CN109394743A - 用于治疗真菌感染的新的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种适于局部施用至指甲用于治疗指甲疾病(例如甲真菌病)的药物组合物,其包含尿基组分、二元醇组分(例如丙二醇)、有机酸组分(例如乳酸)和三元醇组分(例如甘油)。本发明还提供了改善适于局部施用于皮肤和/或指甲的、包含这样的尿基组分、二元醇组分、有机酸组分和任选的碱性水溶液的药物组合物的存储稳定性的方法,所述方法在所述存储之前将三元醇组分(例如甘油)添加至所述组合物。
Description
本申请为申请日为2014年9月18日、申请号为201480002472.9、题目为“用于治疗真菌感染的新的药物组合物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及可用于局部施用以治疗指甲真菌感染(特别是甲真菌病)的新的药物组合物。
背景技术
指甲的真菌感染比通常认为的更普遍。它经常被认为是一个很小问题,受影响的只是少数人。事实上,它是最常见的指甲疾病,在欧洲和北美,它影响约一亿名患者。在一般人群中患病率约为10%,在50岁以上的人群中患病率在25%以上。
甲真菌病是最常见的指甲真菌疾病,并且影响约6%至8%的成年人群。甲真菌病能够影响脚趾甲和手指甲,主要表现为指甲增厚和变色。其结果是,由于真菌的侵袭形成不透明的、厚的和/或易碎的指甲病变。指甲变得干燥,并破裂或脱落,往往表现出淡黄色。
变得又硬又厚的指甲使得护理指甲更加困难。受感染的脚趾甲可以长得很厚以至穿鞋子都不舒服。在极端的情况下,可能导致指甲的损毁。另外,受感染的指甲有碍观瞻,在一定要露出手和/或脚的情况下,可能导致自信心和/或自尊心问题。
除了甲真菌病,所有银屑病患者中约40%受指甲变化的影响。干燥和/或表面损伤也可导致难看的和变色的指甲。
指甲真菌也是一个非常难治疗的病症。通常治疗时间长;可能需要一年或更长时间使受感染的指甲来脱落并长出新的健康的指甲。已知这么长的治疗会导致顺应性差,这意味着大多数患者得到的治疗差或者实质上未得到治疗。
针对角质结构(例如指甲)的真菌感染的替代和/或更好的治疗的研究,人们已经付出了很多努力。
人们已付出许多努力来研究试图将一种公认的抗真菌化合物(例如咪唑、三唑、噻唑、棘球白素和烯丙胺)(下文中称为“抗真菌药物化合物”)给药至指甲结构的药物制剂。然而,将足够浓度的这样的抗真菌药物化合物分布在整个指甲和分布在甲床中的问题已经被证明是一个很难解决的问题。至此,从业人员未找到一种完全令人满意的解决方案。包含抗真菌药物化合物的新制剂取得令人振奋的实验室结果,但临床结果却常常令人失望。
国际专利申请WO 87/04617、美国专利第5,525,635号和欧洲专利第EP 292 495B1号公开了一种不包含这样的抗真菌药物化合物(包括上文或下文列出的那些中的任一个)的有效的药物制剂。这里,公开了一种用于治疗特别是皮肤和指甲的霉菌病的组合物,其包含作为其主要活性组分的丙二醇和尿素,虽然乳酸也可以被包括在内。
这种制剂的疗效和安全性已被记录在若干临床试验中(参见,例如,Emtestam、Kaaman和Rensfeldt(2012),Mycoses,55,532(2012)及Faergemann、Gullstrand和Rensfeldt,Journal of Cosmetics,Dermatological Sciences and Applications,1,(2011))。此外,基于该制剂的产品以商标或销售。其主要表现在由指甲真菌感染或银屑病引起的指甲变色和损伤的治疗中。
的成分都是GRAS(FDA通常认为安全的)列出的化合物,并且是完全可生物降解的。该产品不含防腐剂和香料。它作为溶液直接施用于损伤的指甲。
不论这种产品的疗效,我们已发现:溶液的化学稳定性可以在较高的储存温度下得到改善。具体地,这种制剂中的尿素化学降解。通过向液体制剂中加入三元醇(例如甘油)出乎意料地解决了这种不稳定性。
甘油通常被用作化妆品和药物制剂中的成分。参见例如国际专利申请WO 03/090736和美国专利第8,158,138号。
由美国专利第6,573,301号和美国专利申请第2007/0098654号得知过氧化氢尿素(或过氧化脲)作为美白剂的用途。在日本专利申请第2001-019610号中,通过加入核苷和衍生于短脂肪酸和甘油的酯使用于皮肤(局部)施用的含有尿素的组合物稳定。
