CN102048731B - 一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
为克服角鲨烯环氧化酶抑制剂在治疗真菌感染时止痒效果不明显的缺陷，本发明提供了一种含角鲨烯环氧化酶抑制剂和H1受体阻断药的外用药物组合物，该药物组合物具有杀灭真菌、协同抗炎、协同止痒的特点，能够显著改善浅表皮肤真菌感染症状。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物。
背景技术
浅表皮肤真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈，属于顽固性皮肤病之一。临床上常见的皮肤真菌感染性疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣、头癣等。其症状主要表现在局部皮肤潮湿潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难忍、搔抓后常因继发感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脱屑、皲裂。可接触传染的，易复发。引起皮肤真菌感染的主要有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、秕糠状鳞斑癣菌、子囊孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、铁锈色小孢子菌和疣状毛癣菌等。
目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物主要包括咪唑类、三唑类、角鲨烯环氧酶抑制剂和多烯类。外用抗真菌药主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、环吡酮胺和布替萘芬等的外用乳膏或霜剂。
丙烯胺类广谱抗真菌药也称为角鲨烯环氧化酶抑制剂，主要用于治疗体癣、股癣、手癣、足癣或甲癣等。其作用机制为特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，此酶为麦角固醇合成的关键酶，从而阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积于膜内，导致胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡，杀灭皮肤癣菌，抑制念珠菌。角鲨烯环氧化酶抑制剂主要包括盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬。
盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麦角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。布替萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此药对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，布替萘芬不抑制细胞色素P450酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。
但是由于盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬是通过杀死或抑制真菌从而在根本上治疗局部皮肤真菌感染，这样必然会使得局部皮肤瘙痒、皮肤潮红或红肿等症状尤其是瘙痒症状的缓解需要一段较长时间。所以当患者奇痒难忍时不能快速止痒，从而一定程度上影响了患者的生活质量。
另外，盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬单独外用容易引起常见的不良反应包括用药部位轻度烧灼感、刺痛感、红斑及瘙痒等，但均不影响继续治疗。
抗真菌药物之间的联合使用也已经有所报道。苗钢等在《皮肤性病学科合理用药专家圆桌会纪要》(中国医院用药评价与分析，2004年4卷3期第131页)一文提到抗真菌药物的应用原则之一是选择作用机制互补的抗真菌药物开展联合用药。其中所述的作用机制互补是指不同抗真菌药物的作用机制互补，并提到了咪唑类和丙烯胺类联合用药。
归成等在《1999-2001年上海市医院抗组胺药用药分析》(中国药房，2002年13卷9期第538-540页)一文中指出抗组胺药物应该避免与三唑类抗真菌药联合使用以避免带来的心脏毒性增加。
发明内容
虽然角鲨烯环氧化酶抑制剂能够针对病因进行治疗，但是由于真菌感染引起的瘙痒有时比较剧烈，患者难以忍受，单纯给予抗真菌药是从杀灭真菌进而抑制瘙痒症状，这样导致抗真菌药物止痒的起始效果不很明显，而需要一个较长的过程，影响了患者的正常生活质量。
为了解决这一问题，本发明提供了一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物。本发明提供的外用药物组合物含有如下活性成分：
(1)角鲨烯环氧化酶抑制剂；和
(2)H1受体阻断药。
其中角鲨烯环氧化酶抑制剂为特比萘芬、布替萘芬或它们的可药用盐，所述的H1受体阻断药为西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、非索非那定或它们的可药用盐。
角鲨烯环氧化酶抑制剂是一种杀真菌剂，H1受体阻断药外用具有止痒、抗炎的活性。本发明提供的外用药物组合物在治疗皮肤真菌感染相比单独使用角鲨烯环氧化酶抑制剂抗真菌活性有所增强，止痒时间明显缩短，能够显著缓解或消除单独使用角鲨烯环氧化酶抑制剂引起的皮肤烧灼感、刺痛或瘙痒感的副作用，并且在抗炎活性上具有协同性作用。
优选地，上述外用药物组合物中所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬或盐酸特比萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪或氯雷他定。
进一步优选地，上述外用药物组合物中还含有酮康唑、氟康唑或硝酸米康唑；再进一步优选地，外用药物组合物含有酮康唑，并且所述的酮康唑与上述角鲨烯环氧化酶抑制剂重量比为0.25∶1～1∶1。
本发明对外用药物组合物中角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比进行了优选。优选地，外用药物组合物中角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比为10∶1～0.5∶1，进一步优选地，角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比为4∶1～1∶1，再进一步优选地，角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比为2∶1～1∶1。
