KR102507470B1 - 스트렙토코커스 피오게네스의 사균체 또는 SpeA 단백질을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
스트렙토코커스 피오게네스의 사균체 또는 SpeA 단백질을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
일 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)의 사균체 또는 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 일 양상에 따른 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체 또는 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질은 알레르기성 질환 환자의 체온을 증가시키고, 피부염 증상 및 가려움증을 개선하고, 상피 조직의 두께 및 혈청 내 IgE, IFN-γ 및 IL-4 단백질의 발현 수준을 감소시키는 효과가 우수한 바, 알레르기성 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
Description
스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)의 사균체 또는 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
아토피 환자는 TH2(T helper type 2) 면역반응이 과도하게 작용하여 발생하는 것으로 알려져 있다. 이에, 현대 표준 의학에서는 면역억제제 컨셉의 스테로이드 계열의 치료제가 주된 치료제로 적용된다. 그러나, 스테로이드 계열의 면역억제제 사용의 부작용과 재발율이 적지 않은 상황이다.
최근 들어 국내외적으로 아토피성 피부염의 발병이 소아에서 성인에 이르기까지 광범위하게 발생하여, 스테로이드 계열의 아토피성 피부염 억제제가 치료제로 사용되고 있으나 아토피성 피부염의 원천적인 해결방법이 아닌 일시적인 경감 효과를 나타내며 동시에 내성이 생기는 부작용이 있다.
이에, 최근에는 IL-4(TH2 계열의 사이토카인 중 알러지 반응의 주항체) 항체치료제인 듀플리맙(duplimab)이 개발되어 중증환자에게 치료 효과를 보이고 있으나, 이 또한 가려움을 일시적으로 억제하고 지속적인 투여를 받아야하는 치료의 한계가 있어, 피부 면역 반응의 근본적인 개선을 통한 재발율이 낮은 아토피성 피부염 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
일 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 균주를 배양하는 단계; 및
상기 배양된 균주에 열 및 압력을 가하는 단계를 포함하는 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체 제조방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체의 용도를 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질의 용도를 제공하는 것이다.
일 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 용어 "스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)"란 연쇄상구균속에 속하는 세균을 의미하고, 인체가 상기 스트렙토코커스 피오게네스에 감염되는 경우, 상기 스트렙토코커스 피오게네스는 피부에 화농성 염증과 발열(TH1 면역반응)을 유도한다. 일 양상에 있어서, 상기 스트렙토코커스 피오게네스는 수탁번호 KCTC3984로 기탁된 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 균주일 수 있다.
상기 용어 "사균체"란 일정한 조건에서 생균 등을 배양 후에 열, 건조 등의 방법으로 생균을 사멸시키거나 생균의 활성을 억제한 것 또는 이들로부터 유효한 성분을 분리한 것을 의미하고, 상기 사균체는 체내에서 질병을 일으키지 못하고, 면역 체계만을 자극하여 면역성을 유도한다. 또한, 상기 사균체는 세포질(cytoplasm), 세포벽(cell wall), 박테리오신(bacteriocin) 등의 항균활성 물질, 다당류(polysaccharide), 유기산 등을 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체는 상기 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 배양물, 배양액, 상등액, 농축액, 농축물, 건조물, 희석액 또는 희석물을 모두 포함할 수 있다.
상기 용어 "알레르기성 질환"이란 개체에 어떤 종류의 물질(항원 또는 알레르겐(알레르기의 원인 인자))이 들어왔을 때 이것에 대하여 항체가 만들어지고, 그 후 다시 동일 물질인 항원이 체내로 들어왔을 때 생기는 항원-항체반응인 알레르기가 원인이 되어 발생하는 질환을 의미한다.
일 양상에 있어서, 상기 알레르기성 질환은 아토피 피부염, 비염, 습진, 천식, 결막염, 기관지 확장증, 장관염, 화분증 및 두드러기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로는 아토피 피부염, 습진, 천식, 비염 및 두드러기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 아토피 피부염일 수 있다.
상기 용어 “예방”은 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 알레르기성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 용어 “치료”는 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 알레르기성 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 용어 “투여”란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, “개체”란 알레르기성 질환을 보유할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 생물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물이 주사제인 경우, 0.001 내지 0.5 mg/kg, 0.001 내지 0.4 mg/kg, 0.001 내지 0.3 mg/kg, 0.05 내지 0.5 mg/kg, 0.05 내지 0.4 mg/kg, 0.05 내지 0.3 mg/kg, 0.01 내지 0.5 mg/kg, 0.01 내지 0.4 mg/kg 또는 0.01 내지 0.3 mg/kg으로 투여되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물이 주사제인 경우, 상기 약학적 조성물이 0.001 mg/kg미만으로 투여되는 경우, 상기 약학적 조성물의 효과가 유효하게 나타나지 않을 수 있고, 상기 약학적 조성물이 주사제인 경우, 상기 약학적 조성물이 0.5 mg/kg 초과로 투여되는 경우, 투여 대상의 정상 세포에 대한 독성이 유발될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물이 외용제인 경우, 0.01 내지 0.5 mg/kg, 0.01 내지 0.045 mg/kg, 0.01 내지 0.04 mg/kg, 0.015 내지 0.5 mg/kg, 0.015 내지 0.045 mg/kg, 0.015 내지 0.04 mg/kg, 0.02 내지 0.05 mg/kg, 0.02 내지 0.045 mg/kg 또는 0.02 내지 0.04 mg/kg으로 도포되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물이 외용제인 경우, 상기 약학적 조성물이 0.01 mg/kg 미만으로 도포되는 경우, 상기 약학적 조성물의 효과가 유효하게 나타나지 않을 수 있고, 상기 약학적 조성물이 외용제인 경우, 상기 약학적 조성물이 0.5 mg/kg 초과로 도포되는 경우, 투여 대상의 정상 세포에 대한 독성이 유발될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여 대상의 가려움증을 감소시키는 것일 수 있다.
