KR102412656B1

KR102412656B1 - 차매자스민을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 조성물

Info

Publication number: KR102412656B1
Application number: KR1020200048536A
Authority: KR
Inventors: 양민혜; 리즈민; 백진협; 최상호; 이상우; 김수용; 이윤경; 이창영; 윤나래
Original assignee: 부산대학교 산학협력단; 한국생명공학연구원
Priority date: 2020-04-22
Filing date: 2020-04-22
Publication date: 2022-06-24
Also published as: KR20210130397A

Abstract

본 발명은 차매자스민을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 차매자스민은 혈청 IgE 또는 IL-4 수준을 감소시키는 등의 우수한 항알레르기 활성 및 항염증 활성을 가지고, 경피 수분 손실(TEWL)을 억제하며 피부 보습을 증가시키는 효과를 가지므로, 이를 이용하여 보다 안전하고 효과적으로 아토피성 피부염을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.

Description

차매자스민을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING OF ATOPIC DERMATITIS COMPRISING CHAMAEJASMINE}

본 발명은 차매자스민을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

아토피성 피부염(atopic dermatitis, AD)은 면역 시스템 장애에 의해 유발되는 만성 피부 장애로, 가려움증, 발적, 피부 각질화 및 삼출물이 그 특징이다. 아토피성 피부염은 유전적, 환경적, 생리학적 및 약리학적 요인의 복잡한 조합에 의해 야기되고, 알레르기성 비염, 천식 및 결막염과 같은 다른 알레르기성 질환과 관련이 있다. 아토피성 피부염이 건강과 관련된 삶의 질에 미치는 영향은 상당하며, 이 피부 질환은 건강관리 활용 및 비용 증가의 측면에서 상당한 부담을 야기한다.

아토피성 피부염은 외부 알레르겐(allergen)에 특이적인 면역 글로불린 E(immunoglobulin E, IgE)가 관여하는지 여부에 따라, 외인성 및 내인성 아토피성 피부염으로 분류될 수 있고, 상세하게 IgE-관련 아토피성 피부염(외인성 AD)은 이 질환의 고전적인 유형으로 유병률(prevalence)이 높지만, 반면에 비-IgE-매개 아토피성 피부염(내인성 AD)의 유병률은 약 20%이다. 알레르기성 염증에서 IgE 및 비만 세포(mast cell)의 공지된 기능은 IgE-매개 비만세포가 아토피성 피부염의 발병 기전에서 주요 반응기 역할을 함을 시사한다. 이러한 이유로, 비만 세포의 높은 수준의 Th2 사이토카인(ex. IL-4)의 생산의 차단 등은 아토피성 피부염 치료 전략이 될 수 있다.

대한민국 등록특허 제10-14676752호 (2014.12.04. 공고)

본 발명의 목적은 천연물 유래 물질을 함유하여 안전하고 효과적인 아토피성 피부염 치료 조성물을 제공하는 데에 있다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

<화학식 1>

본 발명은 상기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염은 혈청 IgE 또는 IL-4 수준을 감소시킬 수 있다. 또한, 경피 수분 손실(transepidermal water loss, TEWL)을 억제하고 피부 보습을 증가시키며, 홍반, 짓무름, 피부 건조증 등의 피부 병변을 감소시킬 수 있어, 아토피성 피부염을 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물, 화장료 조성물 및 건강기능식품 조성물로 활용할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 우수한 항알레르기 활성 및 항염증 활성을 가짐으로써, 보다 안전하고 효과적으로 아토피성 피부염을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.