本发明还对外用药物组合物的制剂进行了优选。优选地，所述的外用药物组合物为软膏剂、凝胶剂、脂质体、搽剂或喷雾剂。
本发明还对上述外用药物组合物的软膏剂进行了优选。优选地，所述的外用药物组合物的软膏剂含有溶剂、乳化剂和增稠剂，所述的溶剂为丙三醇和/或1，2-丙二醇，所述的乳化剂选自三乙醇胺、硬酯酸、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或多种，所述的增稠剂选自液体石蜡、白凡士林、十八醇中的一种或多种。
进一步优选地上述外用药物组合物的软膏剂中的溶剂为丙三醇或1，2-丙二醇，所述的乳化剂选自硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或两种。
再进一步优选地上述外用药物组合物的软膏剂还含有防腐剂，所述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲酯和羟苯丙酯中的一种或两种。再进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵、醋酸氯己定或尼泊金乙酯。
本发明还对上述外用药物组合物的软膏剂中的活性成分进行了优选。优选地，上述外用药物组合物的软膏剂中的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，H1受体阻断药为氯雷他定。
本发明还对外用药物组合物的搽剂进行了优选。优选地，所述的搽剂包含溶剂和增稠剂，所述的溶剂含有乙醇和/或1，2-丙二醇，所述的增稠剂为羟丙甲纤维素或聚维酮。
进一步优选地，外用药物组合物搽剂还含有防腐剂和透皮促进剂，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一种或多种。再进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80。
本发明对上述外用药物组合物的搽剂中的活性成分进行了优选。优选地，搽剂中的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。
本发明对外用药物组合物的喷雾剂进行了优选。优选地，所述喷雾剂的溶剂包含乙醇和/或1，2-丙二醇。
进一步优选地，所述的喷雾剂还含有防腐剂和透皮促进剂，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一种或多种。
再进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80中的两种或三种。再进一步优选地，所述的透皮促进剂为尿素、丙三醇和聚山梨酯-80。
本发明对上述外用药物组物喷雾剂中的活性成分进行了优选。优选地，外用药物组合物中所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。
基于本发明提供的药物组合物，本发明进行了药效学研究，主要考察该药物组合物的抗真菌、抗炎和止痒活性。
具体地，首先本发明通过实施例50含有盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏(盐酸布替萘芬和氯雷他定的重量比为1∶1)杀菌、抗炎、止痒活性研究，证实了本发明提供的药物组合物与布替萘芬、氯雷他定单药相比具有杀菌活性强，止痒时间短，协同抗炎的作用。
本发明通过实施例51复方搽剂和复方喷雾剂的杀菌、抗炎、止痒活性研究，证实了本发明提供的药物组合物与布替萘芬、盐酸西替利嗪单药相比具有杀菌活性强，止痒时间短，协同抗炎的作用。
实施例52、实施例53和实施例54分别考察的是含有盐酸布替萘芬和氯雷他定不同重量比的复方乳膏以及本发明提供的含有其它活性成分的复方乳膏对足癣患者的疗效观察，结果表明，复方乳膏在治疗足癣方面具有有效率高、止痒时间短的特点，在各复方乳膏中尤其数盐酸布替萘芬和氯雷他定重量比为1∶1的复方乳膏治疗足癣方面效果最好。
实施例55考察了复方搽剂、复方乳膏剂、复方软膏剂、复方喷雾剂在对石膏样毛癣菌所致豚鼠体癣的影响。结果表明与模型组相比，各复方组在石膏样毛癣菌所致豚鼠体癣的真菌转阴率方面具有显著性差异，这表明各复方组对诸如石膏样毛癣菌等皮肤浅表真菌引起的感染具有很好的治疗作用。
通过以上优选的药效学实施例证实了本发明提供的药物组合物在治疗皮肤浅表真菌感染方面具有杀灭真菌、止痒迅速、协同抗炎的作用。对于本领域的普通技术人员来说，以下简单的替换均是显而易见的且包括在本发明之中。
1)用含有不同重量比的盐酸布替萘芬和氯雷他定乳膏剂(盐酸布替萘芬和氯雷他定的重量比为0.5∶1或4∶1)替换含有等重量比(1∶1)的盐酸布替萘芬和氯雷他定乳膏剂重复实施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之中；
2)用含有盐酸布替萘芬和氯雷他定的脂质体、凝胶剂、软膏剂(盐酸布替萘芬和氯雷他定的重量比为10∶1-0.5∶1)替换含有盐酸布替萘芬和氯雷他定乳膏剂(重量比为1∶1)重复实施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之中；
3)因为盐酸特比萘芬与盐酸布替萘芬同为角鲨烯环氧化酶抑制剂，所以用盐酸特比萘芬替换盐酸布替萘芬或上述1)或2)中涉及到盐酸布替萘芬的任一情况之一者重复实施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之中；
4)因为盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、特非那定与氯雷他定均为H1受体阻断药，所以用盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定或特非那定替换氯雷他定或上述1)、2)或3)涉及的氯雷他定的任一情况之一者重复实施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之中。
5)在上述1)、2)、3)和4)所述的等价变化后分别重复本发明药效学实施例部分所取得的有利于本发明的所有药效学数据都是显而易见的且包括在本发明之中。
实施例52、实施例53、实施例54分别考察的是含有盐酸布替萘芬和氯雷他定复方乳膏以及本发明提供的其它复方乳膏对足癣患者的疗效观察，对于本领域普通技术人员来说，以下的简单替换是显而易见的且包括在本发明之中。