일 실시예에서는 아토피 마우스 모델에서 사균체의 투여가 가려움 증상에 영향을 미치는지 확인하기 위해 10분 동안 마우스를 관찰한 결과, 정상 대조군(NC)에 비해 음성 대조군(PBS)에서 스크래치 횟수가 유의적으로 증가하였으며, 사균체를 투여하였을 때 모든 농도에서 양성 대조군인 DEXA군과 유의한 수준으로 스크래치 횟수가 유의적으로 감소함을 확인하였다(실시예 2.(1)3) 참조).
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여 대상의 상피 조직의 두께를 감소시키는 것일 수 있다.
일 실시예에서는 아토피 마우스 모델에서 피부를 조직 병리학적으로 분석하기 위해 마우스 등쪽 피부 조직을 고정한 뒤 H&E 염색하고, 현미경으로 관찰하여 상피조직의 두께를 측정하한 결과, 정상 대조군(NC)에 비해 음성 대조군(PBS)에서 유의적으로 상피 조직의 두께가 증가하였고, 사균체를 투여한 군에서 양성 대조군인 DEXA군과 비슷한 수준으로 상피 조직의 두께가 유의적으로 감소함을 확인하였다(실시예 2.(1)4) 참조).
또한, 상기 약학적 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
구체적으로, 상기 담체는 예를 들어, 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres) 또는 나노 구형입자일 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 제제화될 경우에는 통상적으로 사용하는 윤활제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있고, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calciumcarbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있고, 점안제 형태로 제조 시 공지의 희석제 또는 부형제 등이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물이 주사제로 이용되는 경우, 상기 약학적 조성물은 D-PBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline)와 혼합되어 사용될 수 있고, 상기 약학적 조성물이 외용제로 이용되는 경우, 상기 약학적 조성물은 히알루론산 보습제와 혼합되어 사용될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체 외의 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 더 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 상기 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 혼합되어 제공될 수 있고, 상기 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 새롭게 개발되는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
상기 약학적 조성물이 상기 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 더 포함하거나 상기 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 혼합되어 제공되는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 상기 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체 외의 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 혼합되지 않고, 병행하여 투여될 수 있고, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하 내 주사, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 동맥 내 주사, 골수 내 주사, 심장 내 주사, 경막 내 주사, 경피 주사, 비강 내 주사, 장관 내 주사, 국소 주사, 설하 주사 또는 흉부 내 주사 주입 방식으로 투여될 수 있고, 구체적으로 상기 약학적 조성물은 피부 외용 또는 피하 내 주사 주입 방식으로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 용어, “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여는 하루에 한 번 투여되는 것일 수도 있고, 수 회 나누어 투여되는 것일 수도 있다. 예를 들어, 격일로 투여되는 것일 수도 있으며, 일주일에 하루 투여되는 것일 수도 있다.
일 양상에 따른 약학적 조성물은 알레르기성 질환 환자의 체온을 증가시키고, 피부염 증상 및 가려움증을 개선하고, 상피 조직의 두께를 감소시키는 효과가 우수한 바, 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
다른 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 "스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)", "사균체", "알레르기성 질환", "예방" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들어, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 이때, 상기 건강기능식품은 알레르기성 질환의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질병의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품에서, 유효성분은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 상기 건강기능식품은 원료에 대하여 구체적으로 약 15 중량% 이하, 보다 구체적으로 약 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 건강기능식품은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다. 일 양상에 따른 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
상기 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 건강기능식품은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들어, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에도, 일 양상에 따른 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 건강기능식품은 상기 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체 외의 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 더 포함할 수 있다.
상기 건강기능식품은 상기 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품과 혼합되어 제공될 수 있고, 상기 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품은 종래에 알려져 있는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 새롭게 개발되는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품일 수 있다.
상기 건강기능식품이 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 더 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일 양상에 따른 건강기능식품은 알레르기성 질환 환자의 체온을 증가시키고, 피부염 증상 및 가려움증을 개선하고, 상피 조직의 두께를 감소시키는 효과가 우수한 바, 알레르기성 질환의 예방 또는 개선에 유용하게 활용될 수 있다.