国际专利申请WO 2012/110430描述了包括溶剂的药物组合物,其中在组合物施用于例如受试者的指甲以及有机溶剂挥发之前,使尿素呈固体状态。甘油作为这样的剂被提供,所述剂可被包括以在有机溶剂蒸发之后改善该组合物的“可洗性”。
据申请人所知,现有技术中没有公开当尿素溶解于或存在于液态或溶液基药物组合物中时三元醇(例如甘油)用于化学稳定尿素的用途。
发明内容
根据本发明的第一个方面,提供了一种适于局部施用于皮肤和/或优选指甲的药物组合物,所述组合物包括:
(a)例如基于所述组合物的总重量按重量计约1%至约35%的尿基组分;
(b)例如基于所述组合物的总重量按重量计约40%至约80%的二元醇组分;
(c)例如基于所述组合物的总重量按重量计约1%至约20%的有机酸组分;
(d)例如基于所述组合物的总重量按重量计约4.5%至约12%的三元醇组分;
(e)任选的碱性水溶液。
在下文中将这样的组合物称作“本发明的组合物”。
由于有机酸组分的存在,本发明的组合物中可包括碱性水溶液。在这方面,可能需要通过加入少量的碱性水溶液(例如氢氧化钠水溶液,例如10M NaOH(水溶液))来上调最终制剂的pH以符合例如法规要求。制剂的最终pH优选在约2至约6的范围内(例如约3.5至约5,例如至约4.5)。在任何情况下本发明的组合物中可包括多至约30%的水。
在本文中,无论词语“约”使用在量(例如组合物中单个成分或组合物的组分的相对量(例如百分量)以及活性成分和/或赋形剂的绝对剂量(包括比率))、温度、压力、时间、pH值、pKa值、浓度等的上下文中任何地方,应该理解的是,这样的变量是近似的,且它们可以从本文中指定的数字变化±10%,例如±5%,且优选±2%(例如,±1%)。
所述尿基组分可以包括尿素本身,和/或可以包括过氧化脲(也称为过氧化氢尿素(UHP)、过碳酰胺或过氧化碳酰胺,其是过氧化氢和尿素的加合物),并主要用作化妆品和药品中的消毒剂或漂白剂。我们已发现,当施用本发明的这种组合物时,加入过氧化脲会更迅速地改善指甲的视觉外观。这进而带来改善的顺应性;外观上的改善为患者提供了继续接受治疗的动机。
所述二元醇组分包括至少一种二元醇。二元醇组分的非限制性实例是乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇(例如1,5-戊二醇)、己二醇、以及它们的混合物。如果需要的话,所述二元醇组分可以是二元醇的混合物,例如丙二醇和其它二元醇(例如1,5-戊二醇)的混合物。优选的二元醇是丙二醇。
可以采用的有机酸组分能够(在施用本发明组合物的位置处)提供介于约2.0(例如约3.5)和约6.5之间的pH。为了本发明的目的,该术语包括对于哺乳动物使用安全的物质,例如弱酸。典型的弱酸pKa在约-1.5(例如约-1.74,例如约1.00,例如2.00)至约16(例如约15.74)之间的范围内(例如,参见Vollhardt,Organic Chemistry(1987))。优选的范围介于约1和约10之间。
因此,所述有机酸组分可以包含C1-10羧酸,其可被提供为纯的/无水的和/或提供于(例如含水的)溶液中。C1-10羧酸的实例包括饱和的和/或不饱和的、直链的和/或支链的具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的脂族单羧酸、二羧酸和多羧酸、烷基芳基二羧酸或芳族二羧酸、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的氧基羧酸和羟基羧酸(例如α-羟基酸)。合适的有机酸组分的实例包括以下有机酸中的一个或多个:甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、癸酸、山梨酸、草酸、羟丁酸、羟丙酸(例如2-羟丙酸,下文的乳酸)、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、草酰乙酸、邻苯二甲酸、羟基丙二酸和丙酮酸。优选的有机酸包括羟基酸,例如羟丁酸、羟丙酸(例如乳酸)、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸和酒石酸。更优选的有机酸包括乳酸。可以在例如90%的水溶液中提供乳酸。