1)本发明提供的组合物的其它外用制剂替换含有盐酸布替萘芬和氯雷他定复方乳膏重复实施例52、53、54对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之中；
2)由于体癣、股癣或手癣与足癣都是皮肤浅表真菌感染引起的皮肤真菌病，所以用临床适应症体癣、手癣或股癣替换足癣，在使用含有盐酸布替萘芬和氯雷他定复方乳膏以及1)中所述的本发明提供的复方制剂治疗体癣、手癣或股癣对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之中。
3)在上述1)和2)所述的等价变化后分别重复本发明药效学实施例部分所取得的有利于本发明的所有药效学数据都是显而易见的且包括在本发明之中。
本发明使用复方治疗皮肤浅表真菌感染足癣时还意外的发现，与盐酸布替萘芬乳膏组相比，皮肤灼烧感和刺痛感明显减轻。
总之，本发明提供的药物组合物在治疗浅表皮肤真菌感染方面与角鲨烯环氧化酶抑制剂相比具有如下优势：
(1)、止痒时间显著缩短；
(2)、抗炎和止痒活性具有协同作用；
(3)、可以缓解角鲨烯环氧化酶抑制剂单独使用时引起的皮肤烧灼感、刺痛或瘙痒等。
以下通过具体实施方式进一步描述本发明。
具体实施方式
以下实施例均为优选实施例，本发明的应用范围不仅限于下列实施例。由于已经根据以下优选实施例描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围之内。
第一部分本发明药物组合物制剂部分
(一)复方凝胶剂
实施例1凝胶剂
盐酸布替萘芬 10g
硝酸米康唑 2.5g
氯雷他定 2.5g
1，2-丙二醇 100g
丙三醇 50g
卡波普940 10g
聚山梨酯-80 2g
氢氧化钠 4g
羟苯乙酯 1g
蒸馏水加至 1000g
制备工艺：将盐酸布替萘芬、硝酸米康唑和氯雷他定溶于1，2-丙二醇中，然后加入适量的蒸馏水和丙三醇，然后将卡波普940与聚山梨酯-80及300ml蒸馏水中混匀，氢氧化钠溶于100ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，即得透明凝胶。
实施例2凝胶剂
盐酸布替萘芬 10g
盐酸西替利嗪 5g
1，2-丙二醇 80g
丙三醇 100g
卡波普940 8g
聚山梨酯80 2g
羟苯乙酯 1g
蒸馏水加至 1000g
三乙醇胺调节PH值至6.0
制备工艺：将盐酸布替萘芬和盐酸西替利嗪溶于1，2-丙二醇中，然后加入适量的蒸馏水和丙三醇，然后将卡波普940与聚山梨酯-80及300ml蒸馏水中混匀，三乙醇胺调节PH值至6.0，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，蒸馏水加至1000g，即得透明凝胶。
实施例3凝胶剂
盐酸特比萘芬 10g
盐酸西替利嗪 10g
1，2-丙二醇 100g
丙三醇 50g
卡波普940 10g
聚山梨酯80 2g
羟苯乙酯 1g
蒸馏水加至 1000g
三乙醇胺调节PH值至7.0
制备工艺同实施例2。
实施例4凝胶剂
盐酸特比萘芬 10g
非索非那定 1g
1，2-丙二醇 100g
丙三醇 50g
卡波普940 10g
聚山梨酯80 2g
羟苯乙酯 1g
蒸馏水加至 1000g
三乙醇胺调节PH值至7.0
制备工艺同实施例2。
实施例5凝胶剂
盐酸特比萘芬 10g
地氯雷他定 5g
1，2-丙二醇 120g
丙三醇 100g
卡波普940 10g
聚山梨酯80 2g
醋酸氯己定 1g
蒸馏水加至 1000g
三乙醇胺调节PH值至7.0
制备工艺同实施例2。
(二)、复方喷雾剂
实施例6
组分含量
盐酸布替萘芬 10g
酮康唑 10g
盐酸西替利嗪 10g
蒸馏水 适量
1，2-丙二醇 40g
聚山梨酯-80 50g
蒸馏水加至 1000ml
制备工艺：先将盐酸布替萘芬、酮康唑和盐酸西替利嗪溶解于1，2-丙二醇中，然后加入处方中的其它成分，充分混匀，蒸馏水加至1000ml，制备好喷雾剂溶液，然后将溶液加入到喷雾剂容器中，每瓶10ml，共装100瓶，安装喷头。
实施例7
组分 用量
盐酸布替萘芬 10g
盐酸西替利嗪 10g
蒸馏水 适量
乙醇 100g
蒸馏水加至 1000ml
用碳酸钠调节PH至7.5
制备工艺：先将盐酸布替萘芬和盐酸西替利嗪溶解于乙醇中，然后加入处方中的其它成分，充分混匀，用碳酸钠调节PH至7.5，同时蒸馏水加至1000ml，制备好喷雾剂溶液，然后将溶液加入到喷雾剂容器中，每瓶10ml，共装100瓶，安装喷头。
实施例8
盐酸布替萘芬 10g
盐酸西替利嗪 10g
蒸馏水 适量
丙三醇 100g
聚山梨酯-80 50g
苯扎溴铵 1g
尿素 20g
蒸馏水加至 1000ml
用氢氧化钠调节PH至6.0
制备工艺：先将盐酸布替萘芬和盐酸西替利嗪溶解于适量的水中，然后加入丙三醇和聚山梨酯-80，再处方中的其它成分，充分混匀，用氢氧化钠调节PH至6.0，同时蒸馏水加至1000ml，制备好喷雾剂溶液，然后将溶液加入到喷雾剂容器中，每瓶10ml，共装100瓶，安装喷头。
实施例9-23
为了叙述的方便，实施例9-23中的处方以表格的形式给出，具体见表1-3。
实施例9-13制备工艺同实施例8，实施例9最后用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.0；实施例10最后用三乙醇胺调节PH至6.0；实施例11最后用氢氧化钠PH至7.0；实施例12最后用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.0；实施例13最后用10％氢氧化钠溶液调节PH至7.5。
实施例14-18制备工艺同实施例8，实施例14最后用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.0；实施例15最后用三乙醇胺调节PH至6.0；实施例16最后用氢氧化钠PH至7.0；实施例17最后用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.0；实施例18最后用10％氢氧化钠溶液调节PH至7.5。
实施例19-23制备工艺同实施例8，实施例19最后用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.0；实施例20最后用三乙醇胺调节PH至6.0；实施例21最后用氢氧化钠PH至7.0；实施例22最后用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.0；实施23最后用10％氢氧化钠溶液调节PH至7.5。
表1实施例9-13的具体组分和用量
表2实施例14-18的具体组分和用量