또 다른 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 "스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)", "사균체", "알레르기성 질환", "예방", "개선" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있다. 보다 구체적으로는, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등과 같은 화장수, 훼이셜 로션, 바디로션 등과 같은 유액, 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등과 같은 크림, 에센스, 화장연고, 스프레이, 젤, 팩, 선 스크린, 메이크업 베이스, 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션, 파우더, 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일과 같은 메이크업 제거제, 클렌징 폼, 비누, 바디 워쉬 등과 같은 세정제 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이 경우 상기 화장료 조성물은 계면활성제, 유화제, 비누산, 용매, 착색제, 보존제, 항산화제, 소포제, 항균제, 항재침착제, 효소, 식물 또는 미네랄 오일, 지방, 형광물질, 살진균제, 굴수성 유발물질, 보습체, 방향제, 보존제, 단백질, 실리콘, 용해화제, 당 유도체, 일광차단제, 비타민, 식물 추출물, 왁스 등을 포함하는 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명에서 화장료 조성물은 화장료 조성물에 통상적으로 첨가되는 성분, 예컨대 정제수, 계면활성제, 보습제, 저급 알코올, 킬레이트제, 살균제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 가용화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 등을 추가적으로 포함할 수 있고, 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 또한, 상기 화장료 조성물에 포함되는 모든 성분들은 각 국가에서 정하는 규제를 초과하여 포함하지 않는다. 구체적으로 상기 화장료 조성물은 언급된 개별 성분들을 중국 정부에서 정하는 「화장품 안전·기술 규범」에 규정된 최대 사용량을 초과하지 않는 범위 내에서 포함할 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 통상 화장품이나 의약품 등의 피부 외용제에 사용되는 성분, 예를 들면 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 증점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제, 또는 이들의 조합과 필요에 따라서 적절하게 배합될 수 있다. 상기 화장료 조성물은 또한, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산인산마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류 등도 적절하게 배합될 수 있다.
일 양상에 따른 화장료 조성물은 알레르기성 질환 환자의 체온을 증가시키고, 피부염 증상 및 가려움증을 개선하고, 상피 조직의 두께를 감소시키는 효과가 우수한 바, 알레르기성 질환의 예방 또는 개선에 유용하게 활용될 수 있다.
또 다른 양상은 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 "알레르기성 질환", "예방", "치료", "약학적 조성물" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 용어 "SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A)"란 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)에 의해 생성되는 초항원(외독소)을 의미하고, 상기 스트렙토코커스 피오게네스 독성 쇼크 증후군(streptococcal toxic shock syndrome)의 발병기전에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 일 양상에 있어서, 상기 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A)는 서열번호 1의 아미노산 서열으로 이루어진 폴리펩티드일 수 있다. 또한, 일 양상에 있어서, 상기 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A)는 상기 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 또는 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체에서 유래하는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물이 주사제인 경우, 0.5 내지 3 mg/kg, 0.5 내지 2.8 mg/kg, 0.5 내지 2.6 mg/kg, 0.7 내지 3 mg/kg, 0.7 내지 2.8 mg/kg, 0.7 내지 2.6 mg/kg, 0.9 내지 3 mg/kg, 0.9 내지 2.8 mg/kg 또는 0.9 내지 2.6 mg/kg으로 투여되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물이 0.5 mg/kg미만으로 투여되는 경우, 상기 약학적 조성물의 효과가 유효하게 나타나지 않을 수 있고, 상기 약학적 조성물이 3 mg/kg 초과로 투여되는 경우, 투여 대상의 정상 세포에 대한 독성이 유발될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여 대상의 가려움증을 감소시키는 것일 수 있다.
일 실시예에서는 아토피 마우스 모델에서 SpeA의 투여가 가려움 증상에 영향을 미치는지 확인하기 위해 10분 동안 마우스를 관찰한 결과, 정상 대조군(NC)에 비해 음성 대조군(PBS)에서 스크래치 횟수가 유의적으로 증가하였으며, SpeA를 투여하였을 때 모든 농도에서 양성 대조군인 DEXA군과 유의한 수준으로 스크래치 횟수가 유의적으로 감소함을 확인하였다(실시예 2.(2)3) 참조).
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여 대상의 혈청 내 IgE, IFN-γ 및 IL-4으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 감소시키는 것일 수 있고, 구체적으로 투여 대상의 혈청 내 IgE, IFN-γ 또는 IL-4으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 감소시키는 것일 수 있고, 보다 구체적으로는 투여 대상의 혈청 내 IgE, IFN-γ 및 IL-4 단백질의 발현 수준을 감소시키는 것일 수 있다.
일 실시예에서는 아토피 마우스 모델의 혈액 내 IgE 및 사이토카인 변화를 확인하기 위해 혈청 IgE, IFN-γ 및 IL-4의 변화를 측정한 결과, 혈청 IgE는 정상 대조군에 비해 음성 대조군에서 유의적으로 증가하였고, 양성 대조군(DEXA)과 SpeA 투여군에서 모두 유의적으로 감소함을 확인하였다. 또한, 혈청 IFN-γ 및 IL-4도 정상 대조군에 비해 음성 대조군에서 유의적으로 증가하고, 양성 대조군 (DEXA)과 SpeA 투여군에서 모두 유의적으로 감소함을 확인하였다(실시예 2.(2)4) 참조).