도 1은 SKH-1 털이 없는 마우스에서 DNCB-유도 아토피성 피부염 유사 피부 병변의 발달에 대한 차매자스민(chamaejasmine)의 영향을 나타낸 것으로, (a)는 실험 절차를 도식화한 것이고, (b)는 DNCB-유도 아토피성 피부염 유사 피부 병변의 임상 특징을 나타낸 것이다 (CON: vehicle 대조군, DNCB: DNCB 처리 대조군, DNCB-chamaejasmine: DNCB 및 0.5% 차매자스민 처리군, DNCB-Elidel: DNCB 및 1% 피메클로리무스 크림(pimecrolimus cream) 처리군).
도 2는 SKH-1 털이 없는 마우스에서 DNCB-유도 아토피성 피부염 유사 피부 병변의 조직 병리학적 변화, 표피 두께, 및 비만 세포 수에 대한 차매자스민의 영향을 나타낸 것으로, (a)는 H&E 염색 이미지, (b)는 톨루이딘 블루(toluidine blue) 염색 이미지, (c)는 표피 두께, 및 (d)는 비만 세포 수를 나타낸다. 결과는 두개의 독립적인 실험의 평균±SEM으로 표현하였다 (# p < 0.05 vs. the CON group; * p < 0.05 vs. the DNCB group. CON: vehicle 대조군, DNCB: DNCB 처리 대조군, DNCB-chamaejasmine: DNCB 및 0.5% 차매자스민 처리군, DNCB-Elidel: DNCB 및 1% 피메클로리무스 크림 처리군).
도 3은 DNCB-감작된 SKH-1 털이 없는 마우스에서 혈청 IgE 및 IL-4 수준 변화에 대한 차매자스민의 영향을 나타낸 것으로, (a)는 혈청 총 IgE 수준, (b)는 혈청 총 IL-4 수준을 나타낸 그래프이다. 혈청 시료는 실험 마지막 날(실험 21일)에 수집되어, IgE 및 IL-4 농도를 평가하였다. 결과는 두개의 독립적인 실험의 평균±SEM(n=7)으로 표현하였다 (# p < 0.05 vs. the CON group; * p < 0.05 vs. the DNCB group. CON: vehicle 대조군, DNCB: DNCB 처리 대조군, DNCB-chamaejasmine: DNCB 및 0.5% 차매자스민 처리군, DNCB-Elidel: DNCB 및 1% 피메클로리무스 크림 처리군).
도 4는 DNCB-감작된 SKH-1 털이 없는 마우스의 피부 장벽 기능에 대한 차매자스민의 영향을 나타낸 것으로, (a)는 경피 수분 손실(transepidermal water loss, TEWL) 및 (b)는 피부 보습값(skin hydration value)을 나타낸 것이다. 결과는 두개의 독립적인 실험의 평균±SEM(n=7)으로 표현하였다 (# p < 0.05 vs. the CON group; * p < 0.05 vs. the DNCB group. CON: vehicle 대조군, DNCB: DNCB 처리 대조군, DNCB-chamaejasmine: DNCB 및 0.5% 차매자스민 처리군, DNCB-Elidel: DNCB 및 1% 피메클로리무스 크림 처리군).

이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.

본 발명자는 차매자스민이 DNCB-감작된 SKH-1 털이 없는 마우스에서 IL-4 및 IgE 발현을 강하게 억제하고 우수한 항염증 및 항아토피 활성을 가짐을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

본 명세서에서, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학 조성물, 화장료 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 투여에 의해 아토피성 피부염, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상의 발생을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 재발을 예방하거나 방지하기 위해 상기 질병에 차도가 있는 대상의 치료를 포함한다.

본 명세서에서, "치료"란, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 아토피성 피부염, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.

본 명세서에서, "개선"이란, 본 발명에 따른 화장료 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 투여에 의해 아토피성 피부염, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.

본 명세서에서, "약학 조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물로, 본 발명의 목적상 아토피성 피부염, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 치료하기 위해 투여되는 것을 의미한다.

본 명세서에서, "화장료"란, 피부보호, 피부보습 및 아토피성 피부 개선의 효과를 가지는 기능성 화장료를 포함할 수 있고, 상기 기능성 화장료는 일반 화장료와 달리 생리활성적인 효능, 효과가 강조된 전문적인 기능성을 갖는 것으로, 피부보호, 피부보습 및 아토피성 피부 개선 등 특정 효능과 효과가 강조된 화장료를 의미한다.