表3实施例19-23的具体组分和用量
(三)、复方搽剂
实施例24
组分含量
盐酸布替萘芬 10g
盐酸西替利嗪 10g
蒸馏水 适量
1，2-丙二醇 40g
聚山梨酯-80 50g
羟丙甲纤维素 5g
蒸馏水加至 1000ml
制备工艺：先将盐酸布替萘芬和盐酸西替利嗪溶解于适量的水和1，2-丙二醇中，然后加入处方中的其它成分，充分搅拌混匀，蒸馏水加至1000ml。
实施例25
组分 含量
盐酸布替萘芬 5g
盐酸西替利嗪 10g
蒸馏水 适量
乙醇 40g
聚山梨酯-80 50g
羟丙甲纤维素 5g
蒸馏水加至 1000ml
用三乙醇胺调节PH至5.0
制备工艺：先将盐酸布替萘芬和盐酸西替利嗪溶解于适量的蒸馏水和乙醇中，然后加入处方中的其它成分，充分搅拌混匀，用三乙醇胺调节PH值5.0，蒸馏水加至1000ml。
实施例26
组分 含量
盐酸布替萘芬 10g
盐酸西替利嗪 2.5g
蒸馏水 适量
1，2-丙二醇 40g
聚山梨酯-80 50g
聚维酮K30 5g
蒸馏水加至 1000ml
制备工艺同实施例24。
实施例27
组分 用量
盐酸布替萘芬 10g
盐酸西替利嗪 5g
蒸馏水 适量
1，2-丙二醇 100g
聚山梨酯-80 50g
聚维酮K30 5g
蒸馏水加至 1000ml
用10％氢氧化钠溶液调节PH至7.5
制备工艺：先将盐酸布替萘芬和盐酸西替利嗪溶解于适量的水中，然后加入1，2-丙二醇和聚山梨酯-80，再处方中的其它成分，充分混匀，用10％氢氧化钠溶液调节PH至7.5，同时蒸馏水加至1000ml。
实施例28
盐酸布替萘芬 10g
盐酸西替利嗪 10g
蒸馏水 适量
丙三醇 100g
聚山梨酯-80 50g
苯扎溴铵 1g
尿素 20g
蒸馏水加至 1000ml
用氢氧化钠调节PH至6.0
制备工艺：先将盐酸布替萘芬和盐酸西替利嗪溶解于适量的水中，然后加入丙三醇和聚山梨酯-80，再处方中的其它成分，充分混匀，用氢氧化钠调节PH至6.0，同时蒸馏水加至1000ml。
实施例29
盐酸布替萘芬 10g
盐酸西替利嗪 2.5g
蒸馏水 适量
丙三醇 100g
聚山梨酯-80 50g
醋酸氯己定 0.5g
尿素 20g
蒸馏水加至 1000ml
用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.0
制备工艺同实施例28。
实施例30
盐酸特比萘芬 10g
特非那定 5g
蒸馏水 适量
丙三醇 100g
聚山梨酯-80 50g
醋酸氯己定 0.5g
尿素 20g
蒸馏水加至 1000ml
用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.0
制备工艺同实施例28。
(四)、复方乳膏剂
实施例31
盐酸布替萘芬 10g
氯雷他定 10g
单硬脂酸甘油酯 150g
白凡士林 100g
硬脂酸 120g
1，2-丙二醇 200g
聚山梨脂-80 20g
苯扎溴铵 2g
蒸馏水 加至1000g
制备工艺：先将单硬脂酸甘油脂、硬脂酸在水浴上加热溶化，再加入白凡士林加热至80℃，形成油相；将盐酸布替萘芬、氯雷他定溶于1，2-丙二醇和适量的蒸馏水中，然后加入聚山梨酯-80，苯扎溴铵，加蒸馏水至1000g，并加热至80℃，形成水相；最后将油相缓慢流加至水相中，边加边搅，直至冷凝，检验得成品。
实施例32-36
实施例32-36制备工艺同实施例31。
实施例32-36以表格的形式给出，具体见表4。
表4实施例32-36的具体组分及用量
实施例37
组分 用量
盐酸布替萘芬 10g
氯雷他定 1g
硬脂酸钠 120g
液体石蜡 150
十八醇 80g
丙三醇 120g
十二烷基烷基硫酸钠 15g
尼泊金乙酯 2g
蒸馏水加至 1000g
制备工艺：先将十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、十八醇在水浴上加热溶化，再加入液体石蜡加热至80℃，形成油相；将盐酸布替萘芬、氯雷他定溶于丙三醇和适量的蒸馏水中，然后加入尼泊金乙酯，加蒸馏水至1000g，并加热至80℃，形成水相；最后将油相缓慢流加至水相中，边加边搅，直至冷凝，检验得成品。
实施例38-42
实施例38-42制备工艺同实施例37。
实施例38-42以表格的形式给出，具体见表5。
表5实施例38-42的具体组分及用量
(五)、复方脂质体
实施例43
盐酸特比萘芬 10g
盐酸左西替利嗪 10g
1，2-丙二醇 100g
卵磷脂 70g
胆固醇 30g
十八胺 2g
维生素E 5g
聚山梨酯-80 50g
磷酸盐缓冲液(PBS) 1000ml
制备工艺：
将处方中的脂溶性膜材卵磷脂、胆固醇、十八胺和维生素E按处方量的溶于适量的氯仿或乙醚等有机溶剂中，以能够完全溶解的最少量为准，然后将盐酸布替萘芬和盐酸左西替利嗪溶解于丙二醇中，加入聚山梨酯-80和磷酸盐缓冲液(PBS)，PBS液和有机溶剂的比例在1∶(3-6)之间，用探头型超声仪短暂超声2-5分钟，直至形成稳定的W/O乳剂，在减压条件下将有机溶剂除掉，达到胶态后，另加PBS缓冲液在减压下继续蒸发，制得水性混悬液，即为大单层脂质体，再次短暂超声粉碎，得到较均一的单室脂质体。
实施例44
盐酸布替萘芬 10g
特非那定 10g
1，2-丙二醇 100g
卵磷脂 70g
胆固醇 30g
十八胺 2g
维生素E 5g
聚山梨酯-80 50g
磷酸盐缓冲液(PBS) 1000ml
制备工艺同实施例43。
实施例45
盐酸特比萘芬 10g
非索非那定 2.5g
丙二醇 100g
卵磷脂 70g
胆固醇 30g
十八胺 2g
维生素E 5g
聚山梨酯-80 50g
磷酸盐缓冲液(PBS) 1000ml
制备工艺同实施例43。
(六)、普通复方软膏剂
实施例46
组分 用量
盐酸布替萘芬 10g
氯雷他定 1g
羧甲基纤维素 50
1，2-丙二醇 100g
甘油 200g
尼泊金乙酯 2g
聚山梨酯80 50g
蒸馏水加至 1000g
制备工艺：
将羧甲基纤维素与甘油混匀，然后加入溶解有处方量盐酸布替萘芬、氯雷他定的1，2-丙二醇-蒸馏水，再加入聚山梨酯80，放置待溶胀成凝胶后，再加入含有尼泊金乙酯的氢氧化钠水溶液，加水至足量即可。
实施例47
盐酸布替萘芬 10g
酮康唑 2.5g
氯雷他定 2.5g
卡波普940 1g
1，2-丙二醇 50g
甘油 65
吐温80 20g
尼泊金乙酯 0.5g
三乙醇胺 4g
蒸馏水加至 1000g
制备工艺：将处方量的卡波普940加入到含有盐酸布替萘芬、氯雷他定的1，2-丙二醇-蒸馏水溶液中，形成低粘度的酸性溶液，搅拌使氯雷他定完全溶解，加入处方量的甘油、吐温80和尼泊金乙酯后，用三乙醇胺调节PH值至7.0即可。
实施例48
盐酸布替萘芬 10g
氯雷他定 5g
羧甲基纤维素 50g
甘油 200g