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여 대상의 상피 조직의 두께를 감소시키는 것일 수 있다.
일 실시예에서는 아토피 마우스 모델에서 피부를 조직 병리학적으로 분석하기 위해 마우스 등쪽 피부 조직을 고정한 뒤 H&E 염색하고 현미경으로 관찰하여 상피 조직의 두께를 측정한 결과, 정상 대조군(NC)에 비해 음성 대조군(PBS)에서 유의적으로 상피 조직의 두께가 증가하였고, SpeA를 투여한 군에서 양성 대조군인 DEXA군과 비슷한 수준으로 상피 조직의 두께가 유의적으로 감소함을 확인하였다(실시예 2.(2)5) 참조).
일 양상에 따른 약학적 조성물은 알레르기성 질환 환자의 체온을 증가시키고, 피부염 증상 및 가려움증을 개선하고, 상피 조직의 두께 및 혈청 내 IgE, IFN-γ 및 IL-4 단백질의 발현 수준을 감소시키는 효과가 우수한 바, 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
또 다른 양상은 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 "SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질", "알레르기성 질환", "예방", "개선", "건강기능식품" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 따른 건강기능식품은 알레르기성 질환 환자의 체온을 증가시키고, 피부염 증상 및 가려움증을 개선하고, 상피 조직의 두께 및 혈청 내 IgE, IFN-γ 및 IL-4 단백질의 발현 수준을 감소시키는 효과가 우수한 바, 알레르기성 질환의 예방 또는 개선에 유용하게 활용될 수 있다.
또 다른 양상은 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 "SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질", "알레르기성 질환", "예방", "개선", "화장료 조성물" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 따른 화장료 조성물은 알레르기성 질환 환자의 체온을 증가시키고, 피부염 증상 및 가려움증을 개선하고, 상피 조직의 두께 및 혈청 내 IgE, IFN-γ 및 IL-4 단백질의 발현 수준을 감소시키는 효과가 우수한 바, 알레르기성 질환의 예방 또는 개선에 유용하게 활용될 수 있다.
또 다른 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 균주를 배양하는 단계; 및
상기 배양된 균주에 열을 가하는 단계를 포함하는 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체 제조방법을 제공한다.
상기 "스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)", "사균체" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 열을 가하는 단계는 80 내지 110℃, 80 내지 105℃, 80 내지 100℃, 85 내지 110℃, 85 내지 105℃, 85 내지 100℃, 90 내지 110℃, 90 내지 105℃ 또는 90 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것일 수 있다.
또한, 상기 열을 가하는 단계는 20 내지 40분, 20 내지 36분, 20 내지 32분, 24 내지 40분, 24 내지 36분, 24 내지 32분, 28 내지 40분, 28 내지 36분 또는 28 내지 32분 동안 수행되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 열을 가하는 단계가 80℃ 미만의 온도로 수행되는 경우, 살균 또는 멸균이 효과적이지 않아, 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 균주가 불활성화 또는 사멸되지 않을 수 있고, 110℃ 초과의 온도로 수행되는 경우, 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 균주 또는 이의 사균체 내 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 대한 유효성분까지 변성될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 열을 가하는 단계는 상기 열과 함께 압력을 가하는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 가해지는 압력은 10 내지 20 psi, 10 내지 18 psi, 10 내지 16 psi, 12 내지 20 psi, 12 내지 18 psi, 12 내지 16 psi, 14 내지 20 psi, 14 내지 18 psi 또는 14 내지 16 psi일 수 있다.
또한, 상기 압력이 10 psi 미만으로 가해지는 경우, 살균 또는 멸균이 효과적이지 않아, 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 균주가 불활성화 또는 사멸되지 않을 수 있고, 20 psi 초과로 가해지는 경우, 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 균주 또는 이의 사균체 내 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 대한 유효성분까지 변성될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 열을 가하는 단계 이후 세포벽을 분쇄하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법이 상기 열을 가하는 단계 이후 세포벽을 분쇄하는 단계를 더 포함하는 경우, 상기 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 균주로부터 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 대한 유효성분을 용이하게 획득할 수 있다.
상기 유효성분은 면역활성을 증진시키는 것으로서, 예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체 또는 SpeA 단백질일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 세포벽을 분쇄하는 단계는 원심분리, 초음파 처리, 압착, 구슬 분쇄, 균질기 및 라이소자임(lysozyme)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 분쇄 방법을 통해 수행되는 것일 수 있고, 구체적으로, 원심분리, 초음파 처리 및 균질기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 분쇄 방법을 통해 수행되는 것일 수 있고, 보다 구체적으로, 초음파 처리를 통해 수행되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 세포벽을 분쇄하는 단계 이후 원심분리하여 상등액을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법이 상기 세포벽을 분쇄하는 단계 이후 원심분리하여 상등액을 얻는 단계를 더 포함하는 경우, 상기 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 균주로부터 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 대한 유효성분을 용이하게 획득할 수 있다.
일 양상에 따른 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체 제조방법을 이용하는 경우, 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 신속하게 높은 수율로 제조할 수 있다.