본 명세서에서, "건강기능식품"이란, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 포함하며, 영양 공급 외에도 본 발명의 목적상 아토피성 피부염의 예방, 생체 방어, 면역, 회복 등의 생체 조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

<화학식 1>

상기 화합물 또는 이의 염은 당업계에서 잘 알려진 방법으로 천연물로부터 직접 분리 또는 추출되거나 화학적 합성법에 의해 제조될 수 있으며, 시판중인 것을 선택하여 사용할 수 있으나, 그 방법 또는 물질은 특별히 한정되지 않는다.

바람직하게는, 상기 화합물은 차매자스민(chamaejasmine)으로 명명될 수 있다.

상기 화합물은 이와 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다.

본 명세서에서, "약학적 또는 식품학적으로 허용가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없어, 인간에게 투여하기에 적합한 안전성 및 효능 프로파일을 갖는 염을 의미한다.

상기 염은 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성염은 유기 염기염, 무기 염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

산성염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함될 수 있다.

또한, 상기 화합물은 상기 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물, 유도체 등을 모두 포함할 수 있다. 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있고, 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹여 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염은 우수한 항알레르기 활성 및 항염증 활성을 가질 수 있다.

상세하게는, 상기 화합물 또는 이의 염은 혈청 IgE 또는 IL-4 수준을 감소시킬 수 있다.

본 명세서에서, "IgE (immunoglobulin E)"란, 면역글로불린 E로, 비만세포나 혈중의 호염기구의 표면 수용체에 결합하여 IgE 매개 알레르기 반응을 개시하여 알레르기성 천식, 두드러기, 아토피성 피부염 등의 알레르기 질환을 일으킬 수 있다.

본 명세서에서, "IL-4 (interleukin 4)"란, 활성화된 비만세포에서 분비되는 Th2 사이토카인으로, 전염증성 신호분자(pro-inflammatory signal molecule)의 발현을 촉진시켜 알레르기 반응을 일으킬 수 있다.

상기 화합물 또는 이의 염은 상기 IgE 또는 IL-4의 수준을 유의하게 감소시킴으로써, 알레르기 반응 또는 염증 반응을 감소시켜 아토피성 피부염을 증상을 예방하거나 완화시킬 수 있다.

또한, 상기 화합물 또는 이의 염은 아토피성 피부염의 대표적인 증상인 홍반, 짓무름 및 피부 건조증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 피부 병변을 감소시키고, 경피 수분 손실(transepidermal water loss, TEWL)을 억제하며 피부 보습을 증가시킬 수 있다. 보다 상세한 것은 하기 실험예에서 후술될 것이다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다.

상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.

상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.

또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 등을 더 첨가할 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.

본 명세서에서, "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.

상기 약학 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 아토피성 피부염이 발생할 수 있는 임의의 동물에 투여할 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피부 도포, 호흡기내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracere-broventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 아토피성 피부염의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.

<화학식 1>

상기 화합물 또는 이의 염은 우수한 항알레르기 활성 또는 항염증 활성을 가져, 아토피성 피부염 예방 또는 개선을 위한 화장료 조성물로 활용될 수 있다.

이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.

본 발명에 따른 화장료 조성물은 식품의약품안전처에 등록된 화장품 원료 리스트 및 ICID(국제화장품 원료집)에 등재되어 있는 성분 중에서 1종 이상을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화장료 조성물은 유기 용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 방향제, 계면활성제, 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제, 방부제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 염료 및 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 하나 이상 더 포함할 수 있다.

상기 비타민은 수용성 또는 유용성 비타민을 포함할 수 있고, 상기 수용성 비타민은 수용성 비타민으로서 화장품에 배합 가능한 것으로, 바람직하게는 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 피리독신, 염산피리독신, 비타민 B12, 판토텐산, 니코틴산, 니코틴산아미드, 엽산, 비타민C, 비타민 H 등을 들 수 있다. 또한, 그들의 염 (티아민염산염, 아스코르빈산나트륨염 등)이나 유도체(아스코르빈산-2-인산나트륨염, 아스코르빈산-2-인산마그네슘염 등)도 포함될 수 있고, 상기 수용성 비타민은 미생물 변환법, 미생물의 배양물로부터의 정제법, 효소법 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 수득될 수 있다.