尼泊金乙酯 5g
尿素 12g
蒸馏水 1000g
制备工艺：将羧甲基纤维素与甘油混匀，然后加入含有处方量的盐酸布替萘芬、氯雷他定的热蒸馏水中，放置待溶胀成凝胶后，再加入含有尿素和尼泊金乙酯的水溶液中，加水至足量即可。
实施例49
盐酸布替萘芬 10g
酮康唑 1g
氯雷他定 10g
羧甲基纤维素 50g
甘油 200g
尼泊金乙酯 5g
尿素 12g
蒸馏水 1000g
制备工艺：将羧甲基纤维素与甘油混匀，然后加入含有处方量的盐酸布替萘芬、氯雷他定的热蒸馏水中，放置待溶胀成凝胶后，再加入含有尿素和尼泊金乙酯的水溶液中，加水至足量即可。
第二部分本发明外用药物组合物药效学研究
实施例50含盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏杀菌(真菌)、抗炎、止痒活性研究
(一)、含盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏体外抗真菌试验
1.试药与菌株
1.1试药
乳膏基质(基质部分同实施例31)
盐酸布替萘芬乳膏(1％，自制，基质部分同实施例31)；
氯雷他定乳膏(1％，自制，基质部分同实施例31)；
复方乳膏(含1％盐酸布替萘芬和1％氯雷他定，制备工艺同实施例31)。
所有试验药物除活性成分不同外的基质部分及基质的含量均一致。
1.2菌株
红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、羊毛状小孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌
2.实验方法
2.1含药琼脂斜面的制备
精密定量称取复方乳膏用聚山梨酯80稀释后配制成1000mg/ml的溶液。然后将配制的药液分别进行倍比稀释，使各药液成一系列浓度梯度，依次是：1000，500，250，125，62.5，31.3，15.6，7.8，3.9，2.0，1.0，0.50，0.25，0.125，0.0625mg/ml。然后分别取各梯度药液30ml，然后加入到已灭灭菌融化的保温于55℃水浴改良沙氏培养基270ml，立即充分混匀，分装试管后冷凝躺成斜面。这样，各含药沙氏培养基斜面中药物的最终浓度依次为：100，50，25，12.5，6.25，3.13，1.56，0.78，0.39，0.20，0.10，0.05，0.025，0.013，0.006mg/ml。同时设空白对照试管，只加入改良沙氏培养基。
2.2.实验菌液制备及点种
将已预先活化的各实验菌株分别接种到5ml培养基中，培养一定时间后，再用相应的培养基作适当的稀释(100-500倍)，然后分别接种各实验菌于各含药的改良沙氏培养基斜面上，空白对照同时进行。培养48h后观察并记录各菌的最低抑菌(真菌)浓度(MIC，mg/ml)，再依次将未见真菌生长的各培养管分别吸取0.1ml于相应的改良沙氏培养基上，涂布均匀，培养72h后计数平板上的菌落数。平板上菌落数小于5个的最高稀释的药物浓度为最低杀菌浓度MBC(mg/ml)。
取氯雷他定乳膏，按照上述方法，依次稀释，培养，作阳性对照。
取盐酸布替萘芬乳膏，按照上述方法，依次稀释，培养，作阳性对照。
取乳膏基质，按照上述方法，依次稀释，培养，作阴性对照。
3.实验结果
结果显示(见表6)：
1)氯雷他定组、乳膏基质组对各菌株的MIC和MBC均未检测到。表明氯雷他定、乳膏基质对各真菌株没有抑制活性。
2)含有盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏抑菌和杀菌活性与布替萘芬组相比相当。复方乳膏以及布替萘芬对红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、羊毛状小孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌的MBC/MIC都在在2-4倍，表明复方乳膏与布替萘芬的抗真菌活性相当。活性成分氯雷他定并不影响布替萘芬的杀菌或抑菌(真菌)活性。
表6复方乳膏的最低抑菌(真菌)浓度MIC值(mg/ml)和最低杀菌(真菌)浓度MBC(mg/ml)
注：“——”表示未检测到。
(二)、含盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏对二甲苯致小鼠耳炎症的影响
1.试验分组与给药
取体重25-30g雄性小鼠50只，随机分为正常对照组、模型对照组、盐酸布替萘芬组、氯雷他定组、复方乳膏组，每组10只。具体给药方案如下：
正常对照组：乳膏基质；
模型对照组：乳膏基质；
布替萘芬组：1％盐酸布替萘芬+乳膏基质；
氯雷他定组：0.25％氯雷他定+乳膏基质；
复方乳膏组：1％氯雷他定+0.25％盐酸布替萘芬+乳膏基质，制备工艺同实施例32；
所有乳膏基质及其基质含量同实施例32的乳膏基质。
2.实验方法
将二甲苯0.03-0.05ml滴于鼠右耳致炎，左耳作为对照。各给药组分别在致炎后30分钟涂抹相应的等量制剂，3小时后分别涂抹第二次，6小时后将小鼠脱臼处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆耳片，称重，求左、右耳片重量之差，作为耳重差，即肿胀度，比较组间差异显著性。
以肿胀度作为衡量抗炎活性的指标，肿胀度越小表明药物的抗炎活性越好。
3.实验结果
结果显示(见表7)：
1)、与模型组相比，各治疗组肿胀度均具有显著性差异，表明各治疗组具有抗炎活性；
2)、与布替萘芬组、氯雷他定组相比，复方乳膏组肿胀度都具有显著性差异(p＜0.05)；
并具有协同作用。
表7复方乳膏对二甲苯所致的小鼠耳炎症的影响
*与模型对照组比较，P＜0.05；
**与模型对照组比较，P＜0.01；
▲▲与布替萘芬组相比，p＜0.01；
#与氯雷他定组相比，p＜0.05。
(三)、含盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏对磷酸组胺所致的豚鼠瘙痒模型的影响
1.组别设置与给药方案
取白色豚鼠50只，雌雄各半。按体重随机分为5组，即正常对照组、模型对照组、布替萘芬组、氯雷他定组、复方外用组，每组10只。具体给药方案如下：
正常对照组：乳膏基质；
模型对照组：乳膏基质；
布替萘芬组：1％盐酸布替萘芬+乳膏基质；
氯雷他定组：1％氯雷他定+乳膏基质；
复方乳膏组：1％氯雷他定+1％盐酸布替萘芬+乳膏基质；制备工艺同实施例31。
所有乳膏基质及其基质含量同实施例31的乳膏基质。
2.实验方法：