또 다른 양상은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 "스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)", "사균체", "개체", "투여", "알레르기성 질환", "예방", "치료" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또 다른 양상은 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체의 용도를 제공한다.
상기 "알레르기성 질환", "예방", "치료", "스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)", "사균체" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또 다른 양상은 양상은 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 "SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질", "개체", "투여", "알레르기성 질환", "예방", "치료" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또 다른 양상은 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질의 용도를 제공한다.
상기 "알레르기성 질환", "예방", "치료", "SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 따른 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체 또는 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질은 알레르기성 질환 환자의 체온을 증가시키고, 피부염 증상 및 가려움증을 개선하고, 상피 조직의 두께 및 혈청 내 IgE, IFN-γ 및 IL-4 단백질의 발현 수준을 감소시키는 효과가 우수한 바, 알레르기성 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 아토피 마우스 모델에 DNCB 처리하여 피부염 유발 후 시험물질을 투여하는 횟수를 나타내는 도이다.
도 2는 아토피 마우스 모델에서 사균체 투여에 의한 체온 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(Pre-injection 그룹과 비교시: * <0.05).
도 3은 아토피 마우스 모델에서 사균체 투여 및 도포에 의한 피부염 증상의 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: * <0.05).
도 4는 아토피 마우스 모델에서 사균체 투여에 의한 가려움 증상의 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: *** <0.001).
도 5는 아토피 마우스 모델에서 사균체 투여에 의한 피부 상피조직 두께의 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: ** <0.01, *** <0.001).
도 6은 아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 체온 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(Pre-injection 그룹과 비교시: * <0.05).
도 7은 아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 피부염 증상 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: ** <0.01, *** <0.001).
도 8은 아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 가려움 증상의 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교 시: *** <0.001).
도 9는 아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 혈청 IgE 및 사이토카인 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: ** <0.01, *** <0.001).
도 10은 아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 피부 상피조직 두께의 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: *** <0.001).
도 2는 아토피 마우스 모델에서 사균체 투여에 의한 체온 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(Pre-injection 그룹과 비교시: * <0.05).
도 3은 아토피 마우스 모델에서 사균체 투여 및 도포에 의한 피부염 증상의 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: * <0.05).
도 4는 아토피 마우스 모델에서 사균체 투여에 의한 가려움 증상의 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: *** <0.001).
도 5는 아토피 마우스 모델에서 사균체 투여에 의한 피부 상피조직 두께의 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: ** <0.01, *** <0.001).
도 6은 아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 체온 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(Pre-injection 그룹과 비교시: * <0.05).
도 7은 아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 피부염 증상 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: ** <0.01, *** <0.001).
도 8은 아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 가려움 증상의 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교 시: *** <0.001).
도 9는 아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 혈청 IgE 및 사이토카인 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: ** <0.01, *** <0.001).
도 10은 아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 피부 상피조직 두께의 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다(NC 그룹과 비교시: ### <0.001, PBS 그룹과 비교시: *** <0.001).
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 실험 재료 및 방법
(1) 시험계의 선택 및 사육 환경
마우스는 크기가 작고 다루기 쉬워 동물실험에 용이하다. NC/Nga 마우스는 컨벤셔널(conventional) 조건에서 6 내지 7주 정도의 연령에서 아토피 피부염과 유사한 질환이 자연적으로 발생하여 아토피 유발에 최적화된 동물이므로 선택하였다. NC/Nga 마우스 68 마리는 SPF 환경에서 사육하였고, 구체적으로, 22 ± 1℃의 온도, 55 ± 15%의 상대 습도 및 12시간(오전 7시 점등 - 오후 7시 소등)의 조명의 환경 조건에서 사육하였다.
NC/Nga 마우스는 W 200 x L 260 x H 130 mm의 사육상자에 5 마리/사육상자 이하로 사육하였으며, 사육상자는 시험 번호, 시험 책임자명, 시험 담당자명을 기입한 개체 식별카드를 부착하여 구분하였고, 개체식별은 유성펜을 이용하여 꼬리에 표시함으로써 구분하였다. 사료는 실험동물용 고형사료를 자유롭게 섭취하게 하였고, 물은 물병을 이용하여 자유롭게 섭취하도록 하였다. 본 시험은 동물보호법(제정 1991년 5월 31일 법률 제4379호, 일부개정 2008년 2월 29일 법률 제8852호)에 근거한 경희대 동물윤리위원회에 승인받았다(일련번호: 22-051).