본 발명에 따른 화장료 조성물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있다. 예를 들어, 화장수, 유액, 로션, 크림, 페이스트, 젤, 용액, 현탁액, 오일, 왁스, 팩, 파우더, 파운데이션, 스프레이, 계면활성제-함유 클렌징 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

더욱 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 수렴 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 밀크 로션, 파우더, 에센스, 아이 크림, 선로션, 선크림, 메이크업 프라이머, 메이크업 베이스, 비비크림, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징 워터, 비누, 팩, 스틱상 제품, 밤(Balm) 타입 제품, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화장료 조성물이 크림 또는 젤 제형인 경우에는 담체 성분으로 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등을 더 포함할 수 있다.

상기 화장료 조성물이 용액 또는 유탁액 제형인 경우에는 용매, 용매화제 또는 유탁화제로, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등을 더 포함할 수 있다.

상기 화장료 조성물이 현탁액 제형인 경우에는 담체 성분으로 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등을 더 포함할 수 있다.

상기 화장료 조성물이 파우더 또는 스프레이 제형인 경우에는 담체 성분으로 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더를 더 포함할 수 있고, 특히 스프레이 제형인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 더 포함할 수 있다.

상기 화장료 조성물이 계면활성제-함유 클렌징 제형인 경우에는 담체 성분으로 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등을 더 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화장료 조성물은 단독 또는 중복으로 도포하여 사용하거나, 본 발명 이외의 다른 화장료 조성물과 중복 도포하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화장료 조성물은 통상적인 사용방법에 따라 사용될 수 있으며, 사용자의 피부 상태 또는 취향에 따라 그 사용횟수를 달리할 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.

<화학식 1>

상기 화합물 또는 이의 염은 우수한 항알레르기 활성 또는 항염증 활성을 가져, 아토피성 피부염 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품 조성물로 활용될 수 있다.

이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.

본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 아토피성 피부염의 예방 또는 개선 목적으로, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료 등으로 제조될 수 있다. 상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가될 수 있다.

본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료 및 각종 드링크, 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 잼 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 베이컨 등), 빵류 및 면류, 쿠키 및 스낵류, 유제품(버터, 치즈 등) 등이 가능하며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함할 수 있다. 또한 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 식품학적으로 허용 가능한 식품 첨가제(식품 첨가물) 및 적절한 기타 보조 성분을 더 포함하여 제조될 수 있다. 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정할 수 있다. 상기 '식품첨가물공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.

상기 기타 보조 성분은 예를 들어, 향미제, 천연 탄수화물, 감미제, 비타민, 전해질, 착색제, 펙트산, 알긴산, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 특히, 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있으며, 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 건강기능식품에 함유된 상기 화합물 또는 이의 염의 유효 용량은 아토피성 피부염의 예방 또는 개선 등 그 사용 목적에 따라 적절하게 조절될 수 있다.

상기 건강기능식품 조성물은 식품을 원료로 하여 일반 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 위한 보조제로 섭취될 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<실험방법>

1. 실험동물 준비

Orient Bio Inc. (Seongnam, Korea)에서 구입한 6주령 암컷 SKH-1 털이 없는 마우스(hairless mice)를 공기-조절되는 동물실(25±5℃, 55±5% RH)에 수용하였다. 동물에게 표준 실험 음식 및 물을 임의로 공급하였다. 모든 동물 실험은 국립보건원에 의해 발행(NIH publication No. 85-23, revised 2011)되고 KIST의 동물 관리 및 사용위원회에 의해 승인(Certification No. KIST-2016-011)된 실험동물의 관리 및 사용 가이드에 따라 수행되었다.

2. 차매자스민(Chamaejamine)을 이용한 DNCB-유도된 아토피성 피부염의 유도 및 치료

프로필렌글리콜(propylene glycol):에탄올(EtOH) (7:3 v/v) 내의 2,4-디니트로클로로벤젠(2,4-Dinitrochlorobenzene, DNCB; 1%, Sigma-Aldrich, Seoul, Korea)을 사용하여 아토피성 피부염(AD)-유사 증상을 유도하였다.