可以施用药理学上有效量的尿基组分、二元醇组分和/或有机酸组分,这是指无论单独给药或者与另一种成分组合给药都能够组合地赋予治疗患者所希望的治疗效果的这些组分的量。这样的效果可以是客观的(即可由一些测试或标记物测量)或主观的(即受试者给出有积极效果的表示)。
可组合用于本发明的组合物中的尿基组分、二元醇组分和有机酸组分的各自的量可以由技术人员根据个体患者将最适合的情况来确定。虽然这可能随待治疗的病症的类型和严重程度以及待治疗的特定患者的反应而变化,但可用于本发明的组合物中的这些组分的典型的总量如下:
(i)尿基组分为基于组合物的总重量按重量计在约1%至约35%的范围内,例如在约3%(例如约5%)至约30%的范围内,例如在约8%(如约10%)至约25%的范围内;并且
(ii)二元醇组分为基于组合物的总重量按重量计在约40%至约80%的范围内,例如在约45%至约75%的范围内,例如在约50%至约70%的范围内;并且
(iii)有机酸组分为基于组合物的总重量按重量计在约1%(例如,约2%)至约20%的范围内,优选在约3%(例如约4%)至约15%的范围内,并且更优选在约5%(例如约8%)至约12%的范围内。
所述有机酸组分与所述二元醇组分的合适的浓度比为基于组合物的总重量按重量计约1:20至约1:1,优选约1:15至约1:2,且更优选约1:12至约1:4。
制剂中的所述二元醇组分和所述有机酸组分的总的组合浓度优选在约50%至约90%,例如约55%至约85%,例如约60%至约80%的范围内。
本发明的组合物还包含三元醇组分,所述三元醇组分包括甘油和其衍生物。如本文中所提到的,我们已经发现,当与诸如国际专利申请第WO 87/04617、美国专利第5,525,635号和欧洲专利第EP 292 495B1号所公开的类似组合物相比较时,甘油令人惊奇地提升了本发明组合物的化学稳定性。
本发明的组合物例如在较高的温度下是化学上更稳定的,且因此可以更容易地存储在更温暖的气候下。
“化学稳定性”,我们包括了:本发明的组合物可以在标准的储存条件下储存,存在微不足道的程度的化学降解或分解。
“标准的储存条件”的实例包括负80℃和正50℃之间(优选0℃至40℃,更优选环境温度,例如15至30℃)的温度,0.1巴和2巴之间(优选大气压)的压力,5%和95%之间(优选10%至60%)的相对湿度和/或暴露于460勒克司的UV/可见光下更长时间(即大于或等于六个月)。在这样的条件下,可以发现小于约15%、更优选小于约10%、并且尤其是小于约5%的本发明的组合物化学降解/分解或固态转变(视情况而定)。技术人员将认识到,上述温度和压力的上限和下限表示了标准储存条件极值,而在标准存储过程中不会经历这些极值的某些组合(例如50℃的温度和0.1巴的压力)。
特别是,尿基组分的化学稳定性因三元醇组分的存在而改善。
根据本发明的另一个方面,提供了一种改善适于局部施用于指甲和/或特别是皮肤的药物组合物的存储稳定性(且特别是这样的组合物中的尿基组分的化学稳定性)的方法,所述药物组合物包括:
(a)所述尿基组分;以及
(b)二元醇组分;
(c)有机酸组分;和
(d)任选地,碱性水溶液,
该方法包括在所述存储之前将基于组合物的总重量按重量计约4.5%(例如,约5%)至约12%的三元醇组分添加至该组合物。
,可用于本发明的组合物中的三元醇(例如甘油和/或衍生物)的典型的总量可以基于组合物的总重量按重量计在约4.5%至约25%的范围内,例如约4.75%至约15%的范围内,例如约5%(例如约6%)至约12%(例如约10%)的范围内。
本发明的组合物任选地包含挥发性有机溶剂。参见例如国际专利申请WO 2011/019317。如果使用,则可以选择挥发性有机溶剂使其在室温下应用后在约5分钟内、更优选在约3分钟内蒸发。可以使用在20℃下具有至少2kPa蒸气压的挥发性有机溶剂,例如具有高蒸气压(在20℃下高于约2kPa)的极性溶剂,例如酯、醇、酮和饱和烃。合适的挥发性有机溶剂的实例包括乙酸甲酯、异丙醇(异丙基醇)、乙醇、丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮,特别是乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