(2) 피하주사용 시험물질의 제조
당업계에서 용이하게 입수할 수 있는 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) (수탁번호: KCTC3984) 균주 BD 211768 Trypic Soy Broth (TSB) 배지 10 ml에 1% 접종하고 37℃에서 24시간 정치 배양하였다. 배양된 상기 균주를 다시 100 ml의 양으로 24 시간 배양한 후 고압증기멸균기(autoclave)에서 95℃에서 30분간 멸균하고, 4,500 rpm의 속도로 원심분리하였다. 이때 얻어진 세균을 생리식염수에 희석하여 보관하며 용량은 1 ml의 생리식염수에 5 X 109의 세균수가 포함되도록 제조하였고, 소니케이터(sonicator)로 30분간 세포벽을 분쇄하여 얻은 제제를 다시 12,000 rpm의 속도로 원심분리하고, 그 상등액을 이용하였다. 또한, 유리 비드(Glass Bead)를 상기 상등액 대비 1/3을 넣고 30분간 볼텍싱(vortexing )한 후 12,000rpm으로 원심 분리하여 상등액을 사용하였고, D-PBS(Dulbecco’s phosphate-buffered saline)에 0.28 mg/kg, 0.028 mg/kg 또는 0.0028 mg/kg의 농도로 희석하여, 0.45 또는 0.2 ㎛필터로 필터링한 용액 제제를 시험물질 중 피하주사에 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체로서 이용하였다.
또한, SpeA(Streptococcal pyrogenic exotoxin A)(서열번호 1: QQDPDPSQLHRSSLVKNLQNIYFLYEGDPVTHENVKSVDQLLSHDLIYNVSGPNYDKLKTELKNQEMATLFKDKNVDIYGVEYYHLCYLCENAERSACIYGGVTNHEGNHLEIPKKIVVKVSIDGIQSLSFDIETNKKMVTAQELDYKVRKYLTDNKQLYTNGPSKYETGYIKFIPKNKESFWFDFFPEPEFTQSKYLMIYKDNETLDSNTSQIEVYLTTK)는 D-PBS에 1 mg/ml로 녹인 다음 D-PBS에 1.0 mg/kg 또는 2.5 mg/kg의 농도로 희석하여 피하 주사에 시험물질로서 이용하였고, SpeA(Streptococcal pyrogenic exotoxin A)는 CUSABIO(cat # CSB-YP350473SMR)에서 구입하여 이용하였다.
(3) 외용제용 시험물질의 제조
스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 시험물질 중 외용제로 이용하기 위해, 상기 실시예 1.(2)의 제조 방법으로 제조된 0.45 또는 0.2 ㎛필터로 필터링된 용액 제제를 5 X 109 cell/ml 100 ml를 히알루론산 보습제 900 ml에 골고루 혼합하였고, 이 때, 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) 사균체의 농도가 5 X 108 cell/ml이 되도록 제조하였다.
(4) 피하주사용 시험물질의 투여량 및 시험군의 구성
하기 표 1 및 표 2에 시험물질의 투여량 및 시험군에 대해 나타내었다.
(5) 시험물질의 투여 및 도포
NC/Nga 마우스의 등쪽을 70% 알코올 솜으로 소독한 후 인슐린 주사기를 이용하여 피하 내 투여하였고, 시험물질이 주사제 약물로서 피하 내 투여에 따른 효능을 평가하기 위해 상기 투여 방법을 선택하였다. 구체적으로, NC/Nga 마우스에 DNCB 처리하여 피부염을 유발시킨 후 시험물질을 주 2회 시험 종료 시까지 투여하였으며 부형제의 부피는 100 ㎕로 하였다. 보다 구체적으로, 6 내지 7 주령의 NC/Nga 마우스 (SLC. Japan)의 등 부위를 제모한 후 피부의 미세 상처가 치유되도록 24시간 동안 방치하였다. 아세톤(acetone)과 올리브오일(olive oil)이 4:1로 혼합되어 있는 용액에 1% DNCB (Sigma, USA)가 혼합된 반응액을 준비하여 혼합액 200 ㎕를 등 부위에 주 2회, 2주 동안 도포하였다. 이후 주 1회 1% DNCB 용액 200 ㎕를 등 부위에 도포하면서 3주간 피부염이 유발되도록 처리하고, 시험물질이 포함된 PBS 용액 100 ㎕를 주 2회 동안 피하 주사하고, 증상의 변화를 관찰하였다(도 1).
또한, 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 이용하여 제조된 외용제는 100 ul씩 주 2회 피부에 도포하였다.
(6) 주사제용 시험물질 투여 후 피부 병변 평가
DNCB로 유발된 아토피성 피부염 유사 피부 병변의 심각도는 이전에 확립된 방법(Choi, Yoon Jung, et al. "Therapeutic effects and immunomodulation of suanbo mineral water therapy in a murine model of atopic dermatitis." Annals of dermatology 25.4 (2013): 462-470)을 이용하여 임상적으로 평가하였다. 등쪽의 피부 병변은 홍반/출혈, 부종, 찰과상/미란, 건조/인설의 4가지 증상 기준에 따라 점수를 부여하였다. 피부염 점수는 다음과 같이 등급이 매겨진 개별 점수의 합으로 정의한다: 0, 증상 없음; 1, 가벼운 증상; 2, 중등도의 증상; 및 3, 심각한 증상. 또한, 스크래치(가려움으로 인해 긁는 것)의 정도를 횟수로 측정하여 그룹간 비교하여 평가하였다.