豚鼠清醒状态下右后足脱毛，24h后将脱毛处用细砂纸擦伤，布替萘芬组、氯雷他定组、复方乳膏组在致痒前15min分别涂抹各组对应的药物。每只动物在擦伤处滴0.01％磷酸组胺50μl/只致痒，然后每隔3min依次滴0.01％、0.03％、0.06％、0.09％、0.12％、0.15％、0.18％、0.20％磷酸组胺50μl/只，直至出现豚鼠回头舔右后足为标准，以豚鼠回头舔右后足时给予的磷酸组胺总的累积量为致痒阈。以致痒阈作为衡量各给药组抗瘙痒的指标，致痒阈越大表明受试药物抗瘙痒疗效越好。
3.实验结果
结果显示(见表8)：
1)与布替萘芬、复方乳膏组的致痒阈具有显著性差异；
2)与氯雷他定组相比，复方乳膏组的致痒阈具有极显著性差异。
表明，复方乳膏组极大地改善了布替萘芬乳膏的止痒活性。
表8复方乳膏对磷酸组胺所致的豚鼠瘙痒模型的影响(x±s)
**与模型组相比较，p＜0.01；
▲▲与布替萘芬组相比较，p＜0.01；
★与氯雷他定组相比，p＜0.05。
实施例51复方搽剂和复方喷雾剂杀菌(真菌)、抗炎、止痒活性研究
(一)、含布替萘芬和西替利嗪的复方体外抗真菌试验
1.实验方法
分别用下列受试药物替换实施例50(一)中的复方乳膏(含1％盐酸布替萘芬和1％氯雷他定，制备工艺同实施例31)重复实施例50(一)：
复方搽剂(含1％盐酸布替萘芬和1％盐酸西替利嗪，制备工艺同实施例28)；
西替利嗪搽剂(1％盐酸西替利嗪，基质部分同实施例28)；
布替萘芬搽剂(1％盐酸布替萘芬，基质部分同实施例28)；
复方喷雾剂(含1％盐酸布替萘芬和1％盐酸西替利嗪，制备工艺同实施例8)；西替利嗪喷雾剂(1％盐酸西替利嗪，基质部分同实施例8)；
布替萘芬喷雾剂(1％盐酸布替萘芬，基质部分同实施例8)；
其它实验方法和过程同实施例50(一)一致。
2.实验结果
结果显示(见表9)：
1)西替利嗪搽剂组、西替利嗪喷雾剂组对各菌株的MIC和MBC均未检测到。表明西替利嗪搽剂、喷雾剂对在实验所用到的最高浓度以下对各真菌株没有抑制活性。
2)与布替萘芬搽剂组相比，复方搽剂抑菌和杀菌活性都有所增强，复方搽剂组对红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、羊毛状小孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌的MBC/MIC在2-8倍，表明复方搽剂具有较强的抗真菌活性。
3)复方喷雾剂抑菌和杀菌活性与布替萘芬组相比相当。复方喷雾剂以及布替萘芬对红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、羊毛状小孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌的MBC/MIC都在在2-4倍，表明复方喷雾剂与布替萘芬的抗真菌活性相当。活性成分盐酸西替利嗪并不影响布替萘芬的杀菌或抑菌(真菌)活性。
表9复方乳膏的最低抑菌(真菌)浓度MIC值(mg/ml)和最低杀菌(真菌)浓度MBC(mg/ml)
注：“——”表示未检测到。
(二)、含布替萘芬和西替利嗪的复方制剂对二甲苯致小鼠耳炎症的影响
1.实验方法
分别用下列受试药物替换实施例50(二)中的复方乳膏(含1％盐酸布替萘芬和1％氯雷他定，制备工艺同实施例31)重复实施例50(二)：
复方搽剂(含1％盐酸布替萘芬和0.25％盐酸西替利嗪，制备工艺同实施例29)；
西替利嗪搽剂(0.25％盐酸西替利嗪，基质部分同实施例29)；
布替萘芬搽剂(1％盐酸布替萘芬，基质部分同实施例29)；
复方喷雾剂(含1％盐酸布替萘芬和0.25％盐酸西替利嗪，制备工艺同实施例10)；
西替利嗪喷雾剂(0.25％盐酸西替利嗪，基质部分同实施例10)；
布替萘芬喷雾剂(1％盐酸布替萘芬，基质部分同实施例10)；
其它实验方法和过程同实施例50(二)一致。
2.实验结果
实验结果显示(见表10)：
1)与模型组相比，各治疗组对小鼠耳肿胀度均有显著或极显著性差异，表明各治疗组均有抗炎活性；
2)与布替萘芬搽剂、盐酸西替利嗪搽剂组相比，复方搽剂组对对小鼠耳肿胀度均有显著或极显著性差异，并具有协同作用。
3)与布替萘芬喷雾剂、盐酸西替利嗪喷雾剂组相比，复方喷雾剂组对对小鼠耳肿胀度均有显著或极显著性差异，并具有协同作用。
表10复方乳膏对二甲苯所致的小鼠耳炎症的影响
*与模型对照组比较，P＜0.05；
**与模型对照组比较，P＜0.01；
▲▲与布替萘芬搽剂组相比，p＜0.01；
#与西替利嗪搽剂组相比，p＜0.05；
■与西替利嗪喷雾剂相比，p＜0.05；
★★与布替萘芬喷雾剂相比，p＜0.01。
(三)、含布替萘芬和西替利嗪的复方制剂对磷酸组胺所致的豚鼠瘙痒模型的影响
1.实验方法：
分别用下列受试药物替换实施例50(三)中的复方乳膏(含1％盐酸布替萘芬和1％氯雷他定，制备工艺同实施例31)重复实施例50(三)：
复方搽剂(含1％盐酸布替萘芬和1％盐酸西替利嗪，制备工艺同实施例28)；
西替利嗪搽剂(1％盐酸西替利嗪，基质部分同实施例28)；
布替萘芬搽剂(1％盐酸布替萘芬，基质部分同实施例28)；
复方喷雾剂(含1％盐酸布替萘芬和1％盐酸西替利嗪，制备工艺同实施例8)；西替利嗪喷雾剂(1％盐酸西替利嗪，基质部分同实施例8)；
布替萘芬喷雾剂(1％盐酸布替萘芬，基质部分同实施例8)；
其它实验方法和过程同实施例50(三)一致。
2.实验结果
实验结果显示(见表11)：
1)与布替萘芬搽剂、盐酸西替利嗪搽剂组相比，复方搽剂组在对致痒阈影响具有显著性差异，并具有协同作用；
2)与布替萘芬喷雾剂、盐酸西替利嗪喷雾剂组相比，复方组在对致痒阈影响具有显著性差异，并具有协同作用。
这进一步表明，复方制剂在止痒活性与单药相比具有很大的改善，并具有协同作用。
表11复方搽剂对磷酸组胺所致的豚鼠瘙痒模型的影响(x±s)
**与模型组相比较，p＜0.01；
▲▲与布替萘芬搽剂组相比较，p＜0.01；
★与西替利嗪搽剂组相比，p＜0.05；
■■与布替萘芬喷雾剂组相比，p＜0.01；
$与西替利嗪喷雾剂组相比，p＜0.05。
实施例52含盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏对足癣患者临床疗效观察
1.临床表现
足癣(又称脚气)是临床常见病，多由皮肤浅表真菌感染引起，并且再次感染率极高，尤其以夏秋季节多发为特点。足癣虽无生命之忧，但也确实常困扰人们的生活，并有逐年上升的趋势。医学上通常将脚气分三型：糜烂型、水疱型、角化型足癣。其基本的临床表现为：局部皮肤潮湿、潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难忍，干涸后易角化脱屑、皲裂等。并且所述感染是可接触传染的，并可能复发。
2.临床资料
本组300例，男170例，女130例，年龄11-50岁，病程2周至3年不等。下列情况之一者不被入选：(1)治疗前两周内外用皮质类固醇激素和抗真菌药物治疗者；(2)治疗前一个月内系统应用皮质固醇激素和抗真菌药物治疗者；(3)有糖尿病或患有其它严重的免疫功能障碍者；(4)不配合本治疗方案者。