먼저, DNCB 처리 대조군(DNCB) 및 DNCB/차매자스민(chamaejasmine) 병용 처리군의 마우스 등 피부에 프로필렌글리콜:에탄올 (7:3 v/v)에 1% 농도로 녹인 DNCB를 1주일 동안 매일 1회(experimental day 1 (ED1) to ED7) 처리하여 감작시켰다.

이어서, DNCB 처리 대조군은 2주 동안 3일(ED8)마다 100L의 0.1% DNCB를 도포하였고, 상기에 기재된 바와 같이, 프로필렌글리콜:에탄올 (7:3 v/v) 및 DNCB에 0.5% 차매자스민(chamaejamine) 또는 양성 대조군인 1% 피메클로리무스(pimecrolimus)의 100L 용액으로 2주 동안 하루에 2회(ED8) 마우스를 도포하였다. 이들 군에서, 차매자스민 또는 피메클로리무스는 DNCB 처리 4시간 후에 적용되었다. 처리되지 않는 대조군 마우스는 상기 기재된 방법으로 프로필렌글리콜:에탄올 (7:3 v/v)을 매일 도포하였다.

3. 조직병리학적 검사(Histological Examination)

조직병리학인 변화를 평가하기 위해, 마우스의 등 피부를 10% 포르말린(formalin)으로 24시간 고정시키고, 파라핀(paraffin)에 포매시켰다. 고정된 조직은 2-3mm로 절단하고, 37℃에서 24시간 동안 건조시켜 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin)(H&E) 또는 톨루이딘 블루(toluidine blue)로 염색시켰다. 조직병리학적 변화는 광학 현미경 (Olympus CX31/BX51, Olympus Optical Co., Tokyo, Japan)으로 관찰하고 사진 (TE2000U, Nikon Instruments Inc., Melville, NY, USA)을 찍어 확인하였다.

4. 경피 수분 손실(Transepidermal Water Loss, TEWL) 및 피부 보습(Skin Hydration) 측정

피부 손상 심각도는 제조사의 지침에 따라 수분 증발량 측정기 Tewameter TM210 (Courage and Khazaka, Cologne, Germany) 및 피부 측정기 SKIN-O-MAT (Cosmome, Rhur, Germany)를 이용하여 경피 수분 손실(TEWL) 및 피부 보습에 의해 평가되었다. 경피 수분 손실 및 피부 보습은 제어된 조건 하(25±5℃, 55±5% RH)에서 매주 측정되었다.

5. 총 혈청 IgE 및 IL-4 수준 측정

혈액 시료를 수득하고 4℃에서 10,000rpm으로 15분간 원심 분리하였다. 총 혈청 IgE 및 IL-4 수준은 효소-결합 면역흡착분석키트(enzyme-linked immunosorbent assay kits, ELISA, eBioscience, San Diego, CA, USA)를 이용하여 측정되었다.

6. 통계적 분석

본 발명의 실험예에서 모든 정량적 데이터는 적어도 두 개의 독립적인 실험을 통해 얻어졌다. In vitro 데이터는 평균±SDs로 표현되고, in vivo 데이터는 7마리 동물의 평균±SEMs으로 표현되었다. 통계적 분석은 일원 분산 분석(one-way analysis of variance, ANOVA) 및 Tukey’s 다중 비교 사후 분석(Tukey’s multiple comparisons post hoc analysis)에 의해 수행되었다.

<실험예 1> 차매자스민(chamaejasmine)의 DNCB-유도 아토피 마우스에서 아토피성 피부염(AD) 유사 피부 증상 완화 효과 확인

DNCB-유도 아토피 마우스의 피부 병변에 대한 차매자스민의 영향을 조사하기 위하여, 피부 병변 이미지를 이용하여 피부염 수준을 평가하였다.