本发明的组合物任选地包含抗真菌药物化合物,例如前面提到的类型中的一种。因此,这种化合物的实例包括咪唑类,例如,咪康唑、酮康唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑和噻康唑;三唑类,例如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑和特康唑;噻唑类,例如阿巴芬净;棘白菌素类,如阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净;更优选地,烯丙胺类,例如阿莫罗芬、布替萘芬、尤其是萘替芬、并且特别是特比萘芬;和它们的混合物。
如果存在,则所述抗真菌药物化合物将以药学有效量存在,该药学有效量可以根据所选择的特定的抗真菌组分而变化,但可以基于组合物的总重量按重量计在约0.01%至约15%(例如约10%)的范围内、更优选在约0.2%至约5%的范围内、更优选在约0.75%至约2.5%的范围内、更优选在约0.8%至约1.2%的范围内。
如果抗真菌药物化合物存在于本发明的组合物中,则技术人员将认识到,可能有必要相应地减少其它活性组分(例如尿基组分和二元醇组分(或有机酸组分))的上述优选浓度范围。
尿基组分可以部分充当角质层分离剂。本发明的组合物任选地包含另一种角质层分离剂,包括含硫氨基酸,例如半胱氨酸、蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸、高半胱氨酸、甲基半胱氨酸、乙基半胱氨酸、N-氨甲酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱胺及其衍生物。
此外,本发明的组合物可以包括在给药过程中改善质地的并且在治疗过程中在指甲上的化合物。这导致给药时增加的粘度,其有助于施药。它还使得产品能够留在指甲的表面,以发挥其作用。优选地,根据本发明的一个实施方案,所述组合物包含具有适当增粘性能的聚合物(在下文中称为“增粘剂”)。这样的化合物的非限制性实例包括纤维素衍生物(例如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素)和聚甲基丙烯酸酯(例如尤特奇)。本领域技术人员可以确定这样的增粘剂的合适的浓度。
如果需要,则所述组合物还可以包含螯合剂。这样的螯合剂的非限制性实例包括以下物质中的一种或多种:氨基乙酸、膦酸盐、膦酸和它们的混合物。螯合剂可以是金属络合剂,且因此可以与金属(例如碱金属或碱土金属)形成复合物。优选的氨基乙酸是乙二胺四乙酸(EDTA)。当包含在组合物中时,螯合剂的合适的量的实例包括按重量计约0.01%至约5%,优选约0.03%至约0.5%。
本发明的组合物还可以包括清洁剂。合适的清洁剂的非限制性实例包括吐温80(Tween 80)。清洁剂的合适浓度在约0.1%至约5%的范围内、更优选在约0.5%至约3%的范围内、甚至更优选在约0.7%至约1.5%的范围内。
根据需要,也可以将其它药学上可接受的载体和赋形剂(例如稳定剂、渗透增强剂和着色剂)加入到本发明的组合物中。
本发明的一个优选的实施方案包含约50%至约70%的二醇组分(例如丙二醇)、约5%(例如约7%)至约15%(例如约12%)的有机酸组分(例如乳酸)、约8%(例如约15%)至约25%的尿基组分(例如尿素和/或过氧化脲)、约5%至约10%(例如约7.5%)的三醇组分(例如甘油)、以及任选的约2%至约5%的碱性水溶液(例如10M的氢氧化钠)。
可以通过本领域技术人员公知的标准技术并使用本领域技术人员公知的标准设备来制备本发明的组合物。可以通过标准的混合或其它制剂原理掺入其它成分。
因此,可以使用标准技术(参见例如Lachman等人,“The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy”,Lea&Febiger,第3版(1986)和“Remington:The Science andPractice of Pharmacy”,Gennaro(编),Philadelphia College of Pharmacy&Sciences,第19版(1995)),通过将本发明的组合物与本领域中使用的用于这样制剂的常规药物添加剂和/或赋形剂结合,将本发明的组合物掺入用于局部给药的多种药物制剂中。