3.方法
3.1分组与给药：
布替萘芬组：给药1％盐酸布替萘芬乳膏(基质部分同实例31)；
氯雷他定组：给药1％氯雷他定乳膏(基质部分同实例31)；
复方乳膏组：给药复方乳膏含1％盐酸布替萘芬和1％氯雷他定(基质部分同实例31，制备工艺同实施例31)。
以上所有药物涂于患处，每日2次，连用7天。
3.2不良反应应急处理
如果使用该产品后，病情加重者或者出现其它皮肤损害者，立即停止用药并就医。
3.3跟踪观察
对所有患者进行跟踪观察，及时反馈有利于本方案的信息。
4.结果分析
4.1标准
4.1.1痊愈：使用受试药物7天后，停止瘙痒，皮损症状消失，14天之内不复发为痊愈；
4.1.1有效：使用受试药物7天后，停止瘙痒，皮损症状缓解，7天之内不复发为有效。
4.1.2无效：使用受试药物7天后，瘙痒有所减轻，皮损症状持续，3天之内有复发为无效。
4.2数据处理
4.2.1分别记录各治疗组病例的痊愈人数、总有效人数、无效人数和治疗瘙痒的起效时间。
起效时间为从开始用药到瘙痒症状明显减轻时的时间。
4.2.2分别计算总有效率和无效率，并应用统计软件SPSS 11.0进行各治疗组总有效率的x2检验。若x2＞x2 00.05，1＝3.84，以p＜0.05具有统计学差异性。比较各治疗组组间差异性。在起效时间上，比较各治疗组组间差异性使用t检验。
4.3结果
临床结果表明(具体见表12)：
1)在治疗足癣的总有效率方面，复方乳膏组与氯雷他定组相比都具有极显著差异(p＜0.01)；与布替萘芬组相比，复方乳膏组与布替萘芬组相比具有显著性差异(p＜0.05)；
2)在起效时间方面，与氯雷他定组、布替萘芬组相比，复方乳膏组都具有极显著差异(p＜0.01)。
由此可见，复方乳膏组在治疗皮肤浅表真菌感染引起的足癣方面具有止痒时间短，治愈率高的特点。
表12含盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏对足癣患者的疗效
注：▲▲与氯雷他定组相比，p＜0.01；
■与布替萘芬组相比，p＜0.05；
■■与布替萘芬组相比，p＜0.01。
实施例53不同重量比的含有布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏对足癣患者临床疗效观察
1.临床试验方法
分别用复方乳膏A组和复方乳膏B组替换实施例52中的复方乳膏按照实施例52的方法进行。分组如下：
布替萘芬组：给药1％盐酸布替萘芬乳膏(基质部分同实例1)；
氯雷他定组：给药1％氯雷他定乳膏(基质部分同实例1)；
复方乳膏A组：给药复方乳膏含0.5％盐酸布替萘芬和1％氯雷他定(制备工艺同实施例38)；
复方乳膏B组：给药复方乳膏含1％盐酸布替萘芬和0.5％氯雷他定(制备工艺同实施例33)。
复方乳膏C组：给药复方乳膏含1％盐酸布替萘芬和1％氯雷他定(制备工艺同实施例31)；
2.临床结果
临床结果表明(见表13)：
1)在治疗足癣的总有效率和起效时间方面，与氯雷他定组、布替萘芬组相比，复方乳膏组三个组都具有显著或极显著差异(p＜0.05或p＜0.01)；
2)在治疗足癣的总有效率和起效时间方面，复方乳膏A组、复方乳膏B组、复方乳膏C组三个组中，尤其数复方乳膏C组总有效率最高，起效时间最短。分析可能的原因，这可能与氯雷他定与盐酸布替萘芬的重量比有关。当复方乳膏中氯雷他定与盐酸布替萘芬的重量比为1∶1时，治疗足癣的效果最好。
表13不同重量比的含布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏对足癣患者的疗效
注：▲▲与氯雷他定组相比，p＜0.01；
■与布替萘芬组相比，p＜0.05；
■■与布替萘芬组相比，p＜0.01。
实施例54本发明提供的其他复方乳膏对足癣患者临床疗效观察
1.临床试验方法
分别用以下受试药物替换实施例52中的受试药物复方乳膏重复实施例52，含有盐酸特比萘芬和氯雷他定的复方乳膏(制备同实施例40)、含有盐酸布替萘芬和地氯雷他定的复方乳膏(制备同实施例41)、含有盐酸布替萘芬和盐酸西替利嗪的复方乳膏(制备同实施例31)，单药组也做相应的改变。具体分组与给药如下：
特比萘芬组：给药1％盐酸特比萘芬乳膏(基质部分同实例40)；
布替萘芬组：给药1％盐酸布替萘芬乳膏(基质部分同实例31)；
氯雷他定组：给药1％氯雷他定乳膏(基质部分同实例31)；
酮康唑组：给药1％酮康唑乳膏(基质部分同实施例39)；
地氯雷他定组：给药1％地氯雷他定乳膏(基质部分同实例41)；
西替利嗪组：给药1％盐酸西替利嗪乳膏(基质部分同实例31)；
特比+氯雷组：给药复方乳膏含1％盐酸特比萘芬和1％氯雷他定(制备工艺同实施例40)；
布替+西替组：给药复方乳膏含1％盐酸布替萘芬和1％盐酸西替利嗪(制备工艺同实施例31)；
布替+地氯组：给药复方乳膏含1％盐酸布替萘芬和1％地氯雷他定(制备工艺同实施例41)；
布替+氯雷组：给药复方乳膏含1％盐酸布替萘芬和1％氯雷他定(制备工艺同实施例31)；
布替+氯雷+康唑组：给药复方乳膏含1％盐酸布替萘芬、1％氯雷他定和1％酮康唑(制备工艺同实施例39)；
2.临床试验结果
临床结果表明(见表14)：
1)在治疗足癣的总有效率方面，各复方乳膏组分别与单药组(地氯雷他定组、西替利嗪组、氯雷他定组)相比都具有显著或极显著性差异(p＜0.05或p＜0.01)；
2)在止痒起效时间方面，各复方乳膏组分别与单药组(酮康唑组、布替萘芬组、特比萘芬组)相比都具有极显著性差异；各复方乳膏组分别与单药组(地氯雷他定组、西替利嗪组、氯雷他定组)相比都具有显著性差异。
3)各复方组之间相比，含有盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏以及含有盐酸布替萘芬、氯雷他定和酮康唑的复方乳膏在治疗足癣方面有效率最高，止痒时间最短。
由此可见，在治疗足癣方面，本发明提供的其他复方乳膏组相比单药组都具有治疗有效率高，止痒时间短的特点，尤其数含有盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏以及含有盐酸布替萘芬、氯雷他定和酮康唑的复方乳膏效果最好。
表14本发明提供的其他复方乳膏对足癣患者的疗效
注：■■与布替萘芬组相比，p＜0.01；
★与特比萘芬组相比，p＜0.05；
☆与酮康唑相比，p＜0.05；
▲与氯雷他定组相比，p＜0.05；
▲▲与氯雷他定组相比，p＜0.01；
##与西替利嗪组相比，p＜0.01；
$$与地氯雷他定组相比，p＜0.01；
实施例55复方的不同剂型对石膏样毛癣菌所致豚鼠体癣模型的影响
1.试验材料