DNCB-유도 아토피성 피부염 동물 모델을 확립하는 절차는 도 1a에 도시되어 있다. 실험 마지막 날, DNCB 도포는 DNCB 처리 대조군에서 홍반(erythema)(긁힌 자국을 동반한), 짓무름(erosions) 및 건조(dryness)를 포함하는 아토피성 피부염 유사 병변을 나타내었다.

도 1b를 참조하면, 0.5% 차매자스민이 함께 처리된 0.1% DNCB-처리된 SKH-1 털이 없는 마우스(DNCB-chamaejasmine)에서 아토피성 피부염 유사 증상이 감소되는 것으로 나타났고, 도 2a 및 2c를 참조하면, 등 피부의 표피 두께는 DNCB 처리 대조군보다 81% 더 얇은 것으로 나타났다. 게다가, 도 2b 및 2d를 참조하면, 차매자스민을 처리한 경우, DNCB 처리 대조군과 비교하여 비만 세포의 수가 62%로 감소되는 것으로 나타났다.

피메클로리무스 크림(pimecrolimus cream)은 아토피성 피부 질환의 잘 알려진 치료법으로 양성 대조군으로 사용되었다. 도 2a 및 2c를 참조하면, 1% 피메클로리무스 크림 처리군(DNCB-Elidel)은 DNCB 처리 대조군과 비교하여 등 피부의 표피 두께가 54% 감소되었고, 도 2b 및 2d를 참조하면, 비만 세포의 침윤은 33%까지 감소하는 것으로 나타났다.

<실험예 2> 차매자스민의 DNCB-유도 아토피 마우스에서 혈청 IgE 및 IL-4 수준 감소 효과 확인

아토피성 피부염의 주요 생화학적 특성은 IgE 및 IL-4의 혈청 수준의 증가이다.

도 3a를 참조하면, 혈청 IgE 수준은 무처리 대조군(CON)보다 DNCB 처리 대조군(DNCB)에서 유의하게 높았다. 0.5%의 차매자스민의 처리군(DNCB-chamaejasmine)은 DNCB 처리 대조군에 비하여 혈청 IgE의 농도가 38% 감소되는 것으로 나타났다.

도 3b를 참조하면, 평균 총 혈청 IL-4 수준 또한 무처리 대조군 (17.4pg/mL) 보다 DNCB 처리 대조군 (42.5pg/mL)에서 훨씬 높았다. DNCB-차매자스민 처리군 (25.2pg/mL)의 평균 총 혈청 IL-4 수준은 DNCB 처리 대조군보다 현저히 낮게 나타났다.

또한, 도 3a 및 도 3b를 참조하면, 피메클로리무스 크림 처리군(DNCB-Elidel)은 DNCB 처리 대조군에 비해 혈청 IgE 수준을 43% 감소시켰고, 혈청 IL-4 수준을 27% 감소시켰다.

<실험예 3> 차매자스민의 DNCB-유도 아토피 마우스에서 피부 장벽 기능 회복에 대한 영향 확인

도 4를 참조하면, 실험 마지막 날, DNCB 대조군에서 등 피부의 경피 수분 손실(transepidermal water loss, TEWL)의 상당한 증가가 관찰되었다. 이와 대조적으로, 0.5% 차매자스민 처리군 (43.5g/m²h) 및 1% 피메클로리무스 크림 처리군 (46.7g/m²h)은 DNCB 처리 대조군과 비교하여 경피 수분 손실이 현저하게 감소되는 것으로 나타났다.

게다가, 21일의 실험 기간 동안 DNCB 처리 대조군에서 피부 보습(skin hydration)의 상당한 감소가 관찰되었지만, DNCB 처리 대조군과 비교하여 차매자스민 처리군 (45% 증가)에서는 피부 보습 정도가 유의하게 높은 것을 확인할 수 있었다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
<화학식 1>
제 1 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 염은,
혈청 IgE 또는 IL-4 수준을 감소시키는 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 염은,
홍반, 짓무름 및 피부 건조증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 피부 병변을 감소시키는 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 염은,
경피 수분 손실(transepidermal water loss, TEWL)을 억제하고 피부 보습을 증가시키는 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
<화학식 1>
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
<화학식 1>