优选将本发明的组合物直接给药于皮肤和/或指甲。例如,将所述组合物施用于受真菌疾病(例如甲真菌病)影响的人趾甲或指甲上及它们的周围。这可通过每天约两次或三次用液体/溶液组合物覆盖每个受影响的指甲至每周约一次用一层组合物覆盖每个受影响的指甲来完成。也可以将所述组合物施用至指甲的边缘。可以借助合适的设备(例如滴液尖端(drop tip)、小刷子或铲)来实现这样的组合物的给药。
本发明的组合物表现出对例如指甲的高渗透。这可以通过指甲渗透的体外方法进行评估。例如,Franz池可被用于研究对源于牛蹄的膜的渗透,如下文实施例中描述的。
因此,可以在指甲疾病例如指甲的真菌感染(例如甲真菌病)的治疗中使用本发明的组合物。
根据本发明的再一个方面,提供了一种用于治疗指甲疾病的方法,其包括将本发明的组合物给药至患者的指甲。
根据本发明,在治疗中可以将本发明的组合物与一种或多种其它抗真菌指甲治疗组合,所述一种或多种其它抗真菌指甲治疗包括激光治疗、口服抗真菌制剂(例如特比萘芬)和/或局部抗真菌治疗(例如包含环吡酮胺和阿莫罗芬等的制剂)。
指甲和/或皮肤疾病的“治疗”,我们包括了治疗学治疗和/或美容治疗,以及疾病的对症治疗、预防治疗和缓解治疗。因此,治疗包括减轻真菌疾病的症状以及改善指甲和/或皮肤的外观。
本发明的组合物容易制造,制造成本低,易于局部施用,并且可以快速缓解诸如上文所述的那些症状。
本发明的组合物也可以具有如下优势:所述组合物可以使用已确定的药品加工方法来制备并使用已被批准用于食品、药品或化妆品的和/或类似的监管状态的材料。
本发明的组合物也可以具有如下优势:无论用于治疗皮肤或指甲疾病还是用于治疗其它疾病,本发明的组合物可以比在现有技术中已知的药物组合物更有效、毒性更小、药效更长、更有效力、产生更少的副作用、更易被吸收、具有更好的患者可接受性、具有更好的药学特性和/或具有其它有用的药理学的、物理的或化学的性质。
具体实施方式
通过以下实施例,参照所附的图1来说明本发明,图1示出了本发明的组合物相对于现有技术的商业组合物的化学稳定性的比较。
对比实施例1
市售制剂
以三种批量(450kg、150kg和20kg)且每个批量都通过在加入乳酸且然后加入10MNaOH水溶液之前将尿素溶解于丙二醇之中来制备具有如下比例成分的组合物。
组分 | w/w% |
丙二醇 | 66.4 |
尿素 | 20 |
乳酸 | 10 |
10M NaOH(水溶液) | 3.6 |
实施例2
包括甘油的组合物I
以0.5kg的批量通过在加入乳酸且然后加入10M NaOH水溶液之前将尿素溶解于丙二醇和甘油之中来制备具有如下比例成分的组合物。
组分 | w/w% |
丙二醇 | 59.76 |
甘油 | 6.64 |
尿素 | 20 |
乳酸 | 10 |
10M NaOH(水溶液) | 3.6 |
实施例3
包括甘油的组合物II
以50g的批量通过在加入丙二醇和尿素之前将过氧化氢尿素溶解于乳酸和甘油之中来制备具有如下比例成分的组合物。当尿素完全溶解时,在样品制备的结束时加入10MNaOH。
组分 | w/w% |
丙二醇 | 56.76 |
甘油 | 6.64 |
尿素 | 17 |
过氧化氢尿素 | 6 |
乳酸 | 10 |
10M NaOH(水溶液) | 3.6 |
实施例4
包括甘油的组合物III
以3kg的批量通过在加入乳酸且然后加入10M NaOH水溶液之前将尿素溶解于丙二醇和甘油之中来制备具有如下比例成分的组合物。
组分 | w/w% |
丙二醇 | 56.4 |
甘油 | 10 |
尿素 | 20 |
乳酸 | 10 |
10M NaOH(水溶液) | 3.6 |
实施例5
包括甘油的组合物IV
以5kg的批量通过在加入丙二醇和尿素之前将过氧化氢尿素溶解于乳酸和甘油之中来制备具有如下比例成分的组合物。当尿素完全溶解时,在样品制备的结束时加入10MNaOH。
组分 | w/w% |
丙二醇 | 53.90 |
甘油 | 10 |
尿素 | 17.5 |
过氧化氢尿素 | 5 |
乳酸 | 10 |
10M NaOH(水溶液) | 3.6 |
实施例6
包括甘油的组合物V
根据实施例2中所描述的过程以0.2kg的批量制备具有如下比例成分的组合物。
组分 | w/w% |
丙二醇 | 61.4 |
甘油 | 5 |
尿素 | 20 |
乳酸 | 10 |
10M NaOH(水溶液) | 3.6 |
实施例7
比较试验