动物：4-5周龄健康豚鼠80只，雌雄各半，体重(210±10.5)g。
药物：盐酸布替萘芬乳膏(含1％盐酸布替萘芬，基质部分同实施例31)，盐酸西替利嗪搽剂(1％盐酸西替利嗪，辅料部分同实施例28)，氯雷他定乳膏(1％氯雷他定，基质部分同实施例31)，复方搽剂(制备工艺同实施例28)，复方喷雾剂(制备工艺同实施例8)，普通复方软膏剂(制备工艺同实施例46)，复方乳膏(制备工艺同实施例31)。
2.试验方法
2.1分组与给药
布替萘芬组：给药含1％盐酸布替萘芬
西替利嗪组：给药含1％盐酸西替利嗪；
氯雷他定组：给药含1％氯雷他定；
复方搽剂组：给药含有1％盐酸布替萘芬+1％盐酸西替利嗪；
复方喷雾组：给药含有1％盐酸布替萘芬+1％盐酸西替利嗪；
复方乳膏组：给药含有1％盐酸布替萘芬+1％氯雷他定；
普通复方软膏组：给药含有1％盐酸布替萘芬+1％氯雷他定；
2.2试验步骤
所有豚鼠背部剃毛，剃毛面积6cm2(2*3cm2)，用细砂纸(400#)在剃毛部位擦拭。然后用无菌生理盐水擦洗3次后，用棉签蘸取已经培养5天的石膏样毛癣菌涂布在创伤部位。菌液涂布连续10日，每日2次。第11日洗净创伤部位后，随机挑取3处部位的鳞屑进行镜检观察。根据皮损的特征和直接镜检出的菌株，判断感染模型的建立。
取感染石膏样毛癣菌成功的豚鼠50只，随机分为以下各组，每组10只，雌雄各半。取相对应的药物擦拭豚鼠皮损部位或给豚鼠灌胃，连续用药10日，每日两次，间隔12h。
从接种第2天开始，每隔3天取上述试验豚鼠病变部位周围取鳞屑，每只动物取3处，用氢氧化钾消化后镜检，有菌丝者为阳性，否则为阴性，记录阴性数，计算每组转阴率＝阴性数/检查样本总数×100％。
3.试验结果
试验结果表明(见表15)：
与模型组相比，各复方组对石膏样毛癣菌所致豚鼠体癣的真菌转阴率的影响具有显著性差异，这表明各复方组对诸如石膏样毛癣菌等皮肤浅表真菌引起的感染具有很好的治疗作用。
表15复方对石膏样毛癣菌所致豚鼠体癣模型真菌镜检转阴率(％)的影响
注：▲与模型组相比，p＜0.05；
▲▲与模型组相比，p＜0.01；
##与西替利嗪组相比，p＜0.01；
$$与氯雷他定组相比，p＜0.01。
Claims (21)
1.一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物，其特征在于其由如下活性成分组成：
(1)角鲨烯环氧化酶抑制剂；和
(2)H1受体阻断药，
所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为布替萘芬或其的可药用盐，所述的H1受体阻断药为西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定或它们的可药用盐。
2.如权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪或氯雷他定。
3.如权利要求2所述的外用药物组合物，其特征在于其活性成分还含有酮康唑。
4.如权利要求3所述的外用药物组合物，其特征在于所述药物组合物中酮康唑与角鲨烯环氧化酶抑制剂的重量比为0.25∶1～1∶1。
5.如权利要求1-4任一所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比为10∶1～0.5∶1。
6.如权利要求5所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比为4∶1～1∶1。
7.如权利要求6所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比为2∶1～1∶1。
8.如权利要求1-4任一所述的外用药物组合物，其特征在于所述的外用药物组合物为软膏剂、凝胶剂、脂质体、搽剂或喷雾剂。
9.如权利要求8所述的外用药物组合物，其特征在于所述的软膏剂含有溶剂、乳化剂和增稠剂，所述的溶剂为丙三醇和/或1，2-丙二醇，所述的乳化剂选自三乙醇胺、硬酯酸、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或多种，所述的增稠剂选自液体石蜡、白凡士林、十八醇中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的外用药物组合物，其特征在于所述的溶剂为丙三醇或1，2-丙二醇，所述的乳化剂选自硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或两种。
11.如权利要求9所述的外用药物组合物，其特征在于所述的软膏剂还含有防腐剂，所述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲酯和羟苯丙酯中的一种或两种。
12.如权利要求11所述的外用药物组合物，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵、醋酸氯己定或尼泊金乙酯。
13.如权利要求9-12所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为氯雷他定。
14.如权利要求8所述的外用药物组合物，其特征在于所述的搽剂包含溶剂和增稠剂，所述的溶剂含有乙醇和/或1，2-丙二醇，所述的增稠剂为羟丙甲纤维素或聚维酮。
15.如权利要求14所述的外用药物组合物，其特征在于所述的搽剂还含有防腐剂和透皮促进剂，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一种或多种。
16.如权利要求15所述的外用药物组合物，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80。
17.如权利要求14-16所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。
18.如权利要求8所述的外用药物组合物，其特征在于所述的喷雾剂的溶剂包含乙醇和/或1，2-丙二醇。
19.如权利要求18所述的外用药物组合物，其特征在于所述的喷雾剂还含有防腐剂和透皮促进剂，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一种或多种。
20.如权利要求19所述的外用药物组合物，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80中的两种或三种。
21.如权利要求18-20所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。
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