레아	0.15
소듐폴리아크릴레이트	0.4
카보머	0.2
에탄올	3
모노스테아린산폴리옥시에틸렌소르비탄	0.2
파라옥시안식향산메칠	0.2
향료	적량
색소	적량
정제수	잔량

상기 성분들을 사용하여 에센스 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.

제조예 15. 크림 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
에틸렌디아민테트라초산나트륨	0.02
알란토인	0.1
글리세린	5
파라옥시안식향산메칠	0.2
소듐히아루로닉에씨드	6
카보머	0.1
세토스테아릴알코올	1.7
폴리데센	2
스쿠알란	2
파라옥시안식향산프로필	0.1
부틸렌글리콜디카프릴레이트	3
세틸옥타노이에이트	5
마이크로크리스탈린납	0.1
트리에칠펜탄디올	0.1
쉐어버터	0.2
소르비탄올리베이트	0.3
사이클로메치콘	0.3
스테아릴디메치콘	0.5
이미다졸리디닐우레아	0.15
향료	적량
색소	적량
정제수	적량

상기 성분들을 사용하여 크림 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.

제조예 16. 팩 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
에틸렌디아민테트라초산나트륨	0.02
베타인	3
글리세릴폴리메타크릴레이트	2
알란토인	0.1
소듐하이루로닉에씨드	2
글리세린	3
디프로필렌글리콜	5
파라옥시안식향산메칠	0.2
폴리비닐알코올	10
모노올레인산폴리옥시에틸렌소르비탄	0.9
세스퀴올레인산	0.3
호호바에스테르	2
세테아릴알코올	1.5
페트로라튬	0.5
향료	적량
색소	적량
정제수	적량

상기 성분들을 사용하여 팩제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.

제조예 17. 마사지크림 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
정제수	적량
글리세린	4.0
바셀린	3.5
트리에탄올 아민	0.5
유동 파라핀	24.5
스쿠알란	2.5
밀납	2.1
토코페릴아세테이트	0.1
카바폴	1.0
솔비탄세스퀴올레이트	3.1
향	미량
방부제	미량

상기 성분들을 사용하여 마사지크림 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.

제조예 18. 메이크업 베이스 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
정제수	적량
코팅실리카	1
실리카	10
이산화티탄	5
산화아연	3
색소	1
판상파우더	잔량

상기 성분들을 사용하여 메이크업 베이스 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.

제조예 19. 파우더 팩트 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
정제수	적량
마이카	15
이산화티탄	7
실리콘오일	3
에스터계오일	3
색소	적량
향료	적량
탈크	잔량

상기 성분들을 사용하여 파우더 팩트 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 파우더 팩트를 제조하였다.

제조예 20. 투웨이 케이크 제조

소듐 타우로디옥시콜레이트	0.001 v/v%
정젱수	적량
마이카	15
이산화티탄	12
실리콘오일	3
에스터계 오일	5
색소	적량
향료	적량
탈크	잔량

상기 성분들을 사용하여 투웨이 케이크 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.

Claims (3)

1. G단백질 결합형 수용체19(G protein-Coupled Receptor19, GPCR19) 작용제로서 소듐 타우로디옥시콜레이트(Sodium taurodeoxycholate)를 유효성분으로 함유하고, 상기 소듐 타우로디옥시콜레이트는 혈중 IgE 함량을 감소시키고, 혈중 TH2 사이토카인 레벨을 감소시키며, 혈중 TH1 사이토카인 레벨을 증가시키고, 경구용 제제 또는 주사용 제제로 제형화되는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
   
2. 삭제
3. 제1항에 있어서,
   상기 경구용 제제는 정제, 과립제, 환제, 산제, 캅셀제 및 액제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형인 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

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