在三个不同的稳定性的研究中研究三个不同产品批次(如对比实施例1所述)中尿素的化学分解,并且将三个不同产品批次中尿素的化学分解与实施例2和实施例6的那些比较。使用分析方法(RP-HPLC-UV)来测定尿素含量。
结果示于下面的表1和图1中。实施例1的全部三个批次在6个月时都不合格(OOS;10%以上降解)。一个是在3个月时不合格。然而,实施例2的尿素含量在整个6个月的研究中都在指标范围内,并且,实施例6的尿素含量在3个月后仍在指标范围内。
因此,甘油提高了储存在加速条件(40℃)下的产品制剂中的尿素的稳定性。
表1
在40℃下经6个月具有和不具有甘油的尿素的稳定性
斜体数值为OOS。
Claims (17)
1.一种适于局部施用于指甲的药物组合物,其包含:
(a)基于所述组合物的总重量按重量计5%至30%的尿基组分,所述尿基组分包括尿素和/或过氧化脲;
(b)基于所述组合物的总重量按重量计40%至80%的二元醇,所述二元醇选自以下组:丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇以及它们的混合物;
(c)基于所述组合物的总重量按重量计1%至20%的C1-10羧酸,所述酸选自以下组:甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、癸酸、山梨酸、草酸、羟丁酸、羟丙酸、乳酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、草酰乙酸、邻苯二甲酸、羟基丙二酸、丙酮酸及它们的混合物;
(d)基于所述组合物的总重量按重量计5%至12%的甘油;和
(e)足以使所述组合物的最终pH在2至6范围内的量的碱性水溶液。
2.如权利要求1所述的组合物,其包含按重量计8%至25%的所述尿基组分。
3.如权利要求1所述的组合物,其包含按重量计50%至70%的所述二元醇组分。
4.如权利要求1所述的组合物,其中所述二元醇组分包括丙二醇。
5.如权利要求1所述的组合物,其包含按重量计5%至12%的所述酸。
6.如权利要求1所述的组合物,其中所述有机酸组分包括乳酸。
7.如权利要求1所述的组合物,其包含按重量计5%至10%的所述甘油。
8.如权利要求1所述的组合物,其中所述碱性水溶液的量足以使所述组合物的最终pH在3.5至4.5范围内。
9.如权利要求1所述的组合物,其包含基于所述组合物的总重量按重量计2%至5%的所述碱性水溶液。
10.如权利要求9所述的组合物,其中所述碱为氢氧化钠。
11.如权利要求10所述的组合物,其中所述碱为10M氢氧化钠。
12.如权利要求1所述的组合物,其是液体或溶液的形式。
13.一种如权利要求1~12中任一项所述的组合物在制备用于治疗指甲疾病的药物组合物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途,其中所述指甲疾病为指甲真菌感染。
15.如权利要求14所述的用途,其中所述指甲疾病为甲真菌病。
16.一种改善适于局部施用于指甲的药物组合物的存储稳定性的方法,所述药物组合物包括:
(a)基于所述组合物的总重量按重量计5%至30%的尿基组分包括尿素和/或过氧化脲;
(b)基于所述组合物的总重量按重量计40%至80%的二元醇选自以下组:丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇以及它们的混合物;
(c)基于所述组合物的总重量按重量计1%至20%的C1-10羧酸,所述酸选自以下组:甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、癸酸、山梨酸、草酸、羟丁酸、羟丙酸、乳酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、草酰乙酸、邻苯二甲酸、羟基丙二酸、丙酮酸及它们的混合物;和
(d)足以使所述组合物的最终pH在2至6范围内的量的碱性水溶液,
所述方法包括在所述存储之前将基于组合物的总重量按重量计5%至12%的甘油添加至所述组合物。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述组合物为权利要求9所述的组合物。
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