(7) 주사제용 시험물질 투여 후 혈액 내 IgE 및 사이토카인 발현량 측정
시험물질을 투여한 NC/Nga 마우스의 혈액 샘플을 20분 동안 5,000 g에서 원심분리하여 혈청을 수집하고, mouse IgE ELISA Kit (BD Biosciences, San Diego, CA, USA)를 이용하여 발현량 변화를 측정하였다. 96-well plate에 anti-mouse IgE mAB로 4℃에서 O/N coating하였다. 0.05% PBS-tween 20 용액으로 세척한 후, 10% FBS로 상온에서 1시간 동안 blocking 하였다. 1:700으로 희석된 100 ㎕의 혈청 샘플을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 0.05% PBS-tween 20 용액으로 세척한 후 2차 peroxidase-labeled biotinylated anti-rat IgE mAb로 1 시간동안 인큐베이션 하였다. TMB 기질 용액 (BD Biosciences)을 30분 동안 첨가하여 효소 반응을 개시하고, 50 ㎕의 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. Micro plate reader (SOFT max PRO, 버전 3.1. Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였고, IgE ELISA의 검출 하한은 1.5 ng/ml로 하였다.
(8)
주사제용
시험물질 투여 후 조직학적 분석
조직병리학적 검사를 위해 각 마우스의 등쪽 피부를 채취하여 4℃에서 24시간 동안 4% 중성 완충 포르말린(formalin)으로 고정하였다. 조직을 탈수하고 파라핀(paraffin)에 포매하고(embedding) 회전식 마이크로톰(microtome)을 이용하여 4 μm 두께로 절단하였다. 절편을 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(Eosin) (H&E; Sigma-Aldrich)으로 염색하고, Olympus BX51 현미경 (Olympus, Tokyo, Japan)을 이용하여 이미지를 획득한 후 Image Pro-Plus 5.1 소프트웨어 (Media Cybemetics Inc., Silver Spring, MD, USA)를 이용하여 정량화하였다.
(9) 통계 분석
데이터는 평균 ± S.E.M으로 표시하였다. 모든 시험 결과에 대한 유의성 차이 분석은 Graphpad Prism software (Version 5, CA, USA)에서 평균값을 분산 분석한 후, 다중 비교시에는 one-way Anova, Tukey HSD test 및 unpaired T test에 따라 p-value가 0.05 보다 작은 경우, 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다고 판단하였다. 모든 실험은 맹검법으로 수행하였고, 동일한 조건 하에서 독립적으로 반복하였다.
2. 실험 결과
(1) 아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)에서 스트렙토코커스 피오게네스(
Streptococcus Pyogenes
)
사균체 투여에 의한 아토피 증상 완화
1) 아토피 마우스 모델에서 사균체 투여에 의한 체온 변화 확인
아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)에서 사균체 투여 전과 후에 직장 체온계를 통해 마우스의 체온을 측정한 결과, 정상 대조군(NC), 음성 대조군(PBS), 양성 대조군(DEXA)에 비해 사균체를 투여한 군에서 모두 유의적으로 체온이 증가함을 확인하였다(도 2).
2) 아토피 마우스 모델에서 사균체 투여 및 도포에 의한 피부염 증상의 변화 확인
아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)에서 정상대조군(NC)에 비해 DNCB를 처리한 음성 대조군(PBS)에서 유의적으로 피부염 점수가 증가하였고, 사균체 및 사균체를 이용한 외용제를 각각 투여 및 도포한 결과, 양성 대조군인 DEXA와 유사한 수준으로 피부염 점수가 유의적으로 감소함을 확인하였다(도 3).
3)
아토피 마우스 모델에서 사균체 투여에 의한 가려움 증상의 변화 확인
아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)에서 사균체의 투여가 가려움 증상에 영향을 미치는지 확인하기 위해 10분 동안 마우스를 관찰하여 스크래치(가려움으로 인해 긁는 것) 횟수를 측정하였다. 그 결과, 정상 대조군(NC)에 비해 음성 대조군(PBS)에서 스크래치 횟수가 유의적으로 증가하였으며, 사균체를 투여하였을 때 모든 농도에서 양성 대조군인 DEXA군과 유의한 수준으로 스크래치 횟수가 유의적으로 감소함을 확인하였다(도 4).
4)
아토피 마우스 모델에서 사균체 투여에 의한 피부 조직학적 변화 확인
아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)에서 피부를 조직 병리학적으로 분석하기 위해 마우스 등쪽 피부 조직을 고정한 뒤 H&E 염색하고, 현미경으로 관찰하여 상피조직의 두께를 측정하였다. 그 결과, 정상 대조군(NC)에 비해 음성 대조군(PBS)에서 유의적으로 상피 조직의 두께가 증가하였고, 사균체를 투여한 군에서 양성 대조군인 DEXA군과 비슷한 수준으로 상피 조직의 두께가 유의적으로 감소함을 확인하였다(도 5).
(2) 아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)에서 SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 투여에 의한 아토피 증상 완화
1)
아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 체온 변화 확인
아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)에서 SpeA 투여 전과 후에 직장 체온계를 통해 마우스의 체온을 측정한 결과 정상 대조군, 음성 대조군, 양성 대조군에 비해 SpeA를 투여한 군에서 모두 유의적으로 체온이 증가함을 확인하였다(도 6).
2)
아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 피부염 증상 확인
아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)에서 정상 대조군(NC)에 비해 음성 대조군(PBS)에서 유의적으로 피부염 점수가 증가하였고, SpeA를 투여한 결과 양성 대조군인 DEXA와 SpeA 투여군에서 유의적으로 피부염 점수가 감소함을 확인하였다(도 7).
3)
아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 가려움 증상 확인
아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)에서 SpeA의 투여가 가려움 증상에 영향을 미치는지 확인하기 위해 10분 동안 마우스를 관찰하여 스크래치(가려움으로 인해 긁는 것) 횟수를 측정하였다. 그 결과, 정상 대조군(NC)에 비해 음성 대조군(PBS)에서 스크래치 횟수가 유의적으로 증가하였으며, SpeA를 투여하였을 때 모든 농도에서 양성 대조군인 DEXA군과 유의한 수준으로 스크래치 횟수가 유의적으로 감소함을 확인하였다(도 8).
4)
아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 혈청 IgE 및 사이토카인 변화 확인
아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)의 혈액 내 IgE 및 사이토카인 변화를 확인하기 위해 실험 종료 후 혈액을 채취하여 혈청을 얻었다. ELISA kit를 이용하여 혈청 IgE, IFN-γ 및 IL-4의 변화를 측정하였다. 혈청 IgE는 정상 대조군에 비해 음성 대조군에서 유의적으로 증가하였고, 양성 대조군(DEXA)과 SpeA 투여군에서 모두 유의적으로 감소함을 확인하였다. 또한, 혈청 IFN-γ 및 IL-4도 정상 대조군에 비해 음성 대조군에서 유의적으로 증가하고, 양성 대조군 (DEXA)과 SpeA 투여군에서 모두 유의적으로 감소함을 확인하였다(도 9).
5)
아토피 마우스 모델에서 SpeA 투여에 의한 피부 조직학적 변화 확인
아토피 마우스 모델(NC/Nga 마우스)에서 피부를 조직 병리학적으로 분석하기 위해 마우스 등쪽 피부 조직을 고정한 뒤 H&E 염색하고 현미경으로 관찰하여 상피 조직의 두께를 측정하였다. 그 결과, 정상 대조군(NC)에 비해 음성 대조군(PBS)에서 유의적으로 상피 조직의 두께가 증가하였고, SpeA를 투여한 군에서 양성 대조군인 DEXA군과 비슷한 수준으로 상피 조직의 두께가 유의적으로 감소함을 확인하였다(도 10).
3. 소결
일반적으로 아토피성 질환은 환경 및 음식물 항원에 반응하는 Th2 및 IgE에 의해 발생하나, 건강한 개체에서는 자연 T 도움세포 전구체가 Th2 표현형으로 분화되는 것을 방해하는 조절 T 세포의 활성에 의해 아토피 발생이 억제된다. 생체 내에서 IgE는 항원 특이적 B 림프구와 Th2 림프구의 상호작용에 의해 생산되고, IgE 항체는 T/B 세포의 상호작용과 사이토카인 IL-4에 밀접하게 연관되어 있으며, 특이적 Th2 림프구의 존재와도 연관되어 있다.
따라서, 본 발명의 실시예의 실험들을 통해, 본 발명의 시험물질 1 및 2는 아토피 피부염뿐만 아니라 천식, 비염 등과 같이 IgE 또는 조절 T 세포 매개의 알레르기성 질환들에 대해 유사한 메커니즘으로 작용하는 효과를 나타낼 수 있다.
Claims (19)
- 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 알레르기성 질환은 IgE 또는 조절 T 세포에 의해 발생되는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물이 주사제인 경우, 0.001 내지 0.5 mg/kg으로 투여되는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물이 외용제인 경우, 0.01 내지 0.05 mg/kg으로 도포되는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여 대상의 가려움증을 감소시키는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여 대상의 상피 조직의 두께를 감소시키는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 알레르기성 질환은 아토피 피부염, 비염, 습진, 천식, 결막염, 기관지 확장증, 장관염, 화분증 및 두드러기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 조성물.
- 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서,
상기 알레르기성 질환은 IgE 또는 조절 T 세포에 의해 발생되는 것인, 건강기능식품.
- 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes)의 사균체를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물로서,
상기 알레르기성 질환은 IgE 또는 조절 T 세포에 의해 발생되는 것인, 화장료 조성물.
- SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 알레르기성 질환은 IgE 또는 조절 T 세포에 의해 발생되는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 약학적 조성물이 주사제인 경우, 0.5 내지 3 mg/kg으로 투여되는 것인, 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여 대상의 가려움증을 감소시키는 것인, 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여 대상의 혈청 내 IgE, IFN-γ 및 IL-4으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 감소시키는 것인, 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여 대상의 상피 조직의 두께를 감소시키는 것인, 조성물.
- SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서,
상기 알레르기성 질환은 IgE 또는 조절 T 세포에 의해 발생되는 것인, 건강기능식품.
- SpeA(Streptococcal pyrogenic Exotoxin A) 단백질을 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물로서,
상기 알레르기성 질환은 IgE 또는 조절 T 세포에 의해 발생되는 것인, 화장료 조성물. - 삭제
- 삭